WO2012147831A1 - ホスホノクロトン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

ホスホノクロトン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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孝浩 山崎
純一 坂田
江崎　孝二
勝洋 坂本
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興和株式会社
マナック株式会社
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    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phosphonocrotonic acid derivative useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products, in particular, triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate, and a method for producing a useful compound using the same. .
  • Phosphonocrotonic acid derivatives have been used for the synthesis of various compounds due to their high functionality, and in particular, triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate [(2E, Z) -4- (diethoxy Phosphono) -3-methylbut-2-enoic acid ethyl ester.
  • TEMPC triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate
  • TEMPC also referred to as “TEMPC” is useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and industrial products.
  • TEMPC triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate
  • TEMPC also referred to as “TEMPC” is useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and industrial products.
  • TEMPC 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue (enclosed by a solid line) represented by the following formula: This is useful for the synthesis of compounds having a moiety.
  • (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) nona-2,4,6,8-tetraenoic acid (Generic name: tretinoin) is useful as a therapeutic agent for acute promyelocytic leukemia
  • (2E, 4E, 6E, 8E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7 -Ethyl dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoate (generic name: etretinate) is useful as a therapeutic agent for psoriasis group, ichthyosis group, etc.
  • (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7, 11,15-Tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid (generic name: peretinoin) is known to be useful as a hepatocellular carcinoma recurrence inhibitor, and TEMPC Important source of compound And it can become (Patent Document 1).
  • TEMPC can be produced by an Arbuzov reaction (Arbuzov reaction) in which ethyl 4-bromo-3-methylcrotonate and triethyl phosphite are reacted as shown in Scheme 1 below.
  • the reaction is carried out by reacting a mixture of a cis isomer and a trans isomer of ethyl 4-bromo-3-methylcrotonate with triethyl phosphite for 3 hours at 90 ° C. and then performing distillation to perform TEMPC.
  • a trans isomer of ethyl 4-bromo-3-methylcrotonate and triethyl phosphite were reacted at 120 ° C. for 30 minutes.
  • Non-patent Document 2 After removing bromoethane by distillation and reacting for another 2 hours, distillation is then performed to obtain a trans form of TEMPC (Non-patent Document 2), or trans of 4-bromo-3-methylcrotonate ethyl The reaction product is reacted with triethyl phosphite at 165 to 175 ° C. for 5 minutes and then distilled to obtain a trans form of TEMPC (Non-patent Document 3) There has been reported.
  • tetraethyl pyrophosphate represented by the following formula (tetraethyl pyrophosphate; hereinafter also referred to as “TEPP”) I found it for the first time as a by-product.
  • Non-patent Document 4 Pyrophosphate esters such as TEPP have strong neurotoxicity such as cholinesterase inhibitory action and also have insecticidal action (Non-patent Document 4), and therefore TEPP has been used as an organophosphorus pesticide. There is also. Therefore, removing or reducing this is important not only for improving the quality of TEMPC and compounds synthesized using this as a raw material, but also from the standpoint of ensuring the safety of manufacturing workers.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 neither describe nor suggest the presence of TEPP, and the present inventors could not predict the generation of TEPP. Further, the method described in Patent Document 1 cannot remove or reduce TEPP.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a high-quality phosphonocrotonic acid derivative. More specifically, it is to provide a method for producing a phosphonocrotonic acid derivative having a reduced pyrophosphate ester content, and preferably to provide a method for producing a TEMPC having a reduced TEPP content. Is the subject of the present invention.
  • the present inventors have made a treatment with an acid or a base when producing a phosphonocrotonic acid derivative from a halocrotonate and a phosphite.
  • the present inventors have found that a phosphonocrotonic acid derivative having a reduced content of pyrophosphate as an impurity can be obtained.
  • the inventors of the present invention use a phosphonocrotonic acid derivative produced by this method as a raw material, and react with a carbonyl compound to substantially contain no pyrophosphate ester.
  • the inventors have found that a compound having a methylpenta-2,4-dienoic acid residue can be produced, and have completed the present invention.
  • the manufacturing method including the process process using an acid or a base.
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms).
  • a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a carbon number an aryl group of 6 to 10, three of R 1 may be the same or different.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms
  • R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and two R 1 may be the same or different.
  • a method for producing a compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue wherein the compound represented by the general formula (3) obtained by the above production method is reacted with a carbonyl compound.
  • the compound represented by the above general formula (1) and the compound represented by the above general formula (2) are reacted or after the reaction, treatment with an acid or a base is performed.
  • a method for producing a compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue which comprises obtaining a compound represented by the formula (3) and then reacting the compound with a carbonyl compound.
  • a phosphonocrotonic acid derivative with higher purity can be produced.
  • TEMPC with a reduced content of TEPP can be produced.
  • high-quality pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products can be produced by using a phosphonocrotonic acid derivative having a reduced pyrophosphate ester content as a raw material.
  • pyrophosphate such as TEPP -Yl
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and more preferably a bromine atom.
  • a “straight chain or branched alkyl group” is a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from an aliphatic saturated hydrocarbon, and includes straight and branched chain groups. Groups are included. Specific examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, and s-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having a carbon-carbon double bond at any one or more positions on an alkyl chain.
  • straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include, for example, ethenyl group (vinyl group), prop-1-en-1-yl group, prop-2-ene-1- Yl group, prop-1-en-2-yl group, but-1-en-1-yl group, but-2-en-1-yl group, but-3-en-1-yl group, buta-1 -En-2-yl group, but-3-en-2-yl group, penta-1-en-1-yl group, penta-2-en-1-yl group, penta-3-en-1-yl Group, penta-4-en-1-yl group, penta-1-en-2-yl group, penta-4-en-2-yl group, 3-methyl
  • linear or branched alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having a carbon-carbon triple bond at any one or more positions on an alkyl chain.
  • Specific examples of the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms include ethynyl group, prop-1-in-1-yl group, prop-2-yn-1-yl group, butane -1-in-1-yl group, but-3-yn-1-yl group, 1-methylprop-2-yn-1-yl group, penta-1-in-1-yl group, penta-4-in Examples include a 1-yl group, a hexa-1-in-1-yl group, and a hexa-5-in-1-yl group, and a prop-2-yn-1-yl group is preferable.
  • aryl group means an aromatic hydrocarbon group. Specific examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, and an azulenyl group, and a phenyl group is preferable. Other groups not defined here follow the usual definitions.
  • substantially free of pyrophosphate ester means that the residual rate of pyrophosphate ester is less than 5%, preferably 4 under the analytical conditions described in the Examples below. It means less than%. The same applies to “TEPP”.
  • the production method of the present invention can be shown in the following scheme 2.
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or an organic group
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above, and a plurality of R 1 are the same or different. (However, the case where R a and R b are hydrogen atoms at the same time is excluded.)
  • a hydrocarbon group can be mentioned as an organic group in R ⁇ a> and R ⁇ b >.
  • the hydrocarbon group include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like, and these may have a substituent.
  • the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, and an alicyclic hydrocarbon group.
  • the phenyl group and the alicyclic hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, It may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the position and number of substituents are arbitrary, and when having two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group and the like. Of these, a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and specific examples thereof include those described above.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. These aliphatic hydrocarbon groups preferably have 1 to 32 carbon atoms, more preferably 1 to 30 carbon atoms, and still more preferably 1 to 20 carbon atoms. These aliphatic hydrocarbon groups may be linear or branched.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, more preferably 1 to 25 carbon atoms, and further 1 to 20 carbon atoms.
  • decyl group, undecyl group, 1-methyldecyl group, pentadecyl group Group, octadecyl group and the like are examples of the alkynyl group.
  • the alkenyl group is preferably an alkenyl group having 2 to 32 carbon atoms and more preferably 5 to 30 carbon atoms. Specifically, in addition to the specific examples described above, an octa-2-en-1-yl group, a deca-2-yl group, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted with an aryl group or an alicyclic hydrocarbon group described later.
  • the alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, more preferably 2 to 25 carbon atoms, and further 2 to 20 carbon atoms.
  • an octa-2-yn-1-yl group And a deca-2-in-1-yl group is preferably an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, more preferably 2 to 25 carbon atoms, and further 2 to 20 carbon atoms.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a condensed polycyclic hydrocarbon group, a bridged ring hydrocarbon group, and a cyclic terpene hydrocarbon group. These alicyclic hydrocarbon groups preferably have 3 to 30 carbon atoms, more preferably 3 to 25 carbon atoms, and still more preferably 3 to 20 carbon atoms.
  • Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclohexyl group, a t-butylcyclohexyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • cycloalkenyl group examples include a 1-cyclohexenyl group.
  • condensed polycyclic hydrocarbon group examples include a tricyclodecanyl group and an adamantyl group.
  • bridged ring hydrocarbon group examples include a pentacyclopentadecanyl group, an isobonyl group and a tricyclopentenyl group.
  • cyclic terpene hydrocarbon group examples include a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from m-menthane, m-mentene, tujang, caran, pinane, bornane, norcarane, norpinane, norbornane, and the like.
  • the aryl group an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms is more preferable. Specific examples include the same ones as described above.
  • R a a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group is preferable, and a substituted or unsubstituted alkenyl group is more preferable.
  • R b is preferably a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group, more preferably a hydrogen atom.
  • Step 1 includes a compound represented by the general formula (1) (hereinafter also referred to as “compound (1)”) and a compound represented by the general formula (2) (hereinafter “compound (2)”).
  • the compound (phosphonocrotonic acid derivative) represented by the general formula (3) is obtained by the SN2 reaction of the compound (1) to the compound (2).
  • This reaction can be carried out according to the conditions of conventionally known Arbuzov reaction.
  • the conditions described in Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687, or Russ. Phys. Chem. Soc. 1910, 42, 395 can be applied, but are not limited thereto.
  • the compound (1) used in Step 1 can be obtained, for example, by reaction of phosphorus trichloride with alcohol.
  • Compound (2) can be obtained, for example, by halogenating a crotonic ester compound with a halogenating agent such as N-halosuccinimide.
  • a commercial item may be used for compound (1) and compound (2).
  • the alcohol an alcohol having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and examples thereof include methanol, ethanol, propanol, and isopropanol. Of these, methanol and ethanol are preferred.
  • the present invention is characterized in that it comprises a treatment step using an acid or a base when the compound (1) and the compound (2) are reacted to produce a phosphonocrotonic acid derivative.
  • the treatment step is preferably at least one of the following (A) and (B).
  • (A) The process with which a compound (1) and a compound (2) are made to react in presence of an acid or a base.
  • (B) The process of performing the process using an acid or a base after reaction of a compound (1) and a compound (2). Thereby, content of the compound (pyrophosphate ester) represented by the said General formula (4) represented by TEPP can be reduced.
  • the treatment method is not particularly limited as long as contact treatment is performed using an acid or a base at least during the reaction of the compound (1) and the compound (2) or after the reaction.
  • an acid or a base may be added to the reaction system.
  • a reaction solution after the reaction for example, a reaction solution after the reaction, a solution of the organic layer separated after the reaction, or distillation What is necessary is just to add an acid or a base to the solution etc. which melt
  • One or two or more contact treatments can be performed.
  • organic solvent examples include hydrocarbons (eg, heptane, hexane, toluene, benzene, xylene) and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, chlorobenzene). Can also be used in combination.
  • hydrocarbons eg, heptane, hexane, toluene, benzene, xylene
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, chlorobenzene
  • an organic acid or an inorganic acid may be used, or one or a combination of two or more may be used.
  • the acid used in the treatment step is preferably an acid having a pKa of less than 5, more preferably an acid of -5 or more and less than 5, and still more preferably an acid of -5 or more and less than 3.
  • sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid are preferable, and sulfuric acid is more preferable.
  • pKa in this specification refers to an acid dissociation constant at 25 ° C., and in the case of a polyvalent acid, it is the first acid dissociation constant.
  • the numerical value described in literature etc. can be referred for the pKa value of an acid.
  • a solid acid may be used as the acid, and examples thereof include an acid ion exchange resin, activated clay, and silica-alumina.
  • Commercially available products such as Dowex (manufactured by Dow Chemical Company), Nafion (manufactured by DuPont), and DIAION (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) can be used as the acid-type ion exchange resin.
  • the acid may be used as a solution including an aqueous solution.
  • concentration of the acid solution when used as a solution is preferably less than 100% by mass, more preferably less than 90% by mass, and even less than 60% by mass, while the lower limit is 1% by mass, further 3% by mass, and further 5% by mass. Is preferred.
  • concentration range of the acid solution is preferably 1% by mass or more and less than 100% by mass, more preferably 3% by mass or more and less than 90% by mass, and further preferably 5% by mass or more and less than 60% by mass.
  • the pH (25 ° C.) of the aqueous acid solution used in the treatment step of the present invention is not particularly limited, but is preferably pH 1 to 5, more preferably pH 1 to 3.
  • any of inorganic bases, organic bases, metal alkoxides and alkyl metals can be used, and one kind or a combination of two or more kinds can be used.
  • an alkali metal hydroxide for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • metallic lithium, metallic sodium, metallic potassium and the like are preferable.
  • the organic base is not particularly limited, and for example, a nitrogen-containing heterocyclic compound or an organic amine can be used.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -Ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the metal alkoxide is not particularly limited, but for example, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium and the like are preferable.
  • alkyl metal examples include, but are not limited to, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, Preferred are s-butyllithium and t-butyllithium.
  • the base used in the treatment step is preferably one having a pKb of 0 to 6, more preferably 2 to 5.
  • pKb refers to a base dissociation constant at 25 ° C.
  • the numerical value described in literature etc. can be referred for the pKb value of a base.
  • the base may be used as a solution including an aqueous solution.
  • the concentration of the base solution when used as a solution is preferably less than 100% by weight, more preferably less than 80% by weight, further less than 50% by weight, further less than 30% by weight, and further preferably 10% by weight, while the lower limit is 1% by weight. Is preferred.
  • the concentration range of the base solution is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 1 to 30% by mass, and further preferably 1 to 10% by mass.
  • the pH (25 ° C.) of the aqueous base solution used in the treatment step of the present invention is not particularly limited, but is preferably pH 8 to 14, more preferably pH 11 to 12.
  • the amount of acid or base used in the treatment step of the present invention is not particularly limited.
  • the reaction solution after the reaction, the solution of the organic layer after the reaction, or the organic solvent after the isolation is used.
  • the amount is preferably 1 to 50% by weight, more preferably 5 to 20% by weight, based on the re-dissolved solution.
  • the same addition amount as described above can be adopted.
  • the temperature in the treatment step of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 1 to 90 ° C, still more preferably 20 to 80 ° C, and further preferably 40 to 70 ° C.
  • the time in the treatment step of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 15 hours, more preferably 3 to 15 hours, still more preferably 3 to 10 hours, and further preferably 3 to 5 hours.
  • the treatment step of the present invention may be further performed in the presence of alcohol. It is preferable to add alcohol because the organic layer and the aqueous layer become uniform.
  • the alcohol that can be used is not particularly limited, but methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like are preferable, and methanol and ethanol are more preferable.
  • the amount of alcohol used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50% by mass with respect to the reaction solution after the reaction, the solution of the organic layer after the reaction, or the solution dissolved again in the organic solvent after the isolation. More preferably, it is ⁇ 20% by mass, and further preferably 8 ⁇ 15% by mass.
  • the treatment step After the treatment step, if necessary, it is subjected to general purification means such as centrifugation, separation, washing, concentration, drying, distillation, column chromatography, etc. to remove pyrophosphate ester such as TEPP which is an impurity or Reduced phosphonocrotonic acid derivatives can be isolated.
  • general purification means such as centrifugation, separation, washing, concentration, drying, distillation, column chromatography, etc. to remove pyrophosphate ester such as TEPP which is an impurity or Reduced phosphonocrotonic acid derivatives can be isolated.
  • Step 2 is a step of reacting the phosphonocrotonic acid derivative with the compound represented by the general formula (5) (carbonyl compound).
  • Horner-Emmons of the phosphonocrotonic acid derivative and the carbonyl compound A compound (compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue) represented by the general formula (6) is obtained by the reaction (Horner-Emmons reaction).
  • the compound represented by the general formula (5) is not particularly limited as long as it is a carbonyl compound capable of Horner-Emmons reaction.
  • This reaction can be carried out according to the conditions of a conventionally known Horner-Emmons reaction.
  • the conditions described in Chemical Reviews 1974, 74, 87-99 can be applied, but are not limited thereto.
  • the ester group is converted into a carboxyl group by hydrolyzing it.
  • a compound having a converted 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue can be obtained.
  • a conventionally known method can be applied.
  • the compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue is isolated and purified by centrifugation, liquid separation, washing, concentration, drying, recrystallization, distillation, column chromatography, or a combination thereof. be able to.
  • the phosphonocrotonic acid derivative used in Step 2 does not substantially contain a pyrophosphate ester, a compound having a highly pure 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue can be obtained. It can.
  • TEMPC obtained in Step 1 is used as the phosphonocrotonic acid derivative
  • farnesal is used as the carbonyl compound
  • the raw material compounds are (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15 -Tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid can be obtained.
  • TEMPC obtained in Step 1 is used as a phosphonocrotonic acid derivative
  • ⁇ -ionylideneacetaldehyde is used as a carbonyl compound
  • a raw material compound is used
  • (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7 -Dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) nona-2,4,6,8-tetraenoic acid can be obtained.
  • TEMPC obtained in Step 1 as a phosphonocrotonic acid derivative is used as (2E, 4E) -5- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3-methylpenta-2,4 as a carbonyl compound.
  • a compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue substantially free of pyrophosphate ester is useful as a raw material for pharmaceutical compositions. Since the said pharmaceutical composition does not contain the pyrophosphate ester which is an impurity substantially, it is excellent in quality.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various dosage forms according to known methods described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparation, etc., using appropriate preparation additives.
  • various preparations such as oral preparations, oral application preparations, injection preparations and the like can be mentioned.
  • the dosage form is not particularly limited.
  • tablets orally disintegrating tablets, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets; troches, sublingual tablets, buccal tablets, adhesive tablets, gums, etc.
  • Including tablets for oral cavity capsules, pills, powders, granules, fine granules, dry syrups, oral jelly, oral solutions (elixirs, suspensions, emulsions, limonades, etc.), syrups, etc.
  • oral solutions elixirs, suspensions, emulsions, limonades, etc.
  • syrups etc.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected according to conditions such as the type of disease to be applied, the purpose of prevention or treatment, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the dose is, for example, about 10 to 1000 mg as an active ingredient in oral administration.
  • the above dose can be administered once to several times per day, but may be administered every several days.
  • the tretinoin obtained according to the present invention 60-80 mg per day is preferably orally administered in 3 divided portions.
  • etretinate 10 to 75 mg per day is preferably orally administered in 1 to 3 divided doses.
  • peretinoin 200 to 1000 mg per day is preferably orally administered in 1 to 3 divided doses.
  • the present invention further discloses the following production methods, compounds, and pharmaceutical compositions.
  • the manufacturing method including the process process using an acid or a base.
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms).
  • a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a carbon number an aryl group of 6 to 10, three of R 1 may be the same or different.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms
  • R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and two R 1 may be the same or different.
  • ⁇ 4> 3-methylpenta-2,4-dienoic acid wherein the compound represented by the general formula (3) obtained by the production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> is reacted with a carbonyl compound A method for producing a compound having a residue.
  • Triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate is used as the compound represented by the general formula (3), farnesal is used as the carbonyl compound, and 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue is used.
  • (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid is produced as a compound having the production according to ⁇ 4> above Method.
  • ⁇ 6> Using triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate as the compound represented by the general formula (3) and ⁇ -ionylideneacetaldehyde as the carbonyl compound, respectively, 3-methylpenta-2,4-diene
  • a method for producing a compound having a 3-methylpenta-2,4-dienoic acid residue which comprises obtaining a compound represented by the formula (3) and then reacting the compound with a carbonyl compound.
  • the acid is any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the pKa is preferably an acid having a pKa of less than 5, more preferably an acid having a value of -5 or more and less than 5, and further preferably an acid having a value of -5 or more and less than 3.
  • the manufacturing method as described in one.
  • An acid is used as the solution, and the concentration of the acid solution is preferably less than 100% by mass, more preferably less than 90% by mass, still more preferably less than 60% by mass, preferably 1% by mass or more, more
  • ⁇ 11> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>, wherein the pH of the aqueous solution is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • ⁇ 12> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the acid is an inorganic acid.
  • ⁇ 13> The production method according to ⁇ 12>, wherein the inorganic acid is sulfuric acid or phosphoric acid.
  • ⁇ 14> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the acid is an organic acid.
  • ⁇ 15> The production method according to ⁇ 14>, wherein the organic acid is acetic acid.
  • ⁇ 16> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the base has a pKb of preferably 0 to 6, more preferably 2 to 5.
  • a base is used as a solution, and the concentration of the base solution is preferably less than 100% by mass, more preferably less than 80% by mass, further preferably less than 50% by mass, more preferably less than 30% by mass, and still more preferably.
  • the production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8> and ⁇ 16> which is 10% by mass or less, preferably 1% by mass or more.
  • ⁇ 18> The base according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, ⁇ 16>, ⁇ 17>, wherein the pH of the aqueous solution is preferably 8 to 14, more preferably 11 to 12.
  • Method. ⁇ 19> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, ⁇ 16> to ⁇ 18>, wherein the base is an inorganic base.
  • the inorganic base is an alkali metal carbonate.
  • the alkali metal carbonate is sodium carbonate.
  • ⁇ 22> The production method according to ⁇ 19>, wherein the inorganic base is an alkali metal hydrogen carbonate.
  • ⁇ 28> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, ⁇ 16> to ⁇ 18>, wherein the base is an organic base.
  • the organic base is triethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the base is a metal alkoxide.
  • the metal alkoxide is sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the base is an alkyl metal.
  • ⁇ 33> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 32>, wherein the treatment step is performed in the presence of alcohol.
  • ⁇ 34> The production method according to ⁇ 33>, wherein the alcohol is methanol or ethanol.
  • the amount of ⁇ 35> alcohol used is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 5%, based on the reaction solution after the reaction, the solution of the organic layer after the reaction, or the solution dissolved again in the organic solvent after the isolation.
  • the amount of the acid or base used in the treatment step is preferably 1 to 50 mass with respect to the reaction solution after the reaction, the solution of the organic layer after the reaction, or the solution dissolved again in the organic solvent after isolation. %, More preferably 5 to 20% by mass, according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 35> above.
  • the temperature in the treatment step is preferably 0 to 100 ° C., more preferably 1 to 90 ° C., further preferably 20 to 80 ° C., and further preferably 40 to 70 ° C.
  • the above ⁇ 1> to ⁇ 36> The manufacturing method as described in any one of.
  • ⁇ 38> The above ⁇ 1> to ⁇ 37>, wherein the time in the treatment step is preferably 1 to 15 hours, more preferably 3 to 15 hours, still more preferably 3 to 10 hours, and further preferably 3 to 5 hours.
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or an organic group, except that R a and R b are hydrogen atoms at the same time.
  • ⁇ 40> The production method according to ⁇ 39>, wherein R a is a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group, and R b is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group.
  • R a is a substituted or unsubstituted alkenyl group
  • R b is a hydrogen atom.
  • the carbon number of the alkenyl group is preferably 2 to 32, more preferably 5 to 30.
  • R a is a 2-methylbuta-1,3-dienyl group, a 6-methyleneocta-2,7-dien-2-yl group, or a 6-methylocta-2,5,7-trien-2-yl group 6,10,15,19,23-pentamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-2-yl group, 2,6,10-trimethylundeca-1,5,9 -Trienyl group, 4- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -2-methylbuta-1,3-dienyl group, or 4- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl)-
  • the production method according to any one of ⁇ 39> to ⁇ 42> above, which is a 2-methylbuta-1,3-dienyl group.
  • a pharmaceutical comprising (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid according to ⁇ 44> above Composition.
  • ⁇ Analysis conditions > TEMPC and TEPP purity and TEMPC content were measured by gas chromatography under the following conditions.
  • the conditions are as follows.
  • Column: Ultra 1 manufactured by Agilent (25 m ⁇ 0.32 mm ID df 0.52 ⁇ L)
  • Detector temperature set to 300 ° C
  • TEMPC and TEPP purity measurement method A TEMPC / monochlorobenzene solution is used as a sample solution. Analysis was performed on 0.2 ⁇ L of the sample solution under the above-described conditions, and the peak areas of TEMPC and TEPP were measured by the automatic integration method, and determined by the area percentage method.
  • TEMPC content measurement method 1.0 g of a TEMPC / monochlorobenzene solution was precisely weighed, and monochlorobenzene was added to make exactly 10 mL to obtain a sample solution.
  • TEMPC a reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 0.1 g, 0.3 g, and 0.5 g were accurately weighed, and monochlorobenzene was added to make exactly 20 mL to obtain a standard solution.
  • the sample solution and the standard solution were each analyzed at 1 ⁇ L under the above conditions, and the TEMPC peak area was measured by an automatic integration method and determined by an external standard method.
  • TEPP content calculation method The TEPP content was calculated by the following equation.
  • TEPP content (g) TEMPC content (g) ⁇ TEPP purity (%)
  • Synthesis example 1 (Synthesis of TEMPC) In a 3000 mL four-necked flask equipped with a thermometer and a condenser tube, 440 g of triethyl phosphite was placed and heated to an internal temperature of 110 ° C. using an oil bath. To this, 1500 g of ethyl 4-bromo-3-methylcrotonate / monochlorobenzene solution (GC purity 90%) was added dropwise over 100 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at an internal temperature of 110 to 120 ° C. for 3 hours to obtain 1700 g of a TEMPC / monochlorobenzene solution with a GC purity of 81%.
  • Example 1 2.5 g (5 wt%) of a 5% aqueous solution of sulfuric acid was added to 50 g of the TEMPC / monochlorobenzene solution obtained in Synthesis Example 1 (TEMPC content: 13 g, TEPP content 0.083 g), and 3% at 25 ° C. Stir for hours. The obtained solution was analyzed by gas chromatography, and the contents of TEMPC and TEPP were measured. Table 1 shows the TEMPC decomposition rate and TEPP removal rate calculated from the respective contents before and after the treatment.
  • Example 2 to 29 The obtained solution was analyzed in the same manner as in Example 1 except that the type, concentration and treatment temperature of the acid or base were changed as shown in Tables 1 and 2. The results are shown in Table 1 or 2 together with Example 1.
  • Example 30 [Synthesis of (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-ethyl pentaenoate] Under a nitrogen atmosphere, sodium ethoxide (4.2 g) was placed in N, N-dimethylformamide (35 mL), cooled to ⁇ 20 ° C., and then treated under the conditions of Example 6 above to produce TEMPC (16. 5 g) of N, N-dimethylformamide (10 mL) was gradually added, and the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 20 minutes.
  • (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid (Wet crude crystal 9) was added to methanol (50 mL) under a nitrogen atmosphere. 0.04 g) was added and heated to 60 ° C. to dissolve. This was filtered and cooled to crystallize. The precipitated crystals were collected by filtration (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid (Wet crystal 8.15 g) Got.
  • Example 32 Soft capsule (1) A soft capsule containing 75-150 mg of peretinoin can be produced from the peretinoin obtained according to Examples 30 and 31 by the method described in International Publication WO 2004/017958.
  • Example 33 Soft capsule (2) Tretinoin obtained according to Examples 30 and 31 was filled with 10 mg of tretinoin, beeswax, hydrogenated oil and soybean oil according to the method according to Example 32. Gelatin, glycerin, titanium oxide, yellow as a coating. A soft capsule containing 10 mg of tretinoin can be produced using ferric sesquioxide, ferric sesquioxide, D-sorbitol, D-mannitol, and hydrogenated oligosaccharide.
  • Capsules containing 10 mg of etretinate are prepared by filling No. 4 capsules with a mixture obtained by mixing 10 mg of etretinate obtained according to Examples 30 and 31 and crystalline cellulose, tocopherol, gelatin and dextrin. Can do.
  • Example 35 Hard capsule (2) Capsules containing 25 mg of etretinate are prepared by filling No. 2 capsules with a mixture obtained by mixing 25 mg of etretinate obtained according to Examples 30 and 31 and crystalline cellulose, povidone, tocopherol, gelatin and dextrin. can do.
  • triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate having a reduced content of tetraethyl pyrophosphate as an impurity can be produced. Furthermore, pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products with excellent quality can be produced using triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonate produced by this production method.

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Abstract

　高品質のホスホノクロトン酸誘導体の製造方法を提供する。　本発明は、下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物を反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を製造する方法であり、酸又は塩基を用いる処理工程を含むことを特徴とする。 〔式中、Ｒ１は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基などを表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又はハロゲン原始を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、複数個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。〕

Description

ホスホノクロトン酸誘導体の製造方法
　本発明は、医薬、農薬及び工業製品の原料として有用なホスホノクロトン酸誘導体、特に、トリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートの製造方法、並びにそれを用いる有用な化合物の製造方法に関する。
　ホスホノクロトン酸誘導体は、その高機能性からさまざまな化合物の合成に用いられているが、とりわけ、トリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネート［（２Ｅ，Ｚ）－４－（ジエトキシホスホノ）－３－メチルブタ－２－エン酸エチル。以下、「ＴＥＭＰＣ」とも称する］は、医薬、農薬及び工業製品の原料として有用であり、例えば、次式で表される、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基（実線で囲まれた部分）を有する化合物の合成に有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　このうち、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸（一般名：トレチノイン）は急性前骨髄球性白血病治療剤として有用であり、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチル（一般名：エトレチナート）は乾癬群、魚鱗癬群などの治療剤として有用であり、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸（一般名：ペレチノイン）は肝細胞がん再発抑制剤として有用であることが知られており、ＴＥＭＰＣはこれらの化合物の重要な製造原料となり得る（特許文献１）。
　ＴＥＭＰＣは、下記スキーム１に示すように、４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルと亜りん酸トリエチルを反応させるアルブゾフ反応（Ａｒｂｕｚｏｖ反応）によって製造できることが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　当該反応については、具体的には例えば、４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルのシス体とトランス体の混合物と亜りん酸トリエチルを９０℃で３時間反応させたのち、蒸留を行なってＴＥＭＰＣをシス体／トランス体＝４０／６０の混合物として得る方法（非特許文献１）、４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルのトランス体と、亜りん酸トリエチルを１２０℃で３０分間反応させたのち、蒸留でブロモエタンを除去し、さらに２時間反応させたのちに蒸留を行なうことにより、ＴＥＭＰＣのトランス体を得る方法（非特許文献２）、あるいは４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルのトランス体と亜りん酸トリエチルを１６５～１７５℃で５分間反応させたのち、蒸留してＴＥＭＰＣのトランス体を得る方法（非特許文献３）が報告されている。
特開２００４－３３１６５４号公報
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,22, 807-17; 1985 Tetrahedron,42, 2635-42; 1986 J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1995, 785-99 J. Econ. Entomol., 44, 405-418; 1951
　本発明者らは、非特許文献１ないし３に記載されている方法でＴＥＭＰＣを製造した場合、次式で表されるピロりん酸テトラエチル（テトラエチルピロホスフェイト。以下、「ＴＥＰＰ」とも称する）が副生することを初めて見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　ＴＥＰＰなどのピロりん酸エステルは、コリンエステラーゼ阻害作用など強い神経毒性を有しているものがあり、殺虫作用をも有することから（非特許文献４）、ＴＥＰＰはかつて有機リン系農薬として使用されていたこともある。したがって、これを除去又は低減することは、ＴＥＭＰＣ及びこれを原料として合成した化合物の品質を向上させるだけではなく、製造作業者の安全性確保の見地などからも重要である。しかしながら、非特許文献１ないし３にはＴＥＰＰの存在について記載も示唆もされておらず、本発明者らもＴＥＰＰの生成を予想することはできなかった。さらに、特許文献１に記載されている方法ではＴＥＰＰを除去又は低減することはできなかった。
　したがって、本発明の課題は、高品質のホスホノクロトン酸誘導体の製造方法を提供することにある。より具体的には、ピロりん酸エステルの含有量を低減したホスホノクロトン酸誘導体の製造方法を提供することであり、好適には、ＴＥＰＰの含有量を低減したＴＥＭＰＣの製造方法を提供することが本発明の課題である。
　本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行なった結果、ハロクロトン酸エステルと亜りん酸エステルからホスホノクロトン酸誘導体を製造する際に、酸又は塩基を用いて処理することにより、不純物であるピロりん酸エステルの含有量を低減したホスホノクロトン酸誘導体が得られることを見出した。本発明者らは、更に詳細に検討を進めたところ、本法により製造されたホスホノクロトン酸誘導体を原料とし、カルボニル化合物と反応させることにより、ピロりん酸エステルを実質的に含有しない３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の発明を提供するものである。
［１］下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物を反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を製造する方法であって、酸又は塩基を用いる処理工程を含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基、又は炭素数６～１０のアリール基を表し、３個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又はハロゲン原子を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、２個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
［２］上記製造方法により得られる一般式（３）で表わされる化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
［３］上記一般式（１）で表される化合物と、上記一般式（２）で表される化合物との反応時、又は反応後において酸又は塩基を用いた処理を行うことにより、上記一般式（３）で表される化合物を得、次いで該化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
［４］実質的にピロりん酸テトラエチルを含有しない、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸。
［５］上記［４］に記載の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を含有する、医薬組成物。
　本発明の方法によれば、より高純度のホスホノクロトン酸誘導体を製造することができ、例えば、ＴＥＰＰの含有量を低減したＴＥＭＰＣを製造することができる。また、本発明の方法によれば、ピロりん酸エステルの含有量を低減したホスホノクロトン酸誘導体を原料として用いることにより、高品質の医薬、農薬及び工業製品を製造することができ、具体的には例えば、ＴＥＰＰ等のピロりん酸エステルを実質的に含有しない、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチル、又は（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を製造することができる。
　本明細書で使用する用語の定義は以下の通りである。
　本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくは、臭素原子である。
　本明細書中で使用するとき、「直鎖又は分岐鎖のアルキル基」とは、脂肪族飽和炭化水素から水素原子１個を除いた一価の基であり、直鎖状及び分岐鎖状の基が包含される。炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３,３－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、１,１－ジメチルブチル基、１,２－ジメチルブチル基、１,３－ジメチルブチル基、２,３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基又は２－エチルブチル基等が挙げられる。これらのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はネオペンチル基が好ましく、より好ましくは、エチル基又はイソプロピル基である。
　本明細書中で使用するとき、「直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基としては、具体的には、例えば、エテニル基（ビニル基）、プロパ－１－エン－１－イル基、プロパ－２－エン－１－イル基、プロパ－１－エン－２－イル基、ブタ－１－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、ブタ－３－エン－１－イル基、ブタ－１－エン－２－イル基、ブタ－３－エン－２－イル基、ペンタ－１－エン－１－イル基、ペンタ－２－エン－１－イル基、ペンタ－３－エン－１－イル基、ペンタ－４－エン－１－イル基、ペンタ－１－エン－２－イル基、ペンタ－４－エン－２－イル基、３－メチルブタ－１－エン－１－イル基、３－メチルブタ－２－エン－１－イル基、３－メチルブタ－３－エン－１－イル基、ヘキサ－１－エン－１－イル基、ヘキサ－５－エン－１－イル基又は４－メチルペンタ－３－エン－１－イル基等が挙げられ、好ましくは、エテニル基、プロパ－２－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、３－メチルブタ－３－エン－１－イル基である。
　本明細書中で使用するとき、「直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味する。炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパ－１－イン－１－イル基、プロパ－２－イン－１－イル基、ブタ－１－イン－１－イル基、ブタ－３－イン－１－イル基、１－メチルプロパ－２－イン－１－イル基、ペンタ－１－イン－１－イル基、ペンタ－４－イン－１－イル基、ヘキサ－１－イン－１－イル基又はヘキサ－５－イン－１－イル基等が挙げられ、好ましくはプロパ－２－イン－１－イル基である。
　本明細書中で使用するとき、「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味する。炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
　本明細書中で使用するとき、「ピロりん酸エステルを実質的に含有しない」とは、後掲の実施例に記載の分析条件においてピロりん酸エステルの残存率が５％未満、好ましくは４％未満であることをいう。「ＴＥＰＰ」についても同様である。
　次に、本発明の製造方法について説明する。
　本発明の製造方法は、下記のスキーム２に示すことができる。
（スキーム２中、Ｒａ及びＲｂは相互に独立に水素原子又は有機基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同義であり、複数個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。但し、Ｒａ及びＲｂが同時に水素原子である場合を除く。）
　Ｒａ及びＲｂにおける有機基としては、炭化水素基を挙げることができる。炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられ、これらは置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６のアルコキシ基、フェニル基、脂環式炭化水素基等が挙げられ、該フェニル基及び脂環式炭化水素基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよい。なお、置換基の位置及び数は任意であり、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
　炭素数１～６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。これらのうち、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。また、炭素数１～６のアルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、具体例としては、前述と同様のものを挙げることができる。
　脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられる。これら脂肪族炭化水素基の炭素数は、１～３２が好ましく、１～３０がより好ましく、１～２０が更に好ましい。また、これら脂肪族炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。
　アルキル基としては、炭素数１～３０、更に１～２５、更に１～２０のアルキル基が好ましく、具体的には、前述の具体例の他、デシル基、ウンデシル基、１－メチルデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基等を挙げることができる。
　また、アルケニル基としては、炭素数２～３２、更に５～３０のアルケニル基が好ましく、具体的には、前述の具体例の他、オクタ－２－エン－１－イル基、デカ－２－エン－１－イル基、２－メチルブタ－１，３－ジエニル基、６－メチレンオクタ－２，７－ジエン－２－イル基、６－メチルオクタ－２，５，７－トリエン－２－イル基、６，１０，１５，１９，２３－ペンタメチルテトラコサ－２，６，１０，１４，１８，２２－ヘキサエン－２－イル、２，６，１０－トリメチルウンデカ－１，５，９－トリエニル基等を挙げることができる。当該アルケニル基は、アリール基又は後述する脂環式炭化水素基で置換されていてもよく、例えば、アリール置換アルケニル基として、４－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－２－メチルブタ－１，３－ジエニル基等を、また脂環式炭化水素置換アルケニル基として、４－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセニル）－２－メチルブタ－１，３－ジエニル基等を、それぞれ挙げることができる。
　更に、アルキニル基としては、炭素数２～３０、更に２～２５、更に２～２０のアルキニル基が好ましく、具体的には、前述の具体例の他、オクタ－２－イン－１－イル基、デカ－２－イン－１－イル基等を挙げることができる。
　脂環式炭化水素基としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、縮合多環炭化水素基、橋かけ環炭化水素基、環状テルペン炭化水素基等を挙げることができる。これら脂環式炭化水素基の炭素数は、３～３０が好ましく、３～２５がより好ましく、３～２０が更に好ましい。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、ｔ－ブチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。また、シクロアルケニル基の具体例としては、１－シクロヘキセニル基等が挙げられる。縮合多環炭化水素基の具体例としては、トリシクロデカニル基、アダマンチル基等が挙げられる。橋かけ環炭化水素基としては、ペンタシクロペンタデカニル基、イソボニル基トリシクロペンテニル基等が挙げられる。環状テルペン炭化水素基としては、ｍ－メンタン、ｍ－メンテン、ツジャン、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカラン、ノルピナン、ノルボルナン等から水素原子を１つ除いた１価の基等を挙げることができる。
　アリール基としては、炭素数６～２０、更に６～１０のアリール基がより好ましい。具体例としては、前述と同様のものを挙げることができる。
　中でも、Ｒａとしては、置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基が好ましく、置換若しくは非置換のアルケニル基がより好ましい。また、Ｒｂとしては、水素原子又は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　以下、各ステップについて説明する。
　スキーム２において、ステップ１は一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」とも称する）と、一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」とも称する）とを反応させる工程であるが、化合物（１）による化合物（２）へのＳＮ２反応により、一般式（３）で表される化合物（ホスホノクロトン酸誘導体）を得るものである。
　この反応は、従来公知のＡｒｂｕｚｏｖ反応の条件に準じて行うことができる。例えば、Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687、あるいはRuss. Phys. Chem. Soc. 1910, 42, 395などに記載されている条件を適用することができるが、これらに限定されない。
　ステップ１で使用する化合物（１）は、例えば、三塩化りんとアルコールとの反応により得ることが可能である。また、化合物（２）は、例えば、クロトン酸エステル化合物をＮ－ハロコハク酸イミド等のハロゲン化剤でハロゲン化することにより得ることができる。化合物（１）及び化合物（２）は、市販品を使用してもよい。アルコールとしては、炭素数１～６のアルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどを挙げることができる。これらのうち、メタノール、エタノールが好ましい。
　本発明においては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させてホスホノクロトン酸誘導体を製造する際に、酸又は塩基を用いる処理工程を含むことを特徴とする。
　当該処理工程は、具体的には、以下の（Ａ）及び（Ｂ）のいずれか１以上であるのが好ましい。
（Ａ）酸又は塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させる工程。
（Ｂ）化合物（１）と化合物（２）の反応後、酸又は塩基を用いた処理を行う工程。
　これにより、ＴＥＰＰに代表される上記一般式（４）で表わされる化合物（ピロりん酸エステル）の含有量を低減することができる。
　処理工程は、少なくとも化合物（１）と化合物（２）との反応時、あるいは反応後において酸又は塩基を用いて接触処理を行えば、その処理方法は特に限定されない。例えば、工程（Ａ）の場合、酸又は塩基を反応系内に添加すればよく、また工程（Ｂ）の場合、例えば、反応後の反応液、反応後に分液した有機層の溶液、あるいは蒸留等で単離したホスホノクロトン酸誘導体を有機溶媒に再度溶解した溶液等に酸又は塩基を添加して接触させればよい。接触処理は、１又は２以上行うことが可能である。なお、有機溶媒としては、例えば、炭化水素（例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）を挙げることができ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　本発明の処理工程で用いる酸は、有機酸及び無機酸のいずれを使用してもよく、１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。無機酸としては、例えば、塩酸（ｐＫａ＝－７）、硫酸（ｐＫａ＝－３）、硝酸（ｐＫａ＝－１．４）、リン酸（ｐＫａ＝２．１２）、亜硝酸（３．１５）などが挙げられる。有機酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸(ｐＫａ＝０．３)、シュウ酸（ｐＫａ＝１．２７）、ギ酸（ｐＫａ＝３．５４）、アセチル酢酸（ｐＫａ＝３．５７）、乳酸（ｐＫａ＝３．６４）、コハク酸（ｐＫａ＝３．９９）、安息香酸（ｐＫａ＝４．００）、アジピン酸（ｐＫａ＝４．２６）、酢酸（ｐＫａ＝４．７６）、プロピオン酸（ｐＫａ＝４．８７）などが挙げられる。
　処理工程で使用する酸としては、ｐＫａが５未満の酸が好ましく、－５以上５未満の酸がより好ましく、－５以上３未満の酸が更に好ましい。中でも、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸が好ましく、硫酸が更に好ましい。ここで、本明細書において「ｐＫａ」とは２５℃における酸解離定数をいい、多価の酸の場合は第１酸解離定数である。なお、酸のｐＫａ値は、文献等に記載の数値を参照することができる。
　本発明においては、酸として固体酸を使用してもよく、例えば、酸型イオン交換樹脂、活性白土、シリカ－アルミナ等が挙げられる。酸型イオン交換樹脂として、Ｄｏｗｅｘ（ダウ・ケミカル社製）、Ｎａｆｉｏｎ（デュポン社製）、ＤＩＡＩＯＮ（三菱化学社製）等の市販品を使用することができる。
　また、酸は、水溶液を始めとする溶液として使用してもよい。溶液として使用する場合の酸溶液の濃度は、上限が１００質量％未満、更に９０質量％未満、更に６０質量％未満が好ましく、他方下限は、１質量％、更に３質量％、更に５質量％が好ましい。酸溶液の濃度範囲としては、１質量％以上１００質量％未満が好ましく、３質量％以上９０質量％未満がより好ましく、５質量％以上６０質量％未満が更に好ましい。本発明の処理工程に用いる酸の水溶液のｐＨ（２５℃）は、特に限定されないが、ｐＨ１～５が好ましく、ｐＨ１～３がより好ましい。
　本発明の処理工程で用いる塩基としては、無機塩基、有機塩基、金属アルコキシド及びアルキル金属のいずれをも使用することが可能であり、１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、アンモニア（ｐＫｂ＝４．６４）、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属、アルカリ金属を用いることができる。水酸化アルカリ金属としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。水素化アルカリ金属としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム（ｐＫｂ＝０．２）、水素化カリウムなどが好ましい。炭酸アルカリ金属としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム（ｐＫｂ＝３．６７）、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが好ましい。炭酸水素アルカリ金属としては、例えば、炭酸水素ナトリウム（ｐＫｂ＝３．６７）、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどが好ましい。リン酸水素アルカリ金属としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（ｐＫｂ＝１．６０）、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが好ましい。アルカリ金属としては、例えば、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウムなどが好ましい。
　有機塩基としては、特に限定されないが、例えば、含窒素複素環化合物や有機アミンを用いることができる。含窒素複素環化合物としては、例えば、ピリジン（ｐＫｂ＝８．３３）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（ｐＫｂ＝４．８０）、ルチジン（ｐＫｂ＝７．０４）、コリジンなどが好ましく、有機アミンとしては、例えば、トリメチルアミン（ｐＫｂ＝４．２４）、ジメチルアミン（ｐＫｂ＝２．９８）、トリエチルアミン（ｐＫｂ＝３．３２）、ジエチルアミン（ｐＫｂ＝２．９８）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、モルホリン（ｐＫｂ＝５．６４）、ピペリジン（ｐＫｂ＝２．７６）、ピロリジン（ｐＫｂ＝２．６）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（ｐＫｂ＝２．００）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ [２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが好ましい。
　金属アルコキシドとしては、特に限定されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウムなどが好ましい。
　アルキル金属としては、特に限定されないが、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムなどが好ましい。
　処理工程で使用する塩基としては、ｐＫｂが０～６のものが好ましく、２～５のものがより好ましい。具体的には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシドが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。ここで、本明細書において「ｐＫｂ」とは２５℃における塩基解離定数をいい、多価の塩基の場合は第１酸解離定数である。なお、塩基のｐＫｂ値は、文献等に記載の数値を参照することができる。
　また、塩基は、水溶液を始めとする溶液として使用してもよい。溶液として使用する場合の塩基溶液の濃度は、上限が１００質量％未満、更に８０質量％未満、更に５０質量％未満、更に３０質量％未満、更に１０質量％が好ましく、他方下限は１質量％が好ましい。塩基溶液の濃度範囲としては、１質量％以上５０質量％未満が好ましく、１質量％以上３０質量％未満がより好ましく、１～１０質量％が更に好ましい。本発明の処理工程に用いる塩基の水溶液のｐＨ（２５℃）は、特に限定されないが、ｐＨ８～１４が好ましく、ｐＨ１１～１２がより好ましい。
　本発明の処理工程で用いる酸又は塩基の添加量は、特に限定されないが、例えば、工程（Ｂ）の場合、反応後の反応液、反応後の有機層の溶液、または単離後有機溶媒に再度溶解した溶液に対して１～５０質量％が好ましく、５～２０質量％が更に好ましい。工程（Ａ）においても、上記と同様の添加量を採用することができる。
　本発明の処理工程における温度は、特に限定されないが、０～１００℃が好ましく、１～９０℃がより好ましく、２０～８０℃が更に好ましく、４０～７０℃が更に好ましい。本発明の処理工程における時間は、特に限定されないが、好ましくは１～１５時間であり、より好ましくは３～１５時間、更に好ましくは３～１０時間、更に好ましくは３～５時間である。
　本発明の処理工程は、さらにアルコールの存在下で行ってもよい。アルコールを添加することで、有機層と水層が均一となるので好ましい。使用できるアルコールとしては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等が好ましく、メタノール、エタノールが更に好ましい。
　使用するアルコールの量は、特に制限はないが、反応後の反応液、反応後の有機層の溶液、または単離後有機溶媒に再度溶解した溶液に対して１～５０質量％が好ましく、５～２０質量％がより好ましく、８～１５質量％が更に好ましい。
　処理工程後、必要により遠心分離、分液、洗浄、濃縮、乾燥、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手段に供することにより、不純物であるＴＥＰＰを始めとするピロりん酸エステルを除去又は低減した、ホスホノクロトン酸誘導体を単離することができる。
　次に、ステップ２について説明する。
　スキーム２において、ステップ２は、ホスホノクロトン酸誘導体と一般式（５）で表される化合物（カルボニル化合物）とを反応させる工程であるが、ホスホノクロトン酸誘導体とカルボニル化合物とのホーナー－エモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応）により、一般式（６）で表される化合物（３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物）を得るものである。なお、一般式（５）で表わされる化合物は、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応が可能なカルボニル化合物であれば、特に限定されないが、例えば、ファルネサール、β－イオニリデンアセトアルデヒド、（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３－メチルペンタ－２，４－ジエナール等を挙げることができる。
　この反応は、従来公知のＨｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件に準じて行うことができる。例えば、Chemical Reviews 1974, 74, 87-99などに記載されている条件を適用することができるが、これらに限定されない。また、ホスホノクロトン酸誘導体とカルボニル化合物とのＨｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応において生成する一般式（６）で表される化合物がエステル化合物である場合、それを加水分解することにより、エステル基がカルボキシル基に変換された３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物を得ることができる。なお、加水分解は、従来公知の方法を適用することができる。そして、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物は、遠心分離、分液、洗浄、濃縮、乾燥、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、又はこれらの組み合わせにより、単離精製することができる。
　本発明においては、ステップ２で使用するホスホノクロトン酸誘導体がピロりん酸エステルを実質的に含有しないため、純度が高い３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物を得ることができる。例えば、ホスホノクロトン酸誘導体としてステップ１で得られたＴＥＭＰＣを、カルボニル化合物としてファルネサールを、それぞれ原料化合物として使用すると、純度が高い（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を得ることができる。また、ホスホノクロトン酸誘導体としてステップ１で得られたＴＥＭＰＣを、カルボニル化合物としてβ－イオニリデンアセトアルデヒドを、それぞれ原料化合物として使用すると、純度が高い（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸を得ることができる。更に、ホスホノクロトン酸誘導体としてステップ１で得られたＴＥＭＰＣを、カルボニル化合物として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３－メチルペンタ－２，４－ジエナールを、それぞれ原料化合物として使用すると、純度が高い（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチルを得ることができる。
　こうして得られる３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物は、不純物であるピロりん酸エステルを実質的に含有せず高純度であるため、品質的に優れている。
　したがって、ピロりん酸エステルを実質的に含有しない３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物、特に好適には、ＴＥＰＰを実質的に含有しない、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチルは医薬組成物の原料として有用である。当該医薬組成物は、不純物であるピロりん酸エステルを実質的に含有しないため、品質的に優れている。
　本発明の医薬組成物は、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法にしたがい、適宜製剤添加物を用いることにより、種々の剤形を製することができる。本発明においては、経口投与製剤、口腔内適用製剤、注射製剤等の各種製剤が挙げられる。剤形としては、特に限定されるべきものではないが、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等）、シロップ剤等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、適用すべき疾患の種類、予防又は治療の目的、患者の年齢、体重、症状等の条件に応じて適宜選択可能であるが、成人の一日あたりの投与量は、例えば、経口投与において有効成分量として１０～１０００ｍｇ程度である。一般的には上記の投与量を一日あたり１回から数回に分けて投与することができるが、数日ごとに投与してもよい。
　例えば、本発明により得られるトレチノインを用いる場合、一日あたり６０～８０ｍｇを３回に分けて経口投与することが好ましい。また、エトレチナートを用いる場合、一日あたり１０～７５ｍｇを１～３回に分けて経口投与することが好ましい。ペレチノインを用いる場合、一日あたり２００～１０００ｍｇを１～３回に分けて経口投与することが好ましい。
　上述した実施形態に関し、本発明は以下の製造方法、化合物、医薬組成物を更に開示する。
＜１＞　下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物を反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を製造する方法であって、酸又は塩基を用いる処理工程を含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基、又は炭素数６～１０のアリール基を表し、３個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又はハロゲン原子を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、２個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
＜２＞　処理工程が、以下の（Ａ）及び（Ｂ）のいずれか１以上である、上記＜１＞に記載の製造方法。
（Ａ）酸又は塩基の存在下、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させる工程。
（Ｂ）一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物の反応後、酸又は塩基で処理する工程。
＜３＞　一般式（１）で表わされる化合物として亜りん酸トリエチルを、一般式（２）で表される化合物として４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルを、それぞれ使用し、一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを製造する、上記＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞　上記＜１＞ないし＜３＞のいずれか一に記載の製造方法により得られる一般式（３）で表わされる化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
＜５＞　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物としてファルネサールを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を製造する、上記＜４＞に記載の製造方法。
＜６＞　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物としてβ－イオニリデンアセトアルデヒドを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸を製造する、上記＜４＞に記載の製造方法。
＜７＞　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３－メチルペンタ－２，４－ジエナールを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチルを製造する、上記＜４＞に記載の製造方法。
＜８＞　上記一般式（１）で表される化合物と、上記一般式（２）で表される化合物との反応時、又は反応後において酸又は塩基を用いた処理を行うことにより、上記一般式（３）で表される化合物を得、次いで該化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
＜９＞　酸は、ｐＫａが好ましくは５未満の酸、より好ましくは－５以上５未満の酸、更に好ましくは－５以上３未満の酸である、上記＜１＞ないし＜８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１０＞酸を溶液として使用し、酸溶液の濃度が、好ましくは１００質量％未満、より好ましくは９０質量％未満、更に好ましくは６０質量％未満であって、好ましくは１質量％以上、より好ましくは３質量％以上、更に好ましくは５質量％以上である、上記＜１＞ないし＜９＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１１＞酸は、水溶液のｐＨが、好ましくは１～５、より好ましくは１～３である、上記＜１＞ないし＜１０＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１２＞酸が無機酸である、上記＜１＞ないし＜１１＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１３＞無機酸が硫酸又はリン酸である、上記＜１２＞に記載の製造方法。
＜１４＞酸が有機酸である、上記＜１＞ないし＜１１＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１５＞有機酸が酢酸である、上記＜１４＞に記載の製造方法。
＜１６＞塩基は、ｐＫｂが好ましくは０～６の塩基、より好ましくは２～５の塩基である、上記＜１＞ないし＜８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１７＞塩基を溶液として使用し、塩基溶液の濃度が、好ましくは１００質量％未満、より好ましくは８０質量％未満、更に好ましくは５０質量％未満、更に好ましくは３０質量％未満、更に好ましくは１０質量％以下であって、好ましくは１質量％以上である、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１８＞塩基は、水溶液のｐＨが、好ましくは８～１４、より好ましくは１１～１２である、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞、＜１７＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１９＞塩基が無機塩基である、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞ないし＜１８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜２０＞無機塩基が炭酸アルカリ金属である、上記＜１９＞に記載の製造方法。
＜２１＞炭酸アルカリ金属が炭酸ナトリウムである、上記＜２０＞に記載の製造方法。
＜２２＞無機塩基が炭酸水素アルカリ金属である、上記＜１９＞に記載の製造方法。
＜２３＞炭酸水素アルカリ金属が炭酸水素ナトリウムである、上記＜２２＞に記載の製造方法。
＜２４＞無機塩基が水酸化アルカリ金属である、上記＜１９＞に記載の製造方法。
＜２５＞水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、上記＜２４＞に記載の製造方法。
＜２６＞無機塩基がリン酸水素アルカリ金属である、上記＜１９＞に記載の製造方法。
＜２７＞リン酸水素アルカリ金属がリン酸水素二ナトリウムである、上記＜２６＞に記載の製造方法。
＜２８＞塩基が有機塩基である、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞ないし＜１８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜２９＞有機塩基がトリエチルアミン又は４－ジメチルアミノピリジンである、上記＜２８＞に記載の製造方法。
＜３０＞塩基が金属アルコキシドである、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞ないし＜１８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３１＞金属アルコキシドがナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、上記＜３０＞に記載の製造方法。
＜３２＞塩基がアルキル金属である、上記＜１＞ないし＜８＞、＜１６＞ないし＜１８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３３＞処理工程をアルコールの存在下で行なう、上記＜１＞ないし＜３２＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３４＞アルコールがメタノール又はエタノールである、上記＜３３＞に記載の製造方法。
＜３５＞アルコールの使用量が、反応後の反応液、反応後の有機層の溶液、又は単離後有機溶媒に再度溶解した溶液に対して、好ましくは１～５０質量％、より好ましくは５～２０質量％、更に好ましくは８～１５質量％である、上記＜３３＞又は＜３４＞に記載の製造方法。
＜３６＞処理工程で用いる酸又は塩基の添加量が、反応後の反応液、反応後の有機層の溶液、又は単離後有機溶媒に再度溶解した溶液に対して、好ましくは１～５０質量％、より好ましくは５～２０質量％である、上記＜１＞ないし＜３５＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３７＞処理工程における温度が、好ましくは０～１００℃、より好ましくは１～９０℃、更に好ましくは２０～８０℃、更に好ましくは４０～７０℃である、上記＜１＞ないし＜３６＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３８＞処理工程における時間が、好ましくは１～１５時間、より好ましくは３～１５時間、更に好ましくは３～１０時間、更に好ましくは３～５時間である、上記＜１＞ないし＜３７＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜３９＞カルボニル化合物が下記式（５）で表わされる化合物である、上記＜４＞、＜８＞ないし＜３８＞のいずれか一に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒａ及びＲｂは、相互に独立に、水素原子又は有機基を示す。但し、Ｒａ及びＲｂが同時に水素原子である場合を除く。）
＜４０＞Ｒａが置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基であり、Ｒｂが水素原子又は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基である、上記＜３９＞に記載の製造方法。
＜４１＞Ｒａが置換若しくは非置換のアルケニル基であり、Ｒｂが水素原子である、上記＜３９＞又は＜４０＞に記載の製造方法。
＜４２＞アルケニル基の炭素数が、好ましくは２～３２、より好ましくは５～３０である、上記＜４１＞に記載の製造方法。
＜４３＞Ｒａが、２－メチルブタ－１，３－ジエニル基、６－メチレンオクタ－２，７－ジエン－２－イル基、６－メチルオクタ－２，５，７－トリエン－２－イル基、６，１０，１５，１９，２３－ペンタメチルテトラコサ－２，６，１０，１４，１８，２２－ヘキサエン－２－イル基、２，６，１０－トリメチルウンデカ－１，５，９－トリエニル基、４－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－２－メチルブタ－１，３－ジエニル基、又は４－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセニル）－２－メチルブタ－１，３－ジエニル基である、上記＜３９＞ないし＜４２＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜４４＞実質的にピロりん酸テトラエチルを含有しない、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸。
＜４５＞上記＜４４＞に記載の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を含有する、医薬組成物。
＜４６＞剤形が錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、経口液剤又はシロップ剤である、上記＜４５＞に記載の医薬組成物。
　以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、実施例中の分析条件は、以下の通りである。
＜分析条件＞
　ＴＥＭＰＣ及びＴＥＰＰ純度、ＴＥＭＰＣ含有量はガスクロマトグラフィーを用い、以下の条件によって測定した。条件は以下の通りである。
　　装置　：島津製作所製ＧＣ－２０１０
　　検出器：水素化イオン化検出器
　　カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｕｌｔｒａ１（２５ｍ×０．３２ｍｍＩ．Ｄ．　ｄｆ＝０．５２μＬ）
　　カラム温度：１５０℃から毎分１０℃で２８０℃まで昇温し、２８０℃で２分間保持
　　注入口温度：３００℃に設定
　　検出器温度：３００℃に設定
ＴＥＭＰＣ及びＴＥＰＰ純度測定法
　ＴＥＭＰＣ／モノクロロベンゼン溶液を試料溶液とする。試料溶液０．２μＬにつき上記の条件で分析を行い、ＴＥＭＰＣ及びＴＥＰＰのピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により求めた。
ＴＥＭＰＣ含有量測定法
　ＴＥＭＰＣ／モノクロロベンゼン溶液１．０ｇを精密に量り、モノクロロベンゼンを加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とした。ＴＥＭＰＣ（和光純薬工業（株）社製試薬）０．１ｇ、０．３ｇ、０．５ｇを精密に量り、モノクロロベンゼンを加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液各々１μＬにつき上記の条件で分析を行い、ＴＥＭＰＣのピーク面積を自動積分法により測定し、外部標準法により求めた。
ＴＥＰＰ含有量算出法
　ＴＥＰＰ含有量は以下の式により算出した。
　　　ＴＥＰＰ含有量（ｇ）＝ＴＥＭＰＣ含有量（ｇ）×ＴＥＰＰ純度（％）
合成例１
（ＴＥＭＰＣの合成）
　温度計及び冷却管を備えた３０００ｍＬの四つ口フラスコに亜りん酸トリエチル４４０ｇを入れ、オイルバスを用いて内温１１０℃まで加熱した。ここに４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチル／モノクロロベンゼン溶液１５００ｇ（ＧＣ純度９０％）を１００分かけて滴下した。滴下終了後、内温１１０～１２０℃で３時間反応させることにより、ＴＥＭＰＣ／モノクロロベンゼン溶液１７００ｇをＧＣ純度８１％で得た。
実施例１
　合成例１により得られたＴＥＭＰＣ／モノクロロベンゼン溶液５０ｇ（ＴＥＭＰＣ含有量：１３ｇ、ＴＥＰＰ含有量０．０８３ｇ）に対して硫酸の５％水溶液を２．５ｇ（５重量％）加え、２５℃で３時間撹拌を行った。得られた溶液をガスクロマトグラフィーにて分析し、ＴＥＭＰＣ及びＴＥＰＰの含有量を測定した。処理前後での各含有量より算出したＴＥＭＰＣ分解率及びＴＥＰＰ除去率を表１に示す。
実施例２～２９
　酸又は塩基の種類、濃度及び処理温度を表１～２に示すように変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、得られた溶液について分析を行った。その結果を実施例１と併せて表１又は２に示す。
参考例１
　酸又は塩基の代わりに水を用いて処理したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、得られた溶液について分析を行った。その結果を表２に示す。
比較例１
　合成例１により得られたＴＥＭＰＣ／モノクロロベンゼン溶液１９５ｇ（ＴＥＭＰＣ含有量：５３ｇ、ＴＥＰＰ含有量０．１ｇ）を単蒸留して精製した（温度：１４５℃、圧力：０．０１ｋＰａ）。精製したＴＥＭＰＣについて分析を行った結果、ＴＥＰＰ除去率は１０％であった。また、ＴＥＭＰＣの回収率は４３％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
実施例３０
〔（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸エチルの合成〕
　窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）にナトリウムエトキシド（４．２ｇ）を入れ、－２０℃に冷却したのちに、上記実施例６の条件で処理して製造したＴＥＭＰＣ（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を徐々に加え、－２０℃で２０分撹拌した。これにファルネサール（１１．５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で１０分間撹拌した。反応後、反応液を０℃に冷却した１０％塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に滴下し、ｎ－ヘプタンで抽出した。有機層をメタノール１０ｍＬ／水３ｍＬ、メタノール１０ｍＬ／水３ｍＬで洗浄し、さらに、１０質量％食塩水（１５ｍL）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸エチル１７．０ｇを得た。
実施例３１
〔（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸の合成〕
　窒素雰囲気下、２－プロパノール（４０ｍＬ）に水酸化カリウム（４．３０ｇ）を溶解し、７０℃に昇温して（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチル－２，４，６，１０，１４－ヘキサデカペンタエン酸エチル（１７．０ｇ）／２－プロパノール（３０ｍＬ）を滴下した。１５分後、反応液を０℃まで冷却し、冷水（７０ｍＬ）に注入した。ｎ－ヘプタン（４０ｍＬと２５ｍL）で順次洗浄し、水層を希塩酸（２６ｍL）でｐＨを調整したのち、トルエン（５０ｍL）を加えて抽出し、有機層を５質量％食塩水（５０ｍL×２回）で洗浄し、減圧濃縮した。トルエンの留出が収まったらメタノール（２０ｍL）を加えて減圧濃縮、さらにメタノール（２５ｍL）を加えて溶解し、冷却して結晶化した。一旦、内温を５６℃まで昇温したのち、再度０℃まで冷却して結晶化し、ろ取して（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸のＷｅｔ粗晶（９．０７ｇ，Ｄｒｙ換算８．８０ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、メタノール（５０ｍＬ）に（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチル－２，４，６，１０，１４－ヘキサデカペンタエン酸（Ｗｅｔ粗晶９．０４ｇ）を加え、６０℃に加熱して溶解させた。これをろ過後、冷却して結晶化した。析出した結晶をろ取して（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸（Ｗｅｔ晶８．１５ｇ）を得た。これを減圧乾燥して（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸の精製品（７．７０ｇ）を得た。このものにおいて、ＴＥＰＰの残存は認められなかった。
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm); 1.59(3H, s), 1.61(3H, s), 1.66(3H, d, J=0.7Hz), 1.85(3H, d, J=0.6Hz), 1.97 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.29 (3H, d, J=1.0Hz), 5.08 (1H, m), 5.11 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.98(1H, d, J=11.0Hz), 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.91(1H, dd, J=11.0, 15.2Hz).
実施例３２
軟カプセル剤（１）
　実施例３０及び３１に準じて得られるペレチノインを、国際公開ＷＯ２００４／０１７９５８号パンフレットに記載の方法によって、ペレチノイン７５～１５０ｍｇを含有する軟カプセル剤を製することができる。
実施例３３
軟カプセル剤（２）
　実施例３０及び３１に準じて得られるトレチノインを、実施例３２に準じた方法により、トレチノイン１０ｍｇ、ミツロウ、硬化油及びダイズ油を内容充填物とし、剤皮として、ゼラチン、グリセリン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、水素添加オリゴ糖を用いて、トレチノイン１０ｍｇを含有する軟カプセル剤を製することができる。
実施例３４
硬カプセル剤（１）
　実施例３０及び３１に準じて得られるエトレチナート１０ｍｇと、結晶セルロース、トコフェロール、ゼラチン及びデキストリンと混合して得る混合物を、４号カプセルに充填することにより、エトレチナート１０ｍｇを含有するカプセル剤を製することができる。
実施例３５
硬カプセル剤（２）
　実施例３０及び３１に準じて得られるエトレチナート２５ｍｇと、結晶セルロース、ポビドン、トコフェロール、ゼラチン及びデキストリンと混合して得る混合物を、２号カプセルに充填することにより、エトレチナート２５ｍｇを含有するカプセル剤を製することができる。
　本発明の製造方法により、不純物であるピロりん酸テトラエチルの含有量を低減したトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを製造することができる。さらに、本製造方法により製造されたトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを用いて品質的に優れた医薬、農薬及び工業製品を製造することができる。
 

Claims (33)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基、又は炭素数６～１０のアリール基を表し、３個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
    で表される化合物と、下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又はハロゲン原子を表す。）
    で表される化合物を反応させて、下記一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、２個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
    で表される化合物を製造する方法であって、
    　酸又は塩基を用いる処理工程を含む、製造方法。
  2. 　処理工程が以下の（Ａ）及び（Ｂ）のいずれか１以上である、請求項１に記載の製造方法。
    （Ａ）酸又は塩基の存在下、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させる工程
    （Ｂ）一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物の反応後、酸又は塩基を用いた処理を行う工程
  3. 　一般式（１）で表わされる化合物として亜りん酸トリエチルを、一般式（２）で表される化合物として４－ブロモ－３－メチルクロトン酸エチルを、それぞれ使用し、一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを製造する、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造方法により得られる一般式（３）で表わされる化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
  5. 　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物としてファルネサールを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を製造する、請求項４に記載の製造方法。
  6. 　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物としてβ－イオニリデンアセトアルデヒドを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）ノナ－２，４，６，８－テトラエン酸を製造する、請求項４に記載の製造方法。
  7. 　一般式（３）で表わされる化合物としてトリエチル－３－メチル－４－ホスホノクロトネートを、カルボニル化合物として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３－メチルペンタ－２，４－ジエナールを、それぞれ使用し、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）－９－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，７－ジメチルノナ－２，４，６，８－テトラエン酸エチルを製造する、請求項４に記載の製造方法。
  8. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキニル基、又は炭素数６～１０のアリール基を表し、３個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
    で表される化合物と、下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数６～１０のアリール基で置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又はハロゲン原子を表す。）
    で表される化合物との反応時、又は反応後において酸又は塩基を用いた処理を行うことにより下記一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、２個のＲ１は同一又は異なっていてもよい。）
    で表される化合物を得、次いで該化合物を、カルボニル化合物と反応させる、３－メチルペンタ－２，４－ジエン酸残基を有する化合物の製造方法。
  9. 　酸が無機酸である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　無機酸が硫酸又はリン酸である、請求項９に記載の製造方法。
  11. 　酸が有機酸である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 　有機酸が酢酸である、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 　塩基が無機塩基である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  14. 　無機塩基が炭酸アルカリ金属である、請求項１３に記載の製造方法。
  15. 　炭酸アルカリ金属が炭酸ナトリウムである、請求項１４に記載の製造方法。
  16. 　無機塩基が炭酸水素アルカリ金属である、請求項１３に記載の製造方法。
  17. 　炭酸水素アルカリ金属が炭酸水素ナトリウムである、請求項１６に記載の製造方法。
  18. 　無機塩基が水酸化アルカリ金属である、請求項１３に記載の製造方法。
  19. 　水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、請求項１８に記載の製造方法。
  20. 　無機塩基がリン酸水素アルカリ金属である、請求項１３に記載の製造方法。
  21. 　リン酸水素アルカリ金属がリン酸水素二ナトリウムである、請求項２０に記載の製造方法。
  22. 　塩基が有機塩基である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  23. 　有機塩基がトリエチルアミン又は４－ジメチルアミノピリジンである、請求項２２に記載の製造方法。
  24. 　塩基が金属アルコキシドである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  25. 　金属アルコキシドがナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、請求項２４に記載の製造方法。
  26. 　塩基がアルキル金属である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  27. 　処理工程をアルコールの存在下で行なう、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
  28. 　アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項２７に記載の製造方法。
  29. 　カルボニル化合物が下記式（５）で表わされる化合物である、請求項４、８ないし２８のいずれか１項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒａ及びＲｂは、相互に独立に、水素原子又は有機基を示す。但し、Ｒａ及びＲｂが同時に水素原子である場合を除く。）
  30. 　Ｒａが置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基であり、Ｒｂが水素原子又は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基である、請求項２９に記載の製造方法。
  31. 　実質的にピロりん酸テトラエチルを含有しない、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸。
  32. 　請求項３１に記載の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，４，６，１０，１４－ペンタエン酸を含有する、医薬組成物。
  33. 　剤形が錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、経口液剤又はシロップ剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
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