SK284671B6 - Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalén-1-ónu - Google Patents
Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalén-1-ónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284671B6 SK284671B6 SK341-99A SK34199A SK284671B6 SK 284671 B6 SK284671 B6 SK 284671B6 SK 34199 A SK34199 A SK 34199A SK 284671 B6 SK284671 B6 SK 284671B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- dichlorophenyl
- dihydro
- mixture
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 13
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 8
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- -1 3,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N methyl (2r)-4-hydroxy-2-[[(3s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-5-oxofuran-2-carboxylate Chemical compound O([C@@]1(CC=2C=C3C[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)C(=O)OC)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4- dihydro-1(2H)-naftalén-1-ónu vzorca (I) reagovaním o-dichlórbenzénu a alfa-naftolu v prostredí rozpúšťadla v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, ktorý zahrnuje kryštalizáciu surového reakčného produktu vzorca (I) aspoň raz z polárneho rozpúšťadla a aspoň raz z nepolárneho rozpúšťadla, pričom kryštalizačné kroky sa uskutočňujú v ľubovoľnom poradí. Zlúčenina vzorca (I) sa získa vo vysoko čistej forme s obsahom vedľajšieho produktu 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naftalén-1-ónu vzorca (II) nižším ako 1% hmotnostné. Zlúčenina vzorca (I) sa používa ako farmaceutický medziprodukt.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutického medziproduktu.
Podrobnejšie sa tento vynález týka prípravy 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ónu vzorca (I):
Doterajší stav techniky
Zlúčenina vzorca (I) je hodnotný medziprodukt, ktorý sa môže použiť vo farmaceutickom priemysle na prípravu farmaceutický aktívnych látok. Zlúčenina vzorca (I) je užitočná pri príprave sertralinu, známom liečive, ktoré sa používa na liečenie mentálnej depresie. Chemický názov sertralinu je cí's-(lS,4S)-A-metyl-A-(3,3-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalénamin.
Na prípravu zlúčeniny vzorca (I) sú známe viaceré spôsoby. Spôsob, ktorý je opísaný vUS patente č. 4 536 518, je ukázaný na reakčnej schéme 1. V prvom reakčnom stupni reaguje o-dichlórbenzén a benzoylchlorid, čím sa získa zodpovedajúci substituovaný benzofenónový derivát.
V nasledujúcom stupni sa tento benzofenónový derivát podrobí Stobbeho kondenzácii katalyzovanej zásaditou látkou reakciou s dictylsukcinátom. V nasledujúcom stupni reakčnej sekvencie sa použije hydrolýza a dekarboxylácia, napr. za prítomnosti bromovodíka. Takto získaná zmes E- a Z-4,4-diarylbutánových kyselín sa redukuje vodíkom za prítomnosti katalyzátora. Z derivátov 4,4-diarylbutanových kyselín sa získajú chloridy kyselín, ktoré sa tvoria s tionylchloridom a potom dochádza ku konvertovaniu na
4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1 (Hj-naftalén-1 -ón cyklizáciou v prítomnosti chloridu hlinitého. Nevýhodou tohto spôsobu je, že pozostáva z mnohých reakčných stupňov a podľa uvedeného patentuje celkový výťažok len 8 %.
Podľa spôsobu, ktorý uvádza Williams [Chem. and Ind. 316 (1990)], možno dosiahnuť zvýšenie výťažku na 33 %.
V US patente č. 4 777 288 je opísaný zlepšený spôsob prípravy vhodne substituovaných 4,4-difenylbutánových kyselín. Reakcia je znázornená na reakčnej schéme 2.
V prvom stupni reaguje o-chlórbenzén so sukcínanhydridom v prítomnosti katalyzátora. Takto sa získa kyselina 4-(3,4-dichlórfenyl)-4-ketobutánová, ktorá sa redukuje pomocou tetrahydroboritanu sodného, po čom sa butirolaktónový derivát vznikajúci in situ podrobí Fricdcl-Craftsovcj reakcii s benzénom, bez toho, aby prichádzalo k jeho izolácii. Benzén tiež pôsobí ako rozpúšťadlo. Takto získaný derivát kyseliny diarylbutánovej ďalej konvertuje na zlúčeninu vzorca (I) tak, ako je opísané v US patente č. 4 536 518. Tienistou stránkou tohto spôsobu je to, že je tvorený veľkým počtom reakčných stupňov, podľa uvedeného US patentuje celkový výťažok 60 %.
Spôsob opísaný v US patente č. 4 839 104 je znázornený na reakčnej schéme 3. Butyrolaktónový derivát je konvertovaný na žiadaný naftalén-l-ón vzorca (I) v prítomnosti silnej kyseliny v jednom reakčnom stupni, bez toho, aby prichádzalo k izolovaniu derivátu kyseliny diarylbutánovej, ktorá sa tvorí ako medziprodukt. Ako silnú kyselinu možno použiť 98 % kyselinu sírovú, kyselinu trifluórmetylsulfónovú alebo fluorovodík. Podľa uvedeného US patentu možno dosiahnuť najvyšší výťažok (celkový výťažok z troch reakčných stupňov je 82 %) použitím fluorovodíka. Použitie fluorovodíka však vyžaduje aparatúru vyrobenú z polytrifluórmonochlóretylénu - Daiflon. Nevýhodou tohto spôsobuje to, že aparatúra z Daiflonu je veľmi drahá. Ďalšou nevýhodou tohto spôsobuje to, že fluorovodík je veľmi korozívna látka, ktorá sa môže použiť v meradle priemyselnej výroby len pri dodržaní veľmi prísnych požiadavkách a nárokoch na drahé bezpečnostné opatrenia. Použitím kyseliny trifluósulfónovej sa tiež môže dosiahnuť veľmi dobrý výťažok. Ale aj toto činidlo je príliš drahé, takže tento spôsob je neekonomický pri výrobe v priemyselnom meradle. Pokiaľ sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti kyseliny sírovej, je výťažok len 53 %, čo jc hodnota, ktorá neprevyšuje tú, ktorá je uvedená v US patente č. 4 777 288.
Podľa EP-A 346 226 sa pripravujú 4-arylsubstituované-l-tetralónové deriváty reagovaním a-naňolu so zodpovedajúcim disubstituovaným benzénom v prítomnosti niektorého z halogénhlinitých katalyzátorov.
Zmes 1 mol a-naftolu, 1,3 mol o-dichlórbenzénu a 2,1 mol chloridu hlinitého sa mieša pri teplote 65 °C počas troch hodín. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a vodná vrstva sa extrahuje o-chlórbenzénom. Organická vrstva sa suší, odparí sa, zvyšok sa rozpustí v metyl-etylketóne a čistí sa pomocou aktívneho uhlia. Po filtrácii sa pridá metanol, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C až 4 °C, pričom sa mieša a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Podľa EP-A 346 226 vyzrážaná zlúčenina vzorca (I) získa vo výťažku 61 % a GC čistoty 98 až 99 %.
Pri reprodukovaní príkladu v EP-A 346 226 a podrobenie produktu, ktorý má GC čistotu 98 až 99 %, starostlivej analýze bolo zistené, že produkt nie jc rovnorodý, ale že je vytváraný zmesou pozostávajúcou z 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)- naftalén-l-ónu vzorca (I) a 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ónu vzorca (II):
O oô Λ /Ci r
Cl (Π) a to v pomere 95:5.
Kontaminujúci izomér vzorca (II) je nová zlúčenina, ktorá dosiaľ nebola v danej oblasti techniky opísaná. Prítomnosť tohto vedľajšieho produktu je nežiaduca, lebo pokiaľ množstvo 2,3-izoméru zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (II) prevyšuje 1 %, potom sa zodpovedajúci kontaminujúci 2,3-izomér prejavuje tiež v sertralínovom koncovom produkte; v analogických reakciách sa nemôže tento izomér odstraňovať v požadovanom rozsahu.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je príprava vysoko čistej zlúčeniny vzorca (I), ktorá obsahuje kontaminujúci 2,3-izomér vzorca (II) v množstve, ktoré je nižšie než 1 % hmotnostné.
Podľa tohto vynálezu sa uvedený predmet vynálezu dosiahne tým, že sa surový reakčný produkt vzorca (I) podrobí kryštalizácii tak, ako je to ďalej opísané, pričom sa znižuje množstvo izoméru vzorca (II) pod ešte prijateľnú hranicu.
Podľa tohto vynálezu sa tiež poskytuje spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)- naftalén-l-ónu vzorca (I):
reagovaním o-chlórbenzénu a α-naftolu v prostredí rozpúšťadla za prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, ktorý zahrnuje kryštalizáciu surového reakčného produktu vzorca (I) aspoň raz z polárneho rozpúšťadla a aspoň raz z nepolámeho rozpúšťadla, pričom tieto kryštalizačné kroky sa uskutočňujú v ľubovoľnom poradí.
Množstvo vedľajšieho produktu 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ónu vzorca (II)
poklesne pod 1 % hmotnostné.
Tento vynález je založený na poznatku, že sa izoloval nový 2,3-izomér vzorca (II), ktorý nebol opísaný v danej oblasti techniky, a identifikoval sa spektroskopickými metódami a vypracoval sa vhodný spôsob na odstraňovanie tejto kontaminácie. Bol vypracovaný podrobný postup kapilárnej plynovej chromatografie a vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie na kvalitatívne určenie látok vedľa seba, a to pre izoméry vzorcov (I) a (II). Tento spôsob umožňuje kontrolu čistoty izoméru a slúži ako základ na podrobné vypracovanie purifikačného spôsobu výslednej, vysoko čistej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I).
V spôsobe podľa tohto vynálezu je výhodné použiť ako poláme rozpúšťadlo Ci_i3 alkán (metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol).
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu možno použiť ako poláme rozpúšťadlo C6.,0 alkán (napríkad n-hexán, n-heptán, /1-oktán ) alebo možno použiť éter (napríklad dioxán, dietyléter, metyl-Zerc-butyléter a pod.). Pri tomto spô sobe je výhodné použiť ako nepoláme rozpúšťadlo n-hexán alebo metyl-Zerc-butyléter.
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu je možné tiež použiť zmes rozpúšťadiel, ktoré obsahujú nepoláme rozpúšťadlo (napríklad zmes zt-hexánu a etylacetátu alebo n-hexán a izopropanol).
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu je poradie jednotlivých krokov kryštalizácie ľubovoľné. Je možné kryštalizovať surový produkt najprv z polárneho rozpúšťadla a potom z nepolámeho rozpúšťadla alebo naopak. Pri výhodnom uskutočnení tohto spôsobu sa výhodne kryštalizuje surový produkt najprv z polárneho rozpúšťadla a potom z nepolárneho rozpúšťadla alebo zo zmesi rozpúšťadiel, ktorá obsahuje nepoláme rozpúšťadlo.
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu je možné získať 3,4-izomér vzorca (I) kontaminovaný menej než 1 % hmotnostným, výhodne menej než 0,5 % hmotnostným 2,3-izoméru vzorca (II).
Surový produkt vzorca (1), ktorý je použitý ako východisková látka, možno pripraviť reagovaním o-dichlórbenzénu a α-naftolu v prostredí rozpúšťadla a v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora.
Výhodný je prebytok o-dichlórbenzénového činidla, ktoré má úlohu rozpúšťadla. Výhodne je možné uskutočňovať reakciu v neprítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, v prebytku o-dichlórbcnzénu použitom ako reakčné činidlo. Je tiež možné uskutočňovať reakciu v prostredí inertného rozpúšťadla. Na tieto účely možno použiť napríklad nitrobenzén, dichlóretán, trichlóretán alebo sírouhlík.
Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti Fricdcl-Craftsovho katalyzátora. Výhodné je použitie chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, chloridu cínatého alebo fluoridu antimoničného, pričom je výhodný chlorid hlinitý.
Reakciu možno výhodne uskutočňovať použitím zložiek a-naflol : Friedel-Craftsov katalyzátor : o-dichlór-benzén v pomere 1 : 2 : 3 až l : 10 : 100. Zvlášť výhodný molámy pomer týchto zložiek je 1 : 3 : 10.
Reakciu možno uskutočňovať pri teplote medzi 30 °C a 200 °C, výhodne pri teplote 90 “C. Reakcia prebieha niekoľko hodín; čas reakcie je obvykle tri hodiny až šesť hodín.
Reakčná zmes sa môže spracovávať podľa známych spôsobov. Jedným z výhodných spôsobov je naliatie zmesi do vody chladenej ľadom, extrahovanie pomocou organického rozpúšťadla (napríklad halogénované alkány ako je dichlórmetán, chloroform alebo iné s vodou nemiešateľné rozpúšťadlá, ako je etylacetát) a premývanie, filtrovanie a odparovanie organickej vrstvy.
Výhodou spôsobu podľa tohto vynálezu je jeho ekonomická výhodnosť a tiež jednoduchosť pri uskutočňovaní v priemyselnom meradle, pričom sa získava vysoko čistá zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje menej než 1 % hmotnostné kontaminujúceho izoméru vzorca (II).
Ďalej budú uvedené príklady uskutočnenia tohto vynálezu, ktorých účelom je bližšie ilustrovať tento vynález, pričom však žiadnym spôsobom neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Fyzikálne vlastnosti žiadaného 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l -ónu vzorca (I): Teplota topenia: 101 - 102 °C
H
4,15
4,05
Cl
24,35
25,15
Elementárna analýza: C16Hi2 C12O
C vypočítané (%) 66,00 zistené (%) 65,77
IR(KBr) cm'1: 2952, 1675, 1594, 1471, 1450, 1400, 1346, 1331, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028, 882, 771, 726, 670, 555, 447, !H-NMR(CDC13): δ ppm (číslovanie obr. 4): [8,12 dd(8Hz, 2Hz) (IH), (H-8)]; [7,3-7,5 m(3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7,24 d(lH)(H-2')]; [6,95 m(2H),(H-5')(H-6')]; [4,28 dd(JM8Hz, Jeq 4,5Hz) (IH), (H-4)J; [2,68 m(lH)(H-3); 2,3m (IH) (H-3)].
I3C-NMR(CDC13): δ ppm (číslovanie obr. 4): (197,2 C-l); (144,9 C-4a); (133,8 C-6); (132,8 C-3'); (132,7 C-4'); (130,99 C-l'); (130,57 C-2'); (130,49 C-5'); (129,2 C-6'); (127,9 C-5); (127,5 C-7); (127,36 C-8); (44,47 C-4); (36,4 C-2); (31,6 C-3).
MS AP Cl 291.
Fyzikálne vlastnosti kontaminujúceho 4-(2,3-dichlór-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ónu vzorca (II)
Teplota topenia: 66 - 70 °C Elementárna analýza: CI6H]2 C12O
CH vypočítané (%) 66,004,15 zistené (%) 65,674,01
Cl
24,35
24,10
JR(KBr)cm·': 2951, 1680, 1598, 1450, 1419, 1330, 1287, 1232,1172,1116,1043, 922, 839,772,739,711,558.
'H-NMR(CDC13): δ ppm (číslovanie obr. 4): [8,13 dd(8Hz, 2Hz) (IH), (H-8)]; [7,37-7,48 m(3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7,09 t(8Hz)(lH)(H-5’)]; [6,95 dd(8Hz, 2Hz)(lH),(H-6')]; [6,70 dd(8Hz, 2Hz) (IH) (H-4')(4,90 ddíJax67Hz, Jeq4,7Hz) (1 H), (H-4)]; [2,66 m(2H)(H-2)J; [2,39 m (2H) (H-3)].
13C-NMR(CDC13): δ ppm (číslovanie obr. 4): (197,7 C-l); (144,8 C-4a); (144,3 C-8J; (133,98 C-2'); (133,15 C-ľ); (132,49 C-6); (129,38 C-6'); (129,04 C-4'); (128,33 C-5'); (127,53 C-7); (127,34 C-8); (127,27 C-5); (42,46 C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3).
MS AP+ Cl 291.
Na separáciu uvedených dvoch izomérov sa použili nasledujúce podmienky pre plynovú chromatografiu (GC) a vysokoúčinnú chromatografiu (HPLC).
GC:
GC Shimadzu GC9A kolóna: SUPELCO SPB5 (15m x x 0,2mm! D-FD:0,2 pm) teplota: 50 až 250 °C, grád: 10 °'min.
nosný plyn: N2 (19,8 cm/s) nástrek.: pri 250 °C 0,25 pl roztoku (MeOH) detektor: FID teplota 270 °C retenčnýčas 2,3-izoméru; 11,08 min. retenčnýčas 3,4-izoméru: 11,83 min.
HPLC:
Spôsob HPLC sa použil na kontrolu štandartov.
Kolóna: Cyclobond 1 (b-cyklodextrín) 5 mm, 25cm x 4, mm (ASTEC)
Elučné činidlo: acetonitril - 1 % TEAA tlmivý roztok (25 : : 75)
TEAA tlmivý roztok: 10 ml trietylaminu, 10 ml ľadovej kyseliny octovej, 1 000 ml vody Rýchlosť toku: 1,0 ml/minútu
Detekcia: UV 254 nm Nástrekový objem: 20 ml (4 až 5 mg/rozpustený v 10 ml acetonitrilu, zriedeného elučným činidlom) Kalibrácia: 1,716 mg/ml
Retenčný čas 2,3-izoméru: 5,57 minút Retenčný čas 3,4-izoméru: 6,88 minút
Príklad 1
4-(3,4-Dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l (2H)- naftalén-1 -ón
K zmesi 5,19 g (36 milimólov) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlórbenzénu sa pridá 15 g (112 milimólov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ohrieva na vnútornú teplotu 90 °C pri stálom miešaní. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas troch hodín, potom sa naleje na 170 g rozdrveného ľadu a extrahuje sa štyrikrát, zakaždým 45 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší, čistí sa pomocou aktívneho uhlia a odparí sa pri teplote 40 až 60 °C pri tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka sa rozpustí v 84 ml metanolu pri stálom miešaní a ohrievaní pod spätným chladičom. Roztok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú - vypadávajú - kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml metanolu.
Takto získané kryštály sa sušia pod infračervenou lampou počas 24 hodín. Bezvodé kryštály sa ohrievajú pod spätným chladičom v 188 ml n-hexánu tak dlho, pokým celý produkt neprejde do roztoku. Roztok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml n-hexánu.
Takto sa získa 8,2 g žiadanej zlúčeniny, uvedenej v titule, s výťažkom 60 %. Čistota produktu je 99,5 %, množstvo 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-1-ónu, ktorý sa tvorí ako vedľajší produkt, je nižšie než 0,5 % hmotnostného.
Príklad 2 4-(3,4-Dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ón
K zmesi 5,19 g (36 milimólov) α-naftolu a 30 g 1,2-dichlór-benzénu sa pridá 15 g (112 milimólov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ohrieva na vnútornú teplotu 90 °C pri pomalom miešaní. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas troch hodín, potom sa naleje na 170 g rozdrveného ľadu a extrahuje sa štyrikrát, zakaždým 45 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší, čistí sa pomocou aktívneho uhlia a odparí sa pri teplote 40 až 60 °C pri tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka sa rozpustí v 84 ml metanolu pri stálom miešaní a ohrievaní pod spätným chladičom. Roztok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml metanolu.
Takto získané kryštály sa sušia pod infračervenou lampou počas 24 hodín. Bezvodé kryštály sa miešajú v 55 ml zmesi n-hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 pod spätným chladičom, pokým celý produkt neprejde do roztoku. Roz4
SK 284671 Β6 tok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml «-hexánu.
Takto sa získa 7,0 g zlúčeniny, uvedenej v titule, pričom výťažok je 68 %. Čistota získanej látky 99,5 %, množstvo 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l -ónu, ktorý sa pri reakcii tvorí ako vedľajší produkt, je nižšie než 0,5 % hmotnostného.
Príklad 3 4-(3,4-Dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ón
K zmesi 5,19 g (36 milimólov) α-naftolu a 30 g 1,2-dichlór-benzénu sa pridá 15 g (112 milimólov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ohrieva na vnútornú teplotu 90 °C pri pomalom miešaní. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas troch hodín, potom sa naleje na 170 g rozdrveného ľadu a extrahuje sa štyrikrát, zakaždým 45 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší, čistí sa pomocou aktívneho uhlia a odparí sa pri teplote 40 až 60 °C pri tlaku 53 Pa.
Ku zvyšku (9,8 g) sa pri teplote 0 °C pridá 30 ml metanolu. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 5ml ľadovo studeného metanolu.
Takto získaný produkt sa mieša v 210 ml n-hexánu pri ohrievaní pod sparným chladičom, pokým všetok produkt neprejde do roztoku. Potom sa roztok filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml ľadovo chladného metanolu.
Takto získané kryštály sa sušia pod infračervenou lampou počas 24 hodín. Bezvodé kryštály sa ohrievajú v 50 ml zmesi n-hexánu a izopropanolu v pomere 3 : 4 pod spätným chladičom, pokým sa celý produkt nerozpusti. Roztok sa filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml n-hexánu.
Takto sa získa 7,0 g zlúčeniny, uvedenej v titule, pričom výťažok je 67 %. Čistota produktu je 99,5 %, množstvo 4-(2,3 -dich lórfenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -ónu, vedľajšieho produktu, ktorý sa tvorí pri reakcii, je nižšie než 0,5 % hmotnostných.
Príklad 4
4-(3,4-Dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -ón
K zmesi 5,19 g (36 milimólov) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlór-benzénu sa pridá 15 g (112 milimólov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ohrieva na vnútornú teplotu 90 °C pri pomalom miešaní. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas troch hodín, potom sa naleje na 170 g rozdrveného ľadu a extrahuje sa štyrikrát, zakaždým 45 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší, čistí sa pomocou aktívneho uhlia a odparí sa pri teplote 40 až 60 °C pri tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka sa rozpustí v 84 ml metanolu pri stálom miešaní a ohrievaní pod spätným chladičom. Roztok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplom 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml metanolu.
Takto získané kryštály sa sušia pod infračervenou lampou počas troch hodín. Bezvodé kryštály sa miešajú v 40 ml metyl-íerc-butyléteru pri ohrievaní pod spätným chladičom, pokým celý produkt neprejde do roztoku. Potom sa roztok filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml ľadovo chladného n-hexánu.
Takto sa získa 6,1 g zlúčeniny, uvedenej v titule, s výťažkom 58 %. Čistota produktu je 99,5 %, množstvo 4-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -ónu, tvoriaceho sa ako vedľajší produkt pri reakcii, je nižšie než 0,5 % hmotnostných.
Príklad 5 4-(3,4-Dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -ón
K zmesi 5,19 g (36 milimólov) α-naftolu a 30 g 1,2-dichlórbenzénu sa pridá 15 g (112 milimólov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ohrieva na vnútornú teplotu 90 °C pri pomalom miešaní. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas troch hodín, potom sa naleje na 170 g rozdrveného ľadu a extrahuje sa štyrikrát, zakaždým 45 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší, čistí sa pomocou aktívneho uhlia a odparí sa pri teplote 40 až 60 °C pri tlaku 53 Pa.
Ku zvyšku po odparení sa pridá 125 ml n-hexánu pri teplote miestnosti. Utvorí sa roztok; počas hodiny príde ku zrážaniu kryštálov. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín a ochladí sa na teplotu medzi -5 °C a -10 °C. Kryštály sa filtrujú, premyjú sa 10 ml ľadovo chladeného metanolu a suší sa pod infračervenou lampou počas 24 hodín.
Takto získaná látka sa rozpustí v 84 ml metanolu pri stálom miešaní a ohrievaní pod spätným chladičom. Roztok sa potom filtruje a matičný výluh sa pomaly ochladzuje pri stálom miešaní. Počas chladenia sa pomaly zrážajú kryštály. Aby bola kryštalizácia úplná, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát sa premyjú, zakaždým 8 ml metanolu.
Takto sa získa 6,6 g zlúčeniny, uvedenej v titule. Výťažok je 63 %. Čistota produktu je 99,5 %, množstvo 4-(2,3-dich 1 órfenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -ónu, tvoriaceho sa pri reakcii ako vedľajší produkt, je nižšie než 0,5 % hmotnostných.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu sa týka zlúčeniny, ktorá je farmaceutickým medziproduktom pri príprave sertralínu, známom liečive, ktoré sa používa na liečenie mentálnej depresie; je teda významný pre farmaceutický priemysel.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalén-l-ónu vzorca (I):reagovaním o-dichlórbenzénu a α-naftolu v prostredí rozpúšťadla v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje surový reakčný produkt vzorca (I) aspoň jedenkrát z polárneho rozpúšťadla a aspoň jedenkrát z nepolámcho rozpúšťadla, pričom sa tieto kryštalizačné kroky uskutočňujú v ľubovoľnom poradí.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa ako poláme rozpúšťadlo použije alkanol.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako poláme rozpúšťadlo použije metanol.
- 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa ako nepoláme rozpúšťadlo použije C6.io alkán alebo éter.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako nepoláme rozpúšťadlo použije n-hexán alebo metyl-Zerc-butyléter.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje surový produkt vzorca (I), a to najskôr z polárneho rozpúšťadla a potom z nepolámeho rozpúšťadla.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
| PCT/HU1997/000058 WO1998015516A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK34199A3 SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| SK284671B6 true SK284671B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK341-99A SK284671B6 (sk) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalén-1-ónu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (sk) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (sk) |
| HU (1) | HU218599B (sk) |
| PL (1) | PL192111B1 (sk) |
| RO (1) | RO120194B1 (sk) |
| SK (1) | SK284671B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60020153T2 (de) * | 1999-11-16 | 2006-01-26 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Verfahren zur herstellung von ketiminen |
| IN187170B (sk) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/sk unknown
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/ro unknown
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
| CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
| RO120194B1 (ro) | 2005-10-28 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| HU218599B (hu) | 2000-10-28 |
| PL192111B1 (pl) | 2006-08-31 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2529547A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l'hemostase vasculaire | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| SK284671B6 (sk) | Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalén-1-ónu | |
| FR2510110A1 (sk) | ||
| JPH04210947A (ja) | エルブスタチン類似体の全合成における改良 | |
| EP0435263B1 (en) | Production of p-acetylamino-phenol from p-aminophenyl acetate | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| US4515977A (en) | Process for preparing optically active [S]-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
| US7102026B2 (en) | Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates | |
| WO2008152217A2 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyu-5-nitrobenzofurane | |
| US4677228A (en) | Chemical process | |
| WO2008139056A1 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane | |
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR19990015053A (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100424341B1 (ko) | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법 | |
| US5936120A (en) | Deoxygossylic compounds | |
| US5053533A (en) | Process for preparing naproxen | |
| JPH07188247A (ja) | チオファン誘導体の製造法 | |
| JPH06247918A (ja) | フェニルベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| JP3655311B2 (ja) | フタリド化合物の製造方法 | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| JPH0317075A (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| BE898234A (fr) | Nouveau spirodécane, sels de celui-ci et leur préparation. |