KR100906018B1 - 감마/델타 t세포 활성화를 위한 유기-인 화합물 - Google Patents
감마/델타 t세포 활성화를 위한 유기-인 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100906018B1 KR100906018B1 KR1020047000770A KR20047000770A KR100906018B1 KR 100906018 B1 KR100906018 B1 KR 100906018B1 KR 1020047000770 A KR1020047000770 A KR 1020047000770A KR 20047000770 A KR20047000770 A KR 20047000770A KR 100906018 B1 KR100906018 B1 KR 100906018B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- phosphate
- diphosphate
- nucleoside
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title abstract description 13
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title description 7
- 229940058344 antitrematodals organophosphorous compound Drugs 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- -1 Formyl radicals Chemical class 0.000 claims description 60
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 46
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000001177 diphosphate Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical group [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 20
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 16
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 13
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 101150027668 LytB gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- MDSIZRKJVDMQOQ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-3-methylbut-2-enyl) phosphono hydrogen phosphate Chemical group OCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O MDSIZRKJVDMQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 102100023072 Neurolysin, mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000186145 Corynebacterium ammoniagenes Species 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 102100039845 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-8 Human genes 0.000 description 2
- 101710112841 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-8 Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 2
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HGVJFBSSLICXEM-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-methylbutane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@](O)(C)[C@H](O)CO HGVJFBSSLICXEM-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPADPZSRRUGHI-RFZPGFLSSA-N 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate Chemical compound CC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O AJPADPZSRRUGHI-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KIJIIIDYDGXWFJ-UHFFFAOYSA-N 3-formylbutyl diphosphate Chemical compound O=CC(C)CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O KIJIIIDYDGXWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 description 1
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65746—Esters of oxyacids of phosphorus the molecule containing more than one cyclic phosphorus atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/098—Esters of polyphosphoric acids or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)의 유기인 화합물, 이의 제조 방법 및 감마/델타 T-세포 활성화, GcpE 및 LytB 효소 저해제의 스크리닝 및 동물 및 인간의 질병을 치료 및 예방하는데 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
Description
인간 및 동물의 다양한 질병의 원인은 면역계 기능 이상으로 인한 것이다. 따라서, 면역계를 조절할 수 있는 물질에 대한 요구가 높다.
이소프레노이드 생합성 과정에 전통적인 아세테이트/메발로네이트 경로가 어떻게 이용되는지에 관해서는 문헌(Beycia ED, Porter JW, Annu Rev Biochem. 1976;45:113-42)에 공지되어 있고, 메발로네이트와 무관한 다른 생합성 방법, 즉, 2-메틸-D-에리쓰리톨 경로(MEP, DOXP와 유사어)도 문헌(Rohmer M. Nat Prod Rep. 1999 Oct;16(5):565-74)에 공지되어 있다. 두 경로 모두 이소펜테닐 피로포스페이트(IPP)로 귀착되는데, 이 화합물은 모든 고급 이소프레노이드의 공통된 전구체이다. 아세테이트/메발로네이트 경로가 오랫동안 공지되고 자세히 설명되어 온 반면, MEP 경로를 따라 일어나는 생합성 반응 단계들은 아직 다 공지되지 않았다.
MEP 경로를 따르는 하나 또는 수개의 중간체에 의해 인간의 감마/델타 T-세포가 활성화된다고 알려져 있다. 이는, MEP 함유 유기체로부터의 추출물과 말초혈 임파구를 함께 항온 배양하는 동안에 감마/델타 T-세포군의 선택적 증식 및 사이토킨 분비가 일어난다는 것을 의미한다(Jomaa H, Feurle J, Luhs K, Kunzmann V, Tony HP, Herderich M, Wilhelm M, FEMS Immunol Med Microbiol, 1999 Sep;25(4):371-8). 이/이들 활성화 물질(들)의 정확한 화학 조성은 아직 알려져 있지 않다. 공개된 데이터에 의하면 3-포밀-l-부틸 피로포스테이트가 MEP의 가설 중간체로 생성되고 이 물질이 감마/델타 T-세포의 활성화에 역할을 한다고 한다 (Belmant C, Espinosa E, Poupot R, Peyrat MA, Guiraud M, Poquet Y, Bonneville M, Fournie JJ, J Biol., Chem. 1999 Nov 5;274(45):32079-84).
본 발명의 목적은 감마/델타 T-세포를 활성화시켜 면역계 조절 효과를 갖는 물질을 제공하는 것이다.
이 목적은 본원 제1항 및 그 종속항에 기재된 하나 이상의 물질을 포함하는 약제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물이 감마/델타 T-세포 활성화에 탁월하게 적합하다는 것이 밝혀졌다.
식중,
R1은 메틸 잔기, 포밀 잔기, 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸 잔기 및 C0H2R31 를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
R31은 OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
R31과 R2는 분자내에 동시에 존재할 수 없고,
R33은 수소, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
R3은 수소, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알케닐, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물 및 OR34로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R34는 R3 의 정의와 같고,
X2는 X2와 C1사이에 고리가 형성되는 범위내에서 X1과 같이 정의되고 그렇지 않은 경우는 X2는 -OR6, 및 를 포함하는 그룹으로부터 선택되는데, 상기 식중 R7과 R8은 R34과 같이 정의되고, R4는 R3과 같이 정의되며, Z1은 X1과 같이 정의되고, X3은 C1과 고리를 형성하는 경우에는 X1과 같이 정의되며 C1과 고리를 형성하지 않는 경우에는 에 해당하는데 여기서 R5는 R3과 같이 정의되고, Z2 및, C1과 고리를 형성하는 X4는 X
1과 같이 정의되며,
R2는 수소, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
X1 은 산소 또는 일 수 있는데, 식중 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이한 것으로 H, OH, 할로겐, 아미노 잔기, C1-9-알콕시 잔기 및 C1-9-알킬티오 잔기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 옥소기를 형성할 수 있고,
C0와 C1 , C1 과 C2 또는 C2 와 C3 사이에 이중결합이 존재할 수 있다.
하기 화학식 (II)의 화합물이 바람직하다.
식중,
C2와 C3사이에는 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있고,
R1은 메틸 잔기, 포밀 잔기 및 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸 잔기를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
X1 은 산소 또는 에 상응하는데, 식중 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이한 것으로 H, OH, 할로겐, 아미노, C1-9-알콕시 및 C1-9-알킬티오 잔기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 옥소기를 형성할 수 있고,
R3은 수소, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알케닐, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 X2와 C1사이에 고리가 형성되는 범위내에서 X1과 같이 정의되고 그렇지 않은 경우는 X2는에 해당하는데, 식중 R4는 R3과 같이 정의되며, Z1은 X1과 같이 정의되고, X3은 C1과 고리를 형성하는 경우에는 X
1과 같이 정의되며 C1과 고리를 형성하지 않는 경우에는 에 해당하며 식중 R5는 R3과 같이 정의되고, Z2 및, C1과 고리를 형성하는 X4는 X1과 같이 정의된다.
하기 화학식 (IIA)의 화합물이 특히 바람직하다.
식중,
C2와 C3는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고,
R1은 메틸기 또는 치환 또는 비치환 하이드록시메틸기이고,
R2는 수소, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 피로포스페이트이고,
X1과 X2는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 또는 CCl2을 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하기 화학식 (IIB)의 화합물도 바람직하다.
식중,
C2와 C3는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고,
R1은 메틸기 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸기이고,
R2는, R1이 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸인 경우에는 수소이고 R1이 메틸 잔기인 경우에는 OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 피로포스페이트이며,
X1, X2 및 X3는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 또는 CCl2을 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 수소, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
하기 화학식 (IIC)의 화합물도 마찬가지로 바람직하다.
식중,
C2 와 C3 사이에는 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있고,
R1은 메틸기 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸기이고,
R2는 수소, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 피로포스페이트이고,
X1, X2, X3 및 X4는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF
2 또는 CCl2을 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
R3 , R4 및 R5는 수소, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
또한, 화학식 (II) 및 (IIA) 내지 (IIC)을 갖는 바람직한 화합물은 식중 R1 이 치환 또는 비치환된 하이드록시메틸 잔기, 특히 하이드록시메틸 자체 또는 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸, 예컨대 우리딘 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸이고 R2 가 수소인 화합물이다.
마찬가지로 화학식 (II) 및 (IIA) 내지 (IIC)을 갖는 바람직한 화합물은 식중 R1이 메틸 잔기이고 R2가 하이드록실 잔기, 치환 또는 비치환된 포스페이트 잔기 또는 치환 또는 비치환된 디포스페이트 잔기, 특히 누클레오사이드 디포스페이트 잔기, 예컨대 우리딘 디포스페이트 잔기인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
식중, R3, R4 및 R5 는 수소, 암모늄, 나트륨 및 칼륨 중에서 선택된다.
또한, 바람직한 화합물로는 하기 화학식 (III)의 화합물이 포함된다.
식중,
R31 및 R2는, 분자내에 동시에 존재할 수 없고, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R31이 분자내 존재하는 경우에는 C1과 C2사이에 이중 결합이 존재하고 R
2가 분자내 존재하는 경우에는 유사하게 C0과 C1 사이에 이중 결합이 형성되고,
R33 은 수소, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
R34는 수소, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알케닐, 탄소수가 1-26인 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환 또는 비치환된 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레 오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온으로 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2 는 -OR6 또는 으로 식중 R6은 R34와 유사하게 정의되고, R7 및 R8은 R34과 같이 정의되며, X1, X32 및 X33은 서로 동일하거나 상이하게 산소 또는 으로 식중 Y1과 Y2 는 서로 동일하거나 상이하게 H, OH, 할로겐, 아미노 잔기, C1-9-알콕시 잔기 및 C1-9-알킬티오 잔기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 옥소기를 형성한다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IIIA)의 화합물로,
식중,
R31 및 R2는, 분자내에 동시에 존재할 수 없고, OH, 치환 또는 비치환된 포스페이트 및 치환 또는 비치환된 피로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R31이 분자내에 존재하는 경우에는 C1 과 C3 사이에 이중 결합이 형성되고 R2가 분자내에 존재하는 경우에는 C0과 C1 사이에 이중 결합이 형성되고,
R34, R7 및 R8 서로 동일하거나 상이하게 앞서 정의한 바와 같으며,
X1, X32 및 X33 은 서로 동일하거나 상이하게 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
C1, C2 및 C3에 존재하는 수소 치환기는 명확성을 위해 화학식 (I) 내지 (IIIA)에서는 명시적으로 표시하지 않았다. 그러나, 탄소 원자는 4가인 것으로 이해되고 따라서 누락된 치환기는 수소 라디칼이다.
또한, 바람직한 화합물은 식중 R31 및 R2가 OH 또는 치환된 또는 비치환된 포스페이트이고, R34, R7 및 R8이 치환 또는 비치환된 포스페이트, 누클레오사이드, 데옥시누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 유기 또는 무기염기의 양이온, 특히 주기율 표 제1족, 제2족 및 제3족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, X1, X32 및 X33이 서로 동일하거나 상이하게 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 또는 CCl2인 화학식 (IIIA)의 화합물이다.
화학식 (IIIA)의 바람직한 다른 화합물은 포스페이트기가 나트륨, 칼륨 또는 치환 또는 비치환된 암모늄염인 화합물이다.
하기 화합물이 가장 적합하다:
본 발명의 다른 양태들은 종속항에 의해 정의된다.
전술한 정의의 특성 및 적합한 실시예에 대하여 후술한다.
"알킬"은, 다른 언급이 없는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 탄소수 26 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
다른 언급이 없는 한, "알킬렌"은 예컨대 비닐, 프로페닐(예, 1-프로페닐, 2-프로페닐), 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 부테닐, 2-에틸프로페닐, 펜테닐 및 헥세닐과 같이 탄소수 26 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다. .
다른 언급이 없는 한, "알키닐"은 탄소수 26 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다.
"사이크로알킬"은 바람직하게는 치환될 수 있는 C3-C7-사이클로알킬이고, 알킬, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등이 가능한 치환기로서 적합하다.
"아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 방향족 탄화수소 잔기이고 알콕시(예 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등의 적합한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
"아르알킬"은 벤질, 펜에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등과 같은 모노-, 디- 및 트리페닐알킬을 포함하고 이때 방향족 부분은 알콕시(예 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등의 적합한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다
"알콕시 잔기"는 달리 언급이 없는 한 메톡시 또는 에톡시 잔기 등과 같이 탄소수 26 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 잔기에 관한 것으로, 예컨대 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 옥소기 그리고 메톡시 또는 에톡시 잔기와 같은 알콕시 잔기에 의해 치환될 수 있다.
다른 언급이 없는 한, "하이드록시메틸 잔기"는 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페녹시메틸 또는 벤즈옥시메틸 등의 치환 또는 비치환된 C1-C9-알킬, 아릴 또는 아르알킬 잔기가 산소에 붙어 있거나, 아데노신 디포스페이트, 우리딘 디포스페이트 등의 치환 또는 비치환 포스페이트 또는 피로포스페이트 잔기가 산소에 붙어 있는 잔기를 말한다.
다른 언급이 없는 한, "알킬티오 잔기"는 티오메틸 또는 티오에틸 잔기 등과 같은 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 잔기를 말한다. 이는 예컨대 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 옥소기 그리고 메톡시 또는 에톡시 잔기와 같은 알콕시 잔기에 의해 치환될 수 있다.
"실릴 잔기"는, 예컨대 앞서 정의한 알킬 잔기 또는 사이클로알킬-(C0-26)-알킬 잔기에 의해 치환될 수 있다.
"실릴-(C0-26)-알킬기"는 알킬 잔기에 의해 구조체에 결합될 수 있는 실릴 잔기이다. 이 알킬기와 실릴기는 앞서 정의한 바와 같다.
전술한 에스테르의 경우 알칸 및/또는 아렌 부분은, 필요한 경우, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 니트로 등과 같은 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있 다.
치환 또는 비치환된 포스페이트 잔기 또는 치환 또는 비치환된 피로포스페이트 잔기로는 유기 또는 무기 염기를 갖는 상응하는 인산 유도체 염 화합물(예, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 암모늄염, 마그네슘염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, 에틸렌디아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 아미노산 염(예, 아르기닌염, 리신염, 글리신염, 알라닌염, 오르니틴염 등) 및 포스페이트기가 치환 또는 비치환된 C1-C26-알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 잔기와 에스테르를 형성하거나 누클레오사이드 또는 데옥시누클레오사이드와 에스테르를 형성하는 잔기가 있다.
"누클레오사이드"는 아데노신, 구아노신, 우리딘, 티민 및 시티딘을 의미하는 것으로 이해되고, "데옥시누클레오사이드"는 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘, 데옥시시티딘 및 데옥시우리딘을 의미하는 것으로 이해된다
본 발명은 또한 약제학적 염 및 그 염의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 공간 이성질체를 순수한 형태 및 그 혼합물 형태로서 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 lytB 유전자가 결실된 종류들을 포함하여 박테리아, 조류, 식물 및 원생동물로부터 얻어 정제된다(실시예 1). 정제는 HPLC 또는 전기영동, 침강(예, 바륨염으로) 또는 기타 크로마토그래피 기술과 같이 공지된 다 른 방법에 의해 실행될 수 있다.
본 발명 화합물의 다양한 응용이 가능하다. 따라서, 본 발명 화합물이 예컨대 GcpE 및 LytB 효소의 활성 시험에 사용될 수 있고 감마/델타 T-세포 활성화 측정 시험계에도 사용될 수 있다(실시예 2, 5 참조).
본 발명에 따른 화합물은 화학 합성될 수 있고(실시예 3) 박테리아, 조류, 식물 및 원생동물로부터 얻어 정제될 수도 있다(실시예 4). 정제는 HPLC 또는 전기영동, 침강(예, 바륨염으로) 또는 기타 크로마토그래피 기술과 같이 공지된 다른 방법에 의해 실행될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 GcpE 및 LytB 효소 저해제를 확인하는 스크리닝 공정에도 사용될 수 있는데, 이들이 MEP 중간체이기 때문이다. 효소 활성을 결정하는 이 방법은 적합한 반응 조건하에서 효소 기질과 생성물의 농도 차이를 측정하는 것에 근거한다. 활성 측정을 하는 동안 적합한 시험 물질을 효소와 접촉시킴으로써 관찰되는 효소 활성의 감소에 의해 저해제를 확인한다. 이 저해제들은 제초제로서 적합하고 인간 및 동물에서 항생 활성, 항기생충 활성 및 항바이러스 활성을 갖는 활성 성분으로서 적합하다
본 발명에 따른 화합물은 약제 생산에도 사용될 수 있다. 이 화합물의 약효는 감마/델타 T-세포의 활성화에 기초한다. 적용 분야에 따라, 자가 면역반응물질 및 알레르기물질에 대한 면역 방어기전이 강화되거나 면역 내성이 유도(induce)될 수 있다.
적용 분야는 인간 및 동물의 면역 질환, 자가면역 질환 및 알레르기 치료이다. 예로는, 알레르기, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 하시모토 갑상샘염, 중 증 근무력증, 루프스 홍반, 당뇨병, 원발 쓸개관 간경화, 활성 만성간염, 부신염/아디손 질환, 다발근육염, 피부근육염, 자가면역 용혈성 빈혈, 심근염 및 심막염, 피부경화증, 포도막염(수정체 포도막염, 교감 안염증), 보통천포창, 유사천포창, 악성빈혈, 자가면역 위축위염, 크론씨병 및 궤양성 결장염과 같은 장 염증질환, 천식통 및 기관지염통과 같은 폐 염증질환이 있다.
바람직한 적용 분야는 크론씨병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 천식, 만성 기관지염 및 알레르기이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 바이러스, 박테리아 및 기생충에 의해 유발되는 질환에도 성공적으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상세하게, 제1항 및 그 종속항에 정의된 화합물은 미생물에 의해 유발되는 종양의 치료 및 예방에 적합하다. 헬리코박터 피로리(예, 위장관 종양) 및 파필로마 바이러스(예, 여성 생식기 종양)가 이러한 미생물군에 속한다.
청구항에서 정의된 화합물들은 특히 전술한 질병 뿐 아니라 C형 간염 바이러스 감염 및 양성 및 악성 종양, 특히 파필로마 바이러스에 의해 유발된 종양의 치료 및 예방에 적합하고, 위장관 궤양의 경우 헬리코박터 근절에 적합하다.
의약 목적을 위해, 약제학적 제제를 단독 또는 다른 약물들과 배합하여 사용할 수 있고 이는 본 발명에 따라 분리된 화합물을 함유하거나 이 화합물을 함유하는 생유기체 또는 사멸된 유기체를 함유할 수 있다. 이 제제는 면역계에 의해 외부 항원 또는 자가항원으로 인식되는 물질과 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 물질들의 예로는 미엘린 기초 단백(MBP)과 기타 신경조직 추출물, I, II 또는 III형 콜라겐, 티로글로불린, 아세틸콜린 수용체 단백질, DNA, 섬세포 추출물, 인간 인슐린, 간 추출물, 간세포 추출물, 부신피질 추출물, 피부 추출물, 심 추출물, 근 추출물, 피부 세포 추출물, 조혈세포 추출물, 안 수정체 단백질, S-항원, S-항원 혼합물, 위 세포 추출물, 벽세포 추출물, 내인자 및 장 추출물이 있다.
바람직한 투여방법으로는 경구투여, 흡입투요, 정맥투여, 비경구투여, 수조내투여, 질내투여, 복막내투여, 국소투여(산제, 연고제, 점적제) 및 직장투여, 그리고 피부 또는 점막 투여가 있다.
본 발명은 제1항에서 정의한 화합물을 하나 이상 포함하고 인간 질병, 특히 알레르기 및 천식과 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환 치료를 위한 흡입제 투여를 포함한다.
적합한 약제학적 조성물이 더 있다: 정제, 지속성 정제, 당의정, 캅셀제, 예비혼합제, 환제, 펠렛제, 볼러스제, 에어로졸제, 과립제, 좌제, 용액제, 농축제, 현탁제 및 유제, 파스타제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제, 주입제 및 분무제. 이러한 약제학적 제제들은 일회 투여량의 일부 또는 다회 투여량에 해당할 수 있다. 투여량 단위는 예컨대 일회 투여량의 1, 2, 3 또는 4 배 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배 일 수 있다. 일회 투여량은 바람직하게는 일회 투여에 사용되는 활성 성분량을 포함하고 1일 투여량 전체, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당한다.
정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 활성 성분과 함께 (a)전분, 락토스, 사탕수수, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 및 희석제, (b)카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, (c)글리세린과 같은 보습제, (d)아가-아가 탄산칼슘 및 탄산 나트륨과 같은 붕해제, (e)파라핀과 같은 용액 지연제 및 (f)4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g)세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h)카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제 및 (i)탈크, 스테아린산 칼슘 및 스테아린산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 또는 상기 나열한 (a) 내지 (i)의 물질의 혼합물과 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 플라스틱(국소요법을 위한 플라스틱 사슬), 콜라겐 또는 골시멘트와 같은 기타 담체 물질내 담겨질 수 있다.
정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 통상적인 코팅제 및 외피제나 경우에 따라 불투명제를 포함하는 코팅제 및 외피제로 코팅될 수 있고, 활성 성분이 경우에 따라서는 서방출되거나 장관에서만 방출되거나 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위에서만 방출되도록 제조될 수 있는데 이는 예컨대 폴리머 물질이나 왁스를 담체 물질로 사용함으로써 가능하다.
활성 성분은, 경우에 따라 전술한 부형제들과 함께 또는 단독으로, 마이크로캡슐 형태로 제조될 수 있다.
활성 성분 외에, 좌제는 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제를 포함할 수 있는데, 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 지방과 같은 지방 및 고급 에스테르(예, C16-지방산을 갖는 C14-알코올) 또는 그 혼합물이 있다.
활성 성분 외에, 연고제, 파스타제, 크림제 및 겔제는 예컨대 동식물 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 부형제를 포함할 수 있다.
활성 성분 외에, 산제 및 분무제는 예컨대 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 분무제는 탄화염화불소와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
활성 성분 외에도, 용액제와 유제는 예컨대 물, 에틸알콜, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 카스터유 및 참기름, 글리세린, 글리세롤 포말, 테트라하이드로퍼퍼릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 통상의 부형제를 포함할 수 있다..
원하는 효과를 얻기 위해 필요한 개별 유도체들의 함량에는 큰 차이가 있다. 일반적으로, 인간용 및 수의용 약물에 있어서는 원하는 효과를 얻기 위해서는 화학식 (I)의 활성 성분이 대략 24시간 동안 총 0.01 내지 약 2000㎍ 정도, 필요하다면 수회의 단일 용량 형태로, 투여 되는 것이 좋은 것으로 밝혀졌다. 단일 용량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2000 ㎍의 활성 성분을 포함한다. 그러나, 치료 대상 환자의 체중이나 타입, 질병의 성질이나 심각한 정도, 투여 약물의 제형 및 투여경로 및 투여기간이나 간격에 따라 전술한 투여량에서 벗어날 필요가 있을 수 있다.
따라서, 어떤 경우에는 전술한 활성 성분 함량보다 적은 함량으로 도 충분할 수 있고 어떤 경우에는 전술한 활성 성분 함량을 증량해야만 할 수 도 있다. 당업 자는 그 전문 지식에 기초하여 필요한 활성 성분의 최적 투여량과 투여 방식을 결정할 수 있다.
동물 치료에 있어서는, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 통상의 농도와 제제 형태로 음식 또는 식품 또는 음료와 함께 제공될 수 있다.
실시예 1
감마/델타 T-세포 활성화 화합물의 정제
코린-박테리아 암모니아진(Coryne-bacterium ammoniagenes)으로부터 다양한 감마/델타 T-세포 활성화 화합물을 분리하였다. 다이낙스 밀(Dynax)을 이용하여 이 세포량 28kg을 50mM 암모늄 포르메이트 완충액(pH 8.0)에 소화시켰다. 소수성 폴리스티렌 매트릭스에 미리 흡수 시킨 후, 상기 소화 물질을 음이온 교환기에 넣고 계단식 농도구배(100, 300, 500mM 암모늄 포르메이트, pH 8.0)로 용출하였다. 300 mM 용출물은 C-18 매트릭스를 통과해 초여과를 위한 3 kDa의 움푹한 섬유필터를 통과하였다. 물을 이용해 이 여과물을 30 mM 암모늄 포르메이트로 용출시켜 음이온 교환기에 한번 더 넣었다. 30 내지 500 mM 암모늄 포르메이트의 선형 농도구배로 용출시켰다. 각 분획에 대해 감마/델타 T-세포 활성화능을 시험하였다. 몇몇 활성 화합물을 바륨염으로 침전시켰다. 침전물을 20 mM 암모늄 포르메이트 완충액(pH 8.0)에 용해시켜 음이온 교환기에서 재 크로마토그래피 하였다.
이러한 방식으로 화합물 1 내지 16을 분리할 수 있다.
실시예 2
농후화 MEP 중간체에 의한 감마/델타 T-세포 활성화
피콜(Ficoll) 농도 구배 원심을 이용하여 건강한 제공자의 말초혈로부터 임파구를 얻었다. 각 시험을 위해, 이렇게 얻은 세포 2 x 105를, 25 mM의 HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 0.025 mg/ml의 겐타마이신, 100 U/ml의 인간 인터루킨-2 (IL-2) (모두 Life Technology로부터 제공) 및 10%의 인간 AB 혈청(Bavarian Red Cross)으로 농후화한 RPMI-1640 매질(Life Technology 사) 0.2 ml에 뿌렸다. 시험 분획을 다양하게 희석하여 첨가하고, 시그마사의 이소펜테닐 디포스페이트(IPT)를 최종 농도10 μM로 하여 양성 대조군으로 사용하였다. 37℃에서 5% CO2와 함께 항온배양 하였다. 72시간 후에 세포를 수확하여 유동 세포측정기로 분석하였다. 이렇게 하는 동안, V 감마 9+ T-세포 표면의 CD25 활성화 마커의 발현은 베크만-콜터 (Beckman-Coulter)사의 단일클론항체 CD25-PE (B1.49.9), V 감마 9-FITC (Immu360) 및 CD3-PC5 (UCHT1)를 이용하여 측정하였다. 결과로서, 화합물 1은 IPP보다 약 750배 더 활성이 있는 한편, 화합물 2는 400배 그리고 화합물 3, 5 및 6은 IPP보다 100배 더 활성이 있는 것을 알았다.
실시예 3
반응 도식 1에 있는 방식으로 합성하였다:
Ia: R1 = 벤질; R2 = OH IIa: R1 = 벤질; X1 = X32 = O; R2-R4 = H
Ib: R1 = 벤질; R2 = Br IIb: R1 = 벤질, X1 = O; X32 = CH2 or
CF2 또는 CHF; R2-R4 = H
Ic: R1 = 아세틸; R2 = Br IIc: R1 = 아세틸; X1 = X32 = CH2; R2-R4
=
ethyl
IIIa: X1 = X32 = O
IIIb: X1 = O; X32 = CH2 또는 CF2 또는 CHF
IIIc: X1 = X32 = CH2
1.화합물 Ia 내지 Ic의 합성
화합물 Ia 및 Ib은 문헌(K. Sato, S. Inoue, Y. Takagi, S. Morii, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3351-3351)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 Ic은 문헌(H. Kunio, H. Kazushige, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 4, 786-791)에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
2. 화합물 Iia 내지 IIc의 합성
화합물 IIa은 화합물 Ib를 출발 물질로 하여 예컨대 문헌(B. Woodside, Z. Huang, C. Poulter, Org. Synth. 1988, 66, 211-219)에 기재된 바와 같은 공지 방법에 따라 제조하였다.
화합물 IIb은 화합물 Ia를 출발 물질로 하여 제조하였다. 먼저, 화합물 Ia를 이에 상응하는 토실레이트로 전환한 후 예컨대 트리스(테트라-n-부틸암모늄 하이드로게노메틸렌포스페이트와 반응시켰다. 문헌 WO00/59916 및 이 문헌에서 인용한 문헌에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다
그 다음, 화합물 Ic로부터 화합물 IIc를 제조하였다. 문헌(R.C. McClard and T.S. Fujita, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5544-5545)에 기재된 방법대로 합성하였다.
화합물 IIc는 저 수율로 얻을 수 있었고 즉시 가수분해하여 화합물 IIIc를 얻었다.
3. 화합물 IIIa 내지 IIIc의 합성
화합물 IIIa 내지 IIIc을 제조하기 위해, 500 mg의 상응하는 전구체 IIa 및 IIb를 5 ml의 메탄올에 각각 용해시킨 후 10 mol%의 수소화 촉매로 시험하였다. 그 다음 실온에서 수소를 도입하여 수소흡수를 측정하였다. 적절량의 수소가 흡수된 후, 그 혼합물을 여과하여 용매를 제거하였다. 원하는 생성물 IIIa 및 IIIb를 양호한 순도로 얻었다. 크로마토그래피법으로 더 정제할 수 있다. 화합물 IIIc 는 화합물 IIc로부터 얻을 수 있다. 200 mg의 화합물 IIc를 가열된 상태의 아르곤-충만된 플라스크에서 무수 염화메틸렌(3 ml)에 용해시킨 후 10당량의 트리메틸브로모실란을 0℃에서 가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 수용액 후처리로 원하는 생성물 IIIc을 수득하였고 이를 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
감마/델타 T-세포 활성화 시험에 이성질체로서 순수한 화합물 또는 이 화합물의 E/Z 혼합물을 사용하였다.
실시예 4
감마/델타 T-세포 활성화 화합물의 정제
코린-박테리아 암모니아진(Coryne-bacterium ammoniagenes)으로부터 다양한 감마/델타 T-세포 활성화 화합물을 분리하였다. 다이낙스 밀(Dynax)을 이용하여 이 세포량 28kg을 50mM 암모늄 포르메이트 완충액(pH 8.0)에 소화시켰다. 소수성 폴리스티렌 매트릭스에 미리 흡수 시킨 후, 상기 소화 물질을 음이온 교환기에 넣고 계단식 농도구배(100, 300, 500mM 암모늄 포르메이트, pH 8.0)로 용출하였다. 300 mM 용출물은 C-18 매트릭스를 통과해 초여과를 위한 3 kDa의 움푹한 섬유필터를 통과하였다. 물을 이용해 이 여과물을 30 mM 암모늄 포르메이트로 용출시켜 음이온 교환기에 한번 더 넣었다. 30 내지 500 mM 암모늄 포르메이트의 선형 농도구배로 용출시켰다. 각 분획에 대해 감마/델타 T-세포 활성화능을 시험하였다. 몇몇 활성 화합물을 바륨염으로 침전시켰다. 침전물을 20 mM 암모늄 포르메이트 완충액(pH 8.0)에 용해시켜 음이온 교환기에서 재 크로마토그래피 하였다.
이러한 방식으로 화합물 1 내지 6, 13 및 14를 분리할 수 있다.
실시예 5
농후화 MEP 중간체에 의한 감마/델타 T-세포 활성화
피콜(Ficoll) 농도 구배 원심을 이용하여 건강한 제공자의 말초혈로부터 임파구를 얻었다. 각 시험을 위해, 이렇게 얻은 세포 2 x 105를, 25 mM의 HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 0.025 mg/ml의 겐타마이신, 100 U/ml의 인간 인터루킨-2 (IL-2) (모두 Life Technology로부터 제공) 및 10%의 인간 AB 혈청(Bavarian Red Cross)으로 농후화한 RPMI-1640 매질(Life Technology) 0.2 ml에 뿌렸다. 시험 분획을 다양하게 희석하여 첨가하고, 시그마사의 이소펜테닐 디포스페이트(IPT)를 최종 농도10μM로 하여 양성 대조군으로 사용하였다. 37℃에서 5% CO2와 함께 항온배양 하였다. 72시간 후에 세포를 수확하여 유동 세포측정기로 분석하였다. 이렇게 하는 동안, V 감마 9+ T-세포 표면의 CD25 활성화 마커의 발현은 베크만-콜터 (Beckman-Coulter)사의 단일클론항체 CD25-PE (B1.49.9), V 감마 9-FITC (Immu360) 및 CD3-PC5 (UCHT1)를 이용하여 측정하였다. 결과로서, 화합물 9는 IPP보다 약 10,000배 더 활성이 있는 한편, 화합물 15, 17 및 19는 500배 그리고 화합물 10은 IPP보다 약 50배 더 활성이 있는 것을 알았다.
Claims (45)
- 하기 화학식 (I)의 화합물.식중,R1은 메틸 라디칼; 포밀 라디칼; 하이드록시메틸 라디칼; 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸 라디칼; 및 C0H2R31 을 포함하는 그룹으로부터 선택되고,R31은 OH, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,R31과 R2 는 분자내에 동시에 존재할 수 없고,R33은 수소, OH, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,R3은 수소, 탄소수가 1-26인 알킬, 탄소수가 1-26인 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 탄소수가 1-26인 알케닐, 탄소수가 1-26인 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물 및 OR34로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R34는 R3 의 정의와 같고,X2는 X2와 C1사이에 고리를 형성하는 경우에는 X1과 같이 정의되고 그렇지 않은 경우에는 X2는 -OR6,및 를 포함하는 그룹으로부터 선택되는데, 상기 식중 R7과 R8은 R34과 같이 정의되고, R4는 R3과 같이 정의되며, Z1은 X1과 같이 정의되고, X3은 C1과 고리를 형성하는 경우에는 X1과 같이 정의되며 C1과 고리를 형성하지 않는 경우에는 그룹인데 여기서 R5는 R3과 같이 정의되고, Z2 및, C1과 고리를 형성하는 X4는 X1과 같이 정의되며,R2는 수소, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,X1 은 산소 또는 일 수 있는데, 식중 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이한 것으로 H, OH, 할로겐, 아미노 라디칼, C1-9-알콕시 라디칼 및 C1-9-알킬티오 라디칼을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 옥소기를 형성할 수 있고,C0와 C1 , C1 과 C2 또는 C2 와 C3 사이에 이중결합이 존재할 수 있음.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.식중,C2 와 C3사이에는 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있고,R1은 메틸 라디칼; 포밀 라디칼; 하이드록시메틸 라디칼; 및 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸 라디칼을 포함하는 그룹으로부터 선택되고,R2는 수소, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,X1은 산소 또는 그룹인데, 식중 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이한 것으로 H, OH, 할로겐, 아미노, C1-9-알콕시 및 C1-9-알킬티오 라디칼을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 옥소기를 형성하고,R3은 수소, 탄소수가 1-26인 알킬, 탄소수가 1-26인 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 탄소수가 1-26인 알케닐, 탄소수가 1-26인 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
- 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIA)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.식중,C2와 C3는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고,R1은 메틸기; 하이드록시메틸기; 또는, 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸기이고,R2는 수소, OH, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,X1과 X2는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 및 CCl2을 포함하는 그룹으로부터 선택되며,R3은 수소, 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
- 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIB)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.식중,C2와 C3는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고,R1은 메틸기; 하이드록시메틸기; 또는, 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸기이고,R2는, R1이 하이드록시메틸 또는 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸 라디칼인 경우에는 수소이고, R1이 메틸 라디칼인 경우에는 OH, 포스페이트, 피로포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트이며,X1, X2 및 X3는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 및 CCl2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,R3및 R4는 수소, 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택됨.
- 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIC)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.식중,C2와 C3사이에는 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있고,R1은 메틸기; 하이드록시메틸기; 또는 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸기이고,R2는 수소, OH, 포스페이트, 피로포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트이며,X1, X2, X3 및 X4는 O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 및 CCl2을 포함하는 그룹으로부터 선택되며,R3, R4 및 R5는 수소, 포스페이트, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택됨.
- 제2항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 하이드록시메틸 라디칼; 또는, 포스페이트, 디포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트로 치환된 하이드록시메틸 라디칼이고, R2가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 메틸 라디칼이고 R2가 OH, 포스페이트, 피로포스페이트 또는 누클레오사이드 디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물.식중,R31 및 R2는, 분자내에 동시에 존재할 수 없고, OH, 포스페이트, 디포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R31이 분자내 존재하는 경우에는 C1과 C2사이에 이중 결합이 존재하고 R2가 분자내 존재하는 경우에는 C0과 C1 사이에 이중 결합이 형성되고,R33은 수소, OH, 포스페이트, 피로포스페이트, 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; R34는 수소, 탄소수가 1-26인 알킬, 탄소수가 1-26인 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 탄소수가 1-26인 알케닐, 탄소수가 1-26인 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 포스페이트, 실릴, 누클레오사이드, 누클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트, 데옥시누클레오사이드, 유기 또는 무기 염기의 양이온, 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
- 제10항에 있어서, 하기 화학식 (IIIA)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.식중,R31 및 R2는, 분자내에 동시에 존재할 수 없고, OH, 포스페이트, 피로포스페이트 및 누클레오사이드 디포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고,R31이 분자내에 존재하는 경우에는 C1 과 C2 사이에 이중 결합이 형성되고 R2가 분자내에 존재하는 경우에는 C0과 C1 사이에 이중 결합이 형성되고,R34, R7 및 R8는 서로 동일하거나 상이하게 제10항에서 정의한 바와 같으며,X1, X32 및 X33은 서로 동일하거나 상이하게 제10항에서 정의한 바와 같음.
- 제11항에 있어서, R31이 OH 이고 C0 및 C1이 이중결합으로 연결된 화합물.
- 제11항에 있어서, R2가 OH 이고 C1 및 C2가 이중결합으로 연결된 화합물.
- 제10항에 있어서, R34 또는 R6 또는 R7 또는 R8이 포스페이트 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, R31 또는 R2 또는 X2이 포스페이트 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, R34, R6, R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 주기율표 제1족, 제2족 또는 제3족에 속하는 금속 양이온 또는 암모늄인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, X1 및 X32가 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, X1이 CYZ, X32가 O 이고 X33이 CYZ이며, Y 및 Z가 제10항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, X1이 O, X32가 CYZ 이고 X33이 O이며, Y 및 Z가 제10항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, X1, X32 및 X33은 서로 동일하거나 상이하며, CH2, CHF, CHCl, CFCl, CCl2 및 CF2 를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 항박테리아, 항기생충 또는 항바이러스 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 선택된 세포 또는 유기체 내에서 lytB 유전자를 제거, 불활성화 또는 변형시켜 화합물의 농도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 감마/델타 T-세포 활성화에 사용하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효소 저해 시험 및 효소 저해제 스크리닝에서 기질 또는 생성물로 사용하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 효소는 LytB 효소 및 GcpE 효소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 LytB 효소 및 GcpE 효소의 활성화 결정에 사용하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물을 인간 질병 및 동물 질병의 예방 및 치료를 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화합물을 인간의 면역 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환 및 알레르기 치료 및 예방을 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화합물을 천식, 크론씨병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 골병증, 골다공증, 만성 기관지염, 류마티스 관절염, 하시모토 갑상샘염, 중증 근무력증, 루프스 홍반, 당뇨병, 원발 쓸개관 간경화, 활성 만성간염, 부신염/아디손 질환, 다발근육염, 피부근육염, 자가면역 용혈성 빈혈, 심근염, 심막염, 피부경화증, 포도막염(수정체 포도막염, 교감 안염증), 보통천포창, 유사천포창, 악성빈혈, 자가면역 위축 위염 및 기관지염을 포함하는 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화합물을 바이러스, 박테리아 및 기생충에 의해 유발된 질병을 치료하기 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화합물을 양성 및 악성 종양 및 C형 간염 바이러스 감염 예방 및 치료를 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화합물을 위장관 궤양에 대한 헬리코박터 근절 요법을 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
- 제29항에 있어서, 활성 성분이 4-하이드록시-3-메틸-2-부테닐 1-피로포스페이트인 것을 특징으로 하는 사용 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 약제는 경구투여용, 흡입투여용, 정맥투여용, 비경구투여용, 수조내투여용, 질내투여용, 복강내투여용, 국소투여용 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 사용 방법.
- 제30항에 있어서, 선택된 제형이 면역계에 의해 외부항원 또는 자가항원으로 인식되는 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용 방법.
- 약제학적으로 사용가능한 첨가제와 함께 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 포함하는 면역 질환; 자가면역 질환; 호흡기 질환; 알레르기; 바이러스, 박테리아 및 기생충에 의해 유발된 질병; 양성 종양; 악성 종양; 및 C형 간염 바이러스 감염을 포함하는 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 면역계에 의해 외부항원 또는 자가항원으로 인식되는 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 상기 화합물을 0.01 내지 2000㎍ 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제초제.
- 제29항에 있어서, 상기 약제는 자가항원 및 알레르기물질에 대한 면역 내성을 유도하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 약제는 자가항원 및 알레르기물질에 대한 면역 방어 기전을 강화하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10134705.7 | 2001-07-20 | ||
DE2001134705 DE10134705A1 (de) | 2001-07-20 | 2001-07-20 | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen |
DE2001135395 DE10135395A1 (de) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen |
DE10135395.2 | 2001-07-25 | ||
PCT/EP2002/007986 WO2003009855A2 (de) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20040030814A KR20040030814A (ko) | 2004-04-09 |
KR100906018B1 true KR100906018B1 (ko) | 2009-07-06 |
Family
ID=26009714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020047000770A KR100906018B1 (ko) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | 감마/델타 t세포 활성화를 위한 유기-인 화합물 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7399756B2 (ko) |
EP (1) | EP1408984B1 (ko) |
JP (1) | JP4607451B2 (ko) |
KR (1) | KR100906018B1 (ko) |
CN (1) | CN1533279A (ko) |
AT (1) | ATE411805T1 (ko) |
AU (1) | AU2002339423B2 (ko) |
CA (1) | CA2453817C (ko) |
DE (1) | DE50212935D1 (ko) |
DK (1) | DK1408984T3 (ko) |
ES (1) | ES2315411T3 (ko) |
PT (1) | PT1408984E (ko) |
WO (1) | WO2003009855A2 (ko) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10201458A1 (de) * | 2001-04-11 | 2002-10-17 | Adelbert Bacher | Intermediate und Enzyme des Mevalonat-unabhängigen Isoprenoidbiosyntheseweg |
JP4607451B2 (ja) * | 2001-07-20 | 2011-01-05 | バイオエージェンシー・アーゲー | ガンマ/デルタt細胞を活性化するための有機リン化合物 |
FR2833266B1 (fr) * | 2001-12-11 | 2004-10-22 | Mayoly Spindler Lab | Nouveaux derives phosphonates, leur procede de preparation, leur utilisation comme modulateurs de l'activite des lymphocytes tgamma9 delta2 |
FR2836483B1 (fr) * | 2002-02-22 | 2006-09-15 | Innate Pharma | Procedes de production de lymphocytes gamma delta t |
GB0212666D0 (en) * | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Secr Defence | Immunogenic sequences |
ATE441420T1 (de) * | 2002-12-02 | 2009-09-15 | Innate Pharma | Interleukin-2 und gamma delta t zellaktivator enthaltende zusammensetzungen und deren verwendungen |
NZ542342A (en) | 2003-04-25 | 2009-05-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
JP2007516244A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-06-21 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 新しいクラスのガンマデルタt細胞アクチベーターおよびその使用 |
US20100291118A1 (en) * | 2003-12-02 | 2010-11-18 | Innate Pharma | Class of Gamma Delta T Cells Activators and Use Thereof |
EP1720567A2 (en) * | 2004-02-10 | 2006-11-15 | Innate Pharma | Composition and method for the treatment of carcinoma |
DE602005012097D1 (de) | 2004-04-26 | 2009-02-12 | Innate Pharma | Adjuvante zusammensetzung und anwendungsverfahren dafür |
EP3539546A1 (en) | 2004-07-27 | 2019-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds |
WO2006067635A2 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Innate Pharma S.A. | USE OF Ϝδ T LYMPHOCYTE ACTIVATORS AS VACCINE ADJUVANT |
US7683045B2 (en) * | 2005-03-22 | 2010-03-23 | Innate Pharma S.A. | Class of γδ T cells activators and use thereof |
WO2007028985A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | The Secretary Of State For Defence | Adjuvanted vaccine |
CA2624533A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Innate Pharma | Phosphoantigen salts of organic bases and methods for their crystallization |
GB2453475B (en) * | 2006-07-25 | 2011-01-19 | Secr Defence | Live vaccine strain |
EP2083830A1 (en) | 2006-11-17 | 2009-08-05 | Innate Pharma | Improved methods of using phosphoantigen for the treatment of cancer |
EP2123285A1 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Nucleosidic phosphoantigens for use in VGAMMA9DELTA2 T cell-mediated therapy |
AU2009268681B2 (en) * | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US8735624B2 (en) | 2008-09-10 | 2014-05-27 | Innate Pharma | Polymorphic form of CHDMAPP, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
GB0901411D0 (en) * | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
GB0901423D0 (en) * | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
WO2017011686A1 (en) * | 2015-07-14 | 2017-01-19 | University Of Iowa Research Foundation | Fluorescent prodrugs |
ES2969496T3 (es) | 2017-08-01 | 2024-05-20 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales |
CN109651429A (zh) * | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 清华大学 | 高效稳定的Vγ9Vδ2 T细胞的小分子激动剂 |
US11046817B2 (en) | 2017-12-11 | 2021-06-29 | The Procter & Gamble Company | Compositions comprising multi-valent cations and phosphono-phosphate containing polymers |
EP3723867A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-10-21 | The Procter & Gamble Company | Phosphono-phosphate and anionic group containing polymers |
BR112020009762A2 (pt) | 2017-12-11 | 2020-10-13 | The Procter & Gamble Company | composições para tratamento bucal compreendendo polímeros contendo grupo fosfonato e aniônico |
EP3723866A1 (en) * | 2017-12-11 | 2020-10-21 | The Procter & Gamble Company | Phosphono-phosphate containing compounds and polymers |
EP3723701A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-10-21 | The Procter & Gamble Company | Method of making phosphono-phosphate containing compounds |
US11198763B2 (en) | 2017-12-11 | 2021-12-14 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising phosphono-phosphate and anionic group containing polymers |
US11926641B2 (en) | 2018-03-19 | 2024-03-12 | University Of Iowa Research Foundation | Phosphonamidate butyrophilin ligands |
KR20210069665A (ko) | 2018-09-27 | 2021-06-11 | 포스포감, 인크. | 동종이계 감마/델타-t 세포의 확장 및 사용을 위한 방법 및 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000030653A2 (de) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von phosphonoameisensäurederivaten zur behandlung von infektionen |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639653A (en) | 1993-07-19 | 1997-06-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva Universtiy | Method for proliferating Vγ2Vδ2 T cells |
FR2715660A1 (fr) | 1994-01-28 | 1995-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Composés organo-phosphorés activateurs des lymphocytes Tgammadelta, procédé pour préparer et/ou isoler et/ou caractériser ces composés, compositions et utilisations pharmaceutiques. |
EP0952834A2 (en) * | 1996-05-15 | 1999-11-03 | The University of Sheffield | Isopentenyl pyrophosphate isomerase (ipi) and/or prenyl transferase inhibitors |
DE19828450A1 (de) | 1998-06-26 | 1999-12-30 | Hassan Jomaa | Bisphosphonsäuren und deren Derivate enthaltende Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie von Allergien |
FR2782721B1 (fr) | 1998-09-01 | 2000-11-03 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux composes phosphohalohydrines, procede de fabrication et applications |
IL141888A0 (en) * | 1998-09-22 | 2002-03-10 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Genes of the 1-deoxy-d-xylulose biosynthetic pathway |
WO2000043403A1 (fr) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sels d'acide 2-methyl-3-butenyl-1-pyrophosphoriques et agents de traitement des lymphocytes |
FR2791981B1 (fr) | 1999-04-06 | 2001-07-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Composes inhibant selectivement les lymphocytes tgamma9delta2, et leurs applications |
CA2374608A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Use of genes of the deoxy-d-xylulose phosphate biosynthetic pathway for altering the concentration of isoprenoid |
AU7729000A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | National Jewish Medical And Research Center | Modulation of gammadelta t cells to regulate airway hyperresponsiveness |
DE10027821A1 (de) | 2000-06-05 | 2001-12-06 | Adelbert Bacher | Der Mevalonat-unabhängige Isoprenoidbiosyntheseweg |
DE60140312D1 (en) | 2000-08-07 | 2009-12-10 | Monsanto Technology Llc | Am methyl-d-erythriol phosphat reaktionsweg beteiligte gene |
DE10201458A1 (de) | 2001-04-11 | 2002-10-17 | Adelbert Bacher | Intermediate und Enzyme des Mevalonat-unabhängigen Isoprenoidbiosyntheseweg |
DE10119905A1 (de) | 2001-04-23 | 2002-10-24 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Inaktivierung von Genen des MEP-Wegs |
JP4607451B2 (ja) * | 2001-07-20 | 2011-01-05 | バイオエージェンシー・アーゲー | ガンマ/デルタt細胞を活性化するための有機リン化合物 |
WO2003038072A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Universite Libre De Bruxelles | Generation and use of new types of dendritic cells |
-
2002
- 2002-07-18 JP JP2003515247A patent/JP4607451B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 AU AU2002339423A patent/AU2002339423B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 ES ES02776913T patent/ES2315411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DE DE50212935T patent/DE50212935D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 KR KR1020047000770A patent/KR100906018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 DK DK02776913T patent/DK1408984T3/da active
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/007986 patent/WO2003009855A2/de active IP Right Grant
- 2002-07-18 PT PT02776913T patent/PT1408984E/pt unknown
- 2002-07-18 CA CA2453817A patent/CA2453817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 US US10/484,143 patent/US7399756B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 AT AT02776913T patent/ATE411805T1/de active
- 2002-07-18 EP EP02776913A patent/EP1408984B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 CN CNA028145585A patent/CN1533279A/zh active Pending
-
2008
- 2008-06-11 US US12/137,241 patent/US7871992B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-17 US US13/007,852 patent/US20110112054A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000030653A2 (de) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von phosphonoameisensäurederivaten zur behandlung von infektionen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(45), pp. 32079-32084 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1408984A2 (de) | 2004-04-21 |
KR20040030814A (ko) | 2004-04-09 |
ATE411805T1 (de) | 2008-11-15 |
US20060030546A1 (en) | 2006-02-09 |
DE50212935D1 (de) | 2008-12-04 |
CA2453817A1 (en) | 2003-02-06 |
AU2002339423C1 (en) | 2003-02-17 |
JP2005508305A (ja) | 2005-03-31 |
DK1408984T3 (da) | 2009-02-09 |
CN1533279A (zh) | 2004-09-29 |
EP1408984B1 (de) | 2008-10-22 |
AU2002339423B2 (en) | 2007-03-15 |
WO2003009855A2 (de) | 2003-02-06 |
US7399756B2 (en) | 2008-07-15 |
CA2453817C (en) | 2011-09-20 |
US7871992B2 (en) | 2011-01-18 |
US20080249067A1 (en) | 2008-10-09 |
JP4607451B2 (ja) | 2011-01-05 |
WO2003009855A3 (de) | 2003-11-06 |
PT1408984E (pt) | 2008-12-26 |
US20110112054A1 (en) | 2011-05-12 |
ES2315411T3 (es) | 2009-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100906018B1 (ko) | 감마/델타 t세포 활성화를 위한 유기-인 화합물 | |
US11559542B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
EP0820461B1 (en) | Aryl-ester phosphoramidate derivatives of 2',3'-didehydronucleosides | |
JP2008534489A (ja) | 新しい種類のγδT細胞活性化剤およびその使用 | |
EA006020B1 (ru) | Производные 6-[2-(фосфонометокси)алкокси]пиримидинов, обладающие антивирусной активностью, способ их получения (варианты) и способ лечения вирусной инфекции | |
JP2007516244A (ja) | 新しいクラスのガンマデルタt細胞アクチベーターおよびその使用 | |
AU2007202803B2 (en) | Organo-phosphorous compounds for activating gamma/delta T cells | |
DE10134705A1 (de) | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen | |
DE10135395A1 (de) | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120531 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131211 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |