JP2002284748A - シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸エステルの塩を製造する方法を提供する。 【解決手段】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンと一般式１のアルコールが存在する
系に一般式２のブレンステッド酸を加えて反応させて一
般式３のシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸エステルの塩を製造する方法。 （Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは
ハロゲン、カルボン酸残基またはスルホン酸残基を表
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−４−アミノ
−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩の
製造方法に関する。本発明により得られるシス−４−ア
ミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの
塩は、抗インフルエンザ薬などの医薬品の合成中間体と
して有用である（ＷＯ９９／３３７８１公報参照）。

【０００２】

【従来の技術】従来、シス−４−アミノ−２−シクロペ
ンテン−１−カルボン酸エステルの塩の製造方法として
は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−３−オンと塩化水素のメタノール溶液とを反応させた
後、メタノールを除去し、残渣をエーテルで再結晶して
シス−４−アミノ−１−メトキシカルボニル−２−シク
ロペンテン塩酸塩を得る方法が知られている（ＷＯ９９
／３３７８１公報参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の従来法は、メ
タノールへの塩化水素の溶解度が低いため大量のメタノ
ールを使用する必要があり、反応器の体積効率が悪いこ
と、反応を速やかに進行させるためには、理論的には
１当量でよい塩化水素を２当量以上用いること、などの
問題を有しており、工業的規模での製造を前提とした場
合には満足し得る方法とは言い難い。

【０００４】しかして、本発明の目的は、シス−４−ア
ミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの
塩を高収率で、経済的かつ簡便に、工業的に有利に製造
し得る方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オンと一般式（１）

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有していて
もよいアリール基または置換基を有していてもよいアラ
ルキル基を表す。）で示されるアルコール［以下、これ
をアルコール（１）と称する］および一般式（２）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｘはハロゲン原子、カルボン酸残
基またはスルホン酸残基を表す。）で示されるブレンス
テッド酸［以下、これをブレンステッド酸（２）と称す
る］を反応させて一般式（３）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、ＲおよびＸは前記定義のとおりで
ある。）で示されるシス−４−アミノ−２−シクロペン
テン−１−カルボン酸エステルの塩［以下、これをシス
−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エ
ステル塩（３）と称する］を製造するに際し、前記の２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−
オンとアルコール（１）が存在する系にブレンステッド
酸（２）を加えることを特徴とするシス−４−アミノ−
２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステル塩（３）
の製造方法を提供することにより達成される。

【００１２】

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒが表すアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、２
−エチル−１−ブチル基、３−ペンチル基、４−ヘプチ
ル基などが挙げられ、シクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などが挙げられ、アルケニル基としては、例えばビ
ニル基、アリル基、１−プロペニル基などが挙げられ、
アルキニル基としては、例えばエチニル基、２−プロピ
ニル基などが挙げられる。

【００１３】Ｒが表すアリール基としては、例えばフェ
ニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基とし
ては、例えばベンジル基、フェニルエチル基などが挙げ
られる。アリール基およびアラルキル基はそれらの芳香
族環に置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基など
のアルキル基；ナフチル基、ｐ−メチルフェニル基など
のアリール基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基などのアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられ
る。

【００１４】Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、カル
ボン酸残基としては、例えば酢酸残基、プロピオン酸残
基、シュウ酸残基、ギ酸残基、マンデル酸残基などが挙
げられ、スルホン酸残基としては、例えばｐ−トルエン
スルホン酸残基、メタンスルホン酸残基、トリフルオロ
メタンスルホン酸残基、カンファースルホン酸残基、硫
酸残基などが挙げられる。

【００１５】アルコール（１）の使用量は、２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１モ
ルに対して１．０〜１００モルの範囲であるのが好まし
く、経済性、後処理の簡便さの観点から、１．０〜１０
モルの範囲であるのがより好ましく、１．０〜３．０モ
ルの範囲であるのがさらに好ましい。アルコール（１）
を過剰量用いることにより、アルコール（１）に反応溶
媒としての機能を兼ねさせることもできる。

【００１６】ブレンステッド酸（２）としては、例えば
塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、アル
キルスルホン酸などが使用され、これらの中でも、塩化
水素、硫酸、アルキルスルホン酸が好ましく使用され
る。ブレンステッド酸（２）の使用量は、２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１モル
に対して１．０〜１０モルの範囲であるのが好ましく、
経済性、後処理の簡便さから、１．０〜３．０モルの範
囲であるのがより好ましい。

【００１７】本発明における反応は、溶媒の存在下に行
うのが好ましい。溶媒としては、反応を阻害しない限り
特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、メシ
チレンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オ
クタンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素などが用い
られる。これらの炭化水素系溶媒を用いる場合、反応の
進行に伴って反応混合液から目的生成物が析出するの
で、後処理が簡便となる。これらの溶媒は単独で使用し
てもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。溶
媒の使用量は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オンに対して１〜１００倍重量の範囲
であるのが好ましく、経済性、後処理の簡便さの観点か
ら、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。

【００１８】反応温度は−２０〜７０℃の範囲であるの
が好ましく、反応速度、目的物の安定性の観点から、−
１０〜５０℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間
は、反応温度などにより異なるが、０．５〜２０時間の
範囲であるのが好ましい。

【００１９】本発明は、例えば、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン、アルコー
ル（１）および必要に応じて溶媒を混合し、得られた混
合液中にブレンステッド酸（２）を導入することにより
行う。２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンとして、ラセミ体を使用する場合には、シ
ス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸
エステル塩（３）のラセミ体が得られ、また光学活性体
を使用する場合には、シス−４−アミノ−２−シクロペ
ンテン−１−カルボン酸エステル塩（３）の光学活性体
が得られる。

【００２０】上記の反応により得られたシス−４−アミ
ノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステル塩
（３）は、反応混合液から結晶として析出している場合
にはその結晶をろ過することにより、また反応混合液か
ら結晶として析出していない場合には該反応混合液を濃
縮することにより、容易に反応混合液より単離すること
ができる。単離されたシス−４−アミノ−２−シクロペ
ンテン−１−カルボン酸エステル塩（３）はそのまま抗
インフルエンザ薬などの医薬品の合成中間体として使用
することができる。また、必要に応じて再結晶、カラム
クロマトグラフィー、昇華などの通常の有機合成におい
て用いる手法で精製することにより、さらに純度を高め
ることができる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により制限されるもので
はない。

【００２２】実施例１ 塩化水素導入管、温度計および排気管を装着した３００
ｍｌ容四つ口フラスコに、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン２０．０ｇ（１８３．
３ｍｍｏｌ）、メタノール８．８ｇ（２７４．７ｍｍｏ
ｌ）およびトルエン１５０ｍｌを仕込んだ。得られた混
合液中に、室温で、塩化水素導入管より塩化水素６．７
ｇ（１８３．８ｍｍｏｌ）を２時間かけて導入した。１
時間攪拌した後、析出した結晶をグラスフィルターを用
いてろ過した。得られた結晶を真空乾燥することによ
り、（１Ｓ^＊ ，４Ｒ^＊ ）−４−アミノ−１−メトキシ
カルボニル−２−シクロペンテン塩酸塩３０．８ｇ（１
７３．２ｍｍｏｌ）を得た。収率は９４．４％であっ
た。

【００２３】実施例２ 塩化水素導入管、温度計および排気管を装着した３００
ｍｌ容四つ口フラスコに、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン２０．０ｇ（１８３．
８ｍｍｏｌ）およびメタノール４０．０ｇ（１２４８．
６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合液中に、室温
で、塩化水素導入管より塩化水素６．７ｇ（１８３．３
ｍｍｏｌ）を２時間かけて導入した。１時間攪拌した
後、反応混合液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で内部標準法により分析したところ、（１Ｓ^＊ ，
４Ｒ^＊ ）−４−アミノ−１−メトキシカルボニル−２
−シクロペンテン塩酸塩が３１．０ｇ（１７４．５ｍｍ
ｏｌ）生成していた。収率は９４．９％であった。

【００２４】実施例３ 温度計を装着した３００ｍｌ容四つ口フラスコに、２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オ
ン２０．０ｇ（１８３．３ｍｍｏｌ）およびメタノール
４０．０ｇ（１２４８．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得ら
れた混合液中に、室温で、濃硫酸１８．０ｇ（１８３．
５ｍｍｏｌ）を２時間かけて導入した。１時間攪拌した
後、反応混合液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で内部標準法により分析したところ、（１Ｓ^＊ ，
４Ｒ^＊ ）−４−アミノ−１−メトキシカルボニル−２
−シクロペンテン硫酸水素塩が３７．６ｇ（１５７．２
ｍｍｏｌ）生成していた。収率は８５．８％であった。

【００２５】比較例１ 温度計を装着した５００ｍｌ容四つ口フラスコに、２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オ
ン２０．０ｇ（１８３．３ｍｍｏｌ）、１Ｎ−塩化水素
メタノール溶液４００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を仕込
み、１０時間加熱還流した。得られた反応混合液を減圧
下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル２７ｍｌ中に溶
解した後、５℃まで冷却した。析出した結晶をグラスフ
ィルターを用いてろ過した。得られた結晶を真空乾燥す
ることにより、（１Ｓ^＊ ，４Ｒ^＊）−４−アミノ−１
−メトキシカルボニル−２−シクロペンテン塩酸塩２
５．６ｇ（１４４．１ｍｍｏｌ）を得た。収率は７８．
６％であった。

【００２６】

【発明の効果】本発明によれば、シス−４−アミノ−２
−シクロペンテン−１−カルボン酸エステル塩（３）を
高収率で、経済的かつ簡便に、工業的に有利に製造する
ことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
   ５−エン−３−オンと一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニ
   ル基、アルキニル基、置換基を有していてもよいアリー
   ル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表
   す。）で示されるアルコールおよび一般式（２） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、カルボン酸残基またはスル
   ホン酸残基を表す。）で示されるブレンステッド酸を反
   応させて一般式（３） 【化３】 （式中、ＲおよびＸは前記定義のとおりである。）で示
   されるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カ
   ルボン酸エステルの塩を製造するに際し、前記の２−ア
   ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
   とアルコールが存在する系にブレンステッド酸を加える
   ことを特徴とする前記シス−４−アミノ−２−シクロペ
   ンテン−１−カルボン酸エステルの塩の製造方法。
2. 【請求項２】炭化水素系溶媒中で反応させることを特徴
   とする請求項１記載の製造方法。