JP2001002621A

JP2001002621A - ポリプレニル系化合物の精製方法

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Publication number: JP2001002621A
Application number: JP2000116282A
Authority: JP
Inventors: Michitaka Takano; 道香鷹野; Nobuaki Gomi; 宣明五味
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-18
Publication date: 2001-01-09
Anticipated expiration: 2020-04-18
Also published as: JP4290847B2

Abstract

(57)【要約】【課題】従来法によるポリプレニル系化合物の精製法で
は、過酸化物及び酸化物等の不純物が除去しにくく高純
度品を得ることが困難であった。【解決手段】ポリプレニル系化合物、好ましくは［化
１］【化１】で表される(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,
4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸をアルコール溶媒を
用いて再結晶することよりなるポリプレニル系化合物の
精製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はポリプレニル系化合物の
精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリプレニル系化合物一つである(2E,4
E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキ
サデカペンタエン酸は肝癌再発抑制効果がある化合物と
して知られている（ニューイングランドジャーナル
オブメデシン第334号 1516頁 1996年)。ポリプ
レニル系化合物は、特公昭63-32058号公報、特公昭63-3
4855号公報等に記載の公知化合物であり、その精製方法
としては、これらの公報に記載のように、反応により得
られたポリプレニル系化合物の粗結晶をn-ヘキサン中で
結晶化・再結晶する方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ｎ−ヘキサンを用いる
従来法によるポリプレニル系化合物の精製方法では、反
応中に生じた不純物や反応後に生じた不純物をほぼ完全
に除去することができなかった。本発明者らは、光、空
気等で容易に酸化されるポリプレニル系化合物の精製方
法について、広範囲にわたって種々検討を行った結果、
メタノール等のアルコール溶媒で数時間加温下に攪拌し
た後、再結晶することにより、ｎ−ヘキサンでは完全に
除去することのできなかった過酸化物又は酸化物を完全
に除去することができ、極めて高純度の目的化合物を得
ることができることを見出し本発明を完成するに至っ
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ポリプレニル
系化合物、好ましくは、式（Ｉ）

【化１】（Ｉ）で表される(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメ
チル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸をアルコー
ルを含む溶媒を用いて再結晶することを特徴とするポリ
プレニル系化合物の精製方法である。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明で精製されるポリプレニル系化合物として
は、上記の(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,
4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸を特に好ましい化合
物として挙げることができる。また、ポリプレニル系化
合物として、特公昭63-34855公報に記載の3,7,11,15-テ
トラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸等の
共役ポリプレニルカルボン酸（ポリプレン酸）及びその
エステルなど、具体的には、(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15
-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の
原料となるエステルである(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-
テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸エ
チルエステル等を挙げることができる。また、本発明で
使用されるポリプレニル系化合物は、公知の方法（日本
国特許公報昭63-32058号、ジャーナルオブケミカル
ソサイエティー(C) 2154頁1966年）により合成する
ことができる。

【０００６】アルコールを含む溶媒を用いる再結晶は、
ポリプレニル系化合物の粗結晶、又は比較的高純度の結
晶を再結晶することにより行われる。再結晶に使用する
アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、1-
プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタ
ノール、3-メチルプロパノール、3-メチル-1-ブタノー
ル等、好ましくはメタノールが挙げられる。また、本発
明では、メタノール、エタノールなどのアルコールを含
む溶媒も使用できる。アルコールと混和または懸濁する
ことにより使用できる溶媒としては、例えば、四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶
媒、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、イソオクタ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチル
エーテル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン、1,1-ジエトキシプロパン、1,1-
ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパンなどのエー
テル系溶媒、酢酸エチル、蟻酸エチルなどのエステル系
溶媒、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,
N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、石油エーテル等の有機溶媒、及び水などが挙げられ
る。

【０００７】本発明における再結晶は、ポリプレニル系
化合物をアルコールを含む溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール等のアルコール溶媒、特に好ましくはメ
タノールに溶かし、溶媒を冷却して結晶を析出させる方
法により行われる。具体的には、ポリプレニル系化合物
にアルコールを含む溶媒を加え、室温ないしアルコール
を含む溶媒の沸騰温度に加温し、攪拌した後、反応液を
そのまま放置冷却して結晶を析出せしめることにより行
われる。さらに具体的には、アルコールを含む溶媒とし
てメタノールを使用する場合は、通常５０〜７０℃、好
ましくは約６０℃に加温し、通常約１時間以上、好まし
くは約３時間程度攪拌した後、反応液をそのまま放置冷
却して結晶を析出せしめることにより行われる。本発明
では、精製により(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメ
チル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸等の純度を
９９．９％以上の高純度にすることができる。本発明に
より化合物を高純度にすることによる利点の一例として
は以下の点が挙げられる。医薬品として製造承認申請を
するにあたって、０．１％以上含有する不純物について
は化合物の構造決定並びに毒性・薬理作用評価及び規格
設定などが義務づけられている。したがって、本発明の
精製による化合物の高純度化は優れた医薬品を得るため
に有用である。

【０００８】

【実施例】以下に、参考例、実施例及び試験例を示し本
発明を更に詳細に説明する。参考例１ (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-
ヘキサデカペンタエン酸エチルエステルアルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(200ml)
中にナトリウムエトキシド(18.1g)を懸濁し、N,N-ジメ
チルホルムアミド(50ml)に溶解したトリエチル-3-メチ
ル-4-ホスホノクロトネート(純度80%、58.4g)を低温で
滴下する。室温で20分間攪拌した後、氷浴中でN,N-ジメ
チルホルムアミド(50ml)に溶解したトランス,トランス-
ファーネサール(37.1g)を滴下する。４時間撹拌した
後、反応液に氷水、酢酸を加え、弱酸性下、n-ヘキサン
で抽出する。抽出後、n-ヘキサン層を75%メタノール
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去し、(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テ
トラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸エチ
ルエステル(48.6g)を得た。

【０００９】参考例２ (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-
ヘキサデカペンタエン酸アルゴン雰囲気下、水酸化カリウム(19.4g)を2-プロパ
ノール(200ml)の還流溶液に溶解し、2-プロパノール(50
ml)に溶解した(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル
-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸エチルエステル
(48.6g)を滴下する。10分還流撹拌した後、反応液に氷
水を加え、水層をn-ヘキサンで洗浄する。水層に10％塩
酸水を加え酸性とし、ジイソプロピルエーテルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒を減圧留去し、橙色結晶である(2E,4E,6E,10
E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペ
ンタエン酸の粗体(35.7g、純度62.2％)を得た。

【００１０】実施例１［(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,1
4-ヘキサデカペンタエン酸の精製］アルゴン雰囲気下、参考例２で合成した(2E,4E,6E,10E)
-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペン
タエン酸の粗体(17.8g)にメタノール(35ml)を加え、結
晶を加温溶解する。溶液を外温-20℃で一夜放置し結晶
を析出させ、析出した結晶を濾取し、黄色結晶である粗
製体(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,1
0,14-ヘキサデカペンタエン酸 (6.9g,純度94.5%)を得
た。次いで、この粗製体にメタノール (15ml)を加えア
ルゴン雰囲気下60℃で3時間加温攪拌する。室温で静置
し、析出した結晶を濾取し、淡黄色結晶である(2E,4E,6
E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデ
カペンタエン酸 (5.8g)を得た。

【００１１】¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.60(s,3H) , 1.61(s,
3H) , 1.68(s,3H) , 1.86(s,3H) , 1.96〜2.09(m,4H) ,
2.15(s,2H) , 2.16(s,2H) , 2.34(s,3H) , 5.06〜5.10
(m,2H), 5.77(s,1H) , 5.98(d,1H, J=11.2Hz) , 6.20
(d,1H, J=15.1Hz) , 6.90(dd,1H,J=11.2,15.1Hz) ,11.8
(br,1H)¹³ C-NMR(CDCl₃):δ 14.2 , 16.2 , 17.4 , 17.8 , 25.8
, 26.5 , 26.8 , 39.8, 40.4 , 117.1 , 123.3 , 124.
1 , 124.8 , 131.2 , 131.8, 133.1 , 135.5 ,144.6 ,
155.4 , 172.3 融点：78℃

【００１２】参考例３［従来法による(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチ
ル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の精製］参考
例２で得た(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,
4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の粗体(17.8g)をn-
ヘキサン (35ml)に加温溶解し、溶液を外温-20℃で一夜
放置し結晶を析出させる。析出した結晶を濾取し、黄色
結晶である粗製体(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメ
チル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸(6.3g、純度
94.4%)を得た。この粗製体をn-ヘキサン (15ml)で再結
晶し、淡黄色結晶である(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テ
トラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸(5.6
g、純度99.2%)を得た。

【００１３】参考例４［従来法による(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチ
ル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の再度の精
製］参考例３で得た精製した(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15
-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸
(3g、純度99.2%)をn-ヘキサン (6ml)に加温溶解し、室
温で静置して結晶を析出させ、析出した結晶を濾取し、
淡黄色結晶である(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメ
チル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸 (2.8g,回収
率93%)を得た。

【００１４】試験例１実施例１及び参考例３で得た(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15
-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の
純度及び過酸化物価を測定した結果を表１に示した。純
度は高速液体クロマトグラフィーで測定した。過酸化物
価の測定はイギリス薬局方記載の方法で行った。則ち、
本品約1 gを共栓三角フラスコに精密に量り、クロロホ
ルム 15 mLを加えて溶かし、酢酸 20 mLを加え、軽く振
り混ぜる。フラスコ内の空気をアルゴンガスで十分に置
換し，用時調製した飽和ヨウ化カリウム溶液を 1 mL加
え、暗所に10 分間放置し、水30mLを加えて激しく振り
混ぜる。遊離したヨウ素を0.01 mL/Ｌチオ硫酸ナトリ
ウム液で滴定する（指示薬：デンプン試液２ mL）。但
し、滴定の終点は液の赤紫色が脱色したときとする。同
様の方法で空試験を行い補正する。次の式によって過酸
化物価を計算する。過酸化物価(meq/kg)＝ 10 f (a b) /試料採取量(g) a : 0.01 mol/L Na₂S₂O₃液の滴定量(mL) b : 空試験における0.01 mol/L Na₂S₂O₃液の滴定量(mL) f : 0.01 mol/L Na₂S₂O₃液のファクタ−

【００１５】

【表１】

【００１６】表１並びに実施例１及び参考例３の目的化
合物の収量（収率）及び純度から明らかなごとく、本発
明に係るメタノール等のアルコール溶媒で精製すると、
目的化合物の回収率を従来法による精製とほぼ同一に保
った状態で、目的化合物の純度を９９．９％以上にし、
過酸化物を完全に除去する（過酸化物価をゼロにする）
ことができることが分かる。

【００１７】試験例２参考例４で精製した(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラ
メチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸の純度を
測定したところ、その純度は９９．５％であった（純度
９９．２％のものが純度９９．５％に向上）。このこと
より、従来法で精製を繰り返す場合は、回収率が徐々に
下がるばかりで、９９．９％以上の高純度品を得るのが
困難であることが分かる。

【００１８】

【本発明の効果】本発明方法によりポリプレニル系化合
物を精製すると、従来法では除去することができなかっ
た過酸化物又は酸化物を完全に除去することができ、純
度を９９．９％以上に向上させることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリプレニル系化合物をアルコールを含む
溶媒を用いて再結晶することを特徴とするポリプレニル
系化合物の精製方法。
【請求項２】ポリプレニル系化合物がポリプレニルカル
ボン酸であることを特徴とする請求項１記載のポリプレ
ニル系化合物の精製方法。
【請求項３】ポリプレニル系化合物が3,7,11,15-テトラ
メチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸であるこ
とを特徴とする請求項１記載のポリプレニル系化合物の
精製方法。
【請求項４】ポリプレニル系化合物が(2E,4E,6E,10E)-
3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペン
タエン酸であることを特徴とする請求項１記載のポリプ
レニル系化合物の精製方法。
【請求項５】アルコールを含む溶媒がアルコール溶媒で
あることを特徴とする請求項１〜請求項４記載のポリプ
レニル系化合物の精製方法。
【請求項６】アルコール溶媒がメタノールであることを
特徴とする請求項５記載のポリプレニル系化合物の精製
方法。
【請求項７】精製後のポリプレニル系化合物の純度が９
９．９％以上であることを特徴とする請求項１〜請求項
６記載のポリプレニル系化合物の精製方法。