DE60020153T2 - Verfahren zur herstellung von ketiminen - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketiminen, die sich als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit antidepressiven Eigenschaften, wie beispielsweise Sertralin eignen.
  • Verfahren zur Herstellung von Ketiminen sind beispielsweise in US-A-4,536,518 oder US-A-4,855,500 beschrieben.
  • Das in US-A-4,536,518 (Kolonnen 9/10, Beispiel 1(F)) offenbarte Verfahren zur Herstellung von Ketiminen ist dadurch gekennzeichnet, dass das Keton in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran mit Methylamin in Gegenwart von Titantetrachlorid unter Kühlung umgesetzt wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass mit dem leicht brennbaren Tetrahydrofuran und dem ökologisch nicht unbedenklichen Titantetrachlorid gearbeitet werden muss. Die Verfahrensführung ist zudem teuer, weil die Reaktion unter Kühlung erfolgt. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens betrifft die Aufarbeitung. Das Produkt muss mit zusätzlichem Hexan ausgefällt werden.
  • Das in US-A-4,855,500 (Kolonnen 5/6, Anspruch 1) offenbarte Verfahren zur Herstellung von Ketiminen ist dadurch gekennzeichnet, dass das Keton in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Toluol oder Tetrahydrofuran mit wasserfreiem Methylamin in Gegenwart eines Molekularsiebs unter Kühlung umgesetzt wird.
  • Auch dieses Verfahren hat den Nachteil, dass wasserfrei mit ökologisch nicht unbedenklichen Lösungsmitteln wie beispielsweise Methylenchlorid oder mit leicht brennbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, gearbeitet werden muss. Das eingesetzte Molekularsieb ist teuer und muss in einem zusätzlichen Schritt wieder recyclisiert werden. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist, dass das Molekularsieb abgetrennt und das Produkt mit zusätzlichem Hexan ausgefällt werden muss. Ähnlich wie US-A-4,855,500 beschreibt WO 99/36394 den Aminomethylierungsschritt ausgehend von reinem Keton in Abwesenheit unerwünschter Isomerer. Einige Methoden der Aminomethylierung sind beschrieben in Houben-Weyl, Bd. E14b, Teil I, pp 239–242.
  • US-A-5,019,655 beschreibt ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von 4-Dichlorophenyl-1-tetralonen in einer Reinheit von 98 bis 99%. Es wird offenbart, dass zur Erzielung einer Reinheit > 99,5% mehrere Umkristallisierungen auf der Keton-Stufe mit grossen Mengen an Lösungsmitteln notwendig sind.
  • Es besteht deshalb weiterhin der Bedarf, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Ketiminen zu finden, das die oben aufgeführten Nachteile, insbesondere was die eingesetzten Lösungsmittel und Umkristallisierungen betrifft, nicht aufweist.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die gewünschte Reinheit von Ketiminen erzielt werden kann, wenn die Umkristallisation auf der Iminstufe vollzogen wird und roh gefälltes Sertralon in die Iminsynthese eingeht. Es werden gleichzeitig hohe Ausbeuten erzielt, wobei eine Umkristallisation in wesentlich geringeren Mengen an Lösungsmitteln genügt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    (a) ein Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    und 5 bis 25% der Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    mit Methylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zum Sertralin-Imin-Isomerengemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Formel (1a) und 5 bis 25% der Formel
    Figure 00030003
    umsetzt (A1), oder
    ein Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Verbindung der Formel (2a) und 5 bis 25% der Verbindungen der Formel (2b) mit geeigneten Isolationsmethoden zum angereicherten Sertralinimin-Isomerengemisch, bestehend aus < 99% der Verbindung der Formel (1a) und > 1% der Verbindung der Formel (1b) umsetzt (A2);
    und anschliessend die nach den Reaktionswegen (A1) bzw. (A2) erhaltenen Sertralinimin-Isomerengemische in einem geeigneten Lösungsmittel einer Umkristallisation (B) unterzieht nach folgendem Schema:
    Figure 00040001
    worin in den Formeln (1a), (1b), (2a) und (2b)
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkoxy bedeuten und mindestens einer von R2 und R3 nicht Wasserstoff ist.
  • Die für die Reaktionswege (A1), (A2) und (B) bevorzugt eingesetzten Lösungsmittel sind ausgewählt aus
    • (a) C1-C24-Aminen,
    • (b) C1-C12-Nitrilen,
    • (c) C2-C24-Carbonsäureestern,
    • (d) C3-C24-Orthoestern,
    • (e) C2-C24-Ethern,
    • (f) C1-C24-Alkanen,
    • (g) aromatischen Lösungsmitteln,
    • (h) Amiden,
    • (i) Sulfoxiden,
    • (k) halogenierten Lösungsmitteln,
    • (l) überkritischem CO2, und
    • (m) protischen Lösungsmitteln.
  • Besonders bevorzugte Lösungsmittel (a) sind ausgewählt aus aliphatischen Monoaminen, insbesondere Methylamin, Stickstoff-Heterocyclen, und aliphatischen und aromatischen nichtsubstituierten oder substituierten sekundären und tertiären Mono-, Di- und Triaminen.
  • Weitere bevorzugte Lösungsmittel (a) entsprechen der Formel
    Figure 00040002
    worin
    R3 Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; Hydroxy-C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl;
    R4 und R5, unabhängig voneinander, C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; Hydroxy-C1-C5-Alkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen drei- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden.
  • Weiterhin werden bevorzugt Lösungsmittel (a) verwendet, die der Formel
    Figure 00050001
    entsprechen, worin
    R6 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl,
    R7 und R9 unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeuten, oder
    R6 und R7, R8 und R9 bzw. R7 und R9 einen drei- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden; und
    A2 C1-C5-Alkylen
    bedeutet.
  • Als beispielhafte Vertreter erfindungsgemäss verwendeter Lösungsmittel (a) seien genannt:
    als aliphatische Monoamine z.B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Di-n-propylamin oder Tri-n-propylamin;
    als Stickstoffheterocyclen Ethylenimin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin,
    als aliphatische Diamine z.B. N,N-Dimethylethylendiamin oder Hexamethylendiamin;
    als aromatische Monoamine z.B. N-Methylanilin oder N,N-Dimethylanilin;
    als substituierte aromatische Monoamine z.B. o-, m- oder p-Toluidin, 2-, 3- oder 4-Chloranilin, 2-, 3- oder 4-Nitroanilin;
    als aromatische Diamine z.B. o-, m- oder p-Phenylendiamin.
  • Bevorzugt verwendete Lösungsmittel (b) entsprechen der Formel R10-C≡N, (5), worin
    R10 geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeutet.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Gruppe sind Acetonitril oder Benzonitril.
  • Als Lösungsmittel (c) werden bevorzugt Verbindungen der Formel
    Figure 00060001
    verwendet, worin
    R12 und R13 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeuten, verwendet werden.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Lösungsmittel sind Acetate, wie z.B. Essigsäuremethyl- oder Essigsäureethylester.
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (d) entsprechen der Formel
    Figure 00060002
    worin
    R14 Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl; und
    R15 C1-C5-Alkyl; bedeuten.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Lösungsmittel sind Orthoameisensäure-C1-C3-Alkylester, insbesondere Orthoameisensäuremethyl- oder -ethylester oder Orthoessigsäure-C1-C3-Alkylester, insbesondere Orthoessigsäureethylester.
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (e) entsprechen der Formel R16-O-R17, (8), worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl; bedeuten.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Lösungsmittel sind Dimethylether, Diethylether, Methylethylether, Methyl-n-propylether, Methyl-i-propylether, Diisopropylether, Dibutylether oder tert,Butylmethylether. Weiterhin können auch Polyether eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (f) sind gesättigte C6-C22-Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Neohexan, Heptan, Octan, i-Octan, Nonan, Decan, Undecan, Dodecan, Tridecan, Tetradecan, Pentadecan, Hexadecan, Heptadecan, Octadecan, Nonadecan, Eikosan, Heneikosan oder Dokosan.
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (g) sind Benzol, Toluol, Xylol und Xylol-Isomerengemische.
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (h) sind insbesondere aliphatische und aromatische Amide entsprechend der Formel
  • Erfindungsgemäss bevorzugt eingesetzte Lösungsmittel (h) sind insbesondere aliphatische und aromatische Amide entsprechend der Formel
    Figure 00070001
    worin
    R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl, und
    R20 C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl;
    bedeuten.
  • Beispielhafte Lösungsmittel (i) entsprechen der Formel R21-(S=O)-R22, (10), worin
    R21 und R22 unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl;
    bedeuten.
  • Beispielhafte Lösungsmitel (k) entsprechen der Formel ClCR23R24R25, (11a) Cl2CR26R27 (11b)oder Cl3CR28, (11c), worin
    R23, R24, R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl;
    bedeuten.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Lösungsmittelklasse sind Dichlorethan, Dichlorpropan, Trichlorethan, weiterhin Halogenaromaten wie z.B. Chlorbenzol oder Dichlorbenzol.
  • Arbeitet man mit überkritischem CO2, erfolgt die Umsetzung bei Temperaturen T ≥ Tkrit und p ≥ pkrit in CO2 als Lösungsmittel. Nach der Umsetzung wird CO2 verdampft und das Imin als Feststoff ausgeladen.
  • Das protische Lösungsmittel (m) ist vorzugsweise ein Alkohol, der insbesondere der Formel X(OH)b (12)entspricht, worin
    b 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, und
    wenn b 1 ist,
    X C1-C8-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl oder -CH2CH2(OCH2CH2)cR21,
    c 0, 1 oder 2, und
    R21 C1-C4-Alkoxy bedeuten, oder
    wenn b 2 ist,
    X C2-C8-Alkylen oder -CH2CH2(OCH2CH2)c- bedeutet, wobei c die obige Bedeutung hat, oder
    wenn b 3 ist,
    X C3-C8-Alkantriyl oder N(CH2CH2)3 bedeutet, oder
    wenn b 4 ist,
    X C4-C8-Alkantetrayl bedeutet.
  • Eine bevorzugte Bedeutung von X (für b = 1) ist beispielsweise C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl, z.B. Ethyl oder Isopropyl.
  • Eine bevorzugte Bedeutung von X (für b = 2) ist beispielsweise C2-C6-Alkylen, insbesondere C2-C4-Alkylen, z.B. Ethylen.
  • Von besonderem Interesse ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin das protische Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (12) bedeutet, worin
    b 1 oder 2 bedeutet, und
    wenn b 1 ist,
    X C1-C4-Alkyl oder C5-C6-Cycloalkyl bedeutet, oder
    wenn b 2 ist,
    X C2-C4-Alkylen bedeutet.
  • Praktisch relevante Alkohole sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Ethylenglykol, Methyl- und Ethylcellosolve, Cyclohexanol, Glycerin, Diethylenglykol, Triethanolamin und Polyethylenglykol, sec.-Butanol, n-Propanol und t-Butanol.
  • In den oben genannten Definitionen der Reste R1 bis R21 bedeuten
    C1-C12-Alkyl einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, 2-Ethylbutyl, n-Pentyl, Isopentyl, 1-Methylpentyl, 1,3-Dimethylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 1-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl;
    C5-C8-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder vorzugsweise Cyclohexyl;
    C1-C4-Alkoxy einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy.
  • Bevorzugt ist Methoxy;
    C2-C18-Alkenyl z.B. Allyl, Methallyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, n-Penta-2,4-dienyl, 3-Methyl-but-2-enyl, n-Oct-2-enyl, n-Dodec-2-enyl, iso-Dodecenyl, n-Dodec-2-enyl oder n-Octadec-4-enyl;
    C3-C12-Alkinyl C3-C12-Alkenyl, welches ein- oder mehrfach doppelt ungesättigt ist, wobei die Dreifachbindungen gegebenenfalls isoliert oder unter sich oder mit Doppelbindungen konjugiert sein können, zum Beispiel 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Methyl-3-butin-2-yl, 1,4-Pentadiin-3-yl, 1,3-Pentadiin-5-yl, 1-Hexin-6-yl, cis-3-Methyl-2-penten-4-in-1-yl, trans-3-Methyl-2-penten-4-in-1-yl, 1,3-Hexadiin-5-yl, 1-Octin-8-yl, 1-Nonin-9-yl oder 1-Decin-10-yl;
    C2-C8-Alkylen einen verzweigten oder unverzweigten Rest wie beispielsweise Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen oder Octamethylen.
  • Alkantriyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen leitet sich von einem Alkan mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ab, worin 3 Wasserstoffatome fehlen und bedeutet beispielsweise
    Figure 00100001
    oder
    Figure 00100002
    Bevorzugt ist Glyceryl.
  • C4-C8-Alkantetrayl leitet sich von einem Alkan mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ab, worin 3 Wasserstoffatome fehlen, und bedeutet
    Figure 00100003
    ,
    Figure 00100004
    Bevorzugt ist Pentaerythrityl.
  • Halogen bedeutet beispielsweise Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt ist Chlor.
  • Im weiteren besteht die Möglichkeit, weitere, löslichkeitsvermittelnde oder -hemmende Additive (e.g. Toluol, Cyclohexan) zuzusetzen.
  • Das vorliegende Verfahren kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugte Katalysatoren für das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) sind Protonensäuren, Lewis-Säuren, Aluminiumsilikate, Ionenaustauscherharze, Zeolithe, natürlich vorkommendes Schichtsilikate oder modifizierte Schichtsilikate.
  • Protonensäuren sind bevorzugt.
  • Geeignete Protonensäuren sind beispielsweise Säuren von anorganischen oder organischen Salzen, wie z.B. Salzsäure; Schwefelsäure; Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Campher-10-sulfonsäure.
  • Eine geeignete Lewis-Säure ist beispielsweise Scandiumtristriflat [Sc(OTf)3].
  • Geeignete Aluminiumsilikate sind beispielsweise solche, die in der Petrochemie weit verbreitet sind und auch als amorphe Aluminiumsilikate bezeichnet werden. Diese Verbindungen enthalten ca. 10–30% Siliciumoxid und 70–90% Aluminiumoxid.
  • Geeignete Ionenaustauscherharze sind beispielsweise Styrol-Divinylbenzol-Harze, die noch Sulfosäuregruppen tragen, wie z.B. Amberlie 200® und Amberlyst® von Rohm und Haas oder Dowex 50® von Dow Chemicals; perfluorierte Ionenaustauscherharze, wie z.B. NafionH® von DuPont; oder andere supersaure Ionenaustauscherharze wie von T. Yamaguchi, Applied Catalysis, 61, 1–25 (1990) oder M. Hino et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 851–852 beschrieben.
  • Geeignete Zeolithe sind beispielsweise solche, die in der Petrochemie als Cracking-Katalysatoren weit verbreitet sind und als kristalline Silicium-Aluminiumoxide mit unterschiedlicher Kristallstruktur bekannt sind. Besonders bevorzugt sind die Faujasite der Firma Union Carbide wie beispielsweise Zeolith X®, Zeolith Y® und ultrastabiler Zeolith Y®, Zeolith Beta® und Zeolith ZSM-12® von der Firma Mobil Oil Co. und Zeolith Mordenit® von der Firma Norton.
  • Geeignete natürlich vorkommende Schichtsilikate werden auch als "Saure Erden" bezeichnet und sind beispielsweise Bentonite oder Montmorillonite, die grosstechnisch abgebaut, gemahlen, mit Mineralsäuren behandelt und kalziniert werden. Besonders geeignete natürlich vorkommende Schichtsilikate sind die Fulcat®-Typen der Firma Laporte Adsorbents Co., wie z.B. Fulcat 22A®, Fulcat 22B®, Fulcat 20®, Fulcat 30® oder Fulcat 40®; oder die Fulmont®-Typen der Firma Laporte Adsobents Co., wie z.B. Fulmont XMP-3® oder Fulmont XMP-4®. Ein speziell bevorzugter Katalysator für das erfindungsgemässe Verfahren ist Fulcat 22B®. Die anderen Fulcat®-Typen und Fulmont®-Typen sind aber ebenfalls in diese bevorzugte Klasse einzuordnen, weil es nur geringfügige Unterschiede zwischen den einzelnen Typen gibt, wie beispielsweise in der Anzahl der sauren Zentren.
  • Modifizierte Schichtsilikate werden auch als "Pillared Clays" bezeichnet und leiten sich von den oben beschriebenen natürlich vorkommenden Schichtsilikaten ab, indem sie zwischen den Silicatschichten noch Oxide von beispielsweise Zirkon, Eisen, Zink, Nickel, Chrom, Cobalt oder Magnesium enthalten. Dieser Katalysator-Typ ist in der Literatur, wie z.B. von J. Clark et al., J. Chem. Soc. Chem. Com. 1989, 1353–1354 beschrieben, weit verbreitet, wird aber nur von sehr wenigen Firmen hergestellt. Besonders bevorzugte modifizierte Schichtsilikate sind beispielsweise Envirocat EPZ-10®, Envirocat EPZG® oder Envirocat EPIC® von der Firma Contract Chemicals.
  • Speziell bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), worin der Katalysator eine Sulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Campher-10-sulfonsäure bedeutet.
  • Das molare Mengenverhältnis des eingesetzten Katalysators zum eingesetzten Methylamin beträgt zweckmässig 0,001:1 bis 1:1, insbesondere 0,01:1 bis 0,5:1, z.B. 0,05:1 bis 0,1:1.
  • Das 1:1-molare Mengenverhältnis des Katalysators zum Methylamin bedeutet auch, dass das Methylamin auch in Form eines Salzes, wie beispielsweise des Methylaminhydrochlorids in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden kann.
  • Die Reaktionsschritte (A1) und (A2) werden vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 120, insbesondere 30 bis 100°C, gegebenenfalls unter leichtem Druck durchgeführt.
  • Der Anteil von Ausgangsverbindungen im Reaktionsgemisch liegt im Bereich von 5 bis 70, vorzugsweise 30 bis 60 Gew.-%.
  • Besonders bevorzugt wird die Reaktion mit einem grossen molaren Überschuss an Methylamin durchgeführt.
  • Besonders bevorzugt ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), worin das molare Mengenverhältnis der Verbindung der Formel (2a) zum Methylamin 1:1 bis 1:1000, insbesondere 1:1,05 bis 1:50, z.B. 1:1,5 bis 1:15, beträgt.
  • Das Methylamin kann in Form von Methylamin-Gas oder als Lösung in einem adäquaten Lösungsmittel eingesetzt werden.
  • Ganz besonders interessant ist eine Verfahrensvariante, worin die Reaktion in reinem Methylamin unter Druck durchgeführt werden kann, wobei diese Verbindung gleichzeitig als Lösungsmittel und Reagens eingesetzt wird.
  • Von besonderem Interesse ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), worin die Verbindung in unterschiedlichem Ausmass während der Herstellung kontinuierlich aus dem Reaktionsmedium auskristallisiert und anschliessend abfiltriert wird.
  • Von speziellem Interesse ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), worin das Filtrat für eine weitere Umsetzung zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a) eingesetzt wird. Dabei werden die verbrauchten Mengen an der Verbindung der Formel (2a) und Methylamin ergänzt. Bevorzugt sind 2 bis 10 Recyclierungen des Filtrats.
  • Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren eignet sich demzufolge auch als kontinuierliches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1a).
  • Das während des Verfahrens gebildete Wasser kann gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Wasserbinder wie beispielsweise Molekularsieben oder Orthoester, z.B. ortho-Ameisensäuretrimethylester, gebunden werden.
  • Zur Isolation der nicht angereicherten Sertralinimin-Isomerengemische (Reaktionsweg A1) wird nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert, oder Methylamin oder andere gasförmige Amine entspannt und der erhaltene Rückstand getrocknet.
  • Zur Isolation der angereicherten Sertralinimin-Isomerengemische (A2) wird die Reaktionsmasse abgekühlt, die Suspension filtriert und der Filterkuchen mit dem Lösungsmittel gewaschen. Das Produkt wird anschliessend getrocknet.
  • Die für die Umkristallisation (B) verwendeten Lösungsmittel sind ausgewählt aus
    • (a) C1-C24-Aminen,
    • (b) C1-C12-Nitrilen,
    • (c) C2-C24-Carbonsäureestern,
    • (d) C3-C24-Orthoestern,
    • (e) C2-C24-Ethern,
    • (f) C6-C24-Alkanen,
    • (g) aromatischen Lösungsmitteln
    • (h) Amiden,
    • (i) Sulfoxiden,
    • (k) halogenierten Lösungsmitteln,
    • (l) überkritischem CO2,
    • (m) protischen Lösungsmitteln, und
    • (n) C2-C24-Ketonen.
  • C2-C24-Ketone (=Komponente (n)) entsprechen insbesondere der Formel
    Figure 00130001
    worin
    R22 und R23 unabhängig voneinander verzweigtes oder unverzweigten C1-C12-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl; C2-C12-Alkenyl; C3-C12-Alkinyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C3-Alkyl;
    A1 die direkte Bindung; oder C1-C5-Alkylen; und
    n 0; oder 1 bedeuten.
  • Beispielhafte Vertreter dieser Gruppe sind z.B. aliphatisch gesättigte Ketone, wie z.B. Propanon (Aceton), Butanon (Methylethylketon) oder 2-Pentanon (Methylpropylketon); cycloaliphatisch gesättigte Ketone, wie z.B. Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon (Suberon); aliphatisch ungesättigte Ketone, wie z.B. 3-Buten-2-on, 1,4-Pentadien-3-on, 3-Pentin-2-on; aromatische Ketone, wie z.B. Benzophenon; aromatisch-aliphatische Ketone, wie z.B. Methylphenylketon (Acetophenon) oder Propiophenon; Diketone, wie z.B. 2,3-Butandion, 2,4-Pentandion oder 2,5-Hexandion; oder aromatische Diketone, wie z.B. Diphenylethandion (Benzil). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Umkristallisation (B) im gleichen Lösungsmittel wie die Reaktionen (A1) bzw. (A2) durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäss eingesetzten Lösungsmittel können als Einzelverbindungen oder als Mischungen von zwei oder mehreren Einzelverbindungen gleicher oder verschiedener Lösungsmittelgruppen (a)–(m) verwendet werden.
  • Die Umkristallisation (B) erfolgt vorzugsweise durch Umkristallisieren des Sertralinimin-Isomerengemisches bzw. des angereicherten Sertralinimin-Isomerengemisches unter Rückfluss. Dazu wird in einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer und Rückflusskühler das gemäss (A1) bzw. (A2) erhaltene Sertralin-Imin in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Die Reaktionsmasse wird in einer Inertgasatmosphäre unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt. Die Lösung wird auf die entsprechende Isolationstemperatur abgekühlt, wobei das Produkt langsam ausfällt. Die Suspension wird filtriert, der Filterkuchen mit dem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet. Man erhält isomerenreines (> 99.9%) Sertralin-Imin der Formel (1a) zwischen 80 bis 90%, mit einem Sertralon-Anteil von 0,1 bis 0,3% (HPLC), einer Katalysatorkontamination von ≤ 0,001 und 0,1 bis 0,3% Wasseranteil.
  • In einer weiteren Verfahrensvariante erfolgt die Umkristallisation (B) des Sertralinimin-Isomerengemisches bzw. des angereicherten Sertralinimin-Isomernegemisches unter Druck. Dazu werden in einem geeigneten Druckreaktor mit Rührer das durch (A1) bzw. (A2) erhaltene Sertralin-Imin und das Lösungsmittel vorgelegt. Der Reaktor wird unter Stickstoffatmosphäre verschlossen. Der Rührer wird gestartet und das Reaktionsgemisch auf die gewünschte Reaktionstemperatur erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt. Die Lösung wird auf die entsprechende Isolationstemperatur abgekühlt, wobei das Produkt langsam ausfällt. Die Suspension wird filtriert, der Filterkuchen mit dem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet.
  • Die Lösungstemperaturen in den gewählten Lösungsmitteln liegen im Bereich von 30 bis 150, vorzugsweise 70 bis 120°C.
  • Entsprechend der Siedepunkte der angegebenen Lösungsmittel kann die Umkristallisierung (B) bei Normaldruck unter Rückfluss oder bei erhöhtem Druck, normalerweise im Bereich von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 3 bar, durchgeführt werden.
  • Die Abkühlgradienten liegen im Bereich von 0,05 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 1°C/min.
  • Die Isolationstemperaturen liegen im Bereich von –20 bis 40, vorzugsweise 0 bis 25°C.
  • Die Konzentrationen von Sertralin-Imin in der klaren Lösung liegen im Bereich von 5 bis 40, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%.
  • Während des Prozesses können Adsorbentien wie Aktivkohle oder Adsorberharze zur Entfernung färbender Verunreinigungen zugesetzt werden. Diese werden in Mengen von 1 bis 10% der klaren Lösung zugegeben und vor dem Kristallisationsprozess heiss durch Filtration entfernt.
  • Durch die Umkristallisierung können sowohl die Produktreinheit verbessert als auch für die weitere Umsetzung störende Verunreinigungen wie Wasser oder Katalysatorreste abgetrennt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (cis)- und/oder (trans)-Sertralin oder enantiomerenangereicherten Mischungen von (cis)- und (trans)-Sertralin. Das Verfahren ist durch die folgenden Reaktionsschritte (I)–(III) gekennzeichnet:
    • (I) Umsetzung von einem Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Formel (2a) und 25 bis 5% der Formel (2b) nach dem Reaktionsweg (A1) oder (A2) und anschließende Umkristallisation (B) der erhaltenen Sertralin-Imin-Reaktionsmischung zum Sertralin-Imin der Formel (1a) entsprechend obigem Verfahren, worin in den Formeln R1 Wasserstoff und R2 und R3 Chlor sind;
    • (II) nachfolgende cis-selektive Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder weiteren Katalysatoren auf Kupfer- oder Nickelbasis zu cis-Sertralin angereicherten Mischungen von racemischem cis- und trans-Sertralin,
    • (III) nachfolgende Racematspaltung auf Mandelsäurebasis zur selektiven Herstellung des gewünschten enantiomerenreinen cis-Isomeren.
  • Ausgehend von rohem Sertralin-Keton (Isomerengemisch der Verbindungen der Formeln (2a) und (2b)) wird Sertralin-Imin gemäss dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Imin wird in einer nachfolgenden cis-selektiven Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder weiteren Katalysatoren auf Kupfer- oder Nickelbasis der verschiedensten Träger, wie z.B. Kohle, Alox, Silica, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Bariumsulfat etc. zu cis-Sertralin angereicherten Mischungen von racemischem cis- und trans-Sertralin überführt.
  • In einer nachfolgenden Racematspaltung auf Mandelsäurebasis kann selektiv das gewünschte enantiomerenreine cis-Isomere kristallisiert werden.
  • Das optisch reine Amin wird mit Natronlauge freigesetzt und als Hydrochlorid in geeigneten Lösungsmitteln in die gewünschte polymorphe Form überführt.
  • Bevorzugte Verfahren sind solche worin R1 Wasserstoff und R2 und R3 Chlor sind.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Angaben in Teilen oder Prozenten beziehen sich auf das Gewicht.
  • Beispiel 1: Herstellung von Sertralin-Imin-Isomerengemisch in Ethanol
  • In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer und Gaseinleitung werden 240 g Sertralon-Isomerengemisch (95% 3,4-Dichlor-Sertralon, 5% 2,3-Dichlor-Sertralon) und 800 ml Ethanol vorgelegt. Der Rührer wird gestartet, die Suspension auf 0°C abgekühlt und 55 g Methylamin unter Niveau, d.h. unterhalb der Oberfläche des Lösungmittels, eingeleitet. Nach Zugabe von 10 ml Methansulfonsäure (Katalysator) wird die Reaktionsmasse aufgeheizt, 3 h bei 50°C und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Bei 40°C wird unter reduziertem Druck die Reaktionsmasse zur Trockene eingedampft und das Produkt isoliert.
  • Ausbeute: 248 g Sertralin-Imin roh trocken, mit folgender Zusammensetzung:
    87,8% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    4,6% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    4,9% Sertralon
    2,7% Methansulfonsäure-Derivate und Salze
  • Das ursprüngliche Isomeren-Verhältnis bleibt unverändert. Die Ausbeute des Imins beträgt 95%.
  • Wird ein Katalysator verwendet, kann dieser nach gängigen Methoden wie Ionentausch, Adsorption oder Umkristallisation aus Lösungsmitteln, welche nicht zur Isomeren-Anreicherung neigen, entfernt werden.
  • Beispiel 2: Herstellung von Sertralin-Imin-Isomerengemisch mit Isomerenanreicherung in Ethanol
  • In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer und Gaseinleitung werden 240 g Sertralon-Isomerengemisch (95% 3,4-Dichlor-Sertralon, 5% 2,3-Dichlor-Sertralon) und 800 ml Ethanol vorgelegt. Der Rührerwird gestartet, die Suspension auf 0°C abgekühlt und 55 g Methylamin unter Niveau, d.h, unterhalb der Oberfläche des Lösungsmittels, eingeleitet. Nach Zugabe von 10 ml Methansulfonsäure (Katalysator) wird die Reaktionsmasse aufgeheizt, 3 Stunden bei 50°C und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Die Suspension wird auf 10°C gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird am Vakuum bei erhöhten Temperaturen getrocknet.
  • Ausbeute: 213 g Sertralin-Imin roh trocken, mit folgender Zusammensetzung:
    96,9% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,6% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    1,8% Sertralon.
  • Das 3,4-Dichlor-Isomere wurde von 95% auf über 99% angereichert. Die Ausbeute beträgt 88%. Wasser und Katalysatoranteile sind < 0,1%.
  • Beispiel 3: Herstellung von Sertralin-Imin-Isomerengemisch mit Isomerenanreicherung in Acetonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschreiben, verwendet jedoch als Lösungsmittel 650 ml Acetonitril anstelle von 800 ml Ethanol.
  • Ausbeute: 213 g Sertralin-Imin roh trocken, mit folgender Zusammensetzung:
    96,8% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,7% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    2,3% Sertralon.
  • Das 3,4-Dichlor-Isomere wurde von 95% auf über 99% angereichert. Die Ausbeute beträgt 88%.
  • Beispiel 4: Umkristallisation und Isomerenanreicherung unter Rückfluss in Ethanol
  • In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer, Stickstoffeinlass und Rückflusskühler werden 15,4 g Sertralin-Imin-Isomerengemisch (aus Beispiel 2) und 270 ml Ethanol vorgelegt. Die Reaktionsmasse wird inertisiert, der Rührer gestartet und das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt, Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt, wobei das Produkt langsam ausfällt. Die Suspension wird filtriert, der Filterkuchen mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 12,9 g (84%) Sertralin-Imin mit folgender Zusammensetzung:
    99,3% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    < 0,1% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,6% Sertralon.
  • Beispiel 5: Umkristallisation und Isomerenanreicherung unter Druck in Ethanol
  • In einem geeigneten Druckreaktionsgefäss mit Rührer werden 15,4 g Sertralin-Imin-Isomerengemisch (aus Beispiel 2) und 120 ml Ethanol vorgelegt. Der Reaktor wird inertisiert, verschlossen und der Rührer gestartet. Das Reaktionsgemisch wird auf 110°C erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt, wobei das Produkt langsam ausfällt. Die Suspension wird filtriert, der Filterkuchen mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 13,2 g (86%) Sertralin-Imin mit folgender Zusammensetzung:
    99,2% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    < 0,1% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,7% Sertralon.
  • Beispiel 6 bis 13: Umkristallisation und Isomerenanreicherung
  • Analog den Beispielen 4 und 5 werden folgende weitere Resultate erhalten (Tab. 1):
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Beispiel 14: Herstellung von Sertralin-Imin-Isomerengemisch in Methylamin mit Katalysator bei 60°C
  • In einem geeigneten Druckreaktionsgefäss (Autoklav) mit Rührer und Gaseinleitung werden Sertralon-Isomerengemisch (95% 3,4-Dichlor-Sertralon, 5% 2,3-Dichlor-Sertralon) und 0,5 g para-Toluolsulfonsäure vorgelegt. Nun werden 24 g Methylamin eingepresst. Der Rührer wird gestartet. Die Reaktionsmasse wird aufgeheizt, 5 Stunden bei 60°C (Druck 5–10 bar) gehalten und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Methylamin wird kontrolliert entspannt und das verbleibende, feste Produkt am Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 6,9 g Sertralin-Imin (entspricht 100% d.Th.)
  • Gehalt: 84,5% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin,
    4,5% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin,
    1% Sertralin Keton,
    3% Wasser,
    7% para-Toluolsulfonsäurederivate.
  • Beispiel 15: Herstellung von Sertralin-Imin-Isomerengemisch in Aminen mit Säurekatalyse bei 50°C
  • In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer und Gaseinleitung werden 10 g Sertralon-Isomerengemisch und 23 g Triethylamin vorgelegt. Der Rührer wird gestartet, die Suspension auf 0°C abgekühlt und 3 g Methylamin unter Niveau, d.h. unterhalb der Oberfläche des Lösungsmittels, eingeleitet. Nach Zugabe von 0,65 g (0,1 eq) para-Toluolsulfonsäure (Katalysator) wird die Reaktionsmasse aufgeheizt, 4 Stunden bei 50°C gerührt und danach auf 10°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert, mit kaltem Triethylamin gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 8,6 g Sertralin-Imin (entspricht 83% d.Th.)
    94,1% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,8% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    4,8% Sertralon.
  • Das 3,4-Dichlor-Isomere wurde von 95% auf über 99% angereichert. Die Ausbeute beträgt 82%. Wasser und die Katalysatoranteile sind < 0,2%.
  • Beispiel 16: Herstellung von Sertralin-Imin ohne Säurekatalyse bei 90°C
  • In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit Rührer und Gaseinleitung werden 10 g Sertralon Isomerengemisch und 23 g Triethylamin vorgelegt. Der Rührer wird gestartet, die Suspension auf 0°C abgekühlt und 3 g Methylamin unter Niveau eingeleitet. Die Reaktionsmasse wird aufgeheizt, 10 Stunden bei 90°C, gerührt und danach auf 10°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert, mit kaltem Triethylamin gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 9,0 g Sertralin-Imin (entspricht 87% d.Th.)
    94,3% 3,4-Dichlor-Sertralin-Imin
    0,7% 2,3-Dichlor-Sertralin-Imin
    4,8% Sertralon.
  • Das 3,4-Dichlor-Isomere wurde von 95% auf über 99% angereichert. Die Ausbeute beträgt 87%. Wasseranteile sind < 0,2%.

Claims (37)

  1. Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Verbindungen der Formel
    Figure 00230001
    dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Verbindungen der Formeln
    Figure 00230002
    und 5 bis 25% der Verbindung der
    Figure 00230003
    mit Methylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zum Sertralin-Imin-Isomerengemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Formel (1a) und 5 bis 25% der Formel
    Figure 00240001
    umgesetzt wird (A1), oder ein Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Verbindungen der Formel (2a) und 5 bis 25% der Verbindungen der Formel (2b) mit geeigneten Isolationsmethoden zum angereicherten Sertralinimin-Isomerengemisch, bestehend aus > 99% der Verbindung der Formel (1a) und < 1% der Verbindung der Formel (1b) umgesetzt wird (A2); und anschliessend die nach den Reaktionswegen (A1) bzw. (A2) erhaltenen Sertralinimin-Isomerengemische in einem geeigneten Lösungsmittel einer Umkristallisierung (B) unterzogen werden nach folgendem Schema:
    Figure 00240002
    worin in den Formeln (1a), (1b), (2a) und (2b) R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkoxy bedeuten und mindestens einer von R2 und R3 nicht Wasserstoff ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das für die Reaktionswege (A1) und (A2) eingesetzte Lösungsmittel ausgewählt ist aus (a) C1-C24-Aminen, (b) C1-C12-Nitrilen, (c) C2-C24-Carbonsäureestern, (d) C3-C24-Orthoestern, (e) C2-C24-Ethern, (f) C1-C24-Alkanen, (g) aromatischen Lösungsmitteln (h) Amiden, (i) Sulfoxiden, (k) halogenierten Lösungsmitteln, (l) überkritischem CO2, und (m) protischen Lösungsmitteln.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel (a) ausgewählt sind aus Methylamin, Stickstoff-Heterocyclen, und aliphatischen und aromatischen nichtsubstituierten oder substituierten sekundären und tertiären Mono-, Di- und Triaminen.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (a) Verbindungen der Formel
    Figure 00250001
    worin R3 Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; Hydroxy-C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; R4 und R5, unabhängig voneinander, C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; Hydroxy-C1-C5-Alkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen drei- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, verwendet werden.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (a) Verbindungen der Formel
    Figure 00250002
    worin R6 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl, R7 und R9 unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C6-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeuten, oder R6 und R7, R8 und R9 bzw. R7 und R9 einen drei- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden; und A2 C1-C5-Alkylen bedeutet, verwendet werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (b) Verbindungen der Formel R10-C≡N, (5), worin R10 geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeutet, verwendet werden.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (c) Verbindungen der Formel
    Figure 00260001
    worin R12 und R13 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeuten, verwendet werden.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (d) Verbindungen der Formel
    Figure 00260002
    worin R14 Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl; und R15 C1-C5-Alkyl; bedeuten, verwendet werden.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (e) Verbindungen der Formel R16-O-R17, (8), worin R16 und R17 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl; bedeuten, oder R16 und R17 zusammen mit dem Sauerstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen Rest bilden, verwendet werden.
  10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel (f) gesättigte C1-C22-Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
  11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel (g) ausgewählt sind aus Benzol, Toluol, Xylol und Xylol-Isomerengemischen.
  12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel (h) der Formel
    Figure 00270001
    entspricht, worin R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff; C1-C5-Alkyl; oder C5-C7-Cycloalkyl, und R20 C1-C5-Alkyl; C5-C7-Cycloalkyl, nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen; Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl; oder nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C1-C3-Alkyl; bedeuten.
  13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das protische Lösungsmittel (m) ein Alkohol ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das protische Lösungsmittel (m) ausgewählt ist aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Ethylenglykol, Methyl- und Ethylcellosolve, Cyclohexanol, Glycerin, Diethylenglykol, Triethanolamin und Polyethylenglykol, sec.-Butanol, n-Propanol und t-Butanol.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel für den Reingungsschritt (B) ausgewählt ist aus (a) C1-C24-Aminen, (b) C1-C12-Nitrilen, (c) C2-C24-Carbonsäureestern, (d) C3-C24-Orthoestern, (e) C2-C24-Ethern, (f) C1-C24-Alkanen, (g) aromatischen Lösungsmitteln siehe oben (h) Amiden, (i) Sulfoxiden siehe oben (k) halogenierten Lösungsmitteln, (l) überkritischem CO2, (m) protischen Lösungsmitteln, und (n) C2-C24-Ketonen.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel (n) ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel
    Figure 00280001
    worin R22 und R23 unabhängig voneinander verzweigtes oder unverzweigten C1-C12-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl; C2-C12-Alkenyl; C3-C12-Alkinyl; nicht substituiertes oder durch einen oder mehrere C1-C5-Alkylgruppen substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C3-Alkyl; A1 die direkte Bindung; oder C1-C5-Alkylen; und n 0; oder 1 bedeuten.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel als Einzelverbindungen oder als Mischungen von zwei oder mehreren Einzelverbindungen gleicher oder verschiedener Lösungsmittelgruppen (a)–(n) verwendet werden.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (1a) und 1(b) in unterschiedlichem Ausmass während der Herstellung kontinuierlich aus dem Reaktionsmedium auskristallisiert und anschliessend abfiltriert wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Filtrat für eine weitere Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) eingesetzt werden.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Mengenverhältnis der Verbindung der Formel (2a und 2b) zum Methylamin 1:1 bis 1:1000 beträgt.
  21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen (A1) und (A2) bei einer Temperatur von 20 bis 150°C durchgeführt werden.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhtem Druck erfolgt.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolation der nicht angereicherten Sertralinimin-Isomerengemische (Reaktionsweg A1) nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert, oder Methylamin oder andere gasförmige Amine entspannt und der erhaltene Rückstand getrocknet werden.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolation der angereicherten Sertralinimin-Isomerengemische (Reaktionsweg A2) die Reaktionsmasse abgekühlt, die Suspension filtriert und der Filterkuchen mit dem Lösungsmittel gewaschen werden.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion (A1) oder (A2) in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator eine Protonensäure, eine Lewis-Säure, ein Aluminiumsilikat, ein Ionenaustauscherharz, eine Zeolith, ein natürlich vorkommendes Schichtsilikat oder ein modifiziertes Schichtsilikat ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator eine Protonensäure ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator eine Sulfonsäure ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Campher-10-sulfonsäure ist.
  30. Verfahren nach einem der einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkristallisation im gleichen Lösungsmittel durchgeführt wird wie die Reaktion (A1) oder (A2).
  31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkristallisation unter Rückfluss durchgeführt wird.
  32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkristallisation unter erhöhtem Druck durchgeführt wird.
  33. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkristallisation bei einer Temperatur von 50 bis 150°C durchgeführt wird.
  34. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass der Abkühgradient im Bereich von 0,005 bis 10°C liegt.
  35. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolationstemperatur im Bereich von –20 bis 40°C liegt.
  36. Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (cis)- und/oder (trans)-Sertralin oder enantiomerenangereicherten Mischungen von (cis)- und (trans)-Sertralin, umfassend (I) Umsetzung von einem Isomeren-Gemisch, bestehend aus 75 bis 95% der Formel (2a) und 25 bis 5% der Formel (2b) nach dem Reaktionsweg (A1) oder (A2) und anschließende Umkristallisation (B) der erhaltenen Sertralin-Imin-Reaktionsmischung zum Sertralin-Imin der Formel (1a) entsprechend dem Verfahren nach Anspruch 1, worin in jeder Formel R1 Wasserstoff und R2 und R3 Chlor sind; wobei das Verfahren zusätzlich die folgenden Reaktionsschritte (II)–(III) umfasst: (II) nachfolgende cis-selektive Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder weiteren Katalysatoren auf Kupfer- oder Nickelbasis zu cis-Sertralin angereicherten Mischungen von racemischem cis- und trans-Sertralin, und (III) nachfolgende Racematspaltung auf Mandelsäurebasis zur selektiven Herstellung des gewünschten enantiomerenreinen cis-Isomeren.
  37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 35, worin R1 Wasserstoff und R2 und R3 Chlor sind.
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