NO317759B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre - Google Patents

Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre Download PDF

Info

Publication number
NO317759B1
NO317759B1 NO992396A NO992396A NO317759B1 NO 317759 B1 NO317759 B1 NO 317759B1 NO 992396 A NO992396 A NO 992396A NO 992396 A NO992396 A NO 992396A NO 317759 B1 NO317759 B1 NO 317759B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
retinoic acid
cis
mixture
vinyl
beta
Prior art date
Application number
NO992396A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992396D0 (no
NO992396L (no
Inventor
Angelo Magnone Grato
Original Assignee
Laboratori Mag Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratori Mag Spa filed Critical Laboratori Mag Spa
Publication of NO992396D0 publication Critical patent/NO992396D0/no
Publication of NO992396L publication Critical patent/NO992396L/no
Publication of NO317759B1 publication Critical patent/NO317759B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09Geometrical isomers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre som er fri for tungmetaller og hvor fremgangsmåten omfatter de trinn som er angitt i krav 1. Nevnte forbindelse av formel I:
er et medikament (også kjent som "isotretinoin") med ke-ratolytisk aktivitet benyttet spesielt for behandling av akne (for ytterligere informasjon se for eksempel "The Merck Index", 11. utgave, side 1299).
Et antall fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelse I er kjent. Således beskriver G. Paddenten et al., (J. Chem. Soc. 1968, 1984-1997) dets syntese ved å starte fra et [3 metyl-5(2,6,6 trimetyl-l-cyklohenen-l-yl-2,4-pentadienyl]-trifenyl-fosfonium)halid som blir kondensert i henhold til Wittig med 5 hydroksy-4-metyl-2(5-H)furanon (=4-hydroksy-3-metyl-butenolid). Nevnte prosess gir imidlertid en blanding av det ønskede produkt med 11,13-di-cis-retinoinsyre (II) og 11,13-di-trans-retinoinsyre (III) isomere.
Følgelig må forbindelse (I), som ble fremskaffet i en markert lavere mengde enn (II) og i samme mengde som (III), bli adskilt fra blandingen med kromatografi eller frak-sjonær krystallisering med utilfredsstillende utbytte.
EP 0 111 325 beskriver en forbedring i fremgangsmåten til Paddenten hvor Wittig-kondensasjonen blir utført ved temperaturer i områder fra -10 til -50°C i et alkoholisk opp-løsningsmiddel, og i nærvær av alkali metallhydroksider, så som kaliumhydroksid. Et reaksjonsprodukt inneholdende fra 10 - 30% av den ønskede isomeren (I) og fra 70 - 90% av isomeren (II) blir derved dannet med en omdannelse høyere enn 90% på hydroksymetylfuranon utgangsmateriale. Nevnte blanding eller kun isomer (II) adskilt fra dette blir utsatt for isomerisering i nærvær av rhodium eller palladium-katalysatorer for å omdanne 11,13-di-cis-retinoinsyre til den ønskede 13-cis-retinoinsyre.
Nevnte prosess som gir 13-cis-retinoinsyre i utbytter som er høyere enn dem i henhold til Paddenten, har imidlertid en ulempe ved at isomeriseringen av 11,13-di-cis-retinoinsyre involverer bruken av metaller, så som rhodium og palladium, som ikke bare er meget dyre, men som også er vanskelige å adskille fra 13-cis-retinoinsyre. Videre står tilstedeværelsen av spor av nevnte metall (eller mer generelt av tungmetaller) i 13-cis-retininsyre ikke bare i motsetning til de nødvendige renhetskriterier, men er også en faktor som hjelper til med den kjente ustabilitet av produktet (vist blant annet av X. Tan et al., i Pharmaceutical Res. 1992, (9), 1203-1208).
Spor av palladium kan også være tilstede (og er tilbake med mindre en grundig opprenskning blir utført som er økonomisk uakseptabel) når det arbeides i henhold til fremgangsmåten krevet i DPR 1,059,900 og DPR 1,068,702 (og beskrevet av P.S. Manchard et al., J. Chem. Soc. 1965, 2019) for syntesen av retinoider som starter fra vinyl-betaionol. Nevnte intermediat har faktisk blitt fremskaffet fra betaionon ved omsetning med acetylen ( J. Amer. Chem. Soc, 71, 2062
(1949) og etterfølgende reduksjon av trippelbindingen på den delvis forgiftede palladiumkatalysator.
Videre beskriver DE 4,314,089 en fremgansmåte for fremstilling av 13-cis-retinoinsyre hvor reaksjonen mellom 4-hydroksy-3 metyl-butenolid og [3-metyl-5-[2,6,6-trimetyl-l-cyklohenen-l-yl)-2,4-pentadienyltriarylfosfoniumsalt ut-føres ved tilstedeværelse av litiumhydroksid og dimetyl-formamid ved temperaturer i området fra 10 - 9°C, for å gi en blanding av 13-cis-retinoin og 11,13-di-cis-retinoinsyrer litiumsalter som derpå blir omdannet til de respek-tive syrer ved behandling med svovelsyre. Den resulterende blanding blir solubilisert i et alkoholisk oppløsningsmid-del og utsatt for fotokjemisk isomerisering for å danne 13-cis-retinoinsyre .
Denne prosess er en bemerkelsesverdig forbedring sammenlignet med tidligere teknikk ved at isomeriseringen ikke krever bruk av nevnte katalysatorer, men den har også en serie ulemper ettersom den fotokjemiske isomerisering ut-føres på blandingen av retinoinsyrer som i og for seg er dårlig oppløselige i reaksjonsoppløsningsmidlene som er kompatible med nevnte fotokjemiske isomerisering: faktisk må oppløsninger inneholdende den ovennevnte blanding av syrer i konsentrasjoner under 10% bli brukt.
På industriell skala krever prosessene følgelig store meng-der oppløsningsmidler, noe som er til skade for økonomien til prosessen så vel som arbeidernes sikkerhet.
Videre er nevnte blanding av syrer relativt ustabil i nevnte organiske oppløsningsmidler, også grunnet spor av palladium fra 4-hydroksy-3-metyl-butenolid.
Nevnte ulemper har delvis blitt overvunnet i italiensk pa-tentsøknad MI 94 A 002752, hvor fotoisomerisering utføres på den vandige oppløsning av et 11,13-di-cis-retinoinsyre alkalisalt. Imidlertid involverer denne prosess også ulemper grunnet tilstedeværelsen av palladiumspor.
Det har nå blitt funnet en ny fremgangsmåte som gir 13-cis-retinoinsyre i en meget stabil og ren tilstand takket være en syntesevei som unngår ved ethvert trinn bruken av palladium eller andre tungmetaller. Nevnte syntese kombinerer fordelene med fotokjemisk isomerisering på 11,13 di-cis-retinoinsyre alkalisaltet (eller på alkalisalter av blandingen av syrer fra den foregående Wittig-kondensasjon) ved å bruke vinyl-beta-ionol (IV) dannet i henhold til oppfinnelsen fra beta ionon og et vinyl magnesiumhalid.
J. Org. Chem., Vol. 49, Nr. 11, 1941-1944 (1984), beskriver fremstillingen av vinyl-p-ionol ved å starte fra p-ionon med en Grignard-reaksjon med vinylmagnesiumbromid (side 1942, skjema II).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli oppsummert og er karakterisert ved de følgende trinn:
A) beta-ionon (IV) omsettes med et vinylmagnesiumhalid (V) {klorid, iodid eller - fortrinnsvis - bromid): for å gi vinyl beta-ionol (VI); B) det resulterende vinyl beta-ionol (VI) utsettes for Wittig-kondensasjon med 4-hydroksy-3-metyl-butenolid (VII) i henhold til konvensjonelle metoder (fremgangsmåten til Paddenten (se ovenfor) eller til den beskrevet i EP 115, 325), for å gi et reaksjonsprodukt som består av en blanding av 13-cis-retinoinsyre (I), 11,13-di-cis-retinoinsyre (II) og 11,13-di-trans-retinoinsyre (III): C) alkalimetallsaltene av den resulterende blanding av de tre syrer fra B) (oppløst i vann), utsettes for fotokjemisk isomerisering. Denne isomerisering blir foretatt analogt med hva som er beskrevet i italiensk patentsøknad MI96A 002752 for å gi 13-cis-retinoinsyre (I) med høy renhet og stabilitet.
Trinn A) i fremgangsmåten i oppfinnelsen utføres under Grignard reaksjonsbetingelser {velkjent for fagmannen) ved temperaturer i området fra -40°C til +50°C, fortrinnsvis fra -15°C til -30°C. Et foretrukket oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran, men andre etere kan også bli brukt. Vi-nylmagnesiumhalidet som benyttes, er fortrinnsvis bromidet. Ved slutten av reaksjonen blir produktet (VI) omdannet med konvensjonelle teknikker.
Trinn B) kan, som allerede nevnt, bli utført ifølge den konvensjonelle fremgangsmåte til Paddenten eller den modifiserte beskrevet i EP 115,325.
De operasjonsmessige detaljer fra trinn C) er dem krevet i den allerede angitte italienske patentsøknad MI96A 002752 med fordelene sammenlignet med tidligere teknikk beskrevet i nevnte søknad og kan bli oppsummert som følger: høyere stabilitet av (I) alkalisalter i vandig oppløsning sammenlignet med den fri syre i organiske oppløsnings-midler; høyere reaksjonshastighet; bedre økonomi og, fremfor alt, lavere risiko på en industriell skala hvor de operative fordeler stammer fra bruken av oppløsning av nes-ten trippelkonsentrasjon sammenlignet med dem benyttet med organiske oppløsningsmidler.
De følgende eksempler illustrerer ytterligere fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1 — Vinyl beta-ionol.
1,3 mol magnesiumspon plasseres i en 31 4-halset flaske. 100 ml tetrahydrofuran (THF) og en iodkrystall settes til dette. 50 ml av en 15% vinylbromidoppløsning i tetrahydrofuran tilsettes ved omrøring og under nitrogenatmosfære. Oppløsningen avfarges umiddelbart mens Grignard-reagenset starter å danne seg med en eksoterm-reaksjon: blandingen avkjøles til -30°C og 1 mol beta-ionon oppløst i 500 ml THF og 950 mL av den ovennevnte 15% vinylbromidoppløsning tilsettes på samme tid gjennom to tilsetningstrakter i en slik hastighet at temperaturen forblir under -15 til -20°C. Etter at tilsetningen er fullstendig blir avkjølingsbadet
fjernet og reaksjonsblandingen blir brakt til romtemperatur. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen helt opp i 2 ml isvann inneholdende 10 g av ammoniumklorid under omrør-ing, og ekstraheres derpå med 700 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger med 100 ml 15% natriumklorid vandig oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløs-ningsmidlet dampes fra under redusert trykk og den resulterende tykke olje destilleres under vakuum idet det samles opp 202 g destillat som består av vinyl beta-ionol med renhet større enn 95%, som bestemt ved en NMR-analyse (utbytte: 87,5%).
Eksempel 2 - Vinyl beta-ionol.
En oppløsning av 6,9 kg vinylbromid i 42 kg tetrahydrofuran tilsettes under nitrogen ved omrøring til 1,45 kg magnesiumspon i nærvær av 4 kg tetrahydrofuran med en slik hastighet at den indre temperatur ikke overstiger 50°C. Etter at tilsetningen er fullstendig omrøres reaksjonsblandingen i 1 time.
Denne blanding tilsettes 8,75 kg beta-ionon ved en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger 30°C, og den hol-des ved denne temperatur i 8 timer med omrøring hvorpå re-aks jonsblandingen helles opp i en kald blanding av 3,6 kg ammoniumklorid og 2,5 kg eddiksyre i 48 kg vann med omrør-ing.
16,5 kg etylacetat tilsettes og den organiske fase adskilles etter vedvarende omrøring. Den organiske fase adskilles og vaskes flere ganger med vann, inndampes derpå under vakuum for å danne 9,4 kg av et residuum inneholdende ikke mindre enn 7,5 kg vinyl beta-ionol (ved gasskromatografisk og NMR-analyse) (utbytte: 75%).
Eksempel 3 — Vinyl beta-ionol.
0,1 mol magnesiumspon suspenderes i 50 ml THF og behandles med noen dråper av en oppløsning av 0,12 mol vinylbromid i 100 ml THF med omrøring og under nitrogenatmosfære. Så snart Grignard-reagenset starter å dannes blir blandingen avkjølt til 5 - 10°C og tilsatt den gjenværende oppløsning av vinylbromid i løpet av 30 minutter. Blandingen avkjøles derpå til -60°C og tilsettes 0,09 mol beta-ionon i 100 ml THF over 20 minutter. Blandingen etterlates til å varme seg til romtemperatur, oppvarmes derpå til 40°C i 2 timer. Etter dette stoppes reaksjonen som beskrevet ovenfor og vinyl beta-ionol gjenvinnes ved dobbel destillering under vakuum for å gi 166 g av et produkt tilsvarende omkring 84% utbytte med større renhet enn 98%, bestemt ved NMR.
Eksempel 4 - Blanding av retinoinsyre fra vinyl beta-ionol og 4-metyl-3-hydroksy-butenolid.
7,5 kg vinyl beta-ionol, med 98% NMR-renhet i 35 kg etanol tilsettes 9 kg trifenylfosfin, derpå saltsyregass inntil pH av oppløsningen blir sur. Oppløsningen avkjøles til -40°C og tilsettes samtidig ved denne temperatur 7 kg hydroksy-butenolid og 9 kg kaliumhydroksid i 27 kg etanol ved å bruke to adskilte trakter. Etter at tilsetningen er fullstendig, blir reaksjonsblandingen holdt ved -40°C i ytterligere 2 timer og tilsettes derpå 34 kg heksan og 150 kg vann. Heksanfasen adskilles og den vandige fase vaskes
igjen med ytterligere 20 kg heksan. Den kalde basiske vandige fase behandles med konsentrert saltsyre under omrøring ved tilstedeværelse av en 6:4 heksan-etylacetatblanding (30 kg) til markert sur pH. Fremgangsmåten gjentas med 10 kg
mer av blandingen. Den organiske fase inneholdende den ønskede blanding retinoinsyrer inndampes til tørrhet.
Den typiske sammensetning av dette grovmateriale er:
Eksempel 5 - 13-cis-retinoinsyre.
Blandingen dannet ovenfor blir oppløst i en oppløsning av 1,6 kg kaliumhydroksid i 12 kg vann. Den vandige oppløs-ning tilsettes 2 g "Bengal rose" og blandingen plasseres i en glassbeholder for å bli utsatt for virkningen av metall-halidlamper ved 1800 Watt total effekt. Isomeriserings-reaksjonen krever et gjennomsnitt på 8 timers bestråling. Forløpet av reaksjonen undersøkes med HPLC-analyse for å kontrollere at sluttinnholdet i 11,13-di-cis-retinoinsyre ikke overstiger 1%. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og behandlet under omrøring med kald 25% svovelsyre til sur pH. Blandingen blir så ekstrahert med 19 kg cykloheksan mens den er varm. Cykloheksanoppløsningen avkjøles for å gi et grovprodukt som blir rekrystallisert for å gi 3 kg 13-cis-retinoinsyre, inneholdende mindre enn 0,5% urenhe-ter. Krystalliseringsoppløsningsmidlene kan være cykloheksan i seg selv eller toluen, eller alkoholer så som etanol, isopropanol eller høyere alkoholer, eller estere så som metyl, etyl eller isopropylacetater. Oppløsningsmid-delblandingene angitt ovenfor er også anvendelige.
Eksempel 6 - 13-cis-retinoinsyre.
43 g av blandingen av retinoinsyrer fra kondensasjonen av hydroksy butenolid, vinyl beta-ionol og trifenylfosfin-hyd-roklorid i 10 ml etanol behandles med 15 g 50% kaliumhydroksid vandig oppløsning, etterfølgende fortynnet til 200 ml med vann tilsatt med 30 mg "Bengal rose", og bestråles derpå med en 18 Watt lampe i 12 timer.
Sluttsammensetningen av blandingen er typisk den følgende:
Reaksjonsblandingen surgjøres med svovelsyre som i det ovennevnte eksempel, ekstraheres med varm cykloheksan og avkjøles derpå for å gi et krystallinsk grovprodukt som veier 19 g.
Sammensetningen av dette produkt er typisk den følgende:
Det resulterende produkt blir etterfølgende krystallisert fra etanol eller etylacetat for å gi 13-cis-retinoinsyre med en renhet høyere enn 99,5%.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinoinsyre (I) som er fri fra spor av tungmetall, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: A) omsetning av beta-ionon (IV) med et vinyl magnesiumhalid (V): for å gi vinyl beta-ionol (VI); B) Wittig-kondensasjon av vinyl beta-ionol (VI) med 4-hydroksy-3-metyl-butenolid (VII) i henhold til konvensjonelle metoder for å gi en blanding av 13-cis-retinoinsyre (I), 11,13-di-cis-retinoinsyre (II) og 11,13-di-trans-retinoinsyre (III) : og C) fotokjemisk isomerisering av alkalimetallsaltene av syrene fra B).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn A) utføres med vinylmagnesiumbromid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at trinn A) utføres ved temperaturer i området fra -40°C til +50°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres ved temperaturer i området fra -15°C til -30°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at trinn A) utføres i tetrahydrofuran.
NO992396A 1998-05-19 1999-05-19 Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre NO317759B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001093A IT1299582B1 (it) 1998-05-19 1998-05-19 Procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992396D0 NO992396D0 (no) 1999-05-19
NO992396L NO992396L (no) 1999-11-22
NO317759B1 true NO317759B1 (no) 2004-12-13

Family

ID=11380052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO992396A NO317759B1 (no) 1998-05-19 1999-05-19 Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6177579B1 (no)
EP (1) EP0959069B1 (no)
JP (1) JP4418048B2 (no)
AT (1) ATE226190T1 (no)
BR (1) BR9901551B1 (no)
CA (1) CA2272439C (no)
DE (1) DE69903498T2 (no)
DK (1) DK0959069T3 (no)
ES (1) ES2185263T3 (no)
HU (1) HU229518B1 (no)
IN (1) IN188476B (no)
IT (1) IT1299582B1 (no)
NO (1) NO317759B1 (no)
PL (1) PL192958B1 (no)
SG (1) SG80628A1 (no)
ZA (1) ZA993395B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763748B2 (en) * 2007-02-20 2010-07-27 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of highly pure isotretinoin
CN104447459A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 重庆华邦制药有限公司 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用
CN111454141A (zh) * 2020-04-26 2020-07-28 上海新华联制药有限公司 一种异维a酸缩合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3200231A1 (de) 1982-01-07 1983-07-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (alpha)-pyrone und verfahren zur herstellung von polyencarbonsaeuren
DE4313089A1 (de) 1993-04-22 1994-10-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 13-(Z)-Retinsäure
IT1289528B1 (it) 1996-12-27 1998-10-15 Lab Mag Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 13,cis-retinoico

Also Published As

Publication number Publication date
EP0959069B1 (en) 2002-10-16
SG80628A1 (en) 2001-05-22
DE69903498D1 (de) 2002-11-21
HUP9901651A3 (en) 2000-06-28
CA2272439C (en) 2010-05-11
JP2000034275A (ja) 2000-02-02
ITMI981093A1 (it) 1999-11-19
DK0959069T3 (da) 2003-02-24
IN188476B (no) 2002-09-28
PL333200A1 (en) 1999-11-22
BR9901551A (pt) 2000-05-30
ZA993395B (en) 1999-11-18
CA2272439A1 (en) 1999-11-19
HUP9901651A2 (hu) 1999-12-28
HU229518B1 (hu) 2014-01-28
EP0959069A1 (en) 1999-11-24
ATE226190T1 (de) 2002-11-15
NO992396D0 (no) 1999-05-19
PL192958B1 (pl) 2006-12-29
NO992396L (no) 1999-11-22
JP4418048B2 (ja) 2010-02-17
BR9901551B1 (pt) 2010-10-19
DE69903498T2 (de) 2003-02-27
IT1299582B1 (it) 2000-03-16
US6177579B1 (en) 2001-01-23
ES2185263T3 (es) 2003-04-16
HU9901651D0 (en) 1999-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2497066C (en) Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid
US5892073A (en) Process for preparation of 13-cis-retinoic acid
NO317759B1 (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre
US7763748B2 (en) Process for preparation of highly pure isotretinoin
CA1326674C (fr) Derives heteroarotinoides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1615879B1 (en) Process for the production of 9-cis retinoic acid
JP4719162B2 (ja) 4,4−ジ置換シクロヘキサンプロパン酸の立体選択的合成
EP1731499A1 (en) Process for producing 1,2-cis-2-fluorocyclopropane-1­carboxylic ester compound
JP5193118B2 (ja) γ−ツヤプリシンの製造方法
JP2001002621A (ja) ポリプレニル系化合物の精製方法
JPH05271184A (ja) ビタミンa酸の製造方法
JPH037245A (ja) 2―オキソ―3―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
JP2512958B2 (ja) 1−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法
HU200439B (en) Process for production of substituated acetilen compositions
KR20050050131A (ko) 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법
US6355836B1 (en) Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid
EP0101003B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative
JPH08311020A (ja) β−カロテンの製造方法
JPH09143104A (ja) 2,6−ジメチルナフタレンおよび2,7−ジメチルナフタレンの製造方法、ならびにそれらの中間体の製造方法
JPH11240869A (ja) ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法
JPS61103853A (ja) 2―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法
JPH0249764A (ja) 2、4−ジフルオロベンゼンチオールの製造法
FR2479190A1 (fr) Procede de preparation de 2-substitue-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-ones
JPS6216940B2 (no)
CH671763A5 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: OLON S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees