CZ295766B6 - Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu - Google Patents
Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295766B6 CZ295766B6 CZ19991207A CZ120799A CZ295766B6 CZ 295766 B6 CZ295766 B6 CZ 295766B6 CZ 19991207 A CZ19991207 A CZ 19991207A CZ 120799 A CZ120799 A CZ 120799A CZ 295766 B6 CZ295766 B6 CZ 295766B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- naphthalen
- dihydro
- dichlorophenyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- -1 C 5 alkanes Chemical class 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Popisuje se způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalen-1-onu obecného vzorce I, a to reagováním .omikron.-dichlor-benzenu a alfa-naftolu v prostředí rozpouštědla za přítomnosti Friedel-Graftsova katalyzátoru, který obsahuje krystalizaci reakčního produktu obecného vzorce I, v alespoň jednom z polárních rozpouštědel a v alespoň jednom z nepolárních rozpouštědel, přičemž uvedené krystalizační kroky mohou být prováděny popřípadě v pořadí tak, že množství vedlejšího produktu 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalen-1-onu obecného vzorce II klesne pod 1 %. Sloučenina obecného vzorce I je užitečná jako farmaceutický meziprodukt. Výhodou tohoto způsobu je, že popsaná sloučenina je získána ve vysoce čisté formě.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy farmaceutického meziproduktu.
Podrobněji se tento vynález týká přípravy 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen1-onu obecného vzorce I:
(I)
Dosavadní stav techniky
Sloučenina obecného vzorce I je hodnotný meziprodukt, který může být použit ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu farmaceuticky aktivních látek. Sloučenina obecného vzorce I je užitečná při přípravě sertralinu, známém léčivém prostředku, který se používá k léčení mentální deprese. Chemický název sertralinu je cA-(lS,4S)-N-methyl-N-(3,3-dichlor-fenyl)-l ,2,3,4tetrahydro-1 -naftalen-amin.
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I je známo několik způsobů. Způsob, který je popsán v patentu US 4 536 518, je ukázán na reakčním schéma I. V prvním reakčním stupni reaguje o-dichlor-benzen a benzoylchlorid, čímž se získá odpovídající substituovaný benzofenon derivát. V následujícím stupni se tento benzofenonový derivát podrobí Stobeově kondenzaci katalyzované zásaditou látkou, přičemž dochází k reagování s diethylsukcinatem. V následujícím stupni reakční sekvence se použije hydrolýza a dekarboxylace, např. za přítomnosti bromovodíku. Takto získaná směs E- a Z-4,4-diaryl-butanových kyselin se redukuje vodíkem za přítomnosti katalyzátoru. Z derivátů 4,4-diaryl-butanových kyselin se získají chloridy kyselin, jež se tvoří s thionylchloridem a pak dochází ke konvertování na 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(H)-naftalen-l-on cyklizací za přítomnosti chloridu hlinitého. Nevýhodou tohoto způsobu je, že sestává z mnoha reakčních stupňů a podle uvedeného patentuje celkový výtěžek pouze 8 %.
Podle způsobu, který uvádí Williams (Chem. And Ind. 316 (1990)), lze dosáhnout zvýšení výtěžku na 33 %.
V patentu US 4,777,288 je popsán zlepšený způsob přípravy vhodně substituovaných 4,4difenyl-butanových kyselin. Reakce je ukázána na reakčním schéma 2. V prvním stupni reaguje o-chlorbenzen se sukcinanhydridem za přítomnosti katalyzátoru. Takto se získá kyselina 4-(3,4dichlorfenyl)-4-keto-butanová, která se redukuje pomocí tetrahydroboritanu sodného, načež se butirolaktonový derivát vznikající in šitu podrobí Friedel-Craftsově reakci s benzenem, aniž by docházelo kjeho izolování. Benzen tak také působí jako rozpouštědlo. Takto získaný derivát kyseliny diarylbutanové je dále konvertován na sloučeninu obecného vzorce I tak, jak je popsáno v patentu US 4 536 518. Stinnou stránkou tohoto způsobu je to, že je tvořena velkým počtem reakčních stupňů, podle uvedeného US patentuje celkový výtěžek 60 %.
-1CZ 295766 B6
Způsob popsaný v patentu US 4 839 104, je ukázán na reakčním schéma 3. Butirolaktonový derivát je konvertován na žádaný naftalen-l-on podle obecného vzorce I za přítomnosti silné kyseliny v jednom reakčním stupni, aniž by docházelo k izolování derivátu kyseliny diarylbutanové, která se tvoří jako meziprodukt. Jako silnou kyselinu lze použít 98% kyselinu sírovou, kyselinu trifluormethylsulfonovou nebo fluorovodík. Podle uvedeného US patentu lze dosáhnout nejvyššího výtěžku (celkový výtěžek ze tří reakčních stupňů je 82 %) při použití fluorovodíku. Použití fluorovodíku však vyžaduje aparaturu vyrobenou z poly-(trifluor-monochlorethylen)u-Daiflon. Nevýhodou tohoto způsobuje to, že aparatura z Daiflonu je velmi drahá. Další nevýhodou tohoto způsobu je to, že fluorovodík je velmi korozivní látka, která může být použita v měřítku průmyslové výroby pouze při dodržení velmi přísných požadavků a nároků na drahá bezpečnostní opatření. Při použití kyseliny trifluorsulfonové lze také dosáhnout velmi dobrého výtěžku. Nicméně je však toto činidlo příliš drané, takže činí způsob neekonomickým při výrobě v průmyslovém měřítku. Pokud se reakce provádí za přítomnosti kyseliny sírové, je výtěžek pouze 53 % což je hodnota, jež nepřevyšuje tu, která je uvedena v patentu US 4 777 288.
Podle EP-A 346 226 se připravují 4-aryl-substituované-l-tetralonové deriváty reagováním alfa-naftolu s odpovídajícím disubstituovaným benzenem za přítomnosti některého z halogenhlinitých katalyzátorů. Podle tohoto EP-A se připravuje 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-on obecného vzorce I následujícím způsobem (tento způsob je ukázán na reakčním schéma 4).
Směs 1 molu alfa-naftonu, 1,3 molu o-dichlor-benzenu a 2,1 molu chloridu hlinitého se míchá při teplotě 65 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se pak nalije na led a vodná vrstva se extrahuje o-chlor-benzenem. Organická vrstva se suší, odpaří se, zbytek se rozpustí v methyl-ethylketonu a čistí se pomocí aktivního uhlí. Po filtraci se přidá methanol, roztok se ochladí na teplotu 0 až 4 °C, přičemž se míchá a vyrážené krystaly se odfiltrují. Podle EP-A 346,226 vysrážená sloučenina obecného vzorce I získá ve výtěžku 61 % a GC čistotě 98 až 99 %.
Při reprodukování Příkladu v EP-A 346,226 a podrobení produktu majícího GC čistotu 98 až 99 % pečlivé analýze bylo zjištěno, že produkt není stejnorodý, ale že je tvořen směsí sestávající z 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I a 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce Π:
| O | ||||
| 1 | 1 | ^Cl | (Π) | |
| i I | xci | |||
| a to v poměru 95:5. |
Kontaminující izomer obecného vzorce lije nová sloučenina, která dosud nebyla v dané oblasti techniky popsána. Přítomnost tohoto vedlejšího produktu je nežádoucí, neboť pokud množství
2.3- izomeru sloučeniny obecného vzorce II převyšuje 1 %, pak se odpovídající kontaminující
2.3- izomer projevuje také v sertralinovém koncovém produktu; v analogických reakcích nemůže být tento izomer odstraňován v požadovaném rozsahu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je připravena vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce I, jež obsahuje kontaminující 2,3-izomer obecného vzorce II v množství, které je nižší než 1 %.
-2CZ 295766 B6
Podle tohoto vynálezu je výše uvedeného předmětu vynálezu dosaženo tím, že se surový reakční produkt obecného vzorce I podrobí krystalizaci tak, jak je dále popsáno, přičemž se snižuje množství izomeru obecného vzorce II tak, aby bylo nižší než je požadovaná tolerovatelná hranice.
Podle tohoto vynálezu se také poskytuje způsob přípravy čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I:
(I) reagováním o-dichlor-benzenu a alfa-naftolu v prostředí rozpouštědla za přítomnosti FriedelCraftsova katalyzátoru, dále krystalování surového reakčního produktu obecného vzorce I v alespoň jednom z polárních rozpouštědel a v alespoň jednom z nepolárních rozpouštědel, přičemž uvedený krystalizační stupeň se může provádět popřípadě ve výhodném pořadí a přičemž množství vedlejšího produktu 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-
je nižší než 1 %.
(Π)
Tento vynález je založen na poznatku, že nový 2,3-izomer obecného vzorce II, který není popsán v dané oblasti techniky, nebyl izolován, identifikován spektroskopickými metodami a byl podrobně vypracován vhodný způsob pro odstraňování této kontaminace. Byl vypracován podrobný způsob kapilární GC a HPLC metody pro kvalitativní určení látek vedle sebe, a to pro izomery obecného vzorce I a II. Tento způsob umožňuje kontrolu čistoty izomeru a slouží jako základ pro podrobné vypracování purifíkačního způsobu výsledné vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce I.
Při způsobu podle tohoto vynálezu je výhodné použít jak polární rozpouštědlo Cj_i3 alkanol (methanol, ethanol, n-propanol nebo izopropanol). Výhodné je použít methanol pro krystalizaci.
Při způsobu podle tohoto vynálezu lze použít jako nepolární rozpouštědlo C6-C10 alkan (například n-hexan, n-heptan, n-oktan) nebo lze použít ether (například dioxan, diethylether, methyl/erc-butylether apod.). Při tomto způsobu je výhodné použít jako nepolární rozpouštědlo n-hexan nebo methyl-/erc-butylether.
Při způsobu podle tohoto vynálezu je možné také použít směs rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo (například směs n-hexanu a ethylacetátu nebo n-hexanu a izopropanol).
Při způsobu podle tohoto vynálezu je vhodné používat určité pořadí následných jednotlivých stupňů, zvláště pokud se týká krystalizace. Je možné podrobit krystalizaci surový produkt nejprve z polárního rozpouštědla a poté z nepolárního rozpouštědla nebo více versa. Při výhodném provedení tohoto způsobu je možné s výhodou použít krystalování surového produktu nejprve z polárního rozpouštědla a potom z nepolárního rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo.
Při způsobu podle tohoto vynálezu lze získat 3,4-izomer obecného vzorce I kontaminovaný méně než 1 %, s výhodou méně než 0,5 %, 2,3-izomeru obecného vzorce Π.
Surový produkt obecného vzorce I, jež je použitý jako výchozí látka, lze připravit reagováním o-dichlor-benzenu a alfa-naftolu v prostředí rozpouštědla a za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru.
Výhodný je přebytek o-dichlor-benzenového činidla majícího úlohu rozpouštědla. S výhodou je možné provádět reakci za nepřítomnosti dalšího rozpouštědla, v přebytku o-dichlor-benzenu použitém jako reakční činidlo. Je nicméně také možné provádět reakci v prostředí inertního rozpouštědla. Pro tyto účely lze použít například nitro-benzen, dichlorethan, trichlorethan nebo sulfid uhličitý.
Reakce se provádí za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru. Výhodné je použití chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, chloridu cínatého nebo fluoridu antimoničného, přičemž je výhodný chlorid hlinitý.
Reakcí lze s výhodou provádět za použití složek alfa-naftol : Friedel-Craftsův katalyzátor o-dichlor-benzen v poměru 1 : 2 : 3 až 1 : 10 : 100. Molámí poměr těchto uvedených složek je zvláště výhodný 1:3:10.
Reakci lze provádět při teplotě mezi 30 a 200 °C, s výhodou při teplotě 90 °C. Reakce probíhá několik hodin; doba reakce je obvykle tři až šest hodin.
Reakční směs může být zpracovávána známými způsoby. Jedním z výhodných způsobů je nalití reakční směsi do vody chlazené ledem, extrahování za pomoci organického rozpouštědla (například halogenované alkany jako je dichlormethan, chloroform nebo jiná s vodou nemísitelná rozpouštědla, jako je ethylacetát) a promývání, filtrování a odpařování organické vrstvy.
Výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je jeho ekonomická výhodnost a také jednoduchost při provádění v průmyslovém měřítku, přičemž se získává vysoce čistá sloučenina obecného vzorce I, jež obsahuje méně než 1 % kontaminujícího izomerů obecného vzorce Π.
Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejichž účelem je blíže ilustrovat tento vynálezu, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Nejprve budou uvedeny vlastnosti zúčastněných látek a poté ilustrující příklady.
Fyzikální vlastnosti žádaného 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4—dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I
Teplota tání: 101 až 102 °C
Elementární analýza: Ci6Hi2C12O
C vypočteno (%) 66,00 nalezeno (%) 65,77
H O
4,15 24,35
4,05 25,15
-4CZ 295766 B6
IR (KBr) cm1: 2952, 1675, 1593, 1471, 1450, 1400, 1346, 1331, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028, 882, 771,726, 670, 555,447
Ή-NMR (CDC13): δ ppm (číslování Obr. 4) /8,12 dd (8Hz, 2Hz), (1H), (H-8)/; /7,3-7,5 m(3H), (H-5, H-6, H-7)/; /7,24 d(lH)(H-2'); /6,95 m(2H),(H-5')(H-6')/; /4,28 dd(Jax8Hz, Jeq 4,5Hz), (1H), (H-4)/; /2,68 m(2H)(H-2)/; /2,5 m(lH)(H-3); 2,3m (lH)(H-3)/.
13C-NMR (CDCI3): δ ppm (číslování Obr. 4): (197,2 C-l); (144,9 C-Aa); (133,8 C-6); (132,8 C3'); (132,7 C-4'); (130,99 C-l'); (130,57 C-2'); (130,49 C-5'); (129,2 C-6'); (127,9 C-5); (127,5 C-7); (127,36 C-8) (44,47 C-A); (36,4 C-2); (31,6 C-3).
MS AP+C1291.
Fyzikální vlastnosti kontaminujícího 4—(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce Π
Teplota tání: 66 až 70 °C
Elementární analýza: Ci6H12Cl2O
C vypočteno (%) 66,00 nalezeno (%) 65,67
HCl
4,1524,35
4,0124,10
IR (KBr) cm’1: 2951, 1680, 1598, 1450, 1419, 1330, 1287, 1232, 1132, 1172, 1116, 1043, 992, 839, 772, 739,711,558.
Ή-NMR (CDCI3): δ ppm (číslování Obr. 4): /8,13 dd (8H, 2Hz), (1H), (H-8)/; /7,37-7,48 m(3H)(H-5, H-6, H-7)/; /7,09 t (8Hz) (1H) (H-5')/; /6,95 dd (8Hz, 2Hz), (1H), (H-6')/; /6,70 dd (8Hz, 2Hz), (1H) (H-4')(/4,90 dd, (Jax6,7Hz, Jeq 4,7 Hz) (lH),(H-4)/; /2,66 m(2H)(H-2)/; /2,39 m(2H)(H-3).
13C-NMR (DCDI3): δ ppm (číslování Obr. 4): (197,7 C-l); (144,8 C^a); (143,3 C-8a); (133,98—C—2'); (133,15 C-l'); (132,49 C-6); (129,38 C-6'); (129,04 C-4'); (128,33 C-5'); (127,53 C-7); (127,34 C-8); (127,27 C-5); 42,46 C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3).
MS AP+C1 291.
Pro separaci uvedených dvou izomerů byly použity následující GC a HPLC podmínky. GC:
| GC Shimadzu GC9A kolona: | SUPELCO SPB5 (15mx0,2mmD-FD:0,2 pm) |
| teplota: | 50 až 250 °C, grád: 10°/min |
| nosný plyn: | N2(19,8 cm/sec) |
| inj.: | při 250 °C 0,25 μΐ roztoku (MeOH) |
| detektor: | FID teplota 270 °C |
| retenční čas 2,3-izomeru: | 11,08 min |
| retenční čas 3,4-izomeru: | 11,82 min |
HPLC:
Způsob HPLC byl použit pro kontrolu standardů.
Kolona: Cyclobond 1 (b-cyklodextrin) 5 mm, 25 cm x 4, mm (ASTEC)
Eluční činidlo: acetonitril - 1% TEAA tlumivý roztok (25:75)
-5CZ 295766 B6
TEAA tlumivý roztok: 10 ml triethylaminu, 10 ml ledové kyseliny octové, 1000 ml vody
Rychlost toku: l,0ml/minutu
Detekce: UV 254 nm
Nástřikový objem: 20 ml (4 až 5 mg/rozpouštěný v 10 ml acetonitrilu, zředěného elučním činidlem)
Kalibrace: 1,716 mg/ml
Retenční čas 2,3-izomeru: 5,57 minut
Retenční čas 3,4-izomeru: 6,88 minut
Příklad 1
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dichloro-l(2H)-naftalen-l-on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za stálého míchání. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrceného ledu a extrahuje se čtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se za pomoci aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml methanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok se pak filtruje a matečný louh se pomalu ochladí na stálého míchání. Během chlazení se pomalu srážejí - vypadávají - krystaly. Aby byla krystalizace úplná, směs se ochladí na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infračervenou lampou po dobu 24 hodin. Bezvodé krystaly se zahřívají pod zpětným chladičem ve 188 ml n-hexanu tak dlouho, dokud veškerý produkt nepřejde do roztoku. Roztok se potom filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání, během ochlazování se srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, smě se ochladí na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml n-hexanu.
Takto se získá 8,2 g žádané sloučeniny, uvedené v titulu, ve výtěžku 60 %. Čistota produktu je 99,5 %, množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu, tvořícího se jako vedlejší produkt, je nižší než 0,5 %.
Příklad 2
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje ňa této teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrceného ledu a extrahuje se čtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a pak se odpaří při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml methanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok se filtruje a matečný louh se pomalu ochladí za stálého míchání. Během ochlazování se srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, ochladí se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se dvakrát, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infračervenou lampou po dobu 24 hodin. Bezvodé krystaly se míchají v 55 ml směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 pod zpětným chladičem, dokud veškerý produkt nepřejde do roztoku. Potom se roztok filtruje a matečný louh se pomalu chladí
-6CZ 295766 B6 za stálého míchání. Aby byla krystalizace úplná, chladí se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově studeného n-hexanu.
Takto se získá 7,0 g sloučeniny, uvedené v titulu, přičemž výtěžek je 68 %. Čistota získané látky je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu, který se při reakci tvoří jako vedlejší produkt, je nižší než 0,5 %.
Příklad 3
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalen-l -on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftolu a 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrceného ledu a extrahuje se čtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Ke zbytku (9,8 g) se při teplotě 0 °C přidá 30 ml methanolu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 5 ml ledově studeného methanolu.
Takto získaný produkt se míchá ve 210 ml n-hexanu za zahřívání pod zpětným chladičem, dokud všechen produkt nepřejde do roztoku. Potom se roztok filtruje a matečný louh se pomalu chladí za stálého míchání. Během ochlazování se pomalu srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, ochladí se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infračervenou lampou po dobu 24 hodin. Bezvodé krystaly se zahřívají v 50 ml směsi n-hexanu a izopropanolu v poměru 3 : 4 pod zpětným chladičem, dokud se nerozpustí veškerý produkt. Roztok se filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během ochlazování se pomalu srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, ochlazuje se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného n-hexanu.
Takto se získá 7,0 g sloučeniny, uvedené v titulu, s výtěžkem 67 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu, vedlejšího produktu vznikajícího při reakci je nižší než 0,5 %.
Příklad 4
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4—dihydro-1 (2H)-naftalen-1 -on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftalu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje na této teplotě po dobu tří hodin, nalije se na 170 g rozdrceného ledu a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická vrstva se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml methanolu za stálého míchání a zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během, ochlazování se srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, chladí se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infračervenou lampou po dobu tří hodin. Bezvodé krystaly se míchají ve 40 ml methyl-terc-butyl etheru za zahřívání pod zpětným chladičem, dokud veškerý produkt nepřejde do roztoku. Potom se roztok filtruje a matečný louh se pomalu chladí za stálého míchání. Během ochlazování se srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, chladí se směs na
-7CZ 295766 B6 teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného n-hexanu.
Takto se získá 6,1 g sloučeniny, uvedené v titulu, s výtěžkem 58 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu, tvořícího se jako vedlejší produkt při reakci, je nižší než 0,5 %.
Příklad 5
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřeje na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje na této teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrceného ledu a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Ke zbytku po odpaření se přidá 125 m n-hexanu při teplotě místnosti. Utvoří se roztok; během hodiny dojde ke srážení krystalů. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a ochladí se na teplotu mezi -5 a -10 °C. Krystaly se filtrují, promyjí se 10 ml ledově chladného methanolu a suší se pod infračervenou lampou po dubu 24 hodin.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml methanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok se filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během ochlazování se pomalu srážení krystaly. Aby byla krystalizace úplná, směs se ochladí na teplotu 0 °C. Srážené krystaly se filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto se získá 6,6 g sloučeniny, uvedené v titulu. Výtěžek je 63 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu, tvořícího se při reakci jako vedlejší produkt, je nižší než 0,5 %.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je farmaceutickým meziproduktem při přípravě sertralinu, známém léčivem prostředku, který se používá k léčení mentální deprese; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.
Claims (7)
1. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4—dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I:
(I)
-8CZ 295766 B6 reagováním o-dichlor-benzenu a alfa-naftolu v prostředí rozpouštědla za přítomnosti FriedelCraftsova katalyzátoru, vyznačující se tím, že v sobě zahrnuje krystalizací surového reakčního produktu obecného vzorce I v alespoň jednom z polárních rozpouštědel a v alespoň jednom z nepolárních rozpouštědel, přičemž může být tento krystalizační stupeň prováděn v případném určitém výhodném pořadí, a kdy množství vedlejšího produktu 4-(2,3-dihydrol(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce II:
je nižší než 1 %.
2. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako polární rozpouštědlo Cj_3 alkanol.
3. Způsob přípravy vysoce čistého 4—(3,4-dichlor-fenyl)-3,4—dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako polární rozpouštědlo methanol.
4. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako nepolární rozpouštědlo C5_i0 alkan nebo ether nebo směs rozpouštědel obsahující takové rozpouštědlo.
5. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4—dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije jako nepolární rozpouštědlo n-hexan nebo methyl-terc-butylether.
6. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že v sobě zahrnuje krystalizací surového produktu obecného vzorce I, a to nejprve z polárního rozpouštědla a potom z nepolárního rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo.
7. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků laž6, vyznačující se tím, že množství vedlejšího produktu obecného vzorce lije nižší než 0,5 %.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ120799A3 CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ295766B6 true CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991207A CZ295766B6 (cs) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (cs) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (cs) |
| HU (1) | HU218599B (cs) |
| PL (1) | PL192111B1 (cs) |
| RO (1) | RO120194B1 (cs) |
| SK (1) | SK284671B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250522C (zh) * | 1999-11-16 | 2006-04-12 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 制备酮亚胺的方法 |
| IN187170B (cs) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/ro unknown
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/sk unknown
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
| RO120194B1 (ro) | 2005-10-28 |
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
| PL192111B1 (pl) | 2006-08-31 |
| SK284671B6 (sk) | 2005-08-04 |
| HU218599B (hu) | 2000-10-28 |
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6144866B2 (cs) | ||
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| EP0252809A2 (fr) | Dérivés du nitrofuranne, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US7847127B2 (en) | Process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ295766B6 (cs) | Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu | |
| HU199806B (en) | Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives | |
| JPH04210947A (ja) | エルブスタチン類似体の全合成における改良 | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| JPH0455427B2 (cs) | ||
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| US4677228A (en) | Chemical process | |
| EP2144866A1 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane | |
| JPS63239238A (ja) | 光学的活性カルボニル化合物の製造法 | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| FR2476649A1 (fr) | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPH05310744A (ja) | ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 | |
| WO2004089924A1 (en) | Process for the preparation of 5-bromophthalide | |
| AU2002325386A1 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| WO1999043650A2 (en) | Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives | |
| JPS6111952B2 (cs) | ||
| EP0419297A1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071008 |