PL240299B1 - Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents

Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania Download PDF

Info

Publication number
PL240299B1
PL240299B1 PL421986A PL42198617A PL240299B1 PL 240299 B1 PL240299 B1 PL 240299B1 PL 421986 A PL421986 A PL 421986A PL 42198617 A PL42198617 A PL 42198617A PL 240299 B1 PL240299 B1 PL 240299B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
glycero
phosphocholine
cd3od
cdcl3
nmr
Prior art date
Application number
PL421986A
Other languages
English (en)
Other versions
PL421986A1 (pl
Inventor
Marek Kłobucki
Aleksandra Grudniewska
Bartosz Kocbach
Gabriela Maciejewska
Maciej Ugorski
Czesław Wawrzeńczyk
Original Assignee
Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wrocław University Of Environmental And Life Sciences filed Critical Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority to PL421986A priority Critical patent/PL240299B1/pl
Publication of PL421986A1 publication Critical patent/PL421986A1/pl
Publication of PL240299B1 publication Critical patent/PL240299B1/pl

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są diacylo-sn-glicero-3-fosfocholiny zawierające naproksen lub ketoprofen w pozycji sn-2 oraz resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1 o wzorach 1 i 2 przedstawionych na rysunkach oraz sposób ich otrzymywania. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania powyższych związków, który polega na tym, że do mieszaniny zawierającej osuszoną 1-acylo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholinę i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę, rozpuszczone w bezwodnym chlorku metylenu albo chloroformie, dodaje się osuszony naproksen lub ketoprofen i N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, w ilości będącej co najmniej dwukrotnym nadmiarem molowym w stosunku do 1-acylo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholiny, rozpuszczone w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, po czym całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1,2-diacylo-sn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 1 lub 2, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.

Description

PL 240 299 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są fosfatydylocholiny zawierające naproksen lub ketoprofen w pozycji sn-2 i resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1 o wzorach 1 i 2 przedstawionych na rysunkach oraz sposób ich otrzymywania.
Nowe pochodne według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, przede wszystkim jako składniki preparatów o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym, o zmniejszonych skutkach ubocznych.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to ogromnie zróżnicowana grupa związków. Leki te wykazują przede wszystkim działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe (Cashman J., Drugs, 1996, 52, s. 13-23; Simmons D. i inni, Clinical Infectious Diseases, 2000, 31, s. 211-218). Doniesienia literaturowe jednak wskazują także na możliwość wykorzystania tych związków w leczeniu schorzeń o podłożu reumatoidalnym (G0tzsche P., Controlled Clinial Trials, 1989, 10(1), s. 31-56). W ostatnich latach wykazano także silny wpływ tej grupy związków na choroby neurodegeneracyjne takie jak choroba Alzheimera (Stewart W. i inni, Neurology, 1997, 48, s. 626-632). Niestety niesteroidowe leki przeciwzapalne hamując działanie cyklooksygenazy-1, wywierają niekorzystny wpływ na błonę śluzową żołądka powodując nadżerki i krwawienia (Rainsford K., The American Journal of Medicine, 1999, 107(6), s. 27-35). Od kilku lat prowadzone są badania nad ograniczeniem skutków ubocznych tych farmaceutyków poprzez ich modyfikacje chemiczne czy wykorzystanie różnych nośników dla nich.
Celem wynalazku było opracowanie metody otrzymywania nowych pochodnych fosfolipidów zawierających cząsteczkę naproksenu lub ketoprofenu w pozycji sn-2 i resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1 fosfatydylocholiny, która pełni w tym wypadku rolę nośnika farmaceutyków ułatwiając ich wnikanie do komórek żywych oraz ograniczając ich niekorzystne działania uboczne.
Nie są znane fosfatydylocholiny zawierające cząsteczkę naproksenu lub ketoprofenu w pozycji sn-2 i resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1 fosfatydylocholiny.
Istotą wynalazku jest fosfatydylocholina 1-palmitoilo-2-[2’-(6”-metoksynaftalen-2’-ylo)]propanoilosn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 1.
Istotą wynalazku jest również fosfatydylocholina 1 -palmitoilo-2-[2’-(3”-benzoilofenylo)]propanoilosn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 2.
Istotą sposobu według wynalazku jest to, że do mieszaniny zawierającej osuszoną 1 -acylo-2-lizosn-glicero-3-fosfocholinę i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę, rozpuszczone w bezwodnym chlorku metylenu albo chloroformie, dodaje się osuszony niesteroidowy lek przeciwzapalny jakim jest naproksen oraz N,N’-dicykloheksylokarbodiimid, rozpuszczone w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, po czym całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1-palmitoilo-2-[2’-(6”-metoksynaftalen-2’-ylo)]propanoilo-sn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 1, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.
Istotą sposobu według wynalazku jest to, że do mieszaniny zawierającej osuszoną 1 -acylo-2-lizosn-glicero-3-fosfocholinę i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę, rozpuszczone w bezwodnym chlorku metylenu albo chloroformie, dodaje się osuszony niesteroidowy lek przeciwzapalny jakim jest ketoprofen oraz N,N’-dicykloheksylokarbodiimid, rozpuszczone w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, po czym całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1-palmitoilo-2-[2’-(3”-benzoilofenylo)]propanoilo-sn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 2, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.
Dodatkowo korzystnie jest, gdy 1-acylo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholiną jest 1-palmitoilo-2-lizo-snglicero-3-fosfocholina.
Opis wynalazku przedstawiony jest szerzej w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1: 1-Palmitoilo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholina została otrzymana metodą opisaną w literaturze (D’Arrigo P. i inni, Molecules, 2010, 15, 1354-1377). Przed kolejnymi etapami syntezy, 1-palmitoilo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholina, naproksen i ketoprofen zostały poddane liofilizacji. Do znanej 1-palmitoilo-2-hydroksy-sn-glicero-3-fosfocholiny (0,2 g, 0,4 mmola) i 0,049 g (0,4 mmola) 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny rozpuszczonych w 5 cm3 bezwodnego chlorku metylenu dodaje się 0,184 g (0,8 mmola) naproksenu oraz 0,165 g (0,8 mmola) N,N’-dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczone w 3 cm3 tego samego rozpuszczalnika. Całość intensywnie miesza się przez 72 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Po zakończeniu reakcji (TLC, HPLC) powstały osad odsącza się, a do roztworu dodaje się żywicę jonowymienną DOWEX 50W X8 (H+) i intensywnie miesza przez 30 minut. Po tym czasie żywicę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem na lejku Shotta, a produkt oczyszcza

Claims (3)

PL 240 299 B1 za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CHCI3 : CH3OH : H2O 65 : 25 : 4 (v/v/v). Otrzymuje się 152 mg 1-paImitoiIo-2-[2’-(6”-metoksynaftaIen-2’-yIo)]propanoiIo-sn-gIicero-3-fosfocholiny (wzór 1) z wydajnością 53%. TLC Rf: 0,65 (CHCI3 : CH3OH : H2O 65 : 25 : 4 v/v/v). Dane spektroskopowe i stałe fizyczne otrzymanego związku są następujące: 1H NMR (600 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3- 16’’’), 0,98-1,24 (muItipIety, 24H, CH2-4”'-CH2-15”')> 1,25-1,27 (m, 2H, CH2- 3’’’), 1,53 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CHe-3’), 1,79 i 1,84 (dwa dt, J = 15,6, 7,6 Hz, 2H, CH2-2'”), 3,13 (s, 9H, N(CH3)3), 3,46 (m, 2H, CH2-e), 3,85 (m, 1H, H-2’), 3,88 (s, 3H, O-CH3), 3,95-3,99 (m, 2H, CH2-3), 4,06 (dd, J = 11,9, 7,5 Hz, 1 H, jeden z CH2-1), 4,13 (m, 2H, CH2-a), 4,24 (dd, J = 11,9, 3,1 Hz, 1H, jeden z CH2-1), 5,21 (m, 1H, H-2), 7,08-7,12 (m, 2H, H-5’’ i H-7’’), 7,36 (m, 1H, H-10’’), 7,63 (s, 1H, H-2’’), 7,65-7,69 (m, 2H, H-4’’ i H-9’’). 13C NMR (150 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: 13,42 (C-16’’’), 17,56 (C-3’), 24,04 (C-3’’’), 22,16-31,48 (C-4’’’-C-15’’’), 33,14 (C-2’’’), 44,88 (C-2’), 53,50, 53,52 i 53,55 (N(CH3)3), 54,68 (O-CH3), 58,52 (d, Jc-p = 4,9 Hz, C-a), 62,00 (C-1), 63,24 (d, Jc-p = 5,2 Hz, C-3), 65,87 (C-β), 70,44 (d, Jc-p = 7,8 Hz, C-2), 105,09 (C-7’’), 118,54 (C-5’’), 125,40 (C-2’’), 125,72 (C-10’’), 126,68 i 128,77 (C-4’’ i C-9’’), 128,48 (C-3’’), 133,31 (C-8’’), 134,99 (C-1’’), 157,29 (C-6’’), 173,34 i 173,99 (C-1’ i C-1’’’). 31P NMR (243 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: -0,73. ESI-MS m/z wyIiczone dIa C38H62NO9P: [M+H]+ - 708,4240, oznaczone 708,4230. P r z y k ł a d 2: Postępuje się jak w przykładzie 1 z tym, że w reakcji z 1-paImitoiIo-2-Iizo-sngIicero-3-fosfocholiną (0,2 g, 0,4 mmola) stosuje się ketoprofen (0,203 g, 0,8 mmola). Dalej postępuje się jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 148 mg 1-paImitoiIo-2-[2’-(3’’-benzoiIofenyIo)]propanoiIo-sn-gIicero-3-fosfochoIiny (wzór 2) z wydajnością 51%. TLC Rf: 0,69 (CHCI3 : MeOH : H2O 65 : 25 :4 v/v/v). Właściwości fizyczne i stałe spektroskopowe otrzymanego związku są następujące: 1H NMR (600 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: 0,84 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3- 16’’’), 1,15-1,30 (m, 24H, CH2-4’’’ -CH2-15’’’), 1,38-1,55 (dwa m, 2H, CH2-3’’’), 1,49-1,55 (m, 3H, CH3-3’), 2,02-2,26 (dwa m, 2H, CH2-2’’’), 3,16 i 3,19 (dwa s, 9H, N(CH3)3), 3,51 i 3,57 (dwa m, 2H, CHM), 3,82 i 3,85 (dwa kw, J = 7,6 Hz, 1H, H-2’), 3,90-4,00 (dwa m, 2H, CH2-3), 4,04 i 4,14 (dwa dd, J = 12,0, 7,1 Hz, 1H, jeden z CH2-1), 4,06 i 4,19 (dwa m, 2H, CH2-a), 4,29 i 4,40 (dwa dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H, jeden z CH2-1), 5,22 (m, 1H, H-2), 7,42-7,46 (m, 1H, H-5’’), 7,47-7,51 (m, 2H, H-10’’ i H-12’’), 7,53-7,59 (m, 1H, H-6’’), 7,59-7,64 (m, 2H, H-4’’ i H-11’’), 7,70-7,72 (m, 1H, H-2’’), 7,74-7,77 (m, 2H, H-9’’ i H-13’’). 13C NMR (150 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: 13,29 (C-16’’’), 17,53 i 17,95 (C-3’), 22,0731,36 (C-4’’’-C-15’’’), 24,12 i 24,25 (C-3’’’), 33,21 i 33,42 (C-2’’’), 44,72 i 44,89 (C-2’), 53,45 i 53,47 (N(CH3)3), 58,41-58,58 (m, C-a), 61,93 i 61,96 (C-1), 62,97 i 63,12 (dwa d, Jc-p = 4,8 Hz, C-3), 65,7365,94 (m, C-β), 70,63 i 70,75 (dwa d, Jc-p = 8,2 Hz, C-2), 127,91, 127,95, 128,10, 128,20, 128,33, 128,46, 128,55, 128,59, 128,62 i 128,64 (C-2’’, C-4’’, C-5’’, C-10’’ i C-12’’), 129,49 i 129,53 (C-9’’ i C-13’’), 131,27 i 131,46 (C-6’’), 132,36 i 132,46 (C-11’’), 136,62 i 136,73 (C-8’’), 137,31 i 137,39 (C-1’’), 140,20 i 140,35 (C-3’’), 173,24, 173,26, 173,28 i 173,37 (C-1’’’ i C-1’’), 196,69 i 196,90 (C-7’’). 31P NMR (243 MHz, CDCI3 : CD3OD, 2 : 1, v/v) δ: -0,74 i -0,87. ESI-MS m/z wyIiczone dIa C40H62NO9P: [M+H]+ - 732,4240, oznaczone 732,4226. Zastrzeżenia patentowe
1. FosfatydyIochoIina 1-paImitoiIo-2-[2’-(6’’-metoksynaftaIen-2’-yIo)]-propanoiIo-sn-gIicero-3-fosfochoIina o wzorze 1.
2. FosfatydyIochoIina 1-paImitoiIo-2-[2’-(3’’-benzoiIofenyIo)]propanoiIo-sn-gIicero-3-fosfochoIina o wzorze 2.
3. Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny, znamienny tym, że do mieszaniny zawierającej osuszoną 1-acyIo-2-Iizo-sn-gIicero-3-fosfocholinę i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę, rozpuszczone w bezwodnym chlorku metylenu albo chloroformie, dodaje się osuszony niesteroidowy Iek przeciwzapaIny jakim jest naproksen oraz N,N’-dicykIoheksyIokarbodiimid, rozpuszczone w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, po czym całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1-paImitoiIo-2-[2’-(6’’-metoksynaftaIen-2’-yIo)]propanoiIo-sn-gIicero-3-fosfochoIina o wzorze 1, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.
PL421986A 2017-06-22 2017-06-22 Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania PL240299B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL421986A PL240299B1 (pl) 2017-06-22 2017-06-22 Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL421986A PL240299B1 (pl) 2017-06-22 2017-06-22 Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL421986A1 PL421986A1 (pl) 2019-01-02
PL240299B1 true PL240299B1 (pl) 2022-03-14

Family

ID=64899006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL421986A PL240299B1 (pl) 2017-06-22 2017-06-22 Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL240299B1 (pl)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016920A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016920A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLISZCZYŃSKA A, NIEZGODA N. I INNI: "2016", "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NOVEL PHOSPHATIDYLCHOLINE ANALOGUES CONTAINING MONOTERPENE ACIDS AS POTENT ANTIPROLIFERATIVE AGENTS", PLOS ONE, 2016 11(6), E0157278 *
M. KŁOBUCKI I INNI: "2017", "SYNTHESES AND ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES OF NOVEL PHOSPHATIDYLCHOLLNES CONTAINING DEHYDROEPIANDROSTERONE MOLETIES", STEROIDS 2017, VOL.118 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL421986A1 (pl) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Synthesis and biological activity evaluation of 20-epi-salinomycin and its 20-O-acyl derivatives
CN110256496B (zh) 一种β-硫代吲哚酮类衍生物及其制备方法
CN113788831B (zh) 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法
EP0161422A1 (en) Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient
JP7523480B2 (ja) ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用
JP4703554B2 (ja) 水溶性のサリドマイド誘導体
Arbuzova et al. Regio-and stereoselective reaction of 3-fluoropyridine, electron-deficient alkynes and bis (fluoroalkyl) phosphites: Catalyst-and solvent-free synthesis of polyfluoroalkylphosphonylated 3-fluoro-1, 2-dihydropyridines
PL240299B1 (pl) Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania
CN110330498A (zh) 一种螺(3,3’-苯基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN104829669A (zh) 具有细胞毒活性的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物、生产方法和应用
Wang et al. Sealed tube promoted coupling of camptothecin and norcantharidin acid ester and their preliminary biological activity evaluation in vitro
PL228423B1 (pl) 1’-(3,7,11,15-Tetrametylo-3-winyloheksadecylo)-2’-hydroksy-snglicero- 3’-fosfatydylocholina i sposób jej otrzymywania
Saranya et al. In-vitro Antioxidant activity of Diethyl malonate adducts of Phenothiazine
PL232663B1 (pl) Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania
CN111039844A (zh) 多取代芳基吡咯化合物
PL225348B1 (pl) Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie
PL240437B1 (pl) Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania
Shemyakina et al. Peculiarities of the tandem reaction between cyanoacetylenic alcohols and aminobenzoic acids: Synthesis of 5, 5-dialkyl-2-(3-aminophenyl)-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-carbonitriles
EP3733656B1 (en) Method for synthesis of lobaric acid and analog thereof
PL238967B1 (pl) Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-2 oraz resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1
CN101684114B (zh) 二苯乙烯类化合物及其制备方法
Raschmanová et al. A ‘Chiron’approach to novel phytosphingosine mimetics based on a cascade [3, 3]-sigmatropic rearrangement
PL240436B1 (pl) 2-Hydroksyfosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania
PL231815B1 (pl) 1’-Palmitoilo-2’-[2-(2’’-butylideno-1’’,3’’,3’’-trimetylo)cykloheksylo]acetylo-sn-glicero-3’-fosfocholina oraz sposób jej otrzymywania
PL238119B1 (pl) 1’,2’-Di[3,7,11-trimetylo-3-winylododeka-6,10-dienoilo]-snglicero- 3’-fosfocholina oraz sposób otrzymywania 1’,2’-di[3,7,11- trimetylo-3-winylododeka-6,10-dienoilo]-sn-glicero-3’-fosfocholiny