JPH0529031B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬上有用なイミダゾール誘
導体またはその医薬上許容しうる塩および／また
は水和物に関する。 〔従来の技術〕 特開昭58−150566号公報には、トロンボキサン
A₂の生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用およ
び血管拡張作用などの薬理作用を有し、血栓症、
脳卒中、心筋硬塞、急性心臓死、狭心症、高血
圧、ぜん息、腎炎などの予防や治療のためなどに
有用なイミダゾール誘導体またはその酸付加塩が
記載されている。 この公開特許出願公報に開示されている化合物
のうち、薬理作用が最もすぐれたものは、式 で表わされるα−（２，４，６−トリメチルフエ
ニル）−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベ
ンゼンメタノール（以下、式Ａの化合物ともい
う。）であつた。〔The Japanesae Journal of
Pharmacology、第36巻（Supplement）第226ペ
ージ（1984年）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、この式Ａの化合物には肝薬物代
謝酵素阻害作用が認められ、その結果として、薬
物代謝酵素誘導および肝肥大などの好ましくない
作用をもたらし、かつトロンボキサン生合成阻害
作用もさほど強いものではないことが判明し、必
ずしも上記各種疾患の予防、治療剤として満足で
きるものではないことが明らかとなつた。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者らは、有効かつ、上記した副
作用の少ない化合物を見出すべく鋭意検討した結
果、上記公報には、実施例として具体的に記載さ
れていない化合物がすぐれた作用を有し、かつ副
作用が弱いことを見出し、本発明を完成させるに
至つた。すなわち、本発明は、一般式 で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬
上許容しうる塩および／またはその水和物に関す
る。 式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシを、Ｒは水素、低級アルキルを示す。但
し、Ｘが低級アルキルのとき、Ｒは低級アルキル
を示す。 ハロゲンとは塩素、臭素、フツ素、ヨウ素を、
低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などの炭素数１〜４のアルキルを、低級アルコキ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなどの炭素数１〜４個のアルコキシを意味す
る。 本発明の一般式（）の化合物は、たとえば次
の方法により製造される。 方法１ 一般式 （式中、Ｘ、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物を還元する方法。 この反応は、適当な溶媒（水、メタノール、エ
タノール、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒）
中、一般式（）の化合物を懸濁または溶解させ
て、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化
合物と室温付近から溶媒の沸点付近、より好まし
くは室温ないし100℃で、１〜24時間の間で行な
われる。 また、この反応は、適当な非水系溶媒（ジエチ
ルエーテル、エトラヒドロフラン、ジオキサン、
ベンゼンなど）中、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウムなどの金属水素錯化合物と、室
温付近から溶媒の沸点付近で行なわれる。 方法２ イミダゾールと一般式 （式中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、フツ素を示
し、Ｘ、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
化合物とを好ましくは塩素の存在下に、反応させ
る方法。 反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、ニト
ロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド、イソアミルアルコール、
Ｎ−メチルピロリドンなど、またはそれらの混合
溶媒）中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
およびトリエチルアミンのような有機塩基の存在
下、室温から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜
48時間で進行する。また触媒として銅粉、ヨウ化
第一銅、フツ化カリウムなどを用いると反応はよ
り円滑に進行する。 方法３ Ｒがともに低級アルキルの場合は、一般式 （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされる化合物を、常法によつてエステル化
しても容易に合成される。すなわち、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール中、塩酸、硫
酸などの酸性触媒またはナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラートなどの塩基性触媒を用いて
反応を行えば、対応するエステルが簡単に得られ
る。また、化合物（）の塩（ナトリウム塩、カ
リウム塩などの金属塩またはトリエチルアミンな
どの有機塩）とハロゲン化アルキル、アルキル硫
酸とを反応させても都合よく合成される。この
時、必要に応じて、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、トルエン、アセトン、アルコ
ールなどの溶媒が使用される。さらにメチルエス
テルの場合は、ジアゾメタンによるエステル化も
ごく一般に行なわれる手法である。 このようにして製造される一般（）のイミダ
ゾール誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの無機酸、およびフマール酸、マレイン
酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸
などの有機酸との酸付加塩あるいはナトリウム、
カリウム、カるシウム、マグネシウム、アルミニ
ウムなどの金属との塩、リジンなどのアミン酸と
の塩とすることができる。 本発明の化合物は、光学異性体が存在するが、
本発明はこれらの個々の異性体およびこらの混合
物のいずれも包含するものである。ラセミ化合物
を分割することが必要な場合には、分別結晶、
種々のクロマトグラフイーなどの公知の手段が利
用できる。 原料である化合物（）、（）、（）は新規化
合物であつて、たとえば次のように製造される。 一般式 （式中、Ｚはイソプロピル、アセチルを示し、
Ｘ、Ｙは前記と同義である。） で表わされる化合物を酸化することにより得られ
る一般式 （式中、Ｘ、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物とイミダゾールとを反応させ
る（エステル化反応を適宜行なう）ことにより、
化合物（）が得られる。 化合物（）は化合物（）を還元する（適宜
エステル化反応を行なう）ことにより得られ、化
合物（）はカルボン酸化合物である化合物
（）とイミダゾールとを反応させることにより
得られる。 〔作用および発明の効果〕 一般式（）のイミダゾール誘導体およびその
医薬上許容されうる塩および／またはその水和物
は、トロンボキサンA₂の生合成阻害作用および
血小板凝集抑制作用などの薬理作用を有し、血栓
症、脳卒中、心筋硬塞、急性心臓死、狭心症、高
血圧、ぜん息、腎炎、虚血性脳循環障害などの予
防や治療さらには癌の転移防止に有用である。 本発明の化合物は医薬として用いる場合、それ
自身または薬理上許容される適宜の担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの形態で経口的または非経
口的に投与することができる。投与量は対象疾
患、症状によつて変動し得るが、人間の体重１Kg
当たり0.01〜50mg／日の範囲が好ましい。 〔実施例〕 以下に参考例および実施例をあげて本発明をさ
らに詳細に述べるが、本発明は何らこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ２，2′，6′−トリメチル−５−ヨード−4′−イ
ソプロピルベンゾフエノンを硫酸、過マンガン酸
カリウム、重クロム酸カリウムなどで酸化する
か、２，2′，6′−トリメチル−５−ヨード−4′−
アセチルベンゾフエノンを酸化することにより４
−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）−３，５
−ジメチル安息香酸が得られる。 これを水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素
錯化合物で還元することにより相当するアルコー
ル体である４−（α−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ヨードベンジル）−３，５−ジメチル安息香
酸が得られる。 参考例 ２ ４−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）−
３，５−ジメチル安息香酸53.7ｇ、イミダゾール
13.9ｇ、炭酸カリウム38ｇおよびジメチルホルム
アミド215mlからなる懸濁液に、フツ化カリウム
1.1ｇおよび銅粉1.1ｇを加え、135℃24時間撹拌
下に反応を行なう。終了後、冷却し、水430mlを
加え、さらに硫化ナトリウム３水和物1.2ｇを加
えて30分間撹拌を続ける。沈澱する硫化銅をセラ
イトを用いて減圧濾去し、濾液を濃塩酸にてPHを
４に調整し、析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥
する。これをジメチルホルムアミドから再結晶を
行なうと、白色結晶として４−〔２−メチル−５
−（１−イミダゾリル）ベンゾイル〕−３，５−ジ
メチル安息香酸をほとんど定量的収率で得ること
ができる。 融点252〜255℃。 同様にして、４−〔２−メトキシ−５−（１−イ
ミダゾリル）ベンゾイル〕−３，５−ジメチル安
息香酸（融点274〜276℃）が得られる。 参考例 ３ ４−〔２−メチル−５−（１−イミドゾリル）ベ
ンゾイル〕−３，５−ジメチル安息香酸16.2ｇお
よび水酸化ナトリウム2.1ｇを水113mlに溶解し、
これに水素化ホウ素ナトリウム2.8ｇを加え70〜
75℃で３時間撹拌下に反応を行なう。反応終了
後、温い内に少量の不溶物を濾去し、濾液を80〜
90℃で撹拌下に濃塩酸にてPHを４に調整し析出す
る結晶を減圧濾取し、水洗を十分に行なう。乾燥
後、ジメチルホルムアミド160mlから再結晶を行
なうと、白色針状晶として４−〔α−ヒドロキシ
−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベンジ
ル〕−３，５−ジメチル安息香酸14.0ｇが得られ
る。融点310〜312℃（分解）。 実施例 １ ４−〔２−メトキシ−５−（１−イミダゾリル）
ベンゾイル〕−３，５−ジメチル安息香酸3.0ｇお
よび水酸化ナトリウム0.4ｇを水15mlに溶解し、
これに水素化ホウ素ナトリウム0.66ｇを加え、70
〜75℃で３時間撹拌下に反応行をなう。反応終了
後、温い内に少量の不溶物を濾去し、濾液を80〜
90℃で撹拌下に濃塩酸にてPHを４に調整し析出す
る結晶を減圧濾取し、水洗を十分に行なう。アセ
トンにて洗滌後、乾燥を行なうと、白色結晶とし
て４−〔α−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（１
−イミダゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル
安息香酸2.7ｇが得られる。 融点271〜273℃（分解）。 実施例 ２ ４−〔２−クロロ−５−（１−イミダゾリル）ベ
ンゾイル〕−３，５−ジメチル安息香酸6.4ｇおよ
び水酸化ナトリウム0.8ｇを水35mlに溶解し、こ
れに水素化ホウ素ナトリウム1.4ｇを加え70〜75
℃で３時間撹拌下に反応を行なう。反応終了後、
温い内に少量の不溶物を濾去し、濾液を80〜90℃
で撹拌下に濃塩酸にてPHを４に調整し析出する結
晶を減圧濾取し、水、アセトンにて順次洗滌し乾
燥すると、白色結晶の４−〔α−ヒドロキシ−２
−クロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンジル〕−
３，５−ジメチル安息香酸6.1ｇが得られる。融
点317〜320℃（分解）。 実施例 ３ ４−〔α−ヒドロキシ−２−クロロ−５−ヨー
ドベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸21ｇ、
イミダゾール5.1ｇ、炭酸カリウム13.8ｇおよび
ジメチルホルムアミド120mlからなる懸濁液に、
フツ化カリウム0.4ｇおよび銅粉0.4ｇを加え、
135〜140℃で30時間撹拌下に反応を行なう。終了
後、冷却し水240mlを加え、さらに硫化ナトリウ
ム３水和物0.45ｇを加えて30分間撹拌を続ける。
沈澱する硫化銅をセライトを用いて減圧濾去し、
濾液を加熱撹拌下に濃塩酸にてPHを４に調整し、
析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥する。これ
をジメチルホルムアミドから再結晶を行なうと、
白色針状晶として４−〔α−ヒドロキシ−２−ク
ロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンジル〕−３，
５−ジメチル安息香酸が高収率で得られる。融点
318〜320℃（分解）。 実施例 ４ ４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−
イミダゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安
息香酸7.4ｇをジメチルホルムアミド80mlに懸濁
させ、これにトリエチルアミン4.5ｇおよび臭化
エチル3.6ｇを加え、室温で7.5時間撹拌する。反
応終了後、氷水にあけ、析出した結晶を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を分取し、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残査をアセ
トニトリルから再結晶すると、４−〔α−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベ
ンジル〕−３，５−ジメチル安息香酸エチル6.5ｇ
が白色結晶として得られる。融点118〜119℃ 上記により得られた結晶を、エタノール中、エ
タノール塩酸により塩酸塩とすると、４−〔α−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダゾリ
ル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安息香酸エチ
ル塩酸塩が白色針状晶として得られる。融点241
〜243℃（分解）。 実施例 ５ ４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−
イミダゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安
息香酸２ｇをジメチルホルムアミド30mlに懸濁
し、これにトリエチルアミン1.2ｇおよび臭化イ
ソプロピル1.1ｇを加え、室温で6.5時間撹拌す
る。室温で一夜放置後、氷水にあけ、析出した沈
澱物をトルエンで抽出する。トルエン層を分取
し、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
する。残査をアセトニトリルから再結晶すると、
４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イ
ミダゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安息
香酸イソプロピル1.8ｇが白色結晶として得られ
る。融点193〜194℃。 実施例 ６ ４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−
イミダゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安
息香酸1.7ｇをメタノール10mlとクロロホルム20
mlに懸濁し、撹拌下にジアゾメタンのエーテル溶
液を滴下する。30分間室温で撹拌を続け溶媒を留
去後、少量のトルエンから再結晶すると、４−
〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）ベンジル〕−３，５−ジメチル安息香酸
メチルが定量的収率で白色結晶として得られる。
融点168〜169℃。

【特許請求の範囲】

１ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ｎ
は１〜３の整数を示す）で表わされるトリアゾー
ル誘導体およびその塩。