HU218599B - Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására - Google Patents
Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218599B HU218599B HU9701137A HUP9701137A HU218599B HU 218599 B HU218599 B HU 218599B HU 9701137 A HU9701137 A HU 9701137A HU P9701137 A HUP9701137 A HU P9701137A HU 218599 B HU218599 B HU 218599B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- dichlorophenyl
- polar solvent
- naphthalen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 14
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N methyl (2r)-4-hydroxy-2-[[(3s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-5-oxofuran-2-carboxylate Chemical compound O([C@@]1(CC=2C=C3C[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)C(=O)OC)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADNHVPYLGFYJI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 CADNHVPYLGFYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú (I) képletű 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalin-1-on előállítására, o-diklór-benzolés alfa-naftol oldószeres közegben Friedel–Crafts-katalizátorjelenlétében történő reakciója útján, oly módon, hogy a nyersreakcióterméket tetszés szerinti sorrendben legalább egyszer polárosoldószerből és legalább egyszer apoláros oldószerből vagy azttartalmazó oldószerelegyből kristályosítják, és ily módon a (II)képletű 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalin-1-onmelléktermék mennyiségét 1% alá csökkentik. Az (I) képletű vegyületismert gyógyszeripari közbenső termék. A találmány szerinti eljáráselőnye, hogy az (I) képletű vegyületet rendkívül tiszta formában teszihozzáférhetővé. ŕ
Description
Találmányunk gyógyszeripari közbenső termék előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) képletű 4-(3 ,4-diklór-feni 1)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalin-1 -on előállítására.
Az (I) képletű vegyület értékes közbenső termék, amely a gyógyszeriparban kedvező gyógyászati tulajdonsággal rendelkező végtermékek - például a sertraline néven ismert mentális depresszióellenes hatóanyag, azaz cisz(lS)(4S)-N-metil-N-(3,4-diklór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-l-naftalin-amin - előállítására alkalmazható.
Az (I) képletű vegyület előállítására az irodalomból több eljárás ismeretes. A 4 536 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást az 1. reakciósémán tüntetjük fel. Az eljárás első lépésében orto-diklór-benzol és benzoil-klorid reakciójával a megfelelően helyettesített benzofenon-származékot állítják elő. A második lépés szerint a fenti benzofenon-származékot dietil-szukcináttal bázissal katalizált Stobbe-kondenzációnak vetik alá. A következő lépés szerint hidrolízist és dekarboxilezést hajtanak végre, például hidrogén-bromid jelenlétében. Az E- és Z4.4- diaril-buténsavak képződő keverékét katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal redukálják, a keletkező
4.4- diaril-butánsav-származékból tionil-kloriddal savkloridot képeznek, amelynek alumínium-triklorid jelenlétében végzett gyűrűzárásával nyerik a 4-(3,4-diklórfenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ont. Az eljárás hátránya, hogy sok lépésből áll, és az ötlépéses szintézis összkitermelése a szabadalmi leírás szerint mindöszsze 8%.
Williams és munkatársai módszerével a kitermelés 33%-ra növelhető [Chem. and Ind. 316 (1990)].
A 4 777 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban új és javított eljárást ismertetnek a megfelelően helyettesített 4,4-difenil-butánsav előállítására. Az eljárást a 2. reakciósémán tüntetjük fel. Az első lépésben ortodiklór-benzolt alumínium-trikloridkatalizátor jelenlétében borostyánkősavanhidriddel reagáltatnak. A kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-bután-savat nátrium-boro-hidriddel redukálják, majd a keletkező butirolakton-származékot izolálás nélkül in situ benzollal Friedel-Crafts-reakciónak vetik alá. A benzol az oldószer szerepét is betölti. A keletkező diaril-butánsav-származékot a4536518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a fentiekben ismertetett módon alakítják az (I) képletű vegyületté. Az eljárás hátránya, hogy sok lépésből áll; a szabadalmi leírás szerint a négy lépés összkitermelése 60%.
A 4 839 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást a 3. reakciósémán tüntetjük fel. A butirolakton-származékot egy lépésben a közbenső termékként keletkező diaril-butánsav-származék izolálása nélkül alakítják át erős savak jelenlétében a kívánt (I) képletű naftáim-1-ónná. Erős savként 98%-os kénsavat, trifluor-metil-szulfonsavat vagy hidrogén-fluoridot alkalmaznak. A szabadalmi leírás szerint a legkedvezőbb kitermelést (a három lépés összkitermelése 82%) hidrogén-fluoriddal érik el, amelynek az alkalmazása azonban poli(trifluor-monoklóretilén)-ből (Daiflon) készült berendezés beállítását teszi szükségessé. Az eljárás hátránya, hogy a Daiflon-berendezés igen költséges. További hátrány, hogy a hidrogénfluorid rendkívül korrozív vegyület, amelynek ipari körülmények között történő alkalmazása komoly és költséges biztonsági előírások betartását igényli. Jó kitermelés továbbá trifluor-metil-szulfonsav alkalmazása esetén érhető el; ez olyan költséges vegyület, hogy az eljárás ipari megvalósítását gazdaságtalanná teszi. Kénsav jelenlétében mindössze 53%-os kitermelés érhető el, amely nem magasabb a 4 777 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban közölt értéknél.
A C. A. 120, 106 497 (1994) referátumban hivatkozott eljárás szerint 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidrol(2H)-naftalin-l-ont oly módon állítanak elő, hogy alfanaftolt és o-diklór-benzolt 1,5 mólekvivalens alumínium-halogenid jelenlétében reagáltatnak. A kapott termékben a (I) és (II) képletű izomerek aránya 6,5:1. A hőmérséklet emelkedésével az arány a (II) képletű vegyület javára eltolódik és 4,8:1 értéket kapnak. A tennék tisztításáról, valamint az izomerarány megváltoztatásáról említés sem történik.
A 346 226 számú európai közrebocsátási irat szerint 4-aril-helyettesített-1 -tetralon-származékokat alfa-naftolból és a megfelelő kétszeresen helyettesített benzolból kiindulva alumínium-trihalogenid-katalizátor jelenlétében végzett reagáltatással állítanak elő. Az európai közrebocsátási irat szerint az (I) képletű 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4dihidro-l(2H)-naftalin-l-ont - a 4. reakciósémán feltüntetett módon - a következőképpen állítják elő:
mól alfa-naftol, 1,3 mól o-diklór-benzol és 2,1 mól alumínium-triklorid elegyét 3 órán át 65 °C-on keverik. A reakcióelegyet jégre öntik és a vizes fázist o-diklórbenzollal extrahálják. A szerves fázist szárítják, bepárolják, a maradékot metil-etil-ketonban oldják és szénnel derítik. Szűrés után metanolt adnak hozzá, majd 0-4 °C-on való keverés után a kiváló kristályokat szűrik. A 346 226 számú európai közrebocsátási irat példája szerint a kivált (I) képletű vegyületet 61%-os kitermeléssel 98-99%-os GC tisztasággal nyerik.
A 346 226 számú európai közrebocsátási irat példájának reprodukciója során a 98-99%-os gázkromatográfiás tisztaságú termék tüzetesebb vizsgálata során azt találtuk, hogy nem egységes anyag, hanem az (I) képletű 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalin-1 -on és a (II) képletű 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)naftalin-l-on körülbelül 95:5 arányú keveréke keletkezik. A (II) képletű szennyező izomer az irodalomban le nem írt új vegyület. Jelenléte nemkívánatos, mert amennyiben a (II) képletű 2,3-izomer a kívánt (I) képletű 3,4-izomert 1% fölötti mennyiségben szennyezi, úgy a megfelelő szennyező 2,3-izomer a sertraline végtermékben is megjelenik; analóg reakciókban ugyanis ettől az izomertől a kívánt mértékben nem lehet megszabadulni.
Találmányunk célkitűzése nagy tisztaságú, a szenynyező (II) képletű 2,3-izomert 1%-nál kisebb mennyiségben tartalmazó (I) képletű 3,4-diklór-származék előállítása.
HU 218 599 Β
A találmányunk szerinti célkitűzést az (I) képletű nyers reakcióterméknek az alábbiakban ismertetésre kerülő kristályosításával, a (II) képletű izomer mennyiségének a kívánt érték alá történt csökkentésével érjük el.
Találmányunk tárgya eljárás nagy tisztaságú (I) kép- 5 letű 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 (2H)naftalin-1 -on előállítására, o-diklór-benzol és alfa-naftol oldószeres közegben Friedel-Crafts-katalizátor jelenlétében történő reakciója útján, oly módon, hogy a nyers reakcióterméket tetszés szerinti sorrendben legalább egyszer 10 poláros oldószerből és legalább egyszer apoláros oldószerből vagy azt tartalmazó oldószerelegyből kristályosítjuk, és ily módon a (II) képletű 4-(2,3-diklór-fenil)3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-on melléktermék mennyiségét 1% alá csökkentjük. 15
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az irodalomban le nem írt, új (II) képletű 2,3-izomert izoláltuk és spektroszkópiai módszerekkel azonosítottuk, és eltávolítására megfelelő eljárást dolgoztunk ki. Az (I) és (II) képletű izomer egymás mellett történő mennyiségi 20 meghatározására kapilláris GC- és HPLC-módszert dolgoztunk ki. E módszer segítségével az izomertisztaságot ellenőriztük, és ez szolgáltatott alapot a találmányunk szerinti, nagy tisztaságú (I) képletű vegyületet eredményező tisztítási eljárás kidolgozására. 25
A találmányunk szerinti eljárás során poláros oldószerként előnyösen 1-3 szénatomos alkanolokat (metanolt, etanolt, n-propanolt vagy izopropanolt) alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kristályosításhoz metanolt használunk. 30
Találmányunk értelmében apoláros oldószerként 6-10 szénatomos alkánokat (például n-hexánt, n-heptánt, n-oktánt) vagy étereket (például dioxánt, dietil-étert, metil-tercier-butil-étert stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy apoláros oldószerként n- 35 hexánt, vagy metil-tercier-butil-étert alkalmazunk.
Az eljárás során apoláros oldószert tartalmazó oldószerelegyeket is alkalmazhatunk (például n-hexán és etil-acetát vagy n-hexán és izopropanol elegyét).
A találmányunk tárgyát képező eljárás során a polá- 40 ros oldószerből és apoláros oldószerből vagy oldószerelegyből történő kristályosítást tetszés szerinti sorrendben végezhetjük el. Eljárásunk előnyös kiviteli alakja szerint azonban a nyersterméket előbb poláros oldószerből, majd apoláros oldószerből vagy azt tartalmazó ol- 45 dószerelegyből kristályosítjuk.
Találmányunk segítségével 1%-nál - előnyösen 0,5%-nál - kevesebb (II) képletű 2,3-izomerrel szenynyezett (I) képletű 3,4-izomert állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált (I) képletű nyers- 50 terméket o-diklór-benzol és alfa-naftol oldószeres közegben Friedel-Crafts-katalizátor jelenlétében történő reagáltatásával állítjuk elő.
Az oldószer szerepét előnyösen az orto-diklór-benzol fölöslege tölti be. A reakciót előnyösen külön oldó- 55 szer nélkül, a reakcióban részt vevő orto-diklór-benzol fölöslegében hajtjuk végre. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a reakciót inért oldószerben végezzük el. E célra például nitrobenzol, diklór-etán, triklór-etilén vagy szén-diszulfid alkalmazható. 60
A reakciót Friedel-Crafts-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. E célra alumínium-kloridot, alumíniumbromidot, ón(II)-kloridot vagy antimon(V)-pentafluoridot - előnyösen alumínium-kloridot - alkalmazhatunk.
A reakciót előnyösen α-naftol: Friedel-Crafts-katalizátor :orto-diklór-benzol= 1:2:3-1:10:100 mólarány mellett végezhetjük el. A fenti komponensek mólaránya különösen előnyösen 1:3:10.
A reakciót 30-200 °C-on, előnyösen 90 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő néhány óra alatt lejátszódik; a reakcióidő általában 3-6 óra.
A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, szerves oldószerrel (előnyösen halogénezett alkánok, mint például diklórmetán, kloroform; vagy más vízzel nem elegyedő oldószerek, például etil-acetát) kirázzuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy ipari körülmények között is egyszerűen és gazdaságosan kivitelezhető módon nagy tisztaságú, a szennyező (II) képletű izomert 1%-nál kisebb mennyiségben tartalmazó (I) képletű vegyület előállítását teszi lehetővé.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
PÉLDÁK
A kívánt (1) képletű 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro1 (2H)-naftalin-l-on fizikai jellemzői
Olvadáspont: 101-102 °C
Elemanalízis C16H12CI2O
C H Cl
Számított% 66,0 4,15 24,35
Talált% 65,77 4,05 24,15
IR (KBr) cm-': 2952, 1675, 1593, 1471, 1450, 1400,
1346, 1331, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028, 882, 823, 771, 726, 670, 555,447
Ή-NMR (CDClj): δ ppm (számozás 4. ábra): [8,12 dd (8 Hz, 2 Hz) (IH), (H-8)]; [7,3-7,5 m(3H) (H-5, H-6,
H-7)]; [7,24 d(lH)(H-2’)]; [6,95 m(2H),(H-5’)(H-6’)]; [4,28 dd (J^ 8 Hz, Jeq 4,5 Hz) (IH), (H-4)]; [2,68 m(2H) (H-2)]; [2,5 m (IH) (H-3); 2,3m (IH) (H-3)]. 13C-NMR(CDC13): δ ppm (számozás 4. ábra): (197,2 C-1); (144,9 C-4a); (144,1 C-8a); (133,8 C-6); (132,8 C-3’); (132,7 C-4’); (130,99 C-1’); (130,57 C2’); (130,49 C-5’); (129,2 C-6’); (127,9 C-5); (127,5 C7); (127,36 C-8); (44,47 C-4); (36,4 C-2); (31,6 C-3). MS AP+C1291.
A (II) képletű szennyező 4-(2,3-diklőr-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-on fizikai jellemzői
Olvadáspont: 66-70 °C Elemanalízis C16H12C12O
Számított% 66,0 Talált% 65,67
H
4,15
4,01
Cl
24,35
24,10
IR (KBr) υ cm-': 2951, 1680, 1598, 1450,1419,1330, 1287, 1232, 1172, 1116, 1043, 922, 839, 772, 739, 711,558.
Ή-NMR (CDC13): δ ppm (számozás 4. ábra): [8,13 dd (8 Hz, 2 Hz) (IH), (H-8)]; [7,37-7,48 m(3H)
HU 218 599 Β (H-5), (H-6), (H-7)]; [7,09 t (8 Hz) (1H) (H-5’)]; [6,95 dd (8 Hz, 2 Hz), (1H), (H-6’)]; [6,70 dd (8 Hz, 2 Hz) (1H) (H-4’) [4,90 dd(Jax 6,7 Hz, Jeq 4,7 Hz) (1H), (H-4)]; [2,66 m(2H) (H-2)]; [2,39 m (2H) (H-3)].
I3C-NMR (CDC13): δ ppm (számozás 4. ábra): (197,7 C-l); (144,8 C-4a); (143,3 C-8a); (133,98 C-2’); (133,77 C-3’); (133,15 C-l’); (132,49 C-6); (129,38 C6’); (129,04 C-4’); (128,33 C-5’); (127,53 C-7); (127,34 C-8); (127,27 C-5); (42,46 C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3).
MS AP+C1291.
A jelen szabadalmi leírás szerint alkalmazott GCés HPLC-körülmények a két izomer elválasztására:
GC:
GC Shimadzu GC9A oszlop: SUPELCO
SPB5(15 mx0,2 mm ID-FD:0,2pm) hőmérséklet: 50-250 °C, grad: 10°/min vivőgáz: N2 (19,8 cm/s) inj.: 250 °C-on 0,25 μΐ oldat (MeOH) detektor: FID-hómérséklet 270 °C
2.3- izomer retenciós ideje: 11,08 perc
3.4- izomer retenciós ideje: 11,83 perc
HPLC:
A standardok ellenőrzésére HPLC-módszert is alkalmaztunk :
Oszlop:Cyclobond I. (b-Ciklodextrin), 5 mm, cm χ 4,6 mm (ASTEC)
Eluens: Acetonitril - 1%-os TEAA-puffer (25:75) TEAA-puffer: 10 ml trietil-amin, 10 ml jégecet,
1000 ml víz
Áramlási sebesség 1,0 ml/min
Detektálás UV, 254 nm
Injektált térfogat 20 ml (körülbelül 4-5 mg/10 ml acetonitrilben oldva eluenssel hígítva)
Kalibráció 1,716 mg/ml
2.3- izomer retenciós ideje: 5,57 perc
3.4- izomer retenciós ideje: 6,88 perc
1. példa
4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l (2H)-naftalin-l-on
5,19 g (36 mmol) α-naftol és 30 g 1,2-diklór-benzol elegyéhez 15 g (112 mmol) vízmentes alumínium-trikloridot adagolunk. A reakcióelegyet lassú keverés közben 90 °C belső hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen hőfokon 3 órán át tartjuk, majd 170 g tört jégre öntjük, és 4x45 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, derítőszénen szűrjük, és 53 Pa nyomáson 40-60 °C hőmérsékleten bepároljuk.
A kapott anyagot 84 ml metanolban forrásponton visszafolyató hűtő alkalmazása mellett oldódásig keverjük. Az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2 χ 8 ml jéghideg metanollal mossuk.
Ezt követően a kapott kristályokat infralámpa alatt 24 órán át szárítjuk. A száraz kristályokat 188 ml nhexánban forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keverjük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2 χ 8 ml jéghideg n-hexánnal mossuk.
6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60%. A tennék 99,5%-os tisztaságú; a reakcióban keletkező 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-lon melléktermék mennyisége kisebb, mint 0,5%.
2. példa
4-(3,4-diklör-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-on
5,19 g (36 mmol) α-naftol és 30 g 1,2-diklór-benzol elegyéhez 15 g (112 mmol) vízmentes alumínium-trikloridot adagolunk. A reakcióelegyet lassú keverés közben 90 °C belső hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőfokon 3 órán át tartjuk, majd 170 g tört jégre öntjük, és 4x45 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, derítőszénen szűrjük, és 53 Pa nyomáson 40-60 °C hőmérsékleten bepároljuk.
A kapott anyagot 84 ml metanolban forrásponton visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig keverjük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2 χ 8 ml jéghideg metanollal mossuk.
Ezt követően a kapott kristályokat infralámpa alatt 24 órán át szárítjuk. A száraz kristályokat 55 ml nhexán-etil-acetát 9:1 elegyében forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keverjük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük és 2x8 ml jéghideg n-hexánnal mossuk. 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68%. A termék 99,5%-os tisztaságú; a reakcióban keletkező 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l (2H)-naftalin-l-on melléktermék mennyisége kisebb, mint 0,5%.
3. példa
4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l (2H)-naftalin-l -on
5,19 g (36 mmol) α-naftol és 30 g 1,2-diklór-benzol elegyéhez 15 g (112 mmol) vízmentes alumínium-trikloridot adagolunk. A reakcióelegyet lassú keverés közben 90 °C belső hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőfokon 3 órán át tartjuk, majd 170 g tört jégre öntjük és 4x45 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, derítőszénen szűrjük, és 53 Pa nyomáson 40-60 °C hőmérsékleten bepároljuk.
így 9,8 g maradékot kapunk, melyhez 0 °C-on 30 ml metil-alkoholt adunk, a kivált kristályokat kiszűrjük és 2 χ 5 ml jéggel hűtött metanollal mossuk.
A kapott anyagot 210 ml n-hexánban forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keverjük,
HU 218 599 Β amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük és 2x8 ml jéghideg metanollal mossuk.
Ezt követően a kapott kristályokat infralámpa alatt 24 órán át szárítjuk. A száraz kristályokat 50 ml nhexán-izopropanol 3:1 elegyében forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keveijük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szüljük és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristályki válás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2 χ 8 ml jéghideg n-hexánnal mossuk.
7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 67%. A termék 99,5%-os tisztaságú; a reakcióban keletkező 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-lon melléktermék mennyisége kisebb, mint 0,5%.
4. példa
4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-on
5,19 g (36 mmol) α-naftol és 30 g 1,2-diklór-benzol elegy éhez 15 g (112 mmol) vízmentes alumínium-trikloridot adagolunk. A reakcióelegyet lassú keverés közben 90 °C belső hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőfokon 3 órán át tartjuk, 170 g tört jégre öntjük, majd 4x45 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, derítőszénen szűrjük, és 53 Pa nyomáson 40-60 °C hőmérsékleten bepároljuk.
A kapott anyagot 84 ml metanolban forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keveijük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szüljük és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2x8 ml jéghideg metanollal mossuk.
Ezt követően a kapott kristályokat infralámpa alatt 24 órán át szárítjuk. A száraz kristályokat 40 ml metilbutil-éterben forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keveijük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 2 χ 8 ml jéghideg n-hexánnal mossuk.
6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 58%. A termék 99,5%-os tisztaságú; a reakcióban keletkező 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4-dihidro- l(2H)-naftalin-1 on melléktermék mennyisége kisebb, mint 0,5%.
5. példa
4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l (2H)-naftalin-l-on
5,19 g (36 mmol) α-naftol és 30 g 1,2-diklór-benzol elegy éhez 15 g (112 mmol) vízmentes alumíniumtrikloridot adagolunk. A reakcióelegyet lassú keverés közben 90 °C belső hőmérsékletre melegítjük, ezen a hőfokon 3 órán át tartjuk, a reakcióelegyet 170 g tört jégre öntjük, majd 4x45 ml etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk, derítőszénen szűrjük, és
1600 Pa nyomáson 40-60 °C-on bepároljuk.
A diklór-benzolos bepárlási maradékhoz 125 ml nhexánt adagolunk szobahőmérsékleten. Oldatot kapunk és lassú keverés mellett körülbelül egy óra múlva elkezdődik a kristálykiválás. Ezután az elegyet további 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd -5 és -10 °C-ra hűtjük, a kristályokat szüljük, és 10 ml jéghideg metanollal mossuk. Ezt követően a kapott kristályokat infralámpa alatt 24 órán át szárítjuk.
A kapott anyagot 63 ml metanolban forrásponton visszafolyató hűtő használata mellett addig keverjük, amíg fel nem oldódik. Ezután az oldatot szűrjük, és az anyalúgot keverés mellett lassan hűtjük. Hűtés közben lassan kristályok válnak ki. A kristálykiválás tökéletessé tétele érdekében a hűtést 0 °C-ig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrjük és 2x8 ml jéghideg metanollal mossuk.
6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 63%. A tennék 99,5%-os tisztaságú; a reakcióban keletkező 4-(2,3 -dikl ór- feni l)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalin-1 on melléktermék mennyisége kisebb, mint 0,5%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás nagy tisztaságú (I) képletü 4-(3,4-diklórfenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-on előállítására, odiklór-benzol és alfa-naftol oldószeres közegben Friedel-Crafts-katalizátor jelenlétében történő reakciója útján, azzal jellemezve, hogy a nyers reakcióterméket tetszés szerinti sorrendben legalább egyszer poláros oldószerből és legalább egyszer apoláros oldószerből vagy azt tartalmazó oldószerelegyből kristályosítjuk, és ily módon a (II) képletü 4-(2,3-diklór-fenil)-3,4dihidro-l(2H)-naftalin-l-on melléktermék mennyiségét 1% alá csökkentjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként 1-3 szénatomos alkanolt alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként metanolt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy apoláros oldószerként 5-10 szénatomos alkánokat vagy étereket, vagy azokat tartalmazó oldószerelegyeket alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy apoláros oldószerként n-hexánt vagy metil-tercier-butil-étert alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers reakcióterméket előbb poláros oldószerből, majd apoláros oldószerből vagy azt tartalmazó oldószerelegyből kristályosítjuk.
- 7. Az 1-6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletü melléktermék mennyiségét 0,5% érték alá csökkentjük.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
| SK341-99A SK284671B6 (sk) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Spôsob prípravy vysoko čistého 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalén-1-ónu |
| RO99-00294A RO120194B1 (ro) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Procedeu pentru prepararea 4-(3,4-diclorfenil)-3,4-dihidro-1(2h)-naftalen-1-onei de puritate înaltă |
| CZ19991207A CZ295766B6 (cs) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu |
| AU48788/97A AU4878897A (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
| PL332779A PL192111B1 (pl) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Sposób otrzymywania wysokiej czystości 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu |
| PCT/HU1997/000058 WO1998015516A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701137D0 HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| HUP9701137A2 HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
| HUP9701137A3 HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| HU218599B true HU218599B (hu) | 2000-10-28 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (hu) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (hu) |
| HU (1) | HU218599B (hu) |
| PL (1) | PL192111B1 (hu) |
| RO (1) | RO120194B1 (hu) |
| SK (1) | SK284671B6 (hu) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60020153T2 (de) * | 1999-11-16 | 2006-01-26 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Verfahren zur herstellung von ketiminen |
| IN187170B (hu) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/sk unknown
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/ro unknown
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
| CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
| RO120194B1 (ro) | 2005-10-28 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| SK284671B6 (sk) | 2005-08-04 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| PL192111B1 (pl) | 2006-08-31 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002048078A1 (fr) | Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation | |
| EP1343777A1 (fr) | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese | |
| HU218599B (hu) | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására | |
| FR2510110A1 (hu) | ||
| EP0435263B1 (en) | Production of p-acetylamino-phenol from p-aminophenyl acetate | |
| HU226690B1 (en) | Process for producing fluoxetin | |
| JPH0455427B2 (hu) | ||
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| EP2144866A1 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane | |
| CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| JPH0522709B2 (hu) | ||
| KR100424341B1 (ko) | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법 | |
| KR19990015053A (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 | |
| US3998857A (en) | Process for preparing anthraquinone | |
| KR100448641B1 (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0129793B2 (hu) | ||
| JP2003508359A (ja) | 接触脱水素反応によるジベンゾスベレノン誘導体の製造 | |
| KR19990015050A (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| US6888010B2 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| JP2022114189A (ja) | ６－ハロゲノイソインドリノン誘導体の製造方法 | |
| JP3148555B2 (ja) | ２−ビスアリールアミノ−９，９−ジアルキルフルオレンの製造方法 | |
| JPH0143743B2 (hu) | ||
| JPH07223992A (ja) | ２−メチル−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |