DE10134705A1 - Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen - Google Patents
Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-ZellenInfo
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Abstract
In der vorliegenden Erfindung werden phosphororganische Verbindungen der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 deren Herstellung, deren Verwendungen zur Aktivierung von gamma/delta T-Zellen, zum Screening von Inhibitoren des GcpE und des LytB-Enzyms und zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, beschrieben.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die in der Lage sind gamma/delta-T-Zellen zu stimulieren sowie deren therapeutische Verwendung und die Herstellung von Arzneistoffen, die diese Substanzen enthalten.
- Die Biosynthese von Isoprenoiden über den klassischen Acetat/Mevalonat-Weg (Beytia ED, Porter JW. Annu Rev Biochem. 1976; 45: 113-42) und einen alternativen, Mevalonatunabhängigen Biosyntheseweg, den 2-Methyl-D-erythritol-Weg (MEP-Weg, synonym DOXP-Weg) ist bekannt (Rohmer M. Nat Prod Rep. 1999 Oct; 16(5): 565-74). Beide Wege führen zu Isopentenylpyrophosphat (IPP), dem gemeinsamen Vorläufer aller höheren Isoprenoide. Während der Acetat/Mevalonat-Weg seit längerem bekannt und vollständig aufgeklärt ist, sind derzeit noch nicht alle biosynthetischen Reaktionsschritte des MEP-Wegs bekannt.
- Es ist bekannt, daß humane gamma/delta-T-Zellen durch ein oder mehrere Intermediate des MEP-Wegs aktiviert werden. Dies bedeutet, daß es bei Inkubation von peripheren Blutlymphozyten mit Extrakten aus Organismen, die den MEP-Weg besitzen, zu einer selektiven Prolliferation und Zytokinsekretion der gamma/delta-T-Zellpopulation kommt (Jomaa H, Feurle J, Luhs K, Kunzmann V, Tony HP, Herderich M, Wilhelm M. FEMS Immunol Med Microbiol. 1999 Sep; 25(4): 371-8). Die genaue chemische Beschaffenheit dieser aktivierenden Substanz oder Substanzen ist noch unbekannt. Publizierte Daten sprechen dafür, daß 3- Formyl-1-Butylpyrophosphat als hypothetisches Intermediat des MEP-Wegs eine Rolle bei der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen spielt (Belmant C, Espinosa E, Poupot R, Peyrat MA, Guiraud M, Poquet Y, Bonneville M, Fournie JJ. J Biol Chem. 1999 Nov 5; 274(45): 32079-84).
- Überraschender Weise hat sich nun gezeigt, daß Verbindungen gemäß Formel (I) hervorragend zur Aktivierung von gamma/delta T-Zellen geeignet sind.
- R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, ist R1 im Molekül vorhanden, so wird zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet, analog bildet sich zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung aus, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, R4 ist ausgewählt aus der Gruppe die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Desoxynucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder tri- phosphat, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, R5 ist entweder -OR6, wobei R6 analog R4 definiert ist oder kann
sein, wobei R7 und R8 definiert sind wie R4. - X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, können Sauerstoff oder eine
Gruppe sein, wobei Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, Amino, C1-9-Alkoxy, C1-9-Alkylthio, umfasst oder bilden gemeinsam eine Oxogruppe. - Bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel (II)
wobei R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, ist R1 im Molekül vorhanden, so wird zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet, analog bildet sich zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung aus, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R4, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können sind definiert wie oben,
X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, sind definiert wie bei Verbindung (I). - Bevorzugt sind ferner Verbindungen gemäß Formel (II), bei denen R1 bzw. R2 entweder OH oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat, R4, R7 und R8 ausgewählt aus der Gruppe, die aus substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Desoxynucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder triphosphat, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht und X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, gleich O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 sind.
- Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen gemäß Formel (II), bei denen die Phosphat Gruppen als Natrium-, Kalium- oder substituierte bzw. unsubstituierte Ammoniumsalze vorliegen. Am Besten geeignet sind nachfolgende Verbindungen:
- Andere Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche definiert.
- Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. - Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
- Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert.
- Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
- Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
- Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
- "Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyreste, etc.. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
- "Alkylthiorest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylthiorest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie ein Thiomethyl-, Thioethylreste etc. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
- "Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl- (C0-26)-alkylresten substituiert sein.
- "Silyl"-(C0-26)-alkylgruppen" sind Silylreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Silylgruppen sind wie oben definiert.
- Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
- Zu substituierten und unsubstituierten Phosphatresten bzw. substituierten und unsubstituierten Pyrophosphatresten gehören Salzverbindungen der entsprechenden Phosphorsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Lysinsalz, Glycinsalz, Alaninsalz, Ornithinsalz, etc.), sowie Reste bei denen die Phosphatgruppe Ester mit substituiertem oder unsubstituiertem C1-C26-Alkyl-, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclischen Rest, oder einem Nucleosid oder einem Desoxynucleosid, bildet.
- Zu substituierten und unsubstituierten Phosphatresten gehören Salzverbindungen der Phosphorsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Lysinsalz, Glycinsalz, Alaninsalz, Ornithinsalz, etc.), sowie Reste bei denen die Phosphatgruppe Mono- oder Di-Ester mit substituiertem oder unsubstituiertem C1-C26-Alkyl-, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclischen Rest, oder einem Nucleosid oder einem Desoxynucleosid, bildet.
- Unter "Nucleosid" sind Adenosin, Guanosin, Uridin, Thymidin und Cytidin, unter "Desoxynucleosid" sind Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxythymidin, Desoxycytidin und Desoxyuridin zu verstehen.
- Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutischen Salze und Ester der Salze. Ferner sind alle räumlichen Isomere der Verbindungen, sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen beinhaltet.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen können entwder chemisch synthetisiert (Beispiel 1) oder aus Bakterien, Algen, Pflanzen und Protozoen, gewonnen und aufgereinigt werden(Beispiel 2). Die Aufreinigung kann mittels HPLC oder durch andere an sich bekannte Methoden wie Elektrophorese, Fällung (z. B. als Bariumsalz) oder andere chromatographische Verfahren erfolgen.
- Es sind verschiedene Anwendungen der Verbindungen möglich. So hat sich z. B. gezeigt, dass die Substanzen für Aktivitätstests der Enzyme GcpE und LytB, sowie in Testsystemen zur Messung der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen (siehe Beispiel 3) verwendet werden können.
- Ferner können die erfindungsgemäßen Substanzen, da sie Intermediate des MEP-Wegs darstellen, in einem Screening-Verfahren zur Identifikation von Inhibitoren des GcpE- und des LytB-Enzyms eingesetzt werden. Dieses Verfahren zur Aktivitätsbestimmung der Enzyme beruht auf der Messung von Konzentrationsunterschieden der Substrate und Produkte der Enzyme unter geeigneten Reaktionsbedingungen. Durch In-Kontakt-Bringen geeigneter Testsubstanzen mit den Enzymen während der Aktivitätsbestimmung können Inhibitoren durch Verringerung der beobachteten Enzymaktivität identifiziert werden. Die Inhibitoren eignen sich als Herbizide und als Wirkstoffe mit antibakterieller, antiparasitärer und antiviraler Aktivität bei Mensch und Tier.
- Ferner können die Substanzen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen beruht dabei auf der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen. Abhängig vom Anwendungsbereich kann dadurch die Immunabwehr gestärkt werden oder eine immunologische Toleranz gegen Autoantigene und Allergene induziert werden.
- Anwendungsbereiche sind die Behandlung von Immun-, Autoimmunerkrankungen und Allergien bei Mensch und Tier. Beispiele hierfür sind: Allergien, Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Myasthenia Gravis, Lupus Erythematodes, Diabetes Mellitus, primär-biliäre Zirrhose, aktive chronische Hepatitis, Adrenalinitis/Addison-Krankheit, Polymyositis, Dermatomyositis, Autoimmunhämolytische Anämie, Herzmuskel- und Herzhautentzündungen, Sklerodermie, Uveitis (Phakouveitis, sympathische Opthalmie), Pemphigus Vulgaris, Pemphigoid, Perniziöse Anämie, Autoimmune atrophische Gastritis, entzündliche Erkrankungen des Darms wie Crohn-Krankheiten und Colitis Ulcerosa, entzündliche Erkrankungen der Lunge wie Asthmatische Erkrankungen und Bronchitiden.
- Bevorzugt ist die Anwendung bei Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Multipler Sklerose, Asthma, chronische Bronchitis, Allergien.
- Es zeigte sich ferner, dass die Substanzen gemäß Formel (I) und (II) erfolgreich zur Behandlung von Erkrankungen verursacht durch Viren, Bakterien und Parasiten eingesetzt werden können.
- Insbesondere eignen sich die durch Anspruch 1 und 2 definierten Substanzen zur Vorbeugung und Behandlung von Tumoren, die durch Mikroorganismen verursacht werden. Zu dieser Gruppe von Mikroorganismen gehören Bakterien, wie Helicobakter pylori (z. B. Magen- Darm-Tumore) und Papilloma-Viren (z. B. Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane).
- Besonders gut eignet sich 4-Hydroxy-3-methyl-2-butenylpyrophosphat 1 bei der Behandlung einer der oben aufgeführten Erkrankungen, sowie von Hepatitis-C-Virus-Infektionen, gut und bösartigen Tumoren insbesondere verursacht durch Papilloma-Viren, und bei der Helicobakter Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
- Zur arzneilichen Anwendung können pharmazeutische Formulierungen, die entweder die isolierten erfindungsgemäßen Substanzen oder lebende oder tote Organismen, die die Substanzen enthalten, alleine oder in Kombination mit weiteren Arzneistoffen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung in Kombination mit Substanzen, die vom Immunsystem als Fremd- oder Autoantigen erkannt werden.
- Bevorzugte Anwendungsformen sind die orale, inhalative, intravenöse, parentale, intracisternale, intravaginale, intraperitoneale, lokale (Puder, Salbe, Tropfen) und rektale Applikation sowie das Auftragen auf die Haut oder Schleimhäute.
- Die Erfindung beinhaltet die Applikation eines Inhalationsarzneimittels, das mindestens eine der durch Anspruch 1 und 2 definierten Substanzen enthält zur Behandlung von Erkrankungen von Menschen, insbesondere bei Allergien und Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronischer Bronchitis.
- Als pharmazeutische Zusammensetzungen eignen sich ferner: Tablette, Retard-Tablette, Dragees, Kapseln, Premixe, Pillen, Pellets, Boli, Aerosole, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Konzentrate, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Infusionen und Sprays. Die pharmazeutischen Formulierungen können einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosiereinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder S, 1/3, oder R einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei der Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
- Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
- Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Die Synthese erfolgt wie in Schema 1 gezeigt: Schema 1 Syntheseplan
Ia: R1 = Benzyl; R2 = OH
Ib: R1 = Benzyl; R2 = Br
Ic: R1 = Acetyl; R2 = Br
IIa: R1= Benzyl; X1 = X2 = O; R2-R4 = H
IIb: R1 = Benzyl; X1 = O; X2 = CH2 oder CF2 oder CHF; R2-R4 = H
IIc: R1 = Benzyl; X1 = X2 = CH2; R2-R4 = Ethyl
IIIa: X1 = X2 = O
IIIb: X1 = O; X2 = CH2 oder CF2 oder CHF
IIIc: X1 = X2 = CH2 - Verbindung Ia und Ib wurde analog den Vorschriften in: K. Sato, S. Inoue, Y. Takagi, S. Morii, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3351-3351 hergestellt.
- Die Herstellung von Ic erfolgt analog zu H. Kurilo, H. Kazushige, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 4, 786-791.
- Verbindung IIa wurde nach gängigen, dem Fachmann bekannten Verfahren, wie sie z. B. bei B. Woodside, Z. Huang, C. D. Poulter, Org. Synth. 1988, 66, 211-219 beschrieben wurden, ausgehend von Verbindung Ib hergestellt.
- Verbindung IIb wurde ausgehend Verbindung Ia hergestellt. Dabei wurde zunächst Ia in das entsprechende Tosylat umgewandelt und anschließend z. B. mit Tris(tetra-n-butylammonium) hydrogenomethylen-diphosphat umgesetzt. Die Synthese wurden analog den in WO 00/59916 sowie den darin zitierten Publikationen beschrieben, durchgeführt.
- Die Herstellung von Verbindung IIc wiederum erfolgte aus Verbindung Ic. Die Synthesen erfolgten wie bei R. C. McClard und T. S. Fujita, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5544-5545 beschrieben.
- Verbindung IIc konnte in geringer Ausbeute erhalten werden und wurde gleich hydrolysiert um Verbindung IIIc zu erhalten.
- Zur Herstellung von Verbindungen IIIa bis IIIc wurden 500 mg der entsprechenden Vorläufer IIa und IIb in je 5 ml Methanol gelöst und mit 10 Mol% Hydrierkatalysator versetzt. Anschließend wurde bei Raumtemperatur Wasserstoff eingeleitet, wobei die Aufnahme von Wasserstoff gemessen wurde. Nachdem die entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhielt das gewünschte Produkt IIIa und IIIb in guter Reinheit. Eine weitere Reinigung kann mit chromatographischen Methoden erreicht werden. Verbindung IIIc wurde aus Verbindung IIc erhalten. Dabei wurden 200 mg von Verbindung IIc in einem ausgeheizten und mit Argon gefluteten Kolben, in absolutem Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit 10 eq. Trimethylbromsilan bei 0°C versetzt. Nachdem 1 h bei 0°C gerührt wurde, wurde noch weiter 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige Aufarbeitung lieferte schließlich das gewünschte Produkt IIIc, welches ionenchromatographisch gereinigt wurde.
- Für die Tests zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen wurden entweder die isomerenreinen oder E/Z-Gemische der Verbindungen eingesetzt.
- Verschiedene gamma/delta-T-Zell-aktivierende Verbindungen wurden aus Corynebacterium ammoniagenes isoliert. 28 kg Zellmasse wurden mit einer Dynax-Mühle in 50 mM Ammoniumformiat-Puffer (pH 8,0) aufgeschlossen. Nach Vorabsorption an einer hydrophoben Polystyrolmatrix wurde der Aufschluß auf einen Anionenaustauscher geladen, der mit einem Stufengradienten (100, 300, 500 mM Ammoniumformiat, pH 8,0) eluiert wurde. Das 300 mM-Eluat wurde über eine C-18-Matrix geleitet und der Durchlauf über einen 3 kDa- Hohlfaserfilter ultrafiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser auf 30 mM Ammoniumformiat verdünnt und erneut auf einen Annionenaustauscher geladen. Die Elution erfolgte mit einem linearen Gradienten von 30 bis 500 mM Ammoniumformiat. Einzelne Fraktionen wurden auf ihre Fähigkeit gamma/delta-T-Zellen zu aktivieren getestet. Zum Teil wurden die aktiven Verbindungen anschließend als Bariumsalze durch Zugabe von 100 mM BaCl und 80% EtOH gefällt. Die Präzipitate wurden in 20 mM Ammoniumformiat-Puffer (pH 8,0) gelöst und an einem Annionenaustauscher rechromatographiert. Auf diese Weise konnten die Verbindungen 1 bis 6 und 13 bis 14 isoliert werden.
- Lymphozyten wurden durch Ficoll-Dichtegradienten-Zentrifugation aus dem peripheren Blut von gesunden Spendern gewonnen. Für jeden Test wurden 2 × 105 der so erhaltenen Zellen in einem Volumen von 0,2 ml RPMI-1640-Medium (Life Technologies) ausgesät, das mit 25 mM HEPES, 2 mM L-Glutamin, 0,025 mg/ml Gentamycin, 100 U/ml humanes Interleukin-2 (IL-2) (alle von Life Technologies), und 10% humanem AB-Serum (Bayerisches Rotes Kreuz) angereichert war. Die Testfraktionen wurden in verschiedenen Verdünnungen zugesetzt, als Positivkontrolle wurde Isopentenyldiphosphat (IPP) von Sigma in einer Endkonzentration von 10 µM verwendet. Die Inkubation erfolgte bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank. Nach 72 Stunden wurden die Zellen geerntet und in einem Durchflußzytometer analysiert. Dabei wurde die Expression des Aktivierungsmarkers CD25 auf der Oberfläche von V gamma 9+ T-Zellen gemessen, mit Hilfe der monoklonalen Antikörper CD25-PE (B1.49.9), V gamma 9-FITC (Immu360) und CD3-PC5 (UCHT1) der Firma Beckman-Coulter.
- Dabei ergab sich, dass Verbindung 1 etwa 10000mal, Verbindung 7, 9 und 11 etwa 500mal, Verbindung 2 etwa 1000mal und Verbindung 4 etwa 50mal aktiver sind als IPP.
Claims (30)
1. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
in denen R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, wobei, zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet wird, wenn R1 im Molekül vorhanden ist und zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung gebildet wird, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, R4 ist ausgewählt aus der Gruppe die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Desoxynucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder triphosphat, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, R5 ist entweder -OR6, wobei R6 analog R4 definiert ist oder kann
sein, wobei R7 und R8 wie R4 definiert sind,
X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, können Sauerstoff oder eine
Gruppe sein, wobei Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, Amino, C1-9-Alkoxy, C1-9-Alkylthio, umfasst oder bilden gemeinsam eine Oxogruppe.
in denen R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, wobei, zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet wird, wenn R1 im Molekül vorhanden ist und zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung gebildet wird, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, R4 ist ausgewählt aus der Gruppe die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Desoxynucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder triphosphat, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, R5 ist entweder -OR6, wobei R6 analog R4 definiert ist oder kann
sein, wobei R7 und R8 wie R4 definiert sind,
X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, können Sauerstoff oder eine
Gruppe sein, wobei Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, Amino, C1-9-Alkoxy, C1-9-Alkylthio, umfasst oder bilden gemeinsam eine Oxogruppe.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie der allgemeinen
Formel (II) entsprechen,
wobei R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, ist R1 im Molekül vorhanden, so wird zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet, analog bildet sich zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung aus, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R4, R7, und R8 die gleich oder verschieden sein können wie in Anspruch 1 definiert sind, X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, ebenfalls wie in Anspruch 1 definiert sind.
wobei R1 und R2, die nicht gleichzeitig im Molekül vorhanden sein können, sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, ist R1 im Molekül vorhanden, so wird zwischen C2 und C3 eine Doppelbindung gebildet, analog bildet sich zwischen C1 und C2 eine Doppelbindung aus, wenn R2 im Molekül vorhanden ist, R4, R7, und R8 die gleich oder verschieden sein können wie in Anspruch 1 definiert sind, X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, ebenfalls wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 bei denen R1 = OH und C2 und C3 durch eine
Doppelbindung verbunden sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 bei denen R2 = OH ist und C1 und C2 durch eine
Doppelbindung verbunden sind.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass entweder R4 oder
R6 oder R7 oder R8 ein substituierter oder unsubstituierter Phosphatrest ist.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass entweder R1 oder
R2 oder R3 ein substituierter oder unsubstituierter Phosphatrest ist.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R4, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, gleich Wasserstoff, einen
Kation eines Metalls der 1., 2. oder 3. Hauptgruppe des Periodensystems oder
substituiertes oder unsubstituiertes Ammonium sind.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 und
X2 und X3 = O sind.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 =
CYZ, X2 = O und X3 = CYZ sind, wobei Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 =
O, X2 = CYZ und X3 = O sind, wobei Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1, X2
und X3, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus
CH2, CHF, CHCL, CFCL, CCl2 oder CF2 besteht.
12. Nachfolgend aufgeführte Verbindungen:
13. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1-12 dadurch
gekennzeichnet, dass in ausgewählten Zellen oder Organismen das lytB-Gen deletiert,
inaktiviert oder derart verändert worden ist, dass die enzymatische Aktivität des
Genprodukts reduziert wird oder nicht mehr vorhanden ist und dadurch die beanspruchten
Verbindungen in den Zellen und Organismen angereichert werden.
14. Verwendung der Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Aktivierung und
zum Testen bzw. der Messung der Aktivität von gamma/delta T-Zellen.
15. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1-12 zur Bestimmung der
Aktivierung des GcpE und des LytB-Enzyms.
16. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Substrat oder
Produkt von Enzymen in einem Verfahren zur Durchführung von Enzyminhibitionstests und
zum Screening von Enzyminhibitoren.
17. Verwendung nach Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Enzym
um das LytB-Enzym handelt.
18. Verwendung nach Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Enzym
um das GcpE-Enzym handelt.
19. Verwendung von Substanzen gemäß einem der Ansprüche 1-12 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanzen in lebenden
oder toten Zellen und Organismen enthalten sind.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 oder 20 dadurch gekennzeichnet, dass es sich
bei dem Arzneimittel um ein Inhalationsarzneimittel handelt.
22. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und
Prophylaxe von Erkrankungen von Mensch und Tier.
23. Verwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung und Prophylaxe von
Atemwegserkrankungen bei Menschen.
24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23 zur Prophylaxe und zur Behandlung einer
Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Asthma, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa,
Multipler Sklerose, Knochenerkrankungen, insbesondere Osteoporose, gut und bösartigen
Tumoren, insbesondere ausgelöst durch Papillomaviren und chronischer Bronchitis,
sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen und Allergien besteht.
25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 4-Hydroxy-
3-methyl-2-butenylpyrophosphat 1 eingesetzt wird.
26. Verwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung Hepatitis-C-Virus-Infektionen.
27. Verwendung nach Anspruch 25 zur Prophylaxe und zur Behandlung von Tumoren, die
durch Mikroorganismen verursacht werden, wie bei der Helicobakter
Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes sowie bei Tumoren verursacht durch Papilloma-
Viren.
28. Verwendung nach Anspruch 25 zur Behandlung von Asthma und Chronischer Bronchitis.
29. Verwendung nach Anspruch 25 zur Vorbeugung und Behandlung von Allergien.
30. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass eine
arzneiliche Darreichungsform gewählt wird, die zusätzlich eine Substanz enthält, die vom
Immunsystem als Fremd- oder Autoantigen erkannt werden kann.
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|---|---|---|---|
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| PT02776913T PT1408984E (pt) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta |
| US10/484,143 US7399756B2 (en) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Organo-phosphorous compounds for activating gamma/delta T cells |
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| DE50212935T DE50212935D1 (de) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen |
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