JP2003514794A - ケトイミンの調製方法 - Google Patents

ケトイミンの調製方法

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JP2003514794A JP2001538869A JP2001538869A JP2003514794A JP 2003514794 A JP2003514794 A JP 2003514794A JP 2001538869 A JP2001538869 A JP 2001538869A JP 2001538869 A JP2001538869 A JP 2001538869A JP 2003514794 A JP2003514794 A JP 2003514794A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups

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Abstract

(57)【要約】 式（１ａ）の化合物の調製方法であり、式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）の化合物５〜２５％から成る異性体混合物を適切な溶媒中でメチルアミンと反応させて、式（１ａ）の化合物７５〜９５％及び式（１ｂ）の化合物５〜２５％から成るセルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること（Ａ1）、又は式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）の化合物５〜２５％から成る異性体混合物を適切な溶媒中でメチルアミンと反応させ、適切な単離方法を使用して、式（１ａ）の化合物＞９９％及び式（１ｂ）の化合物＜１％から成る濃縮セルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること（Ａ2）；次に反応経路（Ａ1）又は（Ａ2）により得られたセルトラリン−イミン異性体混合物を適切な溶媒中で再結晶に付すこと（Ｂ）を含むスキーム（Ｉ）（ここで、式（１ａ）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、そして式（１ｂ）、（２ａ）及び（２ｂ）は記載中と同義である）の方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、例えばセルトラリン（sertraline）のような、抗うつ特性を有する
薬学的に活性な成分の調製の出発物質として適切である、ケトイミンの調製方法
に関する。
【０００２】 ケトイミンの調製方法は、例えば、US-A-4,536,518及びUS-A-4,855,500に記載
されている。
【０００３】 US-A-4,536,518（第９及び１０欄、実施例１（Ｆ））に開示されているケトイ
ミンの調製方法は、ケトンを、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性
溶媒中、四塩化チタンの存在下、冷却しながらメチルアミンと反応させることを
含む。この方法の不利な点としては、容易に可燃しうるテトラヒドロフラン及び
環境上の観点から無害ではない四塩化チタンを用いて処理する必要があることで
ある。その上、この手順は、反応を冷却しながら実施するために高価である。こ
のプロセスの更に不利な点は後処理に関する。追加のヘキサンを用いて生成物を
沈殿させなければならない。
【０００４】 US-A-4,855,500（第５及び６欄、請求項１）に開示されているケトイミンの調
製方法は、ケトンを、例えば、塩化メチレン、トルエン又はテトラヒドロフラン
のような非プロトン性溶媒中でモレキュラーシーブの存在下、冷却しながら無水
メチルアミンと反応させることを含む。
【０００５】 このプロセスも、無水条件下で塩化メチレンのような環境上の観点から無害で
はない溶媒又はテトラヒドロフランのような容易に可燃しうる溶媒を用いて処理
する必要がある点において不利である。使用されるモレキュラーシーブは高価で
あり、追加の工程で再生利用しなければならない。このプロセスの更に不利な点
は、モレキュラーシーブを除去する必要があり、追加のヘキサンを用いて生成物
を沈殿させなければならないことである。
【０００６】 US-A-5,019,655は、９８〜９９％の純度を有する４−ジクロロフェニル−１−
テトラロンの一工程での調製方法を記載している。純度＞９９．５％を達成する
ために、多量の溶媒を使用してケトン段階において多数の再結晶操作が必要であ
ることが開示されている。
【０００７】 したがって、特に、使用される溶媒及び再結晶工程に関する上記の不都合をも
たないケトイミンの効率的な調製方法の発見の必要性が存在する。
【０００８】 驚くべきことに、ケトイミンの所望の程度の純度が、イミン段階で再結晶を実
施し、イミン合成において粗形態で沈殿させたセルトラロン（sertralone）を使
用して達成できることが見出された。同時に、高収率が達成され、再結晶には実
質的に少量の溶媒で十分である。
【０００９】 したがって、本発明は、式（１ａ）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】 の化合物の調製方法であり、 （ａ）式（２ａ）：
【００１２】
【化１４】
【００１３】 の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）：
【００１４】
【化１５】
【００１５】 の化合物５〜２５％から成る異性体混合物をメチルアミンと適切な溶媒中で反応
させて、式（１ａ）の化合物７５〜９５％及び式（１ｂ）：
【００１６】
【化１６】
【００１７】 の化合物５〜２５％から成るセルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること
（Ａ1）、又は 式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）の化合物５〜２５％から成る異
性体混合物をメチルアミンと適切な溶媒中で反応させ、単離の適切な方法を使用
して、式（１ａ）の化合物＞９９％及び式（１ｂ）の化合物＜１％から成る濃縮
セルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること（Ａ2）； 次に、反応経路（Ａ1）又は（Ａ2）により得られたセルトラリン−イミン異性体
混合物を、適切な溶媒で再結晶に付すこと（Ｂ）を含む、下記のスキーム：
【００１８】
【化１７】
【００１９】 （ここで、式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）及び（２ｂ）において、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又
はＣ1−Ｃ4アルコキシである）に従った方法に関する。
【００２０】 反応経路（Ａ1）（Ａ2）及び（Ｂ）で好ましく使用される溶媒は、 （ａ）Ｃ1−Ｃ24アミン、 （ｂ）Ｃ1−Ｃ12ニトリル、 （ｃ）Ｃ2−Ｃ24カルボン酸エステル、 （ｄ）Ｃ3−Ｃ24オルトエステル、 （ｅ）Ｃ2−Ｃ24エーテル、 （ｆ）Ｃ1−Ｃ24アルカン、 （ｇ）芳香族溶媒、 （ｈ）アミド、 （ｉ）スルホキシド、 （ｋ）ハロゲン化溶媒、 （ｌ）超臨界ＣＯ2、及び （ｍ）プロトン性溶媒 から選択される。
【００２１】 特に好ましい溶媒（ａ）は、脂肪族モノアミン、特にメチルアミン、含窒素複
素環、並びに脂肪族及び芳香族、非置換又は置換、第二級及び第三級、モノ−、
ジ−及びトリアミンから選択される。
【００２２】 特に好ましい溶媒（ａ）は、式（３）：
【００２３】
【化１８】
【００２４】 （式中 Ｒ3は、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7
シクロアルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アル
キル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換さ
れているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル
；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アル
キル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニ
ル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニ
トロにより置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか；又は Ｒ4及びＲ5は、窒素原子と一緒になって、３員〜６員複素環基を形成する）に
対応する。
【００２５】 更に好ましく使用される溶媒（ａ）は、式（４）：
【００２６】
【化１９】
【００２７】 （式中 Ｒ6及びＲ8は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シク
ロアルキルであり、 Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル
；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロ
により置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以
上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニ
ル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか；又は Ｒ6及びＲ7、Ｒ8及びＲ9、又はＲ7及びＲ9は、場合によっては、３員〜６員複
素環基を形成し；そして Ａ2は、Ｃ1−Ｃ5アルキレンである）に対応するものがある。
【００２８】 本発明に使用される溶媒（ａ）の代表例として下記のものを挙げることができ
る： 脂肪族モノアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン及びトリ−ｎ
−プロピルアミン； 含窒素複素環、例えば、エチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホ
リン； 脂肪族ジアミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びヘキサメチ
レンジアミン； 芳香族モノアミン、例えば、Ｎ−メチルアニリン及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン； 置換芳香族モノアミン、例えば、ｏ−、ｍ−及びｐ−トルイジン、２−、３−
及び４−クロロアニリン、２−、３−及び４−ニトロアニリン； 芳香族ジアミン、例えば、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレンジアミン。
【００２９】 好ましく使用される溶媒（ｂ）は、式（５）：
【００３０】
【化２０】
【００３１】 （式中 Ｒ10は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；
非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロに
より置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上
のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル
−Ｃ1−Ｃ3アルキルである）に対応する。
【００３２】 この溶媒群の代表例は、アセトニトリル及びベンゾニトリルを含む。
【００３３】 溶媒（ｃ）としては、式（６）：
【００３４】
【化２１】
【００３５】 （式中 Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；
Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、
ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1
−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロに
より置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルである）の化合物が好ましく使
用される。
【００３６】 そのような溶媒の代表例は、例えば、酢酸メチル及び酢酸エチルのような酢酸
エステル類を含む。
【００３７】 本発明で好ましく使用される溶媒（ｄ）は、式（７）：
【００３８】
【化２２】
【００３９】 （式中 Ｒ14は、水素；直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シクロア
ルキルであり；そして Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）に対応する。
【００４０】 そのような溶媒の代表例は、オルトギ酸Ｃ1−Ｃ3アルキルエステル、特にオル
トギ酸メチル又はエチルエステル、及びオルト酢酸Ｃ1−Ｃ3アルキルエステル、
特にオルト酢酸エチルエステルを含む。
【００４１】 本発明で好ましく使用される溶媒（ｅ）は、式（８）：
【００４２】 （８） Ｒ16−Ｏ−Ｒ17
【００４３】 （式中 Ｒ16及びＲ17は、互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；
又はＣ5−Ｃ7シクロアルキルである）に対応する。
【００４４】 このような溶媒の代表例は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエ
チルエーテル、メチルｎ−プロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル及びtert−ブチルメチルエーテルを含
む。ポリエーテルも使用できる。
【００４５】 本発明で好ましく使用される溶媒（ｆ）は、飽和Ｃ6−Ｃ22炭化水素、例えば
、ヘキサン、ネオヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカ
ン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサ
デカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、エイコサン、ヘンエイコサ
ン又はドコサンである。
【００４６】 本発明で好ましく使用される溶媒（ｇ）は、ベンゼン、トルエン、キシレン及
びキシレン異性体混合物である。
【００４７】 本発明で好ましく使用される溶媒（ｈ）は、特に、式（９）：
【００４８】
【化２３】
【００４９】 （式中 Ｒ18及びＲ19は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シ
クロアルキルであり、そして Ｒ20は、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換フェニル又は１
個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフ
ェニル；又は非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキ
ル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキ
ルである）に対応する脂肪族及び芳香族アミドである。
【００５０】 溶媒（ｉ）の例は、式（１０）：
【００５１】 （１０） Ｒ21−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ22
【００５２】 （式中 Ｒ21及びＲ22は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキ
ル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニト
ロにより置換されているフェニル；又は非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は
１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されている
フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルである）に対応する。
【００５３】 溶媒（ｋ）の例は、式（１１ａ）、（１１ｂ）又は（１１ｃ）：
【００５４】 （１１ａ）ＣｌＣＲ23Ｒ24Ｒ25、 （１１ｂ）Ｃｌ2ＣＲ26Ｒ27又は （１１ｃ）Ｃｌ3ＣＲ28
【００５５】 （式中 Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27及びＲ28は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル
基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル；又は非置換フェニ
ル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニ
トロにより置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルである）に対応する。
【００５６】 この種の溶媒の代表例は、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、トリクロロエ
タン、また、例えばクロロベンゼン及びジクロロベンゼンのようなハロ芳香族化
合物を含む。
【００５７】 超臨界ＣＯ2が使用される場合、反応は、溶媒としてＣＯ2中、Ｔ≧Ｔcrit及び
ｐ≧ｐcritの温度で実施される。反応後、ＣＯ2を蒸発させ、イミンを固体の形
態で取り出した。
【００５８】 プロトン性溶媒（ｍ）は、好ましくは、特に、式（１２）：
【００５９】 （１２） Ｘ（ＯＨ）b
【００６０】 （式中 ｂは１，２，３又は４であり、そして ｂが１の場合、 Ｘは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル又は−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＣＨ 2 ＣＨ2）cＲ21であり、 ｃは、０、１又は２であり、そして Ｒ21は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシであるか、あるいは ｂが２の場合、 Ｘは、Ｃ2−Ｃ8アルキレン又は−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）c−（ここで、
ｃは、上記の意味を有する）であるか、あるいは ｂが３の場合、 Ｘは、Ｃ3−Ｃ8アルカントリイル又はＮ（ＣＨ2ＣＨ2）3であるか、あるいは ｂが４の場合、 Ｘは、Ｃ4−Ｃ8アルカンテトライルである）に対応するアルコールである。
【００６１】 Ｘ（ｂ＝１）の好ましい意味としては、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、特にＣ1
−Ｃ4アルキルであり、例えば、エチル又はイソプロピルである。
【００６２】 Ｘ（ｂ＝２）の好ましい意味としては、例えば、Ｃ2−Ｃ6アルキレン、特にＣ 2 −Ｃ4アルキレンであり、例えば、エチレンである。
【００６３】 プロトン性溶媒が式（１２）（式中、 ｂは、１又は２であり、そして ｂが１の場合、 Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ5−Ｃ6シクロアルキルであるか、あるいは ｂが２の場合、 Ｘは、Ｃ2−Ｃ4アルキレンである）の化合物である、式（１）の化合物の調製
方法が、特に重要である。
【００６４】 実際に関連性のあるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、メチルセルソルブ、エチルセルソル
ブ、シクロヘキサノール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリエタノール
アミン、ポリエチレングリコール、sec−ブタノール、ｎ−プロパノール及びter
t−ブタノールである。
【００６５】 基Ｒ1〜Ｒ21の上記定義において： Ｃ1−Ｃ12アルキルは、分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基であり、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert
−ブチル、２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−メチルペンチ
ル、１，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、イソヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、１−メチルヘプチル
、３−メチルヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、イソオクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル又はドデシルである。
【００６６】 Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、又は好ましくはシクロヘキシルである。
【００６７】 Ｃ1−Ｃ4アルコキシは、分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基であり、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ又はtert−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
【００６８】 Ｃ2−Ｃ18アルケニルは、例えば、アリル、メタリル、イソプロペニル、２−
ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンタ−２，４−ジエニル、３−
メチルブト−２−エニル、ｎ−オクト−２−エニル、ｎ−ドデク−２−エニル、
イソドデセニル、ｎ−ドデク−２−エニル又はｎ−オクタデク−４−エニルであ
る。
【００６９】 Ｃ3−Ｃ12アルキニルは、１回以上、二重に不飽和されているＣ3−Ｃ12アルケ
ニルであり、ここで、三重結合は、場合により、単離できるか、又は互いに若し
くは二重結合と共役でき、例えば、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−
イル、１−ペンチン−５−イル、２−メチル−３−ブチン−２−イル、１，４−
ペンタジイル−３−イル、１，３−ペンタジイン−５−イル、１−ヘキシン−６
−イル、シス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イル、トランス−３
−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イル、１，３−ヘキサジイン−５−イ
ル、１−オクチン−８−イル、１−ノニン−９−イル又は１−デシン−１０−イ
ルである。
【００７０】 Ｃ2−Ｃ8アルキレンは、分岐鎖状又は非分岐鎖状基であり、例えば、エチレン
、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン又はオクタメチレンである。
【００７１】 炭素原子３〜８個を有するアルカントリイルは、炭素原子３〜８個を有するア
ルカンから誘導され、水素原子３個を欠き、例えば、下記式：
【００７２】
【化２４】
【００７３】 である。グリセリルが好ましい。
【００７４】 Ｃ4−Ｃ8アルカンテトライルは、炭素原子４〜８個を有するアルカンから誘導
され、水素原子３個を欠き、下記式：
【００７５】
【化２５】
【００７６】 である。ペンタエリトリチル好ましい。
【００７７】 ハロゲンは、例えば、塩素、臭素又はヨウ素である。塩素が好ましい。
【００７８】 更なる可溶化又は溶解阻害添加剤（例えば、トルエン、シクロヘキサン）を加
えることも更に可能である。
【００７９】 本発明の方法は、場合により触媒の存在下で実施してよい。式（１）の化合物
調製方法に好ましい触媒は、プロトン酸、ルイス酸、ケイ酸アルミニウム、イオ
ン交換樹脂、ゼオライト、天然層状ケイ酸塩、及び改質層状ケイ酸塩である。
【００８０】 プロトン酸が好ましい。
【００８１】 適切なプロトン酸は、例えば、無機又は有機酸の塩、例としては塩酸、硫酸、
リン酸又は例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンフ
ァー−１０−スルホン酸のようなスルホン酸を含む。
【００８２】 適切なルイス酸は、例えば、スカンジウムトリストリフラート〔Ｓｃ（ＯＴｆ
）3〕である。
【００８３】 適切なケイ酸アルミニウムは、例えば、石油化学工業に広く使用されているも
のを含み、例えば無定形ケイ酸アルミニウムもあてはめられる。そのような化合
物は、二酸化ケイ素約１０〜３０％、酸化アルミニウム約７０〜９０％を含有す
る。
【００８４】 適切なイオン交換樹脂は、例えば、スルホン酸基を更に担持するスチレンジビ
ニルベンゼン樹脂、例としては、Rohm and Haas社製のAmberlite 200（登録商標
）及びAmberlyst（登録商標）、Dow Chemicals社製のDowex 50（登録商標）；過
フッ素化イオン交換樹脂、例としては、DuPont社製のNafionH（登録商標）；T.
Yamaguchi, Applied Catalysis, 61, 1-25 (1990)又はM. Hino et al., J. Chem
. Soc. Chem. Commun. 1980, 851-852に記載されている他の超酸イオン交換樹脂
を含む。
【００８５】 適切なゼオライトは、例えば、クラッキング触媒として石油化学工業に広く使
用され、種々の結晶構造を有する酸化ケイ素−アルミニウム結晶の形態で知られ
ているものを含む。特に好ましくは、Union Carbide社製のホージャサイト、例
えば、Zeolite X（登録商標）、 Zeolite Y（登録商標）及びUltrastable Zeoli
te Y（登録商標）、Mobil Oil社製のZeolite Beta（登録商標）及びZeolite ZSM
-12（登録商標）、Norton社製のZeolite Mordenit（登録商標）である。
【００８６】 適切な天然層状ケイ酸塩は、また、「酸性白土」と称され、例えば、ベントナ
イト及びモンモリロナイトを含み、これらは工業的規模で分解され、粉砕され、
鉱酸により処理され、焼成される。特に適切な天然層状ケイ酸塩は、Laporte Ad
sorbents社製のFulcat（登録商標）類、例えば、Fulcat 22A（登録商標）、Fulc
at 22B（登録商標）、Fulcat 20（登録商標）、Fulcat 30（登録商標）及びFulc
at 40（登録商標）；Laporte Adsorbents社製のFulmont（登録商標）類、例えば
、 Fulmont XMP-3（登録商標）及びFulmont XMP-4（登録商標）である。本発明
の方法に特に好ましい触媒は、Fulcat 22B（登録商標）である。他のFulcat（登
録商標）類及びFulmont（登録商標）類も、同様に好ましい群として分類される
が、例えば、酸性中心の数のような僅かな相違が個々の類の間に存在する。
【００８７】 改質層状ケイ酸塩は、また、「柱状白土」と称され、上記の天然層状ケイ酸塩
から誘導され、その上、ケイ酸塩層の間に例えば、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ニ
ッケル、クロム、コバルト又はマグネシウムの酸化物を含む。この種の触媒は、
例えば、J. Clark et al., J. Chem. Soc. Chem. Com. 1989, 1353-1354に記載
されているように文献に広く記述されているが、非常に少数の会社によって製造
されている。特に好ましい改質層状ケイ酸塩としては、例えば、Contract Chemi
cals社製のEnvirocat EPZ-10（登録商標）、Envirocat EPZG（登録商標）及びEn
virocat EPIC（登録商標）である。
【００８８】 触媒がスルホン酸、特にｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカン
ファー−１０−スルホン酸である、式（１ａ）の化合物の調製方法が特に好まし
い。
【００８９】 使用される触媒量と使用されるメチルアミン量とのモル比は、０．００１：１
〜１：１、特に０．０１：１〜０．５：１、例えば０．０５：１〜０．１：１が
有利である。
【００９０】 触媒量とメチルアミン量とのモル比１：１は、メチルアミンを本発明の方法に
いて、例えば、メチルアミン塩酸塩のような塩の形態においても使用できること
を意味する。
【００９１】 反応工程（Ａ1）及び（Ａ2）は、好ましくは、２０〜１５０℃、特に３０〜１
００℃の温度で、適切であれば僅かな圧力下で実施される。
【００９２】 反応混合物中の出発化合物の割合は、５〜７０重量％、好ましくは３０〜６０
重量％の範囲である。
【００９３】 特に好ましくは、反応は、メチルアミンの多量のモル過剰量を使用して実施さ
れる。
【００９４】 したがって、式（２ａ）及び（２ｂ）の化合物量とメチルアミン量とのモル比
が１：１〜１：１０００、特に１：１．０５〜１：５０、例えば、１：１．５〜
１：１５である式（１ａ）の化合物の調製方法が特に好ましい。
【００９５】 メチルアミンを、メチルアミンガスの形態、又は適切な溶媒中の溶液の形態で
使用できる。
【００９６】 反応を圧力下、純粋なメチルアミン中で実施することができ、この化合物が溶
媒及び試薬として同時に使用される、方法の変形が特に重要である。
【００９７】 化合物を調製プロセスの間、種々の程度で反応媒体から連続的に結晶化し、続
いて濾取する、式（１ａ）の化合物調製方法も特に重要である。
【００９８】 濾液を式（１ａ）の化合物を調製する更なる反応に用いる、式（１ａ）の化合
物の調製方法も特に興味深い。その手順において、式（２ａ）の化合物及びメチ
ルアミンの消費量は、補充される。２〜１０回の濾液再利用操作が好ましい。
【００９９】 したがって本発明の方法は、式（１ａ）の化合物を連続的に調製する方法とし
て適切である。
【０１００】 該方法の間に生成した水を、場合により追加の水結合剤、例えば、モレキュラ
ーシーブ又はオルトギ酸トリメチルエステルのようなオルトエステルに結合でき
る。
【０１０１】 非濃縮セルトラリン−イミン異性体混合物（反応経路Ａ1）を単離するために
、反応が完了したとき、溶媒を蒸発させるか、又はメチルアミン若しくは他の気
体アミンを排出し、得られた残渣を乾燥させる。
【０１０２】 濃縮セルトラリン−イミン異性体混合物（Ａ2）を単離するために、反応塊を
冷却し、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを溶媒で洗浄する。次に生成物を乾
燥させる。
【０１０３】 再結晶（Ｂ）に使用される溶媒は、 （ａ）Ｃ1−Ｃ24アミン、 （ｂ）Ｃ1−Ｃ12ニトリル、 （ｃ）Ｃ2−Ｃ24カルボン酸エステル、 （ｄ）Ｃ3−Ｃ24オルトエステル、 （ｅ）Ｃ2−Ｃ24エーテル、 （ｆ）Ｃ1−Ｃ24アルカン、特にＣ6−Ｃ24アルカン、 （ｇ）芳香族溶媒、 （ｈ）アミド、 （ｉ）スルホキシド、 （ｋ）ハロゲン化溶媒、 （ｌ）超臨界ＣＯ2、 （ｍ）プロトン性溶媒、および （ｎ）Ｃ2−Ｃ24ケトン から選択される。
【０１０４】 Ｃ2−Ｃ24ケトン（成分（ｎ））は、式（１１）：
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】 （式中 Ｒ22及びＲ23が、互いに独立して、分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキ
ル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ2−Ｃ12アルケニル；Ｃ3−Ｃ12アルキニル；非
置換フェニル若しくはフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アル
キル基により置換されているフェニル若しくはフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであ
り； Ａ1は、直接結合；又はＣ1−Ｃ5アルキレンであり；そして ｎは、０又は１である）に対応する。
【０１０７】 この群のケトンの代表例は、例えば、脂肪族飽和ケトン、例としてはプロパノ
ン（アセトン）、ブタノン（メチルエチルケトン）及び２−ペンタノン（メチル
プロピルケトン）；脂環式飽和ケトン、例としてはシクロペンタノン、シクロヘ
キサノン及びシクロヘプタノン（スベロン）；脂肪族不飽和ケトン、例としては
３−ブテン−２−オン、１，４−ペンタジエン−３−オン、３−ペンチン−２−
オン；芳香族ケトン、例としてはベンゾフェノン；芳香族−脂肪族ケトン、例と
してはメチルフェニルケトン（アセトフェノン）又はプロピオフェノン；ジケト
ン、例としては２，３−ブタンジオン、２，４−ペンタンジオン及び２，５−ヘ
キサンジオン；並びに芳香族ジケトン、例としてはジフェニルエタンジオン（ベ
ンジル）を含む。特に好ましい実施態様において、再結晶（Ｂ）は反応（Ａ1）
又は（Ａ2）と同一の溶媒で実施される。
【０１０８】 本発明に使用される溶媒は、個々の化合物の形態、又は同一若しくは異なる溶
媒群（ａ）〜（ｎ）からの２種以上の個々の化合物の混合物の形態で使用してよ
い。
【０１０９】 再結晶（Ｂ）は、好ましくは、セルトラリン−イミン異性体混合物又は濃縮セ
ルトラリン−イミン異性体混合物を還流下、再結晶させることによって実施され
る。このために、適切な溶媒中の（Ａ1）又は（Ａ2）で得られたセルトラリン−
イミンを、撹拌器及び還流冷却器を備えた適切な反応器に導入する。反応塊を、
不活性ガス雰囲気下、透明な溶液が得られるまで還流温度で撹拌しながら加熱す
る。溶液を適切な単離温度に冷却し、生成物をゆっくりと沈殿させる。懸濁液を
濾過し、フィルターケーキを溶媒で洗浄し、乾燥させる。セルトラロン含有量０
．１〜０．３％（ＨＰＬＣ）、触媒汚染≦０．００１％及び含水量０．１〜０．
３％を有する異性体的に純粋な（＞９９．９％）式（１ａ）のセルトラリン−イ
ミンを収率８０〜９０％で得る。
【０１１０】 更なる方法の変形において、セルトラリン−イミン異性体混合物又は濃縮セル
トラリン−イミン異性体混合物の再結晶（Ｂ）は圧力下で実施される。このため
に、（Ａ1）又は（Ａ2）で得られたセルトラリン−イミン及び溶媒を、撹拌器を
備えた適切な圧力反応器に導入する。反応器を窒素雰囲気下で密閉する。撹拌を
開始し、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで所望の反応温度で加熱する。
溶液を適切な単離温度に冷却し、生成物をゆっくりと沈殿させる。懸濁液を濾過
し、フィルターケーキを溶媒で洗浄し、乾燥させた。
【０１１１】 選択される溶媒の溶解温度は、３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃、
最も好ましくは７０〜１２０℃の範囲である。
【０１１２】 列挙された溶媒の沸点により、再結晶（Ｂ）を常圧、還流下、又は通常０〜１
０bar、好ましくは０〜３barの高圧下で実施することができる。
【０１１３】 冷却勾配は０．００５〜１０℃／分、好ましくは０．０５〜１０℃／分、最も
好ましくは０．１〜１℃／分の範囲である。
【０１１４】 単離温度は−２０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃の範囲である。
【０１１５】 澄明溶液中のセルトラリン−イミンの濃度は、５〜４０重量％、好ましくは１
５〜２０重量％の範囲である。
【０１１６】 着色をする不純物を除去するため、活性炭又は吸着樹脂のような吸着剤を手順
の間に加えることができる。そのような物質は、澄明溶液に対して１〜１０％の
量で加えられ、結晶化の手順の前に熱いうちに濾過により除去される。
【０１１７】 再結晶により、生成物の純度を向上させること及び水又は触媒残留物のような
更なる反応を阻害する不純物を除去することの両方が可能である。
【０１１８】 本発明は、また、光学的に純粋な（シス）−及び／若しくは（トランス）−セ
ルトラリン又は鏡像異性的に濃縮された（シス）−及び(トランス）−セルトラ
リンの混合物の調製方法に関する。本方法は、下記の反応工程（Ｉ）〜（III）
を含む： （Ｉ）請求項１の方法に対応して、式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２
ｂ）の化合物２５〜５％からそれぞれ成る異性体混合物を反応させて、式（１ａ
）のセルトラリン−イミンを形成する工程、 （II）続いて、貴金属触媒又は銅若しくはニッケルに基づく他の触媒を使用して
シス選択的水素化して、ラセミ体のシス及びトランスセルトラリンのシスセルト
ラリン濃縮混合物を得る工程、 （III)続いて、所望の鏡像異性的に純粋なシス異性体を選択的に調製するための
マンデル酸に基づくラセミ化合物の分割の工程。 粗セルトラリン−ケトン（式（２ａ）及び（２ｂ）の化合物の異性体混合物）か
ら出発して、請求項１に記載の方法に従ってセルトラリン−イミンを調製する。
イミンを、その後の貴金属触媒又は例えば、炭素、Alox、酸化アルミニウム、シ
リカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム等のような広範囲の支持体
を用いた銅若しくはニッケルに基づく他の触媒を用いるシス選択的水素化により
、ラセミ体のシス及びトランスセルトラリンのシスセルトラリン濃縮混合物に変
換する。
【０１１９】 所望の鏡像異性的に純粋なシス異性体は、その後のマンデル酸に基づくラセミ
化合物の分割において選択的に結晶化されうる。
【０１２０】 光学的に純粋なアミンを、水酸化ナトリウム溶液を用いて遊離させ、塩酸塩と
して、適切な溶媒中、所望の多形に変換する。
【０１２１】 下記の実施例は本発明を更に説明する。部又はパーセント表示は重量に関する
。
【０１２２】 実施例１：エタノール中のセルトラリン−イミン異性体混合物の調製 セルトラロン異性体混合物２４０ｇ（３，４−ジクロロセルトラロン９５％、
２，３−ジクロロセルトラロン５％）及びエタノール８００mlを、撹拌器及びガ
ス入り口を備えた適切な反応器に導入した。撹拌器を始動し、懸濁液を０℃に冷
却し、メチルアミン５５ｇを溶媒の液面下、換言すれば、溶媒の表面下に導入し
た。メタンスルホン酸（触媒）１０mlを加えた後、反応塊を加熱し、５０℃で３
時間、７０℃で１時間撹拌した。４０℃で反応塊を減圧下で蒸発させて濃縮乾固
し、生成物を単離した。 収量：下記の組成を有する粗乾燥形態のセルトラリン−イミン２４８ｇ： ８７．８％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ４．６％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ４．９％ セルトラロン ２．７％ メタンスルホン酸誘導体及び塩
【０１２３】 異性体の比率は最初と変わらなかった。イミンの収率は９５％であった。
【０１２４】 触媒を使用する場合、触媒は、例えば、イオン交換、吸着又は再結晶のような
慣用の方法に従って、異性体濃縮の傾向がない溶媒から除去できる。
【０１２５】 実施例２：エタノール中の異性体濃縮によるセルトラリン−イミン異性体混合物
の調製 セルトラロン異性体混合物２４０ｇ（３，４−ジクロロセルトラロン９５％、
２，３−ジクロロセルトラロン５％）及びエタノール８００mlを、撹拌器及びガ
ス入り口を備えた適切な反応器に導入した。撹拌器を始動し、懸濁液を０℃に冷
却し、メチルアミン５５ｇを溶媒の液面下、換言すれば、溶媒の表面下に導入し
た。メタンスルホン酸（触媒）１０mlを加えた後、反応塊を加熱し、５０℃で３
時間、７０℃で１時間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、フィルター
ケーキを冷エタノールで洗浄した。生成物を真空下、高温で乾燥させた。 収量：下記の組成を有する粗乾燥形態のセルトラリン−イミン２１３ｇ： ９６．９％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ０．６％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン １．８％ セルトラロン
【０１２６】 ３，４−ジクロロ異性体は、９５％から９９％超に濃縮された。収率は８８％で
あった。水及び触媒は＜０．１％であった。
【０１２７】 実施例３：アセトニトリル中の異性体濃縮によるセルトラリン−イミン異性体混
合物の調製 手順は、溶媒としてアセトニトリル６５０mlをエタノール８００mlの代わりに
使用する以外は、実施例２の記載と同様にした。 収量：下記の組成を有する粗乾燥形態のセルトラリン−イミン２１３ｇ： ９６．８％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ０．７％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ２．３％ セルトラロン
【０１２８】 ３，４−ジクロロ異性体は、９５％から９９％超に濃縮された。収率は８８％で
あった。
【０１２９】 実施例４：エタノール中、還流下での再結晶及び異性体濃縮 セルトラリン−イミン異性体混合物（実施例２）１５．４ｇ及びエタノール２
７０mlを、撹拌器、窒素入口及び還流冷却器を備えた適切な反応器に導入した。
反応塊を不活性ガス下に配置し、撹拌器を始動し、反応混合物を、澄明な溶液が
得られるまで還流温度で加熱した。溶液を５℃に冷却して、生成物をゆっくりと
沈殿させた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを冷エタノールで洗浄し、乾燥
させた。 収量：下記の組成を有するセルトラリン−イミン１２．９ｇ（８４％）： ９９．３％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ＜０．１％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ０．６％ セルトラロン
【０１３０】 実施例５：エタノール中、圧力下での再結晶及び異性体濃縮 セルトラリン−イミン異性体混合物（実施例２）１５．４ｇ及びエタノール１
２０mlを、撹拌器を備えた適切な圧力反応器に導入した。反応器に不活性ガスを
充填して、密閉し、撹拌器を始動した。反応混合物を、澄明な溶液が得られるま
で１１０℃で加熱した。溶液を２５℃に冷却して、生成物をゆっくりと沈殿させ
た。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを冷エタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：下記の組成を有するセルトラリン−イミン１３．２ｇ（８６％）： ９９．２％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ＜０．１％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ０．７％ セルトラロン
【０１３１】 実施例６〜１３：再結晶及び異性体濃縮 下記の更なる結果は、実施例４及び５と同様にして得られた（表１）：
【０１３２】
【表１】
【０１３３】 実施例１４：６０℃で触媒を用いたメチルアミン中のセルトラリン−イミン異性
体混合物の調製 セルトラロン異性体混合物（３，４−ジクロロセルトラロン９５％、２，３−
ジクロロセルトラロン５％）及びパラトルエンスルホン酸０．５ｇを、撹拌器及
びガス入口を備えた適切な圧力反応器（オートクレーブ）に導入した。次にメチ
ルアミン２４ｇを圧力下、導入した。撹拌器を始動した。反応塊を加熱し、６０
℃で５時間（圧力５〜１０bar）保持し、続いて室温に冷却した。メチルアミン
を制御された方法で排出し、残留した固体生成物を真空下で乾燥させた。 収量：セルトラリン−イミン６．９ｇ（理論量の１００％に該当） 含有量： ８４．５％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ４．５％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン １％ セルトラリンケトン ３％ 水 ７％ パラトルエンスルホン酸誘導体
【０１３４】 実施例１５：５０℃で酸触媒を用いたアミン中のセルトラリン−イミン異性体混
合物の調製 セルトラロン異性体混合物１０ｇ及びトリエチルアミン２３ｇを、撹拌器及び
ガス入口を備えた適切な反応器に導入した。撹拌器を始動し、懸濁液を０℃に冷
却し、メチルアミン３ｇを溶媒の液面下、換言すれば、溶媒の表面下に導入した
。パラトルエンスルホン酸（触媒）０．６５ｇ（０．１当量）を加えた後、反応
塊を加熱し、５０℃で４時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、
冷トリエチルアミンで洗浄し、真空下で乾燥させた。 収量：セルトラリン−イミン８．６ｇ（理論量の８３％に該当） ９４．１％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ０．８％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ４．８％ セルトラロン
【０１３５】 ３，４−ジクロロ異性体は、９５％から９９％超に濃縮された。収率は８２％で
あった。水及び触媒は＜０．２％であった。
【０１３６】 実施例１６：９０℃で酸触媒を使用しないセルトラリン−イミンの調製 セルトラロン異性体混合物１０ｇ及びトリエチルアミン２３ｇを、撹拌器及び
ガス入口を備えた適切な反応器に導入した。撹拌器を始動し、懸濁液を０℃に冷
却し、メチルアミン３ｇを表面下に導入した。反応塊を加熱し、９０℃で１０時
間撹拌し、次に１０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、冷トリエチルアミンで洗浄
し、真空下で乾燥させた。 収量：セルトラリン−イミン９．０ｇ（理論量の８７％に該当） ９４．３％ ３，４−ジクロロセルトラリン−イミン ０．７％ ２，３−ジクロロセルトラリン−イミン ４．８％ セルトラロン
【０１３７】 ３，４−ジクロロ異性体は、９５％から９９％超に濃縮された。収率は８７％で
あった。含水量は＜０．２％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コリー，ロマン スイス国 ツェーハー−4123 アルシュヴ ィル バーゼルマットヴェーク 167 (72)発明者 キルナー，ハンス−イェルク スイス国 ツェーハー−4133 プラッテル ン ヴァルテンベルクシュトラーセ 35 (72)発明者 ブリュンネ，フレデリック スイス国 ツェーハー−2054 シェザール レセゼール 44 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC59 AD15 BB11 BB12 BB15 BB17 BB19 BB20 BB21 BB22 BB30 BB40 4H039 CA71 CD40

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１ａ）： 【化１】 の化合物の調製方法であり、 （ａ）式（２ａ）： 【化２】 の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）： 【化３】 の化合物５〜２５％から成る異性体混合物をメチルアミンと適切な溶媒中で反応
    させて、式（１ａ）の化合物７５〜９５％及び式（１ｂ）： 【化４】 の化合物５〜２５％から成るセルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること
    （Ａ1）、又は 式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２ｂ）の化合物５〜２５％から成る異
    性体混合物をメチルアミンと適切な溶媒中で反応させ、適切な単離方法を使用し
    て、式（１ａ）の化合物９９％超及び式（１ｂ）の化合物１％未満から成る濃縮
    セルトラリン−イミン異性体混合物を形成すること（Ａ2）； 次に、反応経路（Ａ1）又は（Ａ2）により得られたセルトラリン−イミン異性体
    混合物を、適切な溶媒中で再結晶に付すこと（Ｂ）を含む、下記のスキーム： 【化５】 （ここで、式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）及び（２ｂ）において、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又
    はＣ1−Ｃ4アルコキシである）に従った方法。
  2. 【請求項２】 反応経路（Ａ1）及び（Ａ2）で使用される溶媒が、 （ａ）Ｃ1−Ｃ24アミン、 （ｂ）Ｃ1−Ｃ12ニトリル、 （ｃ）Ｃ2−Ｃ24カルボン酸エステル、 （ｄ）Ｃ3−Ｃ24オルトエステル、 （ｅ）Ｃ2−Ｃ24エーテル、 （ｆ）Ｃ1−Ｃ24アルカン、 （ｇ）芳香族溶媒、 （ｈ）アミド、 （ｉ）スルホキシド、 （ｋ）ハロゲン化溶媒、 （ｌ）超臨界ＣＯ2、及び （ｍ）プロトン性溶媒 から選択される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 溶媒（ａ）が、メチルアミン、含窒素複素環、並びに脂肪族
    及び芳香族、非置換又は置換、第二級及び第三級、モノ−、ジ−及びトリアミン
    から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 式（３）： 【化６】 （式中 Ｒ3は、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7
    シクロアルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アル
    キル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換さ
    れているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル
    ；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アル
    キル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニ
    ル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニ
    トロにより置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか；又は Ｒ4及びＲ5は、窒素原子と一緒になって、３員〜６員複素環基を形成する）の
    化合物を溶媒（ａ）として使用する、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 式（４）： 【化７】 （式中 Ｒ6及びＲ8は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シク
    ロアルキルであり、 Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル
    ；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロ
    により置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以
    上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニ
    ル−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか；又は Ｒ6及びＲ7、Ｒ8及びＲ9、又はＲ7及びＲ9は、場合によっては、３員〜６員複
    素環基を形成し；そして Ａ2は、Ｃ1−Ｃ5アルキレンである）の化合物を溶媒（ａ）として使用する、
    請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 式（５）： 【化８】 （式中 Ｒ10は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；
    非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロに
    より置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上
    のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル
    −Ｃ1−Ｃ3アルキルである）の化合物を溶媒（ｂ）として使用する、請求項１又
    は２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 式（６）： 【化９】 （式中 Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；
    Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換フェニル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、
    ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル；非置換フェニル−Ｃ1
    −Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロに
    より置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルである）の化合物を溶媒（ｃ）
    として使用する、請求項１又は２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 式（７）： 【化１０】 （式中 Ｒ14は、水素；直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シクロア
    ルキルであり；そして Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）の化合物を溶媒（ｄ）として使用する、請
    求項１又は２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（８）： （８） Ｒ16−Ｏ−Ｒ17 （式中、 Ｒ16及びＲ17は、互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキル；
    又はＣ5−Ｃ7シクロアルキルであるか；あるいはＲ16及びＲ17は、酸素原子と一
    緒になって５員又は６員基を形成する）の化合物を溶媒（ｅ）として使用する、
    請求項１又は２に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 飽和Ｃ1−Ｃ22炭化水素を溶媒（ｆ）として使用する、請
    求項１又は２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 溶媒（ｇ）が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレ
    ン異性体混合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 溶媒（ｈ）が、式（９）： 【化１１】 （式中 Ｒ18及びＲ19は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ5−Ｃ7シ
    クロアルキルであり、そして Ｒ20は、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換フェニル又は１
    個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフ
    ェニル；あるいは非置換フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5ア
    ルキル基、ハロゲン若しくはニトロにより置換されているフェニル−Ｃ1−Ｃ3ア
    ルキルである）に対応する、請求項１又は２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 プロトン性溶媒（ｍ）がアルコールである、請求項１又は
    ２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 プロトン性溶媒（ｍ）が、メタノール、エタノール、イソ
    プロパノ−ル、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、メチルセルソルブ、エチ
    ルセルソルブ、シクロヘキサノール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリ
    エタノールアミン、ポリエチレングリコール、sec−ブタノール、ｎ−プロパノ
    ール及びtert−ブタノールから選択される、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 精製工程（Ｂ）の溶媒が、 （ａ）Ｃ1−Ｃ24アミン、 （ｂ）Ｃ1−Ｃ12ニトリル、 （ｃ）Ｃ2−Ｃ24カルボン酸エステル、 （ｄ）Ｃ3−Ｃ24オルトエステル、 （ｅ）Ｃ2−Ｃ24エーテル、 （ｆ）Ｃ1−Ｃ24アルカン、 （ｇ）芳香族溶媒（下記参照）、 （ｈ）アミド、 （ｉ）スルホキシド（下記参照）、 （ｋ）ハロゲン化溶媒、 （ｌ）超臨界ＣＯ2、 （ｍ）プロトン性溶媒、及び （ｎ）Ｃ2−Ｃ24ケトン から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 溶媒（ｎ）が、式（１１）： 【化１２】 （式中 Ｒ22及びＲ23が、互いに独立して、分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ2−Ｃ12アルケニル；Ｃ3−Ｃ12アルキニル；非
    置換のフェニル若しくはフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又は１個以上のＣ1−Ｃ5ア
    ルキル基により置換されているフェニル若しくはフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルで
    あり； Ａ1は、直接結合；又はＣ1−Ｃ5アルキレンであり；そして ｎは、０又は１である）の化合物から選択される、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 溶媒が、個々の化合物の形態で、又は同一若しくは異なる
    溶媒群（ａ）〜（ｎ）からの２種以上の個々の化合物の混合物の形態で使用され
    る、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物が、調製プロセスの間、
    様々な程度で、反応媒体から連続して結晶化され、続いて濾取される、請求項１
    〜１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 濾液が、式（１）の化合物の調製のための更なる反応に使
    用される、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 式（２ａ）及び（２ｂ）の化合物量とメチルアミン量との
    モル比が１：１〜１：１０００である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 反応（Ａ1）及び（Ａ2）が、２０〜１５０℃の温度で実施
    される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の方法。
  22. 【請求項２２】 反応が高圧下で実施される、請求項１〜２１のいずれか１
    項記載の方法
  23. 【請求項２３】 非濃縮セルトラリン−イミン異性体混合物（反応経路Ａ1
    ）を単離するため、反応が完了したとき、溶媒を留去するか、又はメチルアミン
    若しくは他の気体アミンを排出し、得られた残渣を乾燥させる、請求項１〜２２
    のいずれか１項記載の方法。
  24. 【請求項２４】 濃縮セルトラリン−イミン異性体混合物（反応経路Ａ２）
    を単離するため、反応塊を冷却し、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを溶媒で
    洗浄する、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
  25. 【請求項２５】 触媒の存在下で反応（Ａ1）又は（Ａ2）を実施することを
    含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 触媒が、プロトン酸、ルイス酸、ケイ酸アルミニウム、イ
    オン交換樹脂、ゼオライト、天然層状ケイ酸塩又は改質層状ケイ酸塩である、請
    求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 触媒がプロトン酸である、請求項２５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 触媒がスルホン酸である、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は
    カンファー−１０−スルホン酸である、請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 反応（Ａ1）又は（Ａ2）と同一の溶媒から再結晶を実施す
    ることを含む、請求項１〜２９のいずれか１項記載の方法。
  31. 【請求項３１】 還流下で再結晶を実施することを含む、請求項３０記載の
    方法。
  32. 【請求項３２】 高圧下で再結晶を実施することを含む、請求項３０記載の
    方法。
  33. 【請求項３３】 ５０〜１５０℃の温度で再結晶を実施することを含む、請
    求項３０〜３２のいずれか１項記載の方法。
  34. 【請求項３４】 冷却勾配が０．００５〜１０℃／分の範囲である、請求項
    ３０〜３２のいずれか１項記載の方法。
  35. 【請求項３５】 単離温度が−２０〜４０℃の範囲である、請求項３０〜３
    ４のいずれか１項記載の方法。
  36. 【請求項３６】 光学的に純粋な（シス）−及び／若しくは（トランス）−
    セルトラリン又は鏡像異性的に濃縮された（シス）−及び(トランス）−セルト
    ラリンの混合物の調製方法であり、下記の反応工程（Ｉ）〜（III）： （Ｉ）請求項１の方法に対応して、式（２ａ）の化合物７５〜９５％及び式（２
    ｂ）の化合物２５〜５％からそれぞれ成る異性体混合物を反応させて、式（１ａ
    ）のセルトラリン−イミンを形成する工程、 （II）続いて、貴金属触媒又は銅若しくはニッケルに基づく他の触媒を用いるシ
    ス選択的水素化により、ラセミ体のシス及びトランスセルトラリンのシスセルト
    ラリン濃縮混合物を得る工程、 （III)続いて、所望の鏡像異性的に純粋なシス異性体を選択的に調製するための
    マンデル酸に基づくラセミ化合物の分割の工程、を含む方法。
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