CN103562212B - 膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法 - Google Patents

膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103562212B
CN103562212B CN201280019892.9A CN201280019892A CN103562212B CN 103562212 B CN103562212 B CN 103562212B CN 201280019892 A CN201280019892 A CN 201280019892A CN 103562212 B CN103562212 B CN 103562212B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
formula
carbon number
compound
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280019892.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103562212A (zh
Inventor
稻真嗣
山崎孝浩
坂田纯
坂田纯一
江崎孝二
坂本胜洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Manac Inc
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Manac Inc
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Manac Inc, Kowa Co Ltd filed Critical Manac Inc
Publication of CN103562212A publication Critical patent/CN103562212A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103562212B publication Critical patent/CN103562212B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/16—Fluorine compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明在于提供一种高品质的膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法。本发明为一种使下述通式（1）所示的化合物与下述通式（2）所示的化合物反应来制造下述通式（3）所示的化合物的制造方法，该制造方法的特征在于包括使用酸或碱的处理工序。（式中，R1表示可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R2表示氢原子、或可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R3表示碳原子数1～6的直链或支链烷基、碳原子数6～10的芳基或卤原子，X表示卤原子，多个R1可以相同或者不同。）。

Description

膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及用作医药、农药和工业制品的原料的膦酰基丁烯酸衍生物、特别是涉及三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯的制造方法、以及使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯的有用的化合物的制造方法。
背景技术
膦酰基丁烯酸衍生物由于其高功能性，在各种化合物的合成中使用，特别是三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯［(2E,Z)-4-(二乙氧基膦酰基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯。以下，也称为“TEMPC”］用作医药、农药和工业制品的原料，例如，可用在具有下式所示的3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基（实线所包围的部分）的化合物的合成中。
其中，已知(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸（通用名：维甲酸）用作急性前骨髓球性白血病（Acute promyelocyticleukemia）治疗剂，(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯（通用名：阿维A酯（Etretinate））用作银屑病、鱼鳞癣类等的治疗剂，(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸（通用名： 培瑞维A酸（peretinoin））用作肝细胞癌复发抑制剂，TEMPC能够作为这些化合物的重要的制造原料（专利文献1）。
TEMPC，已知能够如下述流程1所示，通过使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯与亚磷酸三乙酯反应的阿尔布佐夫反应（Arbuzov反应）来制造。
[流程1]
关于该反应，具体而言，例如，报道了如下的方法：使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的顺式体和反式体的混合物与亚磷酸三乙酯在90℃反应3小时之后，进行蒸馏，作为顺式体/反式体＝40/60的混合物得到TEMPC的方法（非专利文献1）；使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的反式体与亚磷酸三乙酯在120℃反应30分钟之后，通过蒸馏除去溴乙烷，再反应2小时之后进行蒸馏，由此得到TEMPC的反式体的方法（非专利文献2）；或者使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的反式体与亚磷酸三乙酯在165～175℃反应5分钟之后，进行蒸馏，得到TEMPC的反式体的方法（非专利文献3）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2004-331654号公报
非专利文献
非专利文献1：Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,22,807-17;1985
非专利文献2：Tetrahedron,42,2635-42;1986
非专利文献3：J.Chem.Soc.Perkin Trans1,1995,785-99
非专利文献4：J.Econ.Entomol.,44,405-418;1951
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的发明者们首次发现，在用非专利文献1至3中所记载的方法制造TEMPC时，副产下式所示的焦磷酸四乙酯（tetraethyl pyrophosphate。以下，也称为“TEPP”）。
TEPP等焦磷酸酯具有胆碱酯酶抑制作用等强烈的神经毒性，还具有杀虫作用（非专利文献4），因此，TEPP也曾经作为有机磷类农药使用。因此，将其除去或者降低，不仅提高TEMPC及将其作为原料合成的化合物的品质，而且从确保制造操作者的安全性来看都是重要的。但是，非专利文献1至3中，对于TEPP的存在既没有记载也没有暗示，本发明的发明者们也无法预想TEPP的生成。另外，专利文献1中所记载的方法，不能除去或降低TEPP。
因此，本发明的课题在于提供一种高品质的膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法。更具体而言，本发明的课题在于提供一种降低了焦磷酸酯的含量的膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法，更优选提供一种降低了TEPP的含量的TEMPC的制造方法。
用于解决课题的方法
本发明的发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，在从卤代丁烯酸酯和亚磷酸酯制造膦酰基丁烯酸衍生物时，通过使用酸或碱进行处理，可以得到降低了作为杂质的焦磷酸酯的含量的膦酰基丁烯酸衍生物。本发明的发明者们进行了更详细的研究，结果发现，通过将利用本方法制得的膦酰基丁烯酸衍生物作为原料，使其与羰基化合物反应，能够制造实质上不含焦磷酸酯的具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物，从而完成了本发明。
即，本发明在于提供以下的发明。
［1］一种使下述通式（1）所示的化合物与下述通式（2）所示的化合物反应来制造下述通式（3）所示的化合物的制造方法，该制造方法的特征在于：
包括使用酸或碱的处理工序，
通式（1）：
(R1O)3P （1）
（式中，R1表示可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链烯基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链炔基、或碳原子数6～10的芳基，3个R1可以相同或不同。）
通式（2）：
（式中，X表示卤原子，R2表示氢原子或可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R3表示碳原子数1～6的直链或支链烷基、碳原子数6～10的芳基或卤原子。）
通式（3）：
（式中，R1、R2和R3与上述意义相同，两个R1可以相同或者不同。）
［2］一种具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的制造方法，其中，使通过上述制造方法得到的通式（3）所示的化合物与羰基化合物反应。
［3］一种具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的制造方法，其中，通过在上述通式（1）所示的化合物与上述通式（2）所示的化合物反应时或反应后进行使用酸或碱的处理，得到上述通式（3）所示的化合物，接着使该化合物与羰基化合物反应。
［4］一种实质上不含焦磷酸四乙酯的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。
［5］含有上述［4］中所述的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸的医药组合物。
发明的效果
根据本发明的方法，能够制造更高纯度的膦酰基丁烯酸衍生物，例如，能够制造降低了TEPP的含量的TEMPC。并且，根据本发明的方法，通过使用降低了焦磷酸酯的含量的膦酰基丁烯酸衍生物作为原料，能够制造高品质的医药、农药和工业制品，具体而言，例如，能够制造实质上不含TEPP等焦磷酸酯的(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸、(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯、或(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。
具体实施方式
本说明书中所使用的用语的定义如下所述。
本说明书中使用时，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氟原子、氯原子、溴原子，更优选溴原子。
本说明书中使用时，“直链或支链烷基”是指从脂肪族饱和烃中除去一个氢原子的一价基团，包括直链状或支链状的基团。作为碳原子数1～6的直链或支链烷基，具体而言，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基等。这些之中，优选甲基、乙基、异丙基或新戊基，更优选乙基或异丙基。
本说明书中使用时，“直链或支链烯基”是指在烷烃链上的任一处以上具有碳-碳双键的直链或支链烯基。作为碳原子数2～6的直链或支链烯基，具体而言，例如，可以列举乙烯基（vinyl group）、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、4-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、1-己烯-1-基、5-己烯-1-基或4- 甲基-3-戊烯-1-基等，优选为乙烯基、2-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基。
本说明书中使用时，“直链或支链炔基”是指在烷烃链上的任一处以上具有碳-碳三键的直链或支链的炔基。作为碳原子数2～6的直链或支链炔基，具体而言，例如，可以列举乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-甲基-2-丙炔-1-基、1-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-己炔-1-基或5-己炔-1-基等，优选为2-丙炔-1-基。
本说明书中使用时，“芳基”是指芳香族烃基。作为碳原子数6～10的芳基，具体而言，例如，可以列举苯基、萘基或薁基，优选为苯基。除此以外，这里没有定义的基团，按照通常的定义。
本说明书中使用时，“实质上不含焦磷酸酯”是指在后述的实施例中记载的分析条件中，焦磷酸酯的残存率低于5%，优选低于4%。对于“TEPP”也相同。
接着，说明本发明的制造方法。
本发明的制造方法能够如下述的流程2所示。
[流程2]
（流程2中，Ra和Rb相互独立，表示氢原子或有机基团，R1、R2、R3和X与上述意义相同，多个R1可以相同或者不同。但是，不包括Ra和Rb同时为氢原子的情况。）
作为Ra和Rb中的有机基团，能够举出烃基。作为烃基，可以列举脂肪族烃基、脂环式烃基、芳基等，它们也可以具有取代基。作为取代基，可以列举卤原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、脂环 式烃基等，该苯基和脂环式烃基可以取代有卤原子、羟基、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基。此外，取代基的位置和数量任意，具有两个取代基时，该取代基可以相同也可以不同。
作为碳原子数1～6的烷氧基，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。这些之中，优选甲氧基、乙氧基。另外，碳原子数1～6的烷基可以是直链也可以是支链，作为具体例，能够列举与上述同样的基团。
作为脂肪族烃基，可以列举烷基、烯基、炔基。这些脂肪族烃基的碳原子数优选为1～32，更优选为1～30，更加优选为1～20。另外，这些脂肪族烃基可以是直链也可以是支链。
作为烷基，优选碳原子数1～30、更优选1～25、更优选1～20的烷基，具体而言，除了上述的具体例，还能够列举癸基、十一烷基、1-甲基癸基、十五烷基、十八烷基等。
另外，作为烯基，优选碳原子数2～32、更优选5～30的烯基，具体而言，除了上述的具体例，还能够列举2-辛烯-1-基、2-癸烯-1-基、2-甲基-丁-1,3-二烯基、6-亚甲基-辛-2,7-二烯-2-基、6-甲基-辛-2,5,7-三烯-2-基、6,10,15,19,23-五甲基二十四碳-2,6,10,14,18,22-六烯-2-基、2,6,10-三甲基-十一碳-1,5,9-三烯基等。该烯基可以取代有芳基或后述的脂环式烃基，例如，作为取代有芳基的烯基，能够列举4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-2-甲基-丁-1,3-二烯基等，并且，作为取代有脂环式烃的烯基，能够列举4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2-甲基-丁-1,3-二烯基等。
另外，作为炔基，优选碳原子数2～30、更优选2～25、更优选2～20的炔基，具体而言，除了上述的具体例，还能够列举2-辛炔-1-基、2-癸炔-1-基等。
作为脂环式烃基，能够列举环烷基、环烯基、缩合多环烃基、桥环烃基、环状萜烃基等。这些脂环式烃基的碳原子数优选为3～30，更优选为3～25，更加优选为3～20。作为环烷基的具体例，可以列举环丙基、环丁基、环己基、叔丁基环己基、环辛基等。另外，作为环烯基的具体例，可以列举1-环己烯基等。作为缩合多环烃基的具体例，可以列举三环癸基、金刚烷基等。作为桥环烃基，可以列举五环十五烷基、异冰片基三环戊烯基等。作为环状萜烃基，能够列举从间烷、 间薄荷烯、侧柏烷、蒈烷、蒎烷、莰烷、降蒈烷、降蒎烷、降莰烷等中除去一个氢原子的一价基团等。
作为芳基，优选碳原子数6～20、更优选6～10的芳基。作为具体例，能够列举与上述相同的基团。
其中，作为Ra，优选取代或者非取代的脂肪族烃基，更优选取代或非取代的烯基。另外，作为Rb，优选氢原子或取代或者非取代的脂肪族烃基，更优选氢原子。
以下，对各步骤进行说明。
流程2中，步骤1为使通式（1）所示的化合物（以下，也称为“化合物（1）”）与通式（2）所示的化合物（以下，也称为“化合物（2）”）反应的工序，通过化合物（1）向化合物（2）的SN2反应得到通式（3）所示的化合物（膦酰基丁烯酸衍生物）。
该反应能够根据现有公知的Arbuzov反应的条件来进行。例如，
能够应用Russ.Phys.Chem.Soc.1906,38,687、或Russ.Phys.Chem.Soc.1910,42,395等中记载的条件，但不限定于此。
步骤1中使用的化合物（1），例如，能够通过三氯化磷与醇的反应得到。另外，化合物（2），例如，能够通过使用N-卤代琥珀酰亚胺等卤化剂将丁烯酸酯化合物进行卤化而得到。化合物（1）和化合物（2）也可以使用市售品。作为醇，优选碳原子数1～6的醇，例如，能够列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。这些之中，优选甲醇、乙醇。
本发明中，特征在于，在使化合物（1）与化合物（2）反应来制造膦酰基丁烯酸衍生物时，包括使用酸或碱的处理工序。
该处理工序，具体而言，优选为以下的（A）和（B）中的任一种以上。
（A）在酸或碱的存在下，使化合物（1）与化合物（2）反应的工序。
（B）在化合物（1）和化合物（2）的反应后，进行使用酸或碱的处理的工序。
由此，能够降低以TEPP为代表上述通式（4）所示的化合物（焦磷酸酯）的含量。
处理工序只要至少在化合物（1）和化合物（2）反应时或者反应 后使用酸或碱进行接触处理即可，其处理方法没有特别限定。例如，在工序（A）时，在反应体系内添加酸或碱即可，另外，在工序（B）时，例如，在反应后的反应液、反应后进行了分液的有机层的溶液、或将通过蒸馏等分离的膦酰基丁烯酸衍生物再次溶解于有机溶剂得到的溶液等中添加酸或碱使其接触即可。接触处理能够进行1次或者2次以上。此外，作为有机溶剂，例如，能够列举烃（例如，庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯）、卤化烃（例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯，）能够使用一种或者组合两种以上使用。
本发明的处理工序中使用的酸可以使用有机酸和无机酸中的任一种，能够使用一种或者组合两种以上使用。作为无机酸，例如，可以列举盐酸（pKa＝-7）、硫酸（pKa＝-3）、硝酸（pKa＝-1.4）、磷酸（pKa＝2.12）、亚硝酸（3.15）等。作为有机酸，例如，可以列举三氟乙酸(pKa＝0.3)、草酸（pKa＝1.27）、甲酸（pKa＝3.54）、乙酰乙酸（pKa＝3.57）、乳酸（pKa＝3.64）、琥珀酸（pKa＝3.99）、苯甲酸（pKa＝4.00）、己二酸（pKa＝4.26）、乙酸（pKa＝4.76）、丙酸（pKa＝4.87）等。
作为处理工序中使用的酸，优选pKa低于5的酸，更优选-5以上且低于5的酸，更加优选-5以上且低于3的酸。其中，优选硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸，更优选硫酸。这里，本说明书中，“pKa”是指25℃时的酸解离常数，在多元酸时为第1酸解离常数。此外，酸的pKa值能够参照文献等中记载的数值。
本发明中，作为酸也可以使用固体酸，例如，可以列举酸型离子交换树脂、活性白土、硅铝等。作为酸型离子交换树脂，能够使用Dowex（Dow Chemical公司制）、Nafion（杜邦公司制）、DIAION（三菱化学公司制）等市售品。
另外，酸可以作为以水溶液为代表的溶液使用。作为溶液使用时的酸溶液的浓度优选上限低于100质量%，更优选低于90质量%，更加优选低于60质量%，另一方面，下限优选为1质量%，更优选为3质量%，更加优选为5质量%。作为酸溶液的浓度范围，优选为1质量%以上且低于100质量%，更优选为3质量%以上且低于90质量%，更加优选为5质量%以上且低于60质量%。本发明的处理工序中使用的酸的水溶液的pH（25℃）没有特别限定，优选为pH1～5，更优选为 pH1～3。
作为本发明的处理工序中使用的碱，能够使用无机碱、有机碱、金属醇盐和烷基金属中的任一种，能够使用一种或者组合两种以上使用。
作为无机碱，没有特别限制，例如，能够使用氨（pKb＝4.64）、氢氧化碱金属、氢化碱金属盐、碳酸碱金属盐、碳酸氢碱金属盐、磷酸氢碱金属盐、碱金属。作为氢氧化碱金属，例如，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为氢化碱金属盐，例如，优选氢化锂、氢化钠（pKb＝0.2）、氢化钾等。作为碳酸碱金属盐，例如，优选碳酸锂、碳酸钠（pKb＝3.67）、碳酸钾、碳酸铯等。作为碳酸氢碱金属盐，例如，优选碳酸氢钠（pKb＝3.67）、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。作为磷酸氢碱金属盐，例如，优选磷酸氢二钠、磷酸氢二钠（pKb＝1.60）、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等。作为碱金属，例如，优选金属锂、金属钠、金属钾等。
作为有机碱，没有特别限定，例如，能够使用含氮杂环化合物、有机胺。作为含氮杂环化合物，例如，优选吡啶（pKb＝8.33）、4-甲基氨基吡啶（DMAP）（pKb＝4.80）、二甲基吡啶（pKb＝7.04）、三甲基吡啶等，作为有机胺，例如，优选三甲胺（pKb＝4.24）、二甲胺（pKb＝2.98）、三乙胺（pKb＝3.32）、二乙胺（pKb＝2.98）、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基戊胺、吗啉（pKb＝5.64）、哌啶（pKb＝2.76）、吡咯烷（pKb＝2.6）、1,8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）（pKb＝2.00）、1,5-二氮杂双环［4.3.0］壬-5-烯（DBN）、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）等。
作为金属醇盐，没有特别限定，例如，优选甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。
作为烷基金属，没有特别限定，例如，优选二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
作为处理工序中使用的碱，优选pKb为0～6的碱，更优选为2～5的碱。具体而言，优选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-甲基氨基吡啶、甲醇钠，更优选氢氧化钠。这里，本说明书中“pKb” 是指25℃的碱解离常数，在多元碱时为第1酸解离常数。此外，碱的pKb值能够参照文献等中记载的数值。
另外，碱可以作为以水溶液为代表的溶液使用。作为溶液使用时的碱溶液的浓度优选上限低于100质量%，更优选低于80质量%，更加优选低于50质量%，更加优选低于30质量%，更加优选10质量%，另一方面，下限优选1质量%。作为碱溶液的浓度范围，优选1质量%以上且低于50质量%，优选1质量%以上且低于30质量%，更加优选1～10质量%。本发明的处理工序中使用的碱的水溶液的pH（25℃）没有特别限定，优选为pH8～14，更优选为pH11～12。
本发明的处理工序中使用的酸或碱的添加量没有特别限定，例如，在工序（B）时，相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液、或者分离后在有机溶剂中再次溶解得到的溶液，优选为1～50质量%，更优选为5～20质量%。在工序（A）中，也能够采用与上述相同的添加量。
本发明的处理工序的温度没有特别限定，优选为0～100℃，更优选为1～90℃，更加优选为20～80℃，更加优选为40～70℃。本发明的处理工序的时间没有特别限定，优选为1～15小时，更优选为3～15小时，更加优选为3～10小时，更加优选为3～5小时。
本发明的处理工序也可以在醇的存在下进行。通过添加醇，有机层和水层变得均匀，故而优选。作为能够使用的醇，没有特别限定，优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等，更优选甲醇、乙醇。
使用的醇的量没有特别限定，相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液、或者分离后在有机溶剂中再次溶解的溶液，优选为1～50质量%，更优选为5～20质量%，更加优选为8～15质量%。
处理工序后，根据需要，进行离心分离、分液、清洗、浓缩、干燥、蒸馏、柱色谱法等通常的纯化方法，能够分离将作为杂质的以TEPP为代表的焦磷酸酯除去或降低后的膦酰基丁烯酸衍生物。
接着，说明步骤2。
流程2中，步骤2是使膦酰基丁烯酸衍生物与通式（5）所示的化合物（羰基化合物）反应的工序，通过膦酰基丁烯酸衍生物与羰基化合物的霍纳尔-埃蒙斯反应（Horner-Emmons反应），得到通式（6）所示的化合物（具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物）。此外，通式（5）所示的化合物只要是能够进行Horner-Emmons反应的羰基化合物即可，没有特别限定，例如，能够列举法呢醛、β-紫罗兰叉乙醛、(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-戊-2,4-二烯醛等。
该反应能够根据现有公知的Horner-Emmons反应的条件来进行。例如，能够应用Chemical Reviews1974,74,87-99等中所记载的条件，但是不限于此。另外，在膦酰基丁烯酸衍生物与羰基化合物的Horner-Emmons反应中生成的通式（6）所示的化合物为酯化合物时，通过将其水解，能够得到酯基变换为羧基的具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物。此外，水解能够应用现有公知的方法。这样，具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物能够通过离心分离、分液、清洗、浓缩、干燥、再结晶、蒸馏、柱色谱法或者这些的组合进行分离纯化。
本发明中，由于步骤2中使用的膦酰基丁烯酸衍生物实质上不含焦磷酸酯，所以能够得到纯度高的具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物。例如，以步骤1中得到的TEMPC作为膦酰基丁烯酸衍生物、以法呢醛作为羰基化合物，分别作为原料化合物使用，则能够得到纯度高的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。另外，以步骤1中得到的TEMPC作为膦酰基丁烯酸衍生物，以β-紫罗兰叉乙醛作为羰基化合物，分别作为原料化合物使用，则能够得到纯度高的(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2,4,6,8-四烯酸。另外，以步骤1中得到的TEMPC作为膦酰基丁烯酸衍生物、以(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-戊-2,4-二烯醛作为羰基化合物，分别作为原料化合物使用，则能够得到纯度高的(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯。
这样操作得到的具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物实质上不含作为杂质的焦磷酸酯，为高纯度，因此，品质优异。
因此，实质上不含焦磷酸酯的具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物、特别是优选实质上不含TEPP的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸、(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸、(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三
甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯用作医药组合物的原料。该医药组合物实质上不含作为杂质的焦磷酸酯，因此，品质优异。
本发明的医药组合物，根据第十六修订版日本药典制剂总则等中记载的公知的方法，通过使用适当制剂添加物，能够制成各种剂型。本发明中，可以列举口服给药制剂、口腔内应用制剂、注射制剂等各种制剂。作为剂型，没有特别限定，例如，可以列举片剂（包括口腔内崩解片、咀嚼片、分散片、溶解片；口含剂、舌下片、颊含片、附着片、胶姆剂(medicatedchewing gum)等口腔用片剂）、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、微粒剂、干糖浆剂、口服凝胶剂、口服液剂（酏剂、悬浮剂、乳剂、柠檬水剂等）、糖浆剂等。
本发明的医药组合物的给药量能够根据所要适用的疾病种类、预防或治疗的目的、患者的年龄、体重、症状等条件适当选择，成人每天的给药量，例如，在口服给药中作为有效成分量10～1000mg左右。一般而言，能够将上述给药量在每天以一次或者分多次给药，也可以每隔几天给药。
例如，使用根据本发明所得到的维甲酸时，优选每天将60～80mg分3次口服给药。另外，使用阿维A酯时，优选每天将10～75mg分1～3次口服给药。使用培瑞维A酸时，优选每天将200～1000mg分1～3次口服给药。
关于上述的实施方式，本发明进一步公开了以下的制造方法、化合物、医药组合物。
＜1＞一种使下述通式（1）所示的化合物与下述通式（2）所示的化合物反应来制造下述通式（3）所示的化合物的制造方法，该制造方法包括使用酸或碱的处理工序，
通式（1）：
(R1O)3P (1)
（式中，R1表示可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链烯基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链炔基、或碳原子数6～10的芳基，3个R1可以相 同或不同。）
通式（2）：
（式中，X表示卤原子，R2表示氢原子或可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R3表示碳原子数1～6的直链或支链烷基、碳原子数6～10的芳基或卤原子。）
通式（3）：
（式中，R1、R2和R3与上述意义相同，两个R1可以相同或者不同。）
＜2＞上述＜1＞中所述的制造方法，其中，
处理工序为以下的（A）和（B）的任一种以上，
（A）在酸或碱的存在下，使通式（1）所示的化合物与通式（2）所示的化合物反应的工序，
（B）在通式（1）所示的化合物与通式（2）所示的化合物反应后，进行使用酸或碱的处理的工序。
＜3＞上述＜1＞或＜2＞中所述的制造方法，其中，作为通式（1）所示的化合物使用亚磷酸三乙酯，作为通式（2）所示的化合物使用4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯，制造作为通式（3）所示的化合物的三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯。
＜4＞具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的制造方法，其中，使通过上述＜1＞至＜3＞中任一项所述的制造方法得到的通式（3）所示的化合物与羰基化合物反应。
＜5＞上述＜4＞中所述的制造方法，其中，作为通式（3）所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用法呢醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的
(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。
＜6＞上述＜4＞中所述的制造方法，其中，作为通式（3）所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用β-紫罗兰叉乙醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸。
＜7＞上述＜4＞中所述的制造方法，其中，作为通式（3）所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-戊-2,4-二烯醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯。
＜8＞具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的制造方法，其中，通过在使上述通式（1）所示的化合物与上述通式（2）所示的化合物的反应时或反应后进行使用酸或碱的处理，得到上述通式（3）所示的化合物，接着使该化合物与羰基化合物反应。
＜9＞上述＜1＞至＜8＞中任一项所述的制造方法，其中，酸为优选pKa低于5的酸，更优选pKa为-5以上、低于5的酸，更加优选pKa为-5以上且低于3的酸。
＜10＞上述＜1＞至＜9＞中任一项所述的制造方法，其中，将酸制成溶液使用，酸溶液的浓度优选低于100质量%，更优选低于90质量%，更加优选低于60质量%，优选为1质量%以上，更优选为3质量%以上，更加优选为5质量%以上。
＜11＞上述＜1＞至＜10＞中任一项所述的制造方法，其中，酸的水溶液的pH优选为1～5，更优选为1～3。
＜12＞上述＜1＞至＜11＞中任一项所述的制造方法，其中，酸为无机酸。
＜13＞上述＜12＞中所述的制造方法，其中，无机酸为硫酸或磷酸。
＜14＞上述＜1＞至＜11＞中任一项所述的制造方法，其中，酸为有机酸。
＜15＞上述＜14＞中所述的制造方法，其中，有机酸为乙酸。
＜16＞上述＜1＞至＜8＞中任一项所述的制造方法，其中，碱优选为pKb为0～6的碱，更优选pKb为2～5的碱。
＜17＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞中任一项所述的制造方法，其中，将碱制成溶液使用，碱溶液的浓度优选低于100质量%，更优选低于80质量%，更加优选低于50质量%，更加优选低于30质量%，更加优选为10质量%以下，优选为1质量%以上。
＜18＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞、＜17＞中任一项所述的制造方法，其中，碱的水溶液的pH优选为8～14，更优选为11～12。
＜19＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞至＜18＞中任一项所述的制造方法，其中，碱为无机碱。
＜20＞上述＜19＞中所述的制造方法，其中，无机碱为碳酸碱金属盐。
＜21＞上述＜20＞中所述的制造方法，其中，碳酸碱金属盐为碳酸钠。
＜22＞上述＜19＞中所述的制造方法，其中，无机碱为碳酸氢碱金属盐。
＜23＞上述＜22＞中所述的制造方法，其中，碳酸氢碱金属盐为碳酸氢钠。
＜24＞上述＜19＞中所述的制造方法，其中，无机碱为氢氧化碱金属。
＜25＞上述＜24＞中所述的制造方法，其中，氢氧化碱金属为氢氧化钠。
＜26＞上述＜19＞中所述的制造方法，其中，无机碱为磷酸氢碱金属盐。
＜27＞上述＜26＞中所述的制造方法，其中，磷酸氢碱金属盐为磷酸氢二钠。
＜28＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞至＜18＞中任一项所述的制造方法，其中，碱为有机碱。
＜29＞上述＜28＞中所述的制造方法，其中，有机碱为三乙胺或4-二甲基氨基吡啶。
＜30＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞至＜18＞中任一项所述的制造 方法，其中，碱为金属醇盐。
＜31＞上述＜30＞中所述的制造方法，其中，金属醇盐为甲醇钠或乙醇钠。
＜32＞上述＜1＞至＜8＞、＜16＞至＜18＞中任一项所述的制造方法，其中，碱为烷基金属。
＜33＞上述＜1＞至＜32＞中任一项所述的制造方法，其中，在醇的存在下进行处理工序。
＜34＞上述＜33＞中所述的制造方法，其中，醇为甲醇或乙醇。
＜35＞上述＜33＞或＜34＞中所述的制造方法，其中，醇的使用量相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液、或者分离后在有机溶剂中再次溶解得到的溶液，优选为1～50质量%，更优选为5～20质量%，更加优选为8～15质量%。
＜36＞上述＜1＞至＜35＞中任一项所述的制造方法，其中，处理工序中使用的酸或碱的添加量相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液、或者分离后在有机溶剂中再次溶解得到的溶液，优选为1～50质量%，更优选为5～20质量%。
＜37＞上述＜1＞至＜36＞中任一项所述的制造方法，其中，处理工序的温度优选为0～100℃，更优选为1～90℃，更加优选为20～80℃，更加优选为40～70℃。
＜38＞上述＜1＞至＜37＞中任一项所述的制造方法，其中，处理工序的时间优选为1～15小时，更优选为3～15小时，更加优选为3～10小时，更加优选为3～5小时。
＜39＞上述＜4＞、＜8＞至＜38＞中任一项所述的制造方法，其中，羰基化合物为下述通式（5）所示的化合物，
（式中，Ra和Rb相互独立地表示氢原子或有机基团，但是，不包括Ra和Rb同时为氢原子的情况。）
＜40＞上述＜39＞中所述的制造方法，其中，Ra为取代或非取代 的脂肪族烃基，Rb为氢原子或取代或非取代的脂肪族烃基。
＜41＞上述＜39＞或＜40＞中所述的制造方法，其中，Ra为取代或非取代的烯基，Rb为氢原子。
＜42＞上述＜41＞中所述的制造方法，其中，烯基的碳原子数优选为2～32，更优选为5～30。
＜43＞上述＜39＞至＜42＞中任一项所述的制造方法，其中，Ra为2-甲基-丁-1,3-二烯基、6-亚甲基-辛-2,7-二烯-2-基、6-甲基-辛-2,5,7-三烯-2-基、6,10,15,19,23-五甲基二十四碳-2,6,10,14,18,22-六烯-2-基、2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基、4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-2-甲基丁-1,3-二烯基、或4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2-甲基-丁-1,3-二烯基。
＜44＞实质上不含焦磷酸四乙酯的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。
＜45＞含有上述＜44＞中所述的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸的医药组合物。
＜46＞上述＜45＞中所述的医药组合物，其中，剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、微粒剂、干糖浆剂、口服凝胶剂、口服液剂或糖浆剂。
实施例
以下，通过实施例进一步具体地说明本发明，但是本发明的范围不受下述的实施例限定。此外，实施例中的分析条件，如下所述。
＜分析条件＞
TEMPC和TEPP纯度、TEMPC含量使用气相色谱法，根据以下的条件测定。条件如下。
装置：岛津制作所制GC-2010
检测器：氢离子化检测器
柱：Agilent制的Ultral（25m×0.32mmI.D.df＝0.52μL）
柱温度：从150℃以每分钟10℃升温至280℃，在280℃保持2分钟
进样口温度：设定为300℃
检测器温度：设定为300℃
TEMPC和TEPP纯度测定法
以TEMPC/单氯苯溶液作为试样溶液。对每0.2μL试样溶液以上述的条件进行分析，通过自动积分法测定TEMPC和TEPP的峰面积，利用面积百分率法求出。
TEMPC含量测定法
精确称取TEMPC/单氯苯溶液1.0g，添加单氯苯，使其准确地为10mL，作为试样溶液。精确称取TEMPC（和光纯药工业（株）公司制试剂）0.1g、0.3g、0.5g，添加单氯苯使其准确地为20mL，作为标准溶液。对试样溶液和标准溶液各1μL以上述的条件进行分析，利用自动积分法测定TEMPC的峰面积，利用外部标准法求出。
TEPP含量计算法
TEPP含量利用下式算出。
TEPP含量（g）＝TEMPC含量（g）×TEPP纯度（%）
合成例1
（TEMPC的合成）
在具备温度计和冷却管的3000mL的四口烧瓶中加入440g亚磷酸三乙酯，使用油浴加热到内温110℃。用100分钟在其中滴加4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯/单氯苯溶液1500g（GC纯度90%）。滴加结束后，在内温110～120℃反应3小时，由此以GC纯度81%得到TEMPC/单氯苯溶液1700g。
实施例1
对50g由合成例1得到的TEMPC/单氯苯溶液（TEMPC含量：13g，TEPP含量0.083g）添加硫酸的5%水溶液2.5g（5重量%），在25℃进行3小时搅拌。用气相色谱法分析所得到的溶液，测定TEMPC和TEPP的含量。在表1中表示由处理前后的各含量算出的TEMPC分解率和TEPP除去率。
实施例2～29
除了将酸或碱的种类、浓度和处理温度变更为表1～2所示以外，进行与实施例1同样的操作，对所得到的溶液进行分析。将其结果与实施例1一起表示于表1或表2中。
参考例1
除了代替酸或碱而使用水进行处理以外，进行与实施例1同样的操作，对所得到的溶液进行分析。将其结果表示表2中。
比较例1
对195g由合成例1得到的TEMPC/单氯苯溶液（TEMPC含量：53g，TEPP含量0.1g）进行简单蒸馏，纯化（温度：145℃、压力：0.01kPa）。对纯化后的TEMPC进行了分析，结果TEPP除去率为10%。另外，TEMPC的回收率为43%。
[表1]
[表2]
实施例30
〔(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸乙酯的合成〕
在氮气氛下，在N,N-二甲基甲酰胺（35mL）中加入乙醇钠（4.2g），冷却到-20℃之后，缓慢添加以上述实施例6的条件处理制得的TEMPC（16.5g）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液，在-20℃搅拌20分钟。在其中添加法呢醛（11.5g）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液，在相同温度搅拌10分钟。反应后，将反应液滴加到冷却至0℃的10%氯 化铵溶液（50mL）中，用正庚烷进行提取。用10mL甲醇/3mL水、10mL甲醇/3mL水清洗有机层，接着用10质量%食盐水（15mL）清洗两次。减压浓缩有机层，得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸乙酯17.0g。
实施例31
〔(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸的合成〕
在氮气氛下，在2-丙醇（40mL）中溶解氢氧化钾（4.30g），升温至70℃，滴加(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六烷五烯酸乙酯（17.0g）/2-丙醇（30mL）。15分钟后，将反应液冷却至0℃，注入冷水（70mL）中。用正庚烷（40mL和25mL）依次清洗，用稀盐酸（26mL）调节水层的pH之后，添加甲苯（50mL）进行提取，用5质量%食盐水（50mL×2次）清洗有机层，进行减压浓缩。甲苯的馏出结束之后添加甲醇（20mL），进行减压浓缩，再添加甲醇（25mL）溶解、冷却进行结晶化。暂时将内温升温至56℃之后，再次冷却至0℃进行结晶化，滤取，得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸的湿粗晶（9.07g，干重换算8.80g）。
在氮气氛下，在甲醇（50mL）中添加(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六烷戊二烯酸（湿粗晶9.04g），加热到60℃使其溶解。将其过滤后，进行冷却，结晶化。滤取所析出的结晶，得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸（湿晶8.15g）。将其进行减压干燥，得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸的纯化品（7.70g）。其中，没有确认到TEPP的残存。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm);1.59(3H,s),1.61(3H,s),1.66(3H,d,J=0.7Hz),1.85(3H,d,J=0.6Hz),1.97(2H,m),2.06(2H,m),2.16(2H,m),2.16(2H,m),2.29(3H,d,J=1.0Hz),5.08(1H,m),5.11(1H,m),5.74(1H,s),5.98(1H,d,J=11.0Hz),6.22(1H,d,J=15.2Hz),6.91(1H,dd,J=11.0,15.2Hz).
实施例32
软胶囊剂（1）
利用国际公开WO2004/017958号小册子中记载的方法，将根据实施例30和31得到的培瑞维A酸，制成含有75～150mg培瑞维A酸的软胶囊剂。
实施例33
软胶囊剂（2）
利用按照实施例32的方法，使用维甲酸10mg、蜂蜡、氢化油和大豆油作为内容填充物，使用明胶、甘油、氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氢化寡糖作为包衣，将根据实施例30和31得到的维甲酸，制成含有10mg维甲酸的软胶囊剂。
实施例34
硬胶囊剂（1）
将根据实施例30和31得到的阿维A酯10mg、结晶纤维素、生育酚、明胶和糊精混合得到的混合物填充于4号胶囊中，由此得到含有10mg阿维A酯的胶囊剂。
实施例35
硬胶囊剂（2）
将根据实施例30和31得到的阿维A酯25mg、结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、生育酚、明胶和糊精混合得到的混合物填充于2号胶囊中，由此得到含有25mg阿维A酯的胶囊剂。
根据本发明的制造方法，能够制造降低了作为杂质的焦磷酸四乙酯的含量的三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯。并且，使用由本制造方法制得的三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，能够制造品质优异的医药、农药和工业制品。

Claims (28)

1.一种使下述通式(1)所示的化合物与下述通式(2)所示的化合物反应来制造下述通式(3)所示的化合物的制造方法，该制造方法的特征在于：
包括使用酸或碱的处理工序，
所述处理工序为在通式(1)所示的化合物与通式(2)所示的化合物反应后，进行使用酸或碱的处理的工序，其中，
通式(1)：
(R1O)3P (1)
式中，R1表示可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链烯基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链炔基、或碳原子数6～10的芳基，3个R1可以相同或者不同，
通式(2)：
式中，X表示卤原子，R2表示氢原子或可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R3表示碳原子数1～6的直链或支链烷基、碳原子数6～10的芳基或卤原子，
通式(3)：
式中，R1、R2和R3与上述意义相同，两个R1可以相同或者不同，
作为溶液使用时的酸溶液的浓度范围为5质量％以上，
作为溶液使用时的碱溶液的浓度范围为1质量％以上且低于50质量％，
所述处理工序中使用的酸或碱的添加量，相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液或者分离后在有机溶剂中再次溶解得到的溶液，为1～50质量％。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于：
作为通式(1)所示的化合物使用亚磷酸三乙酯，作为通式(2)所示的化合物使用4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯，制造作为通式(3)所示的化合物的三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯。
3.一种具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的制造方法，其特征在于：
通过在下述通式(1)所示的化合物与下述通式(2)所示的化合物的反应后进行使用酸或碱的处理，得到下述通式(3)所示的化合物，接着使该化合物与羰基化合物反应，其中，
通式(1)：
(R1O)3P (1)
式中，R1表示可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链烯基、可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数2～6的直链或支链炔基、或碳原子数6～10的芳基，3个R1可以相同或者不同，
通式(2)：
式中，X表示卤原子，R2表示氢原子或可以取代有碳原子数6～10的芳基的碳原子数1～6的直链或支链烷基，R3表示碳原子数1～6的直链或支链烷基、碳原子数6～10的芳基或卤原子，
通式(3)：
式中，R1、R2和R3与上述意义相同，两个R1可以相同或者不同，
作为溶液使用时的酸溶液的浓度范围为5质量％以上，
作为溶液使用时的碱溶液的浓度范围为1质量％以上且低于50质量％，
所述处理工序中使用的酸或碱的添加量，相对于反应后的反应液、反应后的有机层的溶液或者分离后在有机溶剂中再次溶解得到的溶液，为1～50质量％。
4.如权利要求3所述的制造方法，其特征在于：
作为通式(3)所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用法呢醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸。
5.如权利要求3所述的制造方法，其特征在于：
作为通式(3)所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用β-紫罗兰叉乙醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸。
6.如权利要求3的制造方法，其特征在于：
作为通式(3)所示的化合物使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯，作为羰基化合物使用(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-戊-2,4-二烯醛，制造作为具有3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基的化合物的(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯。
7.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
酸为无机酸。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
无机酸为硫酸或磷酸。
9.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
酸为有机酸。
10.如权利要求9所述的制造方法，其特征在于：
有机酸为乙酸。
11.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
碱为无机碱。
12.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
无机碱为碳酸碱金属盐。
13.如权利要求12所述的制造方法，其特征在于：
碳酸碱金属盐为碳酸钠。
14.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
无机碱为碳酸氢碱金属盐。
15.如权利要求14所述的制造方法，其特征在于：
碳酸氢碱金属盐为碳酸氢钠。
16.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
无机碱为氢氧化碱金属。
17.如权利要求16所述的制造方法，其特征在于：
氢氧化碱金属为氢氧化钠。
18.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
无机碱为磷酸氢碱金属盐。
19.如权利要求18所述的制造方法，其特征在于：
磷酸氢碱金属盐为磷酸氢二钠。
20.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
碱为有机碱。
21.如权利要求20所述的制造方法，其特征在于：
有机碱为三乙胺或4-二甲基氨基吡啶。
22.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
碱为金属醇盐。
23.如权利要求22所述的制造方法，其特征在于：
金属醇盐为甲醇钠或乙醇钠。
24.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
碱为烷基金属。
25.如权利要求1或3所述的制造方法，其特征在于：
在醇的存在下进行处理工序。
26.如权利要求25所述的制造方法，其特征在于：
醇为甲醇或乙醇。
27.如权利要求3所述的制造方法，其特征在于：
羰基化合物为下述通式(5)所示的化合物，
式中，Ra和Rb相互独立地表示氢原子或有机基团，但是，不包括Ra和Rb同时为氢原子的情况。
28.如权利要求27所述的制造方法，其特征在于：
Ra为取代或非取代的脂肪族烃基，Rb为氢原子或者取代或非取代的脂肪族烃基。
CN201280019892.9A 2011-04-27 2012-04-26 膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法 Active CN103562212B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011099651 2011-04-27
JP2011-099651 2011-04-27
PCT/JP2012/061172 WO2012147831A1 (ja) 2011-04-27 2012-04-26 ホスホノクロトン酸誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103562212A CN103562212A (zh) 2014-02-05
CN103562212B true CN103562212B (zh) 2016-10-19

Family

ID=47072346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280019892.9A Active CN103562212B (zh) 2011-04-27 2012-04-26 膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9540301B2 (zh)
EP (1) EP2703407B1 (zh)
JP (2) JP5925767B2 (zh)
KR (2) KR102083753B1 (zh)
CN (1) CN103562212B (zh)
TW (1) TWI583379B (zh)
WO (1) WO2012147831A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503657B (zh) * 2018-12-14 2021-03-02 浙江新和成股份有限公司 一种4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3719622A1 (de) * 1987-06-12 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von (gamma)-halogen-tiglinsaeurealkylestern und 0,0-dialkyl-(gamma)-phosphono-tiglinsaeurealkylestern sowie neue phosphonoester-derivate
JPH06316520A (ja) 1993-03-11 1994-11-15 Eisai Co Ltd 非環状ポリイソプレノイド系細胞分化誘導剤
JP3497876B2 (ja) * 1993-10-21 2004-02-16 株式会社クラレ ９Ｚ−β−イオニリデン酢酸エステルの製造方法、および該方法に有用な中間体化合物
JP4290847B2 (ja) 1999-04-23 2009-07-08 興和株式会社 ポリプレニル系化合物の精製方法
DE60001683T2 (de) 1999-04-23 2003-12-18 Nikken Chemicals Co., Ltd. Verfahren zur Reinigung von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenonsäure
CN100428932C (zh) * 2002-05-17 2008-10-29 日研化学株式会社 TGF-α表达抑制剂
US7314643B2 (en) 2002-08-20 2008-01-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. Soft capsule preparation
US6984742B2 (en) * 2003-04-18 2006-01-10 Nikken Chemicals Co., Ltd. Method for preparing polyprenyl compounds
JP4520203B2 (ja) 2003-04-18 2010-08-04 興和株式会社 ポリプレニル系化合物の製造方法
JP5650031B2 (ja) 2011-03-29 2015-01-07 株式会社ケミクレア ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102083753B1 (ko) 2020-03-02
US9540301B2 (en) 2017-01-10
JP2016179984A (ja) 2016-10-13
US20140051876A1 (en) 2014-02-20
WO2012147831A1 (ja) 2012-11-01
EP2703407A1 (en) 2014-03-05
TWI583379B (zh) 2017-05-21
KR20190002718A (ko) 2019-01-08
JPWO2012147831A1 (ja) 2014-07-28
CN103562212A (zh) 2014-02-05
EP2703407A4 (en) 2015-03-18
JP6205009B2 (ja) 2017-09-27
KR20140020300A (ko) 2014-02-18
TW201249433A (en) 2012-12-16
JP5925767B2 (ja) 2016-05-25
EP2703407B1 (en) 2017-07-26
KR101933731B1 (ko) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201802105A (zh) 用於製備菸醯胺核苷之合成方法及相關化合物
EP2217224B1 (en) Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
ES2668721T3 (es) Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo
Nesterov et al. Efficient method for the asymmetric reduction of α-and β-ketophosphonates
US11352323B2 (en) Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
KR20120023704A (ko) 날트렉손으로부터의 날메펜 히드로클로라이드의 제조
TW201028142A (en) Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
JP7088933B2 (ja) Ｎｒｆ２活性化物質
TW201141823A (en) Synthesis of magnolol and its analogue compounds
KR20180072665A (ko) 안트라센-9,10-디온 디옥심 화합물 전구약물 및 이의 용도
JPWO2014027669A1 (ja) ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物
CN103562212B (zh) 膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法
TW201335110A (zh) 納美芬鹽酸鹽回收方法
CA3012957A1 (en) Novel bisphosphonic acid compound
CA2792093C (en) Inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport
Nesterov et al. Enantioselective reduction of ketophosphonates using chiral acid adducts with sodium borohydride
JPS5835505B2 (ja) Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−脂肪酸アミド
US20240336586A1 (en) Methods for synthesis of racemic, scalemic, and chiral alpha-tocotrienol quinone
HUE024111T2 (en) An improved method for producing 9-cis-retinoic acid
US862674A (en) Process of making ortho-dioxyphenylethanolethylamin.
CN1329387C (zh) α－维生素E环丙烷羧酸酯、维生素E衍生物及其制备方法
KR20240089748A (ko) 방법
JP2015007054A (ja) マグノロールおよびその類似体化合物の合成
PL240299B1 (pl) Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania
DE10134705A1 (de) Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant