RO120194B1 - Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2h)-naftalen-1-onei de puritate înaltă - Google Patents
Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2h)-naftalen-1-onei de puritate înaltă Download PDFInfo
- Publication number
- RO120194B1 RO120194B1 RO99-00294A RO9900294A RO120194B1 RO 120194 B1 RO120194 B1 RO 120194B1 RO 9900294 A RO9900294 A RO 9900294A RO 120194 B1 RO120194 B1 RO 120194B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- polar solvent
- dihydro
- dichlorophenyl
- naphthalene
- Prior art date
Links
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 10
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N methyl (2r)-4-hydroxy-2-[[(3s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-5-oxofuran-2-carboxylate Chemical compound O([C@@]1(CC=2C=C3C[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)C(=O)OC)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFDQMKAGLCYPA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC)C1=CC=CC=C1 SZFDQMKAGLCYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNXUPLVNCSNBM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XDNXUPLVNCSNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 229910021630 Antimony pentafluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000794020 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001006782 Homo sapiens Kinesin-associated protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000615355 Homo sapiens Small acidic protein Proteins 0.000 description 1
- WGKGADVPRVLHHZ-ZHRMCQFGSA-N N-[(1R,2R,3S)-2-hydroxy-3-phenoxazin-10-ylcyclohexyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](CCC[C@@H]1N1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WGKGADVPRVLHHZ-ZHRMCQFGSA-N 0.000 description 1
- 241001071900 Scapanus orarius Species 0.000 description 1
- 102100021255 Small acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedeu de preparare a 4-(3,4-diclor-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onei cu formula I, de puritate înaltă, prin reacţia dintre o-diclor-benzen şi alfa-naftol, într-un solvent ca mediu de reacţie, în prezenţa unui catalizator Friedel-Crafts, care cuprinde cristalizarea produsului brut de reacţie, cu formula I, cel puţin o dată, dintr-un solvent polar şi cel puţin o dată, dintr-un solvent nepolar, etapele de cristalizare menţionate putând fi realizate într-o succesiune opţională, iar cantitatea de produs 4-(2,3-diclor-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă, cu formula II, este redusă la o proporţie mai mică de 1%. Compusul cu formula I este un intermediar farmaceutic util. Avantajul acestui procedeu este reprezentat de faptul că se obţine compusul dorit, într-o formă de puritate înaltă.
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4dihidro-1(2H)-naftalen-1-onei de puritate înaltă, compus utilizat ca intermediar în industria farmaceutică, pentru prepararea unor ingredienți farmaceutici activi.
4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1 -onă prezintă structura chimică corespunzătoare formulei I:
CI și este utilă pentru prepararea c/s-(1S,4S)-N-metil-N-(3,3-diclorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1naftalenaminei, medicament cunoscut sub denumirea de sertralină, pentru tratamentul depresiei psihice.
Sunt cunoscute procedee de preparare a compusului cu formula I. Astfel, în brevetul US 4536518, procedeul descris prezintă, în prima etapă, reacția dintre o-diclorbenzen și clorură de benzoil, din care se obține derivatul de benzofenonă substituit corespunzător, în etapa următoare, derivatul de benzofenonă este supus unei reacții de condensare Stobbe cu succinat de dietil, în prezența unui catalizator bazic. în următoarea etapă a secvenței de reacție, se efectuează operațiile de hidroliză și decarboxilare, de exemplu, în prezența acidului bromhidric. Amestecul de acizi E- și Z-4,4-diarilbutancarboxilici, astfel obținut, este redus prin hidrogenare, în prezența unui catalizator. Din derivatul acid, astfel obținut, se prepară o clorură acidă, prin reacția cu clorură de tionil, care se transformă în 4-(3,4-diclorfenil)-3,4dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă prin ciclizare în prezența triclorurii de aluminiu. Dezavantajul procedeului constă în faptul că prezintă multe etape de reacție, iar randamentul global nu depășește 8%.
în conformitate cu metoda lui Williams [Chem, and Ind. 316 (1990], valoarea randamentului poate fi mărită la 33%.
în brevetul US 4777288, se descrie un procedeu nou și îmbunătățit, de preparare a acizilor 4,4-difenilbutan substituiți corespunzător. în prima etapă, se realizează reacția dintre o-diclorbenzen și anhidridă succinică, în prezența unui catalizator. Acidul 4-(3,4-diclorfenil)-4cetobutancarboxilic, astfel obținut, este redus cu borohidrură de sodium, iar derivatul de butirolactonă, format in situ, este supus reacției Friedel-Crafts cu benzen, fără a fi izolat. Benzenul are de asemenea și rol de solvent.
Derivatul de acid diarilbutan, astfel obținut, este transformat în compusul cu formula I, așa cum s-a descris mai sus, în brevetul US 4536518. Dezavantajul acestui procedeu constă în numărul mare de etape de reacție; conform brevetului sus-menționat, randamentul global este de 60%.
Conform brevetului US 4839104, conversia derivatului de butirolactonă în naftalen-1 onă cu formula I se realizează în prezența unui acid tare, într-o singură etapă, fără izolarea derivatului de acid diarilbutan format ca produs intermediar. Acidul tare utilizat este
RO 120194 Β1 reprezentat de acid sulfuric 98%, acid trifluormetilsulfonic sau acid fluorhidric. Conform 1 brevetului sus-menționat, randamentul cel mai ridicat (și anume randamentul global al celor 3 etape, care se ridică la 82%) poate fi obținut utilizând acid fluorhidric. Cu toate acestea, 3 utilizarea acidului fluorhidric necesită un aparat special, fabricat din poli-(trifluor-monocloretilen)-Daiflon, care prezintă un dezavantaj. Un alt dezavantaj al acestui procedeu constă 5 în caracterul extrem de corosiv al acidului fluorhidric, acesta putând fi utilizat la scară industrială, doar luând măsuri importante de protecție, neeconomice. Se poate obține un randa- 7 ment bun, și prin folosirea acidului trifluorsulfonic, însă la scară industrială, procedeul devine ineficient din punct de vedere economic. Când reacția se realizează în prezența acidului 9 sulfuric, randamentul este doar 53%, această valoare nefiind mai mare decât cea prezentată în brevetul US 4777288. 11
Conform EP-A-346226, se prepară derivații de 4-arilsubstituit-1-tetralonă prin reacția dintre α-naftol și benzenul disubstituit corespunzător, în prezența unui catalizator reprezentat 13 de o trihalogenură de aluminiu. Astfel, pentru a prepara 4-(3,4-diclorfeniI)-3,4-dihidro-1 (2H)naftalen-1-onă cu formula I, se agită timp de 3 h, la 65°C, un amestec de 1 mol de a-naftol, 15 1,3 moli de o-diclorbenzen și 2,1 moli de triclorură de aluminiu. Amestecul de reacție se toarnă peste gheață, iar stratul apos se extrage cu o-clorbenzen. Se usucă stratul organic, 17 se evaporă, se dizolvă reziduul în metiletilcetonă și se filtrează cu cărbune. După filtrare, se adaugă metanol, se răcește soluția la O...4°C, agitându-se, iar cristalele care precipită, șefii- 19 trează. Conform EP-A-346226, compusul precipitat, cu formula I, este obținut cu un randament de 61% și cu o puritate GC de 98...99%. 21
Prin reproducerea exemplului din EP-A-346226 și supunerea produsului cu puritate
GC de 98...99%. la analiză, s-a descoperit că acesta nu este un produs omogen, ci un ames- 23 tec de 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă cu formula I și 4-(2,3-diclorfenil)-
| 3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă cu formula II: | 25 | ||
| 0 | 27 | ||
| II | 29 | ||
| XCI | II | 31 | |
| i I | 33 | ||
| Kci |
Izomerul contaminant cu formula II reprezintă un compus nou, care nu se regăsește în stadiul tehnicii. Prezența acestui produs secundar nu este dorită, deoarece atunci când 37 cantitatea de izomer 2,3 cu formula II depășește 1% din cantitatea de compus dorit, și anume izomerul 3,4 cu formula I, cantitatea de izomer 2,3 contaminant respectiv apare și în 39 produsul final, sertralina; în reacții analoage, acest izomer nu poate fi înlăturat până la proporția dorită. 41
Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în asigurarea unui procedeu prin care se prepară compusul cu formula I de puritate înaltă, care conține izomerul 2,3 cu formula II, 43 contaminant, într-o proporție mai mică de 1%.
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele arătate, prin aceea că, după reac- 45 ția dintre α-naftol și o-diclorbenzen, într-un solvent, ca mediu de reacție, în prezența unui catalizator Friedel-Crafts, produsul brut de reacție cu formula I se cristalizează cel puțin o 47 dată dintr-un solvent polar și cel puțin o dată dintr-un solvent nepolar, într-o succesiune opțională, cu agitare și eventual încălzire la reflux, urmată de răcire lentă, pentru finalizarea 49 cristalizării.
RO 120194 Β1
Procedeul conform invenției prezintă ca avantaje reducerea cantității de produs secundar 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1 -onă cu formula II:
la o proporție mai mică de 1%, realizarea simplă a acestuia la scară industrială, cu obținerea de compus cu formula I de puritate înaltă.
Conform prezentei invenții, noul izomer 2,3 cu formula II, care nu a fost descris în stadiul tehnicii, a fost izolat și identificat prin metode de spectroscopie, și s-a elaborat un procedeu de eliminare a impurificării cu acest izomer. A fost elaborată o metodă HPLC și GC capilară, pentru determinarea comparativă calitativă a izomerilor cu formulele I și II. Acest procedeu permite controlul purității izomerilor și stă la baza unei metode de purificare, prin care se obține un compus cu formula I cu puritate înaltă.
în conformitate cu procedeul acestei invenții, se utilizează de preferință, ca solvent polar, un alean C^ (metanol, etanol, n-propanol sau izopropano)l. Pentru cristalizare, se poate utiliza în mod preferabil, metanol.
Conform procedeului prezentei invenții, se poate utiliza ca solvent nepolar un alean C6-C10 (de exemplu, n-hexan, n-heptan, n-octan) sau eter (de exemplu, dioxan, eter dietilic, eter metil-tert-butilic etc.). Se poate utiliza, de preferință, ca solvent nepolar, n-hexan sau eter metil-tert-butilic.
în cadrul procedeului prezentei invenții, se poate utiliza și un amestec de solvenți care să conțină un solvent nepolar (de exemplu, un amestec de n-hexan și acetat de etil sau n-hexan și izopropanol).
în conformitate cu procedeul prezentei invenții, ordinea desfășurării etapelor procesului de cristalizare este opțională. Este posibilă mai întâi cristalizarea produsului brut dintrun solvent polar și apoi dintr-un solvent nepolar sau invers. Conform unei variante preferate a acestui procedeu, se poate realiza, în mod avantajos, cristalizarea produsului brut inițial dintr-un solvent polar și apoi dintr-un solvent nepolar sau dintr-un amestec de solvenți care conține un solvent nepolar.
Conform procedeului prezentei invenții, se poate obține un izomer 3,4 cu formula I în impurificat cu izomerul 2,3 cu formula 11, în proporție mai mică de 1 %, preferabil, sub 0,5%.
Produsul brut cu formula I, utilizat ca materie primă, poate fi preparat prin reacția dintre o-diclorbenzen și α-naftol, într-un solvent ca mediu de reacție, în prezența unui catalizator Friedel-Crafts.
De preferință, solventul este reprezentat de un exces de o-diclorbenzen. Preferabil, reacția se poate realiza în absența unui alt solvent, într-un exces de o-diclorbenzen utilizat ca reactant. Reacția se poate realiza totuși și într-un solvent inert. în acest scop, se poate utiliza, de exemplu, nitrobenzen, dicloretan, tricloretilenă sau disulfură de carbon.
Reacția se realizează în prezența unui catalizator Friedel-Crafts. Se preferă utilizarea clorurii de aluminiu, a bromurii de aluminiu, a clorurii de staniu (II) sau a pentafluorurii de antimoniu (V), îndeosebi, preferabil, utilizându-se clorură de aluminiu.
RO 120194 Β1
De preferință, reacția se desfășoară utilizând o proporție molară de α-naftol: catali- 1 zator Friedel-Crafts : o-diclorbenzen de 1:2:3...1:10:100. Raportul molar al componenților menționați este în mod avantajos 1:3:10. 3
Reacția se poate realiza la o temperatură cuprinsă între 30 și 200”C, de preferință, în jur de 90°C. Reacția se desfășoară timp de câteva ore, durata acesteia fiind în general de 5 3...6 h.
Amestecul de reacție poate fi prelucrat prin metode cunoscute. De preferință, 7 amestecul de reacție se poate turna în apă rece ca gheața, după care se realizează extracția cu un solvent organic (de exemplu, cu alcani halogenați, precum diclormetan, cloroform sau 9 alți solvenți nemiscibili cu apa, precum acetatul de etil), urmată de spălarea, filtrarea și evaporarea stratului organic. 11
Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.
Exemple. Caracteristici fizice ale 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onei13 cu formula I:
Punct topire: 101...102’C;15
Analiză elementară: C16H12CI2O
Calculat %: C, 66,00 H,4,15 CI, 24,35
Găsit%: C, 65,77 H, 4,05 CI, 25,1519
IR(KBr)v cm1:2952,1675,1593,1471,1450,1400,1346,1331,1287,1252, 1204,21
1153, 1028, 882, 823, 771,726, 670, 555, 447;
1H RMN (CDCI3): δ ppm : [8,12 dd (8Hz, 2Hz) (1H), (H-8)]; [7,3-7,5 m (3H)(H-5, H-6,23
H-7)]; [7,24 d(1H)(H-2’)]; [6,95 m(2H), (H-5’)(H-6’)J; 4,28 dd (J^Hz, Jeq4,5Hz)(1H), (H-4)]; [2,68 m (2H)(H-2)]; [2,5 m(1 H)(H-3); 2,3 m (1 H)(H-3)];25 13C RMN (CDCI3): δ ppm: (197,2 C-1); (144,9 C-4a); (144,1 C-8a); (133,8 C-6); (132,8 C-3’); (132,7-4'); (130,99 C-1 ’); (130,57 C-2’); (130,49 C-5’); (129,2 C-6’); (127,9 C-5); (127,527
C-7); (127,36 C-8); (44,47 C-4); (36,4 C-2); (31,6 C-3);
SMAP+CI291.29
Caracteristici fizice ale 4-(2,3-diclorfeniI)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1 -onei de contaminare cu formula II:31
Punct topire: 66...70°C;
Analiză elementară: C16H12CI2O33
Calculat %: C, 66,00 H, 4,15 CI, 24,3535
Găsit%: C, 65,67 H, 4,01 CI, 24,10
IR(KBr)v cm1:2951,1680,1598,1450,1419,1330,1287,1232,1172,1116, 1043, 922,839,772,739,711,558;39 1H RMN (CDCI3): δ ppm : [8,13 dd (8Hz, 2Hz) (1H), (H-8)]; [7,37-7,48 m (3H)(H-5, H6, H-7)]; [7,091 (8Hz)(1 H)(H-5’)]; [6,95 dd(8Hz, 2Hz), (1 H)(H-6’)]; [6,70 dd(8Hz, 2Hz), (1H) 41 (H-4’)]; 4,90 dd (Jax6,7Hz, Jeq4,7Hz)(1H), (H-4)]; [2,66 m (2H)(H-2)]; [2,39 m(1H)(H-3)];
13C RMN (CDCI3): δ ppm : (197,7 C-1); (144,8 C-4a); (143,3 C-8a); (133,98 C-2’); (133,77 C- 43 3’); (133,15 C-1’); (132,49 C-6); (129,38 C-6’); (129,04 C-4’); (128,33 C-5’); (127,53 C-7);
(127,34 C-8); (127,27 C-5); (42,46 C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3); 45
SM AP+ CI 291.
RO 120194 Β1
Pentru separarea celor doi izomeri, se utilizează următoarele condiții de GC și HPLC: GC:
Coloană de GC Shimadzu GC9A: SUPELCO SPB5 (15 m x 0,2 mm ID-FD : 0,2 pm) temperatură: 5O...25O°C, grad:107min;
gaz de suport: N2 (19,8 cm/s);
inj: la 250 C 0,25 pl de soluție (MeOH);
detector: FID temperatură 270”C timp de retenție pentru izomerul 2,3: 11,08 min;
timp de retenție pentru izomerul 3,4: 11,83 min.
HPLC:
S-a utilizat o metodă HPLC pentru controlul etaloanelor.
Coloană: Cyclobond I (b-ciclodextrină) 5 mm, 25 cm x 4,6 mm (ASTEC);
Eluant: acetonitril-tampon TEAA 1% (25:75);
Tampon TEAA: 10 ml de trietilamină, 10 ml de acid acetic glacial, 1000 ml de apă;
Debit: 1,0 ml/minut;
Detecție: UV 254 nm;
Volum injectat: 20 ml (aproximativ 4...5 mg/dizolvat în 10 ml de acetonitril, diluat cu eluant);
Calibrare: 1,716 mg/ml;
Timp de retenție pentru izomerul 2,3: 5,57 min;
Timp de retenție pentru izomerul 3,4: 6,88 min.
Exemplul 1. 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă.
într-un amestec de 5,19 g (36 mmoli) de α-naftol și 30 g de 1,2-diclorbenzen, se adaugă 15 g (112 mmoli) de triclorură de aluminiu anhidră. Se încălzește amestecul la o temperatură internă de 90°C, agitându-se lent. Amestecul de reacție se menține la această temperatură timp de 3 h, se toarnă peste 170 g de gheață pisată și se extrage de 4 ori cu câte 45 ml de acetat de etil. Faza organică se usucă, se filtrează pe cărbune și se evaporă la 4O...6O°C, la o presiune de 53 Pa.
Substanța astfel obținută se dizolvă în 84 ml de metanol, sub agitare și încălzindu-se la reflux. Soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, sub agitare. Prin răcire, precipită lent cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, amestecul se răcește la 0“C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de metanol.
Cristalele astfel obținute se usucă la o lampă în infraroșu, timp de 24 h. Cristalele uscate se încălzesc la reflux, în 188 ml de n-hexan, până la solubilizarea produsului. Se filtrează apoi soluția obținută, iar soluția mamă se răcește lent, sub agitare. Prin răcire, precipită lent cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la 0'C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de n-hexan.
Se obțin astfel 8,2 g din compusul din titlu, cu randament de 60%. Puritatea produsului este de 99,5%, iar cantitatea de 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1onă, formată ca produs secundar de reacție, se găsește în proporție mai mică de 0,5%.
Exemplul 2. 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1-onă.
într-un amestec de 5,19 g (36 mmoli) de α-naftol și 30 g de 1,2-diclorbenzen, se adaugă 15 g (112 mmoli) de triclorură de aluminiu anhidră. Se încălzește amestecul de reacție la o temperatură internă de 90°C, sub agitare lentă. Se menține amestecul de reacție la această temperatură, timp de 3 h, se toarnă peste 170 g de gheață pisată și se extrage de 4 ori cu câte 45 ml de acetat de etil. Se usucă faza organică, se filtrează pe cărbune și se evaporă la 4O...6O°C, la o presiune de 53 Pa.
RO 120194 Β1
Substanța astfel obținută se dizolvă în 84 ml de metanol, agitându-se și încălzindu-se 1 la reflux. Soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, sub agitare. Prin răcire, precipită lent cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, amestecul se 3 răcește la 0°C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de metanol. 5
Cristalele astfel obținute se usucă la o lampă în infraroșu, timp de 24 h. Cristalele uscate se agită în 55 ml de amestec de n-hexan și acetat de etil 9:1, încălzindu-se amestecul 7 la reflux până la solubilizarea acestora. Se filtrează apoi soluția obținută, iar soluția mamă se răcește lent, agitându-se. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește ames- 9 tecul la O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de n-hexan rece de la gheață. 11
Se obțin astfel 7,0 g din compusul din titlu, cu randament de 68%. Puritatea produsului este de 99,5%, iar cantitatea de 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1 -onă, 13 formată ca produs secundar de reacție, se găsește în proporție mai mică de 0,5%.
Exemplul 3. 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă. 15 într-un amestec de 5,19 g (36 mmoli) de α-naftol și 30 g de 1,2-diclorbenzen, se adaugă 15 g (112 mmoli) de triclorură de aluminiu anhidră. Se încălzește amestecul la o 17 temperatură internă de 90°C, cu agitare lentă. Amestecul de reacție se menține la această temperatură, timp de 3 h, se toarnă peste 170 g de gheață pisată și se extrage de 4 ori cu 19 câte 45 ml de acetat de etil. Faza organică se usucă, se filtrează pe cărbune și se evaporă la 4O...6O°C, la o presiune de 53 Pa. 21 în reziduu (9,8 g), la 0°C, se adaugă 30 ml de metanol. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 5 ml de metanol rece de la gheață. 23
Produsul astfel obținut se agită în 210 ml de n-hexan, încălzindu-se la reflux până la solubilizarea acestuia. După aceea, soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește 25 lent, cu agitare. Prin răcire, se formează lent, cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori 27 cu câte 8 ml de metanol rece de la gheață.
Cristalele astfel obținute se usucă la o lampă în infraroșu, timp de 24 h. Cristalele 29 uscate se încălzesc în 50 ml de amestec de n-hexan și izopropanol 3:4, la reflux, până la dizolvarea acestora. Soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, cu agitare. 31 Prin răcire, se formează lent, cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de 33 n-hexan rece de la gheață.
Se obțin astfel 7,0 g din compusul din titlu, cu randament de 67%. Puritatea produ- 35 sului este de 99,5%, iar cantitatea de 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă, formată ca produs secundar de reacție, se găsește în proporție mai mică de 0,5%. 37
Exem pIuI 4. 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1 -onă.
într-un amestec de 5,19 g (36 mmoli) de α-naftol și 30 g de 1,2-diclorbenzen, se 39 adaugă 15 g (112 mmoli) de triclorură de aluminiu anhidră. Se încălzește amestecul la o temperatură internă de 90°C, agitându-se lent. Amestecul de reacție se menține la această 41 temperatură, timp de 3 h, se toarnă peste 170 g de gheață pisată și se extrage de 4 ori cu câte 45 ml de acetat de etil. Faza organică se usucă, se filtrează pe cărbune și se evaporă 43 la 40...60’C, la o presiune de 53 Pa.
Substanța astfel obținută se dizolvă în 84 ml de metanol, agitându-se și încălzindu-se 45 la reflux. Soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, cu agitare. Prin răcire, precipită lent, cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la 47 O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de metanol.
RO 120194 Β1
Cristalele astfel obținute se usucă la o lampă în infraroșu, timp de 24 h. Cristalele uscate se agită în 40 ml de eter metil-fert-butilic, încălzindu-se la reflux până la solubilizarea acestora. După aceea, soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, cu agitare. Prin răcire, se formează lent, cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de n-hexan rece de la gheață.
Se obțin astfel 6,1 g din compusul din titlu, cu randament de 58%. Puritatea produsului este de 99,5%, iar cantitatea de 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1onă, formată ca produs secundar de reacție, se găsește în proporție mai mică de 0,5%.
Exemplul 5. 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă.
într-un amestec de 5,19 g (36 mmoli) de α-naftol și 30 g de 1,2-diclorbenzen, se adaugă 15 g (112 mmoli) de clorură de aluminiu anhidră. Se încălzește amestecul la o temperatură internă de 90’C, agitându-se lent. Amestecul de reacție se menține la această temperatură, timp de 3 h, se toarnă peste 170 g de gheață pisată și se extrage de 4 ori cu câte 45 ml de acetat de etil. Faza organică se usucă, se filtrează pe cărbune și se evaporă la 4O...6O’C, la o presiune de 53 Pa.
Se adaugă, la reziduul de evaporare, 125 ml de n-hexan, la temperatura camerei. Se formează o soluție: precipitarea cristalelor începe după aproximativ o oră. Se agită amestecul la temperatura camerei, timp de încă 12 h și se răcește la o temperatură cuprinsă între -5 și -10°C. Cristalele se filtrează, se spală cu 10 ml metanol rece de la gheață și se usucă la o lampă în infraroșu, timp de 24 h.
Se dizolvă substanța astfel obținută în 84 ml de metanol, cu agitare și încălzire la reflux. Soluția obținută se filtrează, iar soluția mamă se răcește lent, cu agitare. Prin răcire, precipită lent, cristale. Pentru finalizarea procesului de cristalizare, se răcește amestecul la O’C. Cristalele precipitate se filtrează și se spală de două ori cu câte 8 ml de metanol. Se obțin astfel 6,6 g din compusul din titlu, cu randament de 63%. Puritatea produsului este de 99,5%, iar cantitatea de 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onă, formată ca produs secundar de reacție, se găsește în proporție mai mică de 0,5%.
Claims (6)
1. Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-onei cu formula I:
i
RO 120194 Β1 de puritate înaltă, prin reacția dintre o-diclorbenzen și α-naftol, într-un solvent ca mediu de 1 reacție, în prezența unui catalizator Friedel-Crafts, caracterizat prin aceea că, pentru reducerea cantității de produs secundar 4-(2,3-diclorfenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalen-1 -onă 3 cu formula II:
la o proporție mai mică de 1 %, produsul brut de reacție cu formula I se cristalizează cel puțin 17 o dată, dintr-un solvent polar, și cel puțin o dată, dintr-un solvent nepolar, într-o succesiune opțională, cu agitare și eventual, încălzire la reflux, urmată de răcire lentă, pentru finalizarea 19 cristalizării.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează ca 21 solvent polar, un alcanol C^.
3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că se utilizează ca 23 solvent polar, metanol.
4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează ca 25 solvent nepolar, un alean C5.10 sau un eter sau un amestec de solvenți care conține un asemenea solvent. 27
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că se utilizează ca solvent nepolar, n-hexan sau eter metil-tert-butilic. 29
6. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, caracterizat prin aceea că produsul brut de reacție cu formula I se cristalizează într-o primă etapă, dintr-un solvent 31 polar, și ulterior, dintr-un solvent nepolar sau dintr-un amestec de solvenți care conține un solvent nepolar. 33
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
| PCT/HU1997/000058 WO1998015516A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120194B1 true RO120194B1 (ro) | 2005-10-28 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00294A RO120194B1 (ro) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2h)-naftalen-1-onei de puritate înaltă |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (ro) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (ro) |
| HU (1) | HU218599B (ro) |
| PL (1) | PL192111B1 (ro) |
| RO (1) | RO120194B1 (ro) |
| SK (1) | SK284671B6 (ro) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001036377A1 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
| IN187170B (ro) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/ro unknown
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/sk unknown
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| HU218599B (hu) | 2000-10-28 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
| PL192111B1 (pl) | 2006-08-31 |
| SK284671B6 (sk) | 2005-08-04 |
| CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5380935A (en) | Process for preparing 5-aminolevulinic acid | |
| EP2172449A2 (en) | Process for the purification of Anastrazole | |
| JPH0656800A (ja) | 高純度１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造方法 | |
| CN109928867B (zh) | 3,5-二羟基戊苯的合成方法 | |
| RO120194B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2h)-naftalen-1-onei de puritate înaltă | |
| Demirayak et al. | Synthesis and antifungal activities of some aryl (benzofuran-2-yl) ketoximes | |
| Fields et al. | Overcrowded molecules. I. Substituted 8-tert-butyl-1-(2-pyridyl) naphthalenes, including a thermodynamically stable ketonic tautomer | |
| CN115611858B (zh) | 一种尼古丁及其衍生物的制备方法 | |
| JP4290847B2 (ja) | ポリプレニル系化合物の精製方法 | |
| EP1046630B1 (en) | Method of purification of 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid | |
| JPH059177A (ja) | 新規な窒素複素環式化合物 | |
| JPS58146580A (ja) | ベンゾチエニルアリルアミン類、その製法およびその医薬としての用途 | |
| NO317759B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre | |
| JP2868024B2 (ja) | ケトン化合物の改良された製造方法 | |
| US8329937B2 (en) | Method for purifying 4-(nitrooxy)butyl(2S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propanoate | |
| Skinner | Conditions Affecting the Formation of Malonates and Barbiturates. Halogenalkyl Derivatives | |
| JP2662607B2 (ja) | ビシクロ［８．３．０］トリデカ―９，１３―ジエン―２，７―ジイン誘導体 | |
| KR20030071892A (ko) | 퀴놀린카르복시알데히드 유도체의 제조방법 및 그 중간체 | |
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| EP1501802B1 (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
| CN115124410A (zh) | 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法 | |
| CN113493403A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| JP2782755B2 (ja) | ３ａ，８ｂ―シス―ジヒドロ―３Ｈ―５，７―ジブロモシクロペンタ［ｂ］ベンゾフランの製造法 | |
| EP1597263B1 (en) | Preparation of a trans-calanolide ketone intermediate and chiral separation of calanolide alcohols to give racemic calanolide a |