BR112020009762A2

BR112020009762A2 - composições para tratamento bucal compreendendo polímeros contendo grupo fosfonato e aniônico

Info

Publication number: BR112020009762A2
Application number: BR112020009762-4A
Authority: BR
Inventors: Ryan Michael West; Scott Leroy Cron; Yingkun Jin; William Michael Glandorf
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 2017-12-11
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2020-10-13
Also published as: CA3083370A1; AU2018384632B2; US20190175485A1; JP2021505561A; US11826446B2; WO2019118414A1; MX2020005972A; US20210052482A1; CN111465383A; EP3723703A1; AU2018384632A1; US11197814B2; AU2021205007A1

Abstract

São reveladas composições do grupo fosfonato e sulfonato para tratamento bucal contendo composições de polímero que têm usos pretendidos com cátions bivalentes e superfícies tendo cátions bivalentes. Esses compostos podem ser usados para conferir característica aniônica a superfícies, por exemplo, hidróxi apatita de cálcio.

Description

"COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL COMPREENDENDO POLÍMEROS CONTENDO GRUPO FOSFONATO E ANIÔNICO" CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a composições para tratamento bucal compreendendo polímeros contendo grupo fosfonato e aniônico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As estruturas químicas que interagem com cátions multivalentes em solução e com superfícies contendo cátions multivalentes são úteis para a manipulação desses sistemas. Os polifosfatos e o pirofosfato, por exemplo, têm sido utilizados na indústria de tratamento bucal para ajudar a controlar o tártaro e reduzir a espessura da camada de película nos dentes, o que resulta em uma sensação de deslizamento no dente por atingir as superfícies de cálcio amorfo, bem como a hidróxi apatita de cálcio. De modo similar, os bisfosfonatos e os hidroxi- bisfosfonatos são componentes ativos em fármacos para osteoporose devido à sua forte interação com superfícies de hidróxi apatita de cálcio e, também, são utilizados como inibidores de crescimento de cristais em líquidos para lavagem de louça e sistemas de caldeira. Cada um desses exemplos sofre uma limitação inerente. Os polifosfatos são propensos à degradação ao longo do tempo em soluções aquosas em todos os valores de pH, levando, por fim, a um aumento de ortofosfato em solução. Entretanto, os polifosfatos são, de modo geral, seguros para consumo e encontram uso em diferentes produtos alimentícios. Em contrapartida, os bisfosfonatos e os hidroxi-bisfosfonatos são estáveis em água por longos períodos, e dependendo da natureza do grupo orgânico ligado ao carbono do bisfosfonato, podem se tornar consideravelmente solúveis em sistemas orgânicos. Os bisfosfonatos, entretanto, são ativos em superfícies ósseas e, portanto, não podem ser usados em alimentos ou outros sistemas em que possam ser acidentalmente consumidos devido à sua potente farmacologia. Os polímeros contendo bisfosfonatos de peso molecular suficiente para não atravessar a parede intestinal provavelmente não seriam ativos nos ossos; entretanto, quaisquer monômeros ou oligômeros residuais de baixo peso molecular que possam atravessar a parede intestinal utilizam esses polímeros proibitivos em contextos de consumo em potencial. Além disso, uma vez que os bisfosfonatos não se decompõem prontamente, a atividade dos mesmos pode persistir no ambiente após o uso.

[0003] Portanto, ainda existe uma necessidade de um material que possa atingir eficazmente superfícies contendo cátions multivalentes, por exemplo, hidróxi apatita de cálcio em aplicações de tratamento bucal, que também seja estável em água e seguro para o consumo humano, e que possa oferecer um benefício à superfície, por exemplo, prevenção de manchas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] Foi surpreendentemente descoberto que, para uso em aplicações de tratamento bucal, o grupo químico fosfonato em um polímero melhora as preocupações dos polifosfatos (não estáveis em água) e dos bisfosfonatos (ativo para osteoporose), em particular quando o polímero também contém um grupo aniônico além do fosfonato, por exemplo, sulfonato. O grupo fosfonato também tem uma fraca interação com superfícies de cálcio, como hidróxi apatita de cálcio; entretanto, não é tão forte quanto um bisfosfonato. Isso é vantajoso, uma vez que os bisfosfonatos são ativos nos ossos e não podem ser utilizados em aplicações de tratamento bucal em que a solução pode ser ingerida. Essa combinação em um polímero com um grupo aniônico permite a formulação de sistemas de tratamento bucal que visam oferecer um benefício, por exemplo, a prevenção de manchas, em que os efeitos não prejudiciais do consumo e a estabilidade em água são obrigatórios.

[0005] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a composições para tratamento bucal que incluem um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico, em que o dito grupo fosfonato tem a estrutura de Fórmula 1: Fórmula 1 na qual: ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral;

R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico é covalentemente ligado à cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral e é sulfonato.

[0006] Em certas modalidades, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato. Em uma outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico. Em uma outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato. Em uma outra modalidade, o grupo fosfonato é adicionado durante uma modificação pós- polimerização.

[0007] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2: Fórmula 2 na qual: β é o sítio de ligação ao grupo fosfonato de Fórmula 1; R3 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 3:

Fórmula 3 na qual: α é o sítio de ligação ao radical alquenila na Fórmula 2; β é o sítio de ligação ao grupo fosfonato de Fórmula 1; X é selecionado do grupo que consiste nas estruturas das Fórmulas 4 a 10;

Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

Fórmula 7

Fórmula 8

Fórmula 9

Fórmula 10 na qual: R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8) e fosfonoalquila; e

Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila e alcenodiila.

[0008] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, L1 é uma ligação covalente.

[0009] Em certas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na ou K, e R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na ou K.

[0010] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 11: Fórmula 11 na qual: R5 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3 e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.

[0011] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12:

Fórmula 12 na qual: R6 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 13;

Fórmula 13 na qual: γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 14 a 20:

Fórmula 14

Fórmula 15

Fórmula 16

Fórmula 17

Fórmula 18

Fórmula 19

Fórmula 20 na qual: R7 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila ou alcenodiila.

[0012] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico, e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico, e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, W é selecionado do grupo que consiste na Fórmula 14, Fórmula 17 e Fórmula 19.

[0013] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em fosfonato de vinila e fosfonato de metilvinila.

[0014] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em sulfonato de vinila, sulfonato de metilvinila, sulfonato de estireno, sulfonato de vinilbenzeno, sulfonato de 2-acrilamido-2-metilpropano (AMPS) e acrilato de 2-sulfopropila (SPA).

[0015] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero é fosfonato de vinila. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é sulfonato de vinila. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila.

[0016] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, respectivamente.

[0017] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 99:1 a 1:99, respectivamente.

[0018] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 90:10 a 10:90, respectivamente.

[0019] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 70:30 a 30:70, respectivamente.

[0020] O sumário supracitado não se destina a definir todos os aspectos da invenção, e aspectos adicionais são descritos em outras seções, como na Descrição Detalhada. Além disso, a invenção inclui, como um aspecto adicional, todas as modalidades da invenção de escopo mais limitado, de qualquer maneira, que as variações definidas por parágrafos específicos apresentados na presente invenção. Por exemplo, certos aspectos da invenção que são descritos como um gênero, e deve-se compreender que cada membro de um gênero é, individualmente, um aspecto da invenção. Além disso, os aspectos descritos como um gênero ou como seleção de um membro de um gênero devem ser compreendidos como abrangendo combinações de dois ou mais membros do gênero.

[0021] Esses e outros recursos, aspectos e vantagens da presente invenção, ficarão evidentes aos versados na técnica a partir da leitura da presente revelação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 é um gráfico que mostra o desempenho do polímero.

[0023] A Figura 2 é um gráfico que mostra o desempenho do polímero.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que assinalam especificamente e reivindicam distintamente a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida a partir da descrição a seguir.

[0025] Todas as porcentagens usadas na presente invenção são mols das composições, salvo indicação em contrário.

[0026] Todas as razões são razões molares, salvo indicação em contrário.

[0027] Todas as porcentagens, razões e teores de ingredientes aqui referidos se baseiam na quantidade real do ingrediente em mols e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente pode ser combinado como produtos comercialmente disponíveis, salvo indicação em contrário.

[0028] Como aqui usado, "compreendendo" significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Este termo abrange os termos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em".

[0029] Todas as referências citadas são aqui incorporadas, a título de referência, em sua totalidade. A citação de qualquer referência não é uma admissão relativa a nenhuma determinação quanto à sua disponibilidade como técnica anterior para a invenção reivindicada.

DEFINIÇÕES

[0030] Os termos “sítio” ou “sítio de ligação” ou “ponto de ligação” significam um átomo tendo uma valência aberta dentro de um grupo químico ou entidade estrutural definida que é designada com um símbolo como um traço simples (-) ou uma letra em caixa baixa do alfabeto grego seguida de um traço ou uma linha (por exemplo, α-, β- etc.) para indicar que o assim designado átomo se conecta a um outro átomo em um grupo químico separado por meio de uma ligação química. O símbolo “ ”, quando desenhado perpendicular através de uma ligação, também indica um ponto de ligação de um grupo químico. Observa-se que o ponto de ligação é tipicamente identificado apenas dessa maneira para grupos químicos maiores a fim de auxiliar inequivocamente o leitor na identificação do ponto de ligação ao átomo a partir do qual se estende a ligação. Um sítio ou ponto de ligação em um primeiro grupo químico ou entidade estrutural definida se conecta a um sítio ou ponto de ligação em um segundo grupo químico ou entidade estrutural definida por meio de ligações covalentes simples, duplas ou triplas a fim de satisfazer a valência normal dos átomos conectados.

[0031] O termo “radical”, quando utilizado com um grupo químico, indica qualquer grupo conectado de átomos, como um grupo metila, um grupo carboxila ou um grupo fosfonato que faz parte de uma molécula maior.

[0032] Quando utilizado no contexto de um grupo químico: “hidrogênio” significa -H; “hidroxi” significa - OH; “oxo” significa =O; "carbonila" significa -C(=O)-; “carbóxi” e “carboxilato” significam -C(=O)OH (também escrito como -COOH ou -CO2H) ou uma forma desprotonada dos mesmos; “amino” significa -NH2; “hidróxi amino” significa -

NHOH; “nitro” significa -NO2;“imino” significa =NH; “óxido de amina” significa N+O-, em que N possui três ligações covalentes a átomos além de O; “hidroxâmico” ou “hidroxamato” significa -C(O)NHOH ou uma forma desprotonada dos mesmos; em um contexto monovalente, “fosfato” significa -OP(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo; em um contexto bivalente, “fosfato” significa -OP(O)(OH)O- ou uma forma desprotonada do mesmo; “fosfonato” significa C- P(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo, em que o C tem uma valência normal de quatro e três ligações covalentes a átomos além de P; “fosfonato” significa um fosfonato que é quimicamente ligado através de um átomo de oxigênio compartilhado a ao menos um fosfato, por exemplo, mas não se limitando a, fosfono-monofosfato C- P(O)(OH)OP(O)(OH)2, fosfono-difosfato C- P(O)(OP(O)(OH)2)OP(O)(OH)2, fosfono-ciclodifosfato ,fosfono-pirofosfato C- P(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 e fosfono-polifosfato C- P(O)(OH)(OP(O)(OH))nOP(O)(OH)2, em que n é um número inteiro entre 1 e 100, ou uma forma desprotonada dos mesmos, em que o C tem uma valência normal de quatro e três ligações covalentes a átomos além de P; “fosfinato” significa C-P(O)(OH)(C) ou uma forma desprotonada do mesmo, em que ambos C têm uma valência normal de quatro e três ligações adicionais a átomos além de P; “sulfato” significa -OS(O)2OH ou forma desprotonada do mesmo; “sulfonato” significa CS(O)2OH ou uma forma desprotonada do mesmo, em que o C tem uma valência normal de quatro e três ligações adicionais a átomos além de S; “sulfinato” significa

CS(O)OH ou uma forma desprotonada do mesmo, em que o C tem uma valência normal de quatro e três ligações adicionais a átomos além de S; “mercapto” significa -SH; “tio” significa =S; “sulfonila” significa -S(O)2-; e “sulfinila” significa -S(O)-.

[0033] Para os grupos químicos e classes abaixo, os seguintes subscritos entre parênteses definem adicionalmente o grupo/classe químico(a) como segue: “(Cn)” define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe químico(a). “(C≤n)” define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem estar no grupo/classe químico(a), com o número mínimo sendo o menor possível para o grupo químico em questão, ou seja, fica entendido que o número mínimo de átomos de carbono no grupo químico “alquenila(C≤8)” ou a classe química “alceno(C≤8)” é dois. Por exemplo, “alcóxi(C≤8)” designa aqueles grupos alcóxi tendo de 1 a 8 átomos de carbono. (Cn-n’) define tanto o número mínimo (n) quanto o número máximo (n’) de átomos de carbono no grupo químico. De modo similar, alquila(C2-8) designa aqueles grupos alquila tendo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive.

[0034] O termo “cátion” se refere a um átomo, molécula ou um grupo químico com uma carga líquida positiva que inclui espécies carregadas de forma simples e múltipla. Os cátions podem ser átomos individuais, como metais, em que exemplos não limitadores incluem Na+ ou Ca+2, moléculas individuais, em que exemplos não limitadores incluem (CH3)4N+, ou um grupo químico, em que exemplos não limitadores incluem -N(CH3)3+. O termo “cátion de amina” se refere a um cátion molecular em particular, da forma NR4+, em que as quatro porções R de substituição podem ser independentemente selecionadas entre H e alquila, em que exemplos não limitadores incluem NH4+ (amônio), CH3NH3+ (metilamônio), CH3CH2NH-3+ (etilamônio), (CH3)2NH-2+ (dimetilamônio), (CH3)3NH+ (trimetilamônio) e (CH3)4N+ (tetrametilamônio).

[0035] O termo “ânion” se refere a um átomo, molécula ou grupo químico com uma carga líquida negativa que inclui espécies carregadas de forma simples e múltipla. Os ânions podem ser átomos individuais, por exemplo, mas não se limitando a, haletos F-, Cl-, Br-, moléculas individuais, em que exemplos não limitadores incluem CO3-2, H2PO4-, HPO4-2, PO4- 3 , HSO4-, SO4-2, ou um grupo químico, em que exemplos não limitadores incluem sulfato, fosfato, sulfonato, fosfonato, fosfinato, sulfonato, mercapto, carboxilato, óxido de amina, hidroxamato e hidroxilamino. Formas desprotonadas de grupos químicos anteriormente definidos são consideradas grupos aniônicos se a remoção do próton resultar em uma carga líquida negativa. Quando em soluções, os grupos químicos são capazes de perder um próton e se tornarem aniônicos em função do pH de acordo com a equação de Henderson-Hasselbach (pH = pKa + log10([A-]/[HA]; em que [HA] é a concentração molar de um ácido não dissociado e [A⁻] é a concentração molar da base conjugada desse ácido). Quando o pH da solução for igual ao valor de pKa do grupo funcional, 50% do grupo funcional será aniônico, enquanto os demais 50% terão um próton. Tipicamente, um grupo funcional em solução pode ser considerado aniônico se o pH estiver em ou acima do pKa do grupo funcional.

[0036] O termo “sal” ou “sais” se refere à combinação neutra de carga de um ou mais ânions e cátions. Por exemplo, quando R for denotado como um sal para o grupo carboxilato, -COOR, ficará entendido que o carboxilato (- COO-) é um ânion com uma carga negativa -1 e que o R é um cátion com uma carga positiva +1 para formar uma entidade de carga neutra com um ânion de carga -1, ou R é um cátion com uma carga positiva +2 para formar uma entidade de carga neutra com dois ânions, ambos de carga -1.

[0037] O termo “saturado(a)” como usado na presente invenção significa o composto ou grupo químico assim modificado não possui ligações duplas carbono-carbono, nem ligações triplas carbono-carbono, exceto conforme mencionado abaixo. No caso de versões substituídas de grupos químicos saturados, uma ou mais ligações duplas carbono- oxigênio ou uma ligação dupla carbono-nitrogênio podem estar presentes. Quando essa ligação estiver presente, então as ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer como parte do tautomerismo ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina não são excluídas.

[0038] O termo “alifático(a)”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)” significa que o composto/grupo químico assim modificado é um composto ou grupo químico de hidrocarboneto acíclico ou cíclico, porém não aromático. Em compostos/grupos químicos alifáticos, os átomos de carbono podem ser unidos entre si em cadeias lineares, cadeias ramificadas ou anéis não aromáticos

(alicíclicos). Os compostos/grupos químicos alifáticos podem ser saturados, ou seja, unidos por ligações simples (alcanos/alquila), ou insaturados, com uma ou mais ligações duplas (alcenos/alquenila), ou com uma ou mais ligações triplas (alcinos/alquinila).

[0039] O termo “alquila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, e nenhum átomo além de carbono e hidrogênio. Assim, como usada na presente invenção, cicloalquila é um subconjunto de alquila, em que o átomo de carbono que forma o ponto de ligação também é um membro de uma ou mais estruturas de anel não aromático, em que o grupo cicloalquila não consiste em nenhum átomo além de carbono e hidrogênio. Como usado na presente invenção, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (se a limitação do número de carbonos assim permitir) ligados ao anel ou sistema de anel. Os grupos -CH3 (Me), - CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr ou propila), -CH(CH3)2 (i-Pr, 'Pr ou isopropila), -CH(CH2)2 (ciclopropila),-CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (isobutila), -C(CH3)3 (terc-butila, t-butila, t-Bu ou tBu), -CH2C(CH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ciclohexilmetila são exemplos não limitadores de grupos alquila. O termo “alcanodiila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo alifático saturado bivalente, com um ou dois átomo(s) de carbono saturado(s) como o(s) ponto(s) de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e nenhum átomos além de carbono e hidrogênio.

Os grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- e -CH2CH2CH2- são exemplos não limitadores de grupos alcanodiila.

O termo “alquilideno”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo bivalente =CRR’, em que R e R’ são independentemente hidrogênio, alquila, ou R e R’ são considerados juntos para representar uma alcanodiila tendo ao menos dois átomos de carbono.

Exemplos não limitadores de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3), e =C(CH3)2. Um “alcano” se refere ao composto H- R, em que R é alquila conforme esse termo é definido acima.

Quando qualquer um desses termos for utilizado com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por - OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, - OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, - C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2, -P(O)(OH)2, - P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, - S(O)2(OH) ou -OS(O)2(OH). Os seguintes grupos são exemplos não limitadores de grupos alquila substituídos: -CH2OH, - CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, - CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, - CH2CH2Cl, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)OP(O)(OH)2, - CH2S(O)2(OH), e -CH2OS(O)2(OH),. O termo “haloalquila” é um subconjunto de alquila substituída, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com um grupo halo e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e halogênio estão presentes. O grupo -CH2Cl é um exemplo não limitador de uma haloalquila. O termo “fluoroalquila” é um subconjunto de alquila substituída, no qual um ou mais hidrogênios foram substituídos com um grupo flúor e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e flúor está presente. Os grupos -CH2F, -CF3, e -CH2CF3 são exemplos não limitadores de grupos fluoroalquila.

[0040] O termo “fosfonoalquila” é um subconjunto de alquila substituída, na qual um ou mais dos hidrogênios foram substituídos com um grupo fosfonato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, fósforo e oxigênio está presente. Os grupos -CH2P(O)(OH)2 e -CH2CH2P(O)(OH)2, bem como as formas desprotonadas correspondentes dos mesmos, são exemplos não limitadores de uma fosfonoalquila.

[0041] O termo “fosfono(fosfato)alquila” é um subconjunto de alquila substituída, no qual um ou mais dos hidrogênios foram substituídos com um grupo fosfonato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, fósforo e oxigênio está presente. Os grupos -CH2P(O)(OH)OP(O)(OH)2 e - CH2CH2P(O)(OH)OP(O)(OH)2, bem como as formas desprotonadas correspondentes dos mesmos, são exemplos não limitadores de fosfono(fosfato)alquila.

[0042] O termo “sulfonoalquila” é um subconjunto de alquila substituída, no qual um ou mais dos hidrogênios foram substituídos com um grupo sulfonato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, enxofre e oxigênio está presente. Os grupos -CH2S(O)2OH e - CH2CH2S(O)2OH bem como as formas desprotonadas correspondentes dos mesmos, são exemplos não limitadores de uma sulfonoalquila.

[0043] O termo “alquenila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo além de carbono e hidrogênio.

Exemplos não limitadores de grupos alquenila incluem: -CH=CH2 (vinila), -C(CH3)=CH2 (metil- vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alila), - CH2CH=CHCH3, e -CH=CHCH=CH2. O termo “alcenodiila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo alifático insaturado bivalente, com dois átomos de carbono como pontos de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo além de carbono e hidrogênio.

Os grupos ˃C=CH2 (vinilidina), - CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, e -CH=CHCH2- são exemplos não limitadores de grupos alcenodiila.

Observa-se que embora o grupo alcenodiila seja alifático, uma vez conectado em ambas as extremidades, esse grupo não é impedido de fazer parte de uma estrutura aromática.

Os termos “alceno” ou “olefina” são sinônimos e se referem a um composto tendo a fórmula H-R, em que R é alquenila conforme esse termo é definido acima.

Um “alceno terminal” se refere a um alceno tendo apenas uma ligação dupla carbono-carbono, em que aquela ligação forma um grupo vinila em uma extremidade da molécula.

Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por - OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, - C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos -CH=CHF, - CH=CHCl e -CH=CHBr são exemplos não limitadores de grupos alquenila substituídos.

[0044] O termo “alquinila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo além de carbono e hidrogênio. Como usado na presente invenção, o termo alquinila não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono-carbono não aromáticas. Os grupos - C≡CH, -C≡CCH3 e -CH2C≡CCH3 são exemplos não limitadores de grupos alquinila. Um “alcino” se refere ao composto H-R, em que R é alquinila. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.

[0045] O termo “arila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo aromático insaturado monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de ligação, em que o dito átomo de carbono faz parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono e em que o grupo não consiste em nenhum átomo além de carbono e hidrogênio.

Se mais que um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.

Como usado na presente invenção, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila ou aralquila (se a limitação do número de carbonos assim permitir) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente.

Exemplos não limitadores de grupos arila incluem fenila (-Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), naftila e um grupo monovalente derivado de bifenila.

O termo “arenodiila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere a um grupo aromático bivalente com dois átomos de carbono aromáticos como pontos de ligação, em que os ditos átomos de carbono fazem parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono e em que o grupo monovalente não consiste em nenhum átomo além de carbono e hidrogênio.

Como usado na presente invenção, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila ou aralquila (se a limitação do número de carbonos assim permitir) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente.

Os anéis não fundidos podem ser conectados por meio de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodiila ou alcenodiila (se a limitação do número de carbonos assim permitir). Exemplos não limitadores de grupos arenediila incluem:

[0046] Um “areno” se refere ao composto H-R, em que R é arila conforme esse termo é definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitadores de arenos. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.

[0047] O termo “acila”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -C(O)R, em que R é um hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila, conforme esses termos são definidos acima. Os grupos -CHO (formila), -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, - C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, - C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(imidazolila) são exemplos não limitadores de grupos acila. Uma “tioacila” é definida de uma maneira análoga, exceto pelo fato de o átomo de oxigênio do grupo -C(O)R ter sido substituído com um átomo de enxofre, -C(S)R. O termo “aldeído” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um grupo -CHO. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo um átomo de hidrogênio diretamente ligado ao grupo carbonila ou tiocarbonila, se houver) terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos - C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), -CO2CH3(metilcarboxila), - CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoíla) e -CON(CH3)2 são exemplos não limitadores de grupos acila substituídos.

[0048] O termo “alcóxi”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -OR, em que R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alcóxi incluem: -OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (isoprópoxi), -O(CH3)3 (ter-butóxi), -OCH(CH2)2, -O- ciclopentila e -O-ciclohexila. Os termos “alquenilóxi”, “alquinilóxi”, “arilóxi”, “aralcóxi”, “heteroarilóxi”, “heterocicloalcóxi” e “acilóxi”, quando utilizados sem o modificador “substituído(a)”, se referem a grupos, definidos como -OR, em que R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e acila, respectivamente. O termo “alcóxidiila” se refere ao grupo bivalente -O-alcanodiila-, -O-alcanodiila-O- ou -

alcanodiila-O-alcanodiila-. O termo “alcanodiila-alcóxi” se refere a -alcanodiila-O-alquila. Um exemplo não limitador de alcanodiila-alcóxi é CH2-CH2-O-CH2-CH3. O termo “alquiltio” e “aciltio”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -SR, em que R é uma alquila e acila, respectivamente. O termo “álcool” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um grupo hidróxi. O termo “éter” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um grupo alcóxi. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.

[0049] O termo “alquilamino”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -NHR, em que R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alquilamino incluem: - NHCH3 e -NHCH2CH3. O termo “dialquil amino”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo - NRR’, em que R e R’ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R’ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila. Exemplos não limitadores de grupos dialquil amino incluem: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) e N- pirrolidinila. Os termos “alcóxi amino”, “alquenilamino”, “alquinilamino”, “arilamino”, “aralquilamino”,

“heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino” e “alquilsulfonilamino”, quando utilizados sem o modificador “substituído(a)”, se referem a grupos, definidos como -NHR, em que R é alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e alquilsulfonila, respectivamente. Um exemplo não limitador de um grupo arilamino é -NHC6H5. O termo “amido” (acilamino), quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -NHR, em que R é acila, conforme esse termo é definido acima. Um exemplo não limitador de um grupo amido é - NHC(O)CH3. O termo “alquilimino”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo bivalente =NR, em que R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. O termo “alquil aminodiila” se refere ao grupo bivalente -NH-alcanodiila-, -NH-alcanodiila-NH- ou - alcanodiila-NH-alcanodiila-. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos - NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitadores de grupos amido substituídos.

[0050] Os termos “alquilsulfonila” e “alquilsulfinila”, quando utilizados sem o modificador “substituído(a)”, se referem aos grupos -S(O)2R e -S(O)R, respectivamente, em que R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Os termos “alquenilsulfonila”, “alquinilsulfonila”, “arilsulfonila”, “aralquilsulfonila”,

“heteroarilsulfonila” e “heterocicloalquilsulfonila” são definidos de uma maneira análoga. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.

[0051] O termo “alquilfosfato”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo - OP(O)(OH)(OR) ou a uma forma desprotonada do mesmo, em que R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alquilfosfato incluem: - OP(O)(OH)(OMe) e -OP(O)(OH)(OEt). O termo “dialquilfosfato”, quando utilizado sem o modificador “substituído(a)”, se refere ao grupo -OP(O)(OR)(OR’), em que R e R’ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R’ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila. Exemplos não limitadores de grupos dialquilfosfato incluem: --OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) e -OP(O)(OEt)2. Quando quaisquer desses termos forem utilizados com o modificador “substituído(a)”, um ou mais átomos de hidrogênio terão sido independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.

[0052] Grupo de ligação significa tanto uma ligação covalente entre outros dois grupos definidos, quanto uma série de átomos ligados covalentemente que conectam outros dois grupos definidos em que a série de átomos ligados covalentemente não possui valências abertas além dos sítios de ligação aos outros dois grupos definidos. Exemplos não limitadores de um grupo de ligação incluem uma ligação covalente, alcanodiila, alcenodiila, arenodiila, alcóxidiila e alquil aminodiila.

[0053] Como usado na presente invenção, “auxiliar quiral” se refere a um grupo quiral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Os versados na técnica estão familiarizados com esses compostos e muitos estão comercialmente disponíveis.

[0054] Outras abreviações utilizadas na presente invenção são as seguintes: DMSO, sulfóxido de dimetila; DMF, dimetilformamida; MeCN, acetonitrila; MeOH, metanol; EtOH, etanol; EtOAc, acetato de etila; tBuOH, ter-butanol; iPrOH, isopropanol; cHexOH, ciclohexanol; Ac2O, anidrido acético; AcOOH, ácido peracético; HCO2Et, formato de etila; THF, tetra-hidrofurano; MTBE, éter metil ter-butílico DME, dimetoxietano; NBS, N-bromosuccinimida; CDI, carbonildiimidazol; DIEA, diisopropiletilamina; TEA, trietilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; NaOH, hidróxido de sódio; AAPH, dicloridratode 2,2’-azobis(2- metilpropionamidina); CTA, 1-octanotiol; APS, persulfato de amônio; TMP, fosfato de trimetila; VPA, ácido vinilfosfônico; VPP, fosfono-monofosfato de vinila; VPPP, fosfono-pirofosfato de vinila MVPP, fosfono-monofosfato de metil-vinila; SVS, vinil sulfonato de sódio; AMPS, ácido 2- acrilamido-2-metilpropanossulfônico de sódio; SPA, sal potássico de acrilato de 3-sulfopropila; 22A2MPA2HCl,

dicloridratode 2,2’-azobis(2-metilpropionamidina); VBPP, (4- vinilbenzil)monofosfono-fosfato; VSME, éster metílico de sulfonato de vinila; NaOMe, metóxido de sódio; NaCl, cloreto de sódio; DMVP, fosfonato de dimetilvinila

[0055] Uma “molécula monomérica” é definida pela International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) [União Internacional de Química Pura e Aplicada] como “Uma molécula que pode sofrer polimerização, contribuir assim com unidades constitucionais para a estrutura essencial de uma macromolécula.” Um polímero é uma macromolécula.

[0056] Uma “cadeia polimérica principal” ou “cadeia principal” é definida pela IUPAC como “Aquela cadeia linear à qual todas as outras cadeias, longas ou curtas, ou ambas, podem ser consideradas como pendentes” com a observação de que “Onde duas ou mais cadeias puderem ser igualmente consideradas como a cadeia principal, é selecionada aquela que representa da forma mais simples a molécula.” As cadeias principais podem ser de diferentes composições químicas dependendo dos materiais de partida dos quais são feitas. Cadeias principais comuns de polímeros quimicamente e biologicamente sintetizados incluem alcanos, tipicamente de polimerizações de vinila ou metilvinila ou polimerizações catiônicas e aniônicas, poliésteres provenientes de polimerizações por condensação, poliamidas, por exemplo, polipeptídeos provenientes de polimerizações que envolvem reações de amidação e polietoxilatos provenientes da abertura de anel epóxido.

[0057] Um “grupo pendente” ou “grupo lateral” é definido pela IUPAC como “Um ramo, nem oligomérico, nem polimérico de uma cadeia.” Um grupo lateral como tal não inclui uma unidade linear repetida.

[0058] Uma “cadeia polimérica lateral” ou “cadeia pendente” é definida pela IUPAC como “Um ramo oligomérico ou polimérico de uma cadeia macromolecular” com as observações adicionais de que “Uma ramificação oligomérica pode ser denominada uma ramificação de cadeia curta” e “Uma ramificação polimérica pode denominada uma ramificação de cadeia longa”.

[0059] “Modificação pós-polimerização” é definida como qualquer reação ou tratamento de um polímero que ocorre após a polimerização. As modificações pós-polimerização incluem reações a grupos químicos dentro ou ligados à cadeia polimérica principal, grupo pendente ou cadeias poliméricas laterais.

[0060] Por "composição para cuidados pessoais" entende-se um produto que em no curso normal de uso é aplicado a, ou colocado em contato com uma superfície do corpo para fornecer um efeito benéfico. A superfície de corpo inclui pele, por exemplo, dérmica ou mucosa; a superfície do corpo também inclui estruturas associadas à superfície de corpo, por exemplo, cabelos, dentes ou unhas. Exemplos de composições para cuidados pessoais incluem um produto aplicado ao corpo humano para melhorar a aparência, a limpeza e o controle de odor ou a estética em geral. Exemplos de composições para cuidados pessoais incluem composições para tratamento bucal, como dentifrício, enxaguatório bucal, musse, espuma, nebulizador bucal, pastilha, tablete mastigável, goma de mascar, tiras branqueadoras dentais, fio dental e revestimentos de fio dental, tiras dissolúveis para refrescância do hálito, produto para higiene de dentadura, produto de fixação de dentadura; géis e cremes pós-barba, preparações pré-barba, géis, cremes ou espumas para barbeamento ou depilação, hidratantes e loções; composições para tosse e resfriado, géis, cápsulas de gel e aspersores para a garganta; cremes e loções para pele sem enxágue, xampus, sabonetes corporais, produtos para esfregar no corpo, como Vicks Vaporub; condicionadores de cabelo, composições para tingimento e descoloração do cabelo, musses, géis de banho, sabonetes em barra, antitranspirantes, desodorantes, depilatórios, batons, bases, máscara, loções bronzeadores e de protetor solar; composições de higiene feminina, como loções e composições de loção direcionadas a artigos absorventes; composições para cuidados com o bebê direcionadas a artigos absorventes ou descartáveis; e composições de limpeza oral para animais, como cães e gatos.

[0061] O termo “dentifrício”, como usado aqui, inclui formulações para dentes ou subgengivais sob a forma de pasta, gel ou líquido, exceto onde especificado em contrário. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase única, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrícias separadas. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com um gel circundando a pasta, ou qualquer combinação dos mesmos. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições dentifrícias separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado de um dispensador e ser dispensada lado a lado.

[0062] O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensação de composições, como dentifrícios.

[0063] O termo “dentes”, para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais, bem como dentes artificiais ou próteses dentárias.

[0064] O termo “veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal” inclui materiais seguros e eficazes bem como aditivos convencionais usados em composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a fontes de íon fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, flavorizantes, agentes adoçantes, xilitol, agentes colorizantes e misturas dos mesmos.

[0065] Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de forma intercambiável e se referem a biofilmes de placa dental mineralizados.

[0066] Como usado aqui, a palavra "ou", quando usada como um conector de dois ou mais elementos, se destina a incluir os elementos individualmente e em combinação; por exemplo, X ou Y, significa X ou Y ou ambos.

[0067] As palavras “um” ou “uma”, quando utilizadas com o termo “compreendendo” nas reivindicações e/ou no relatório descritivo, podem significar “um(a)”, porém também é consistente com o significado de “um(a) ou mais,” “ao menos um(a)” e “um(a) ou mais que um(a).”

[0068] Ao longo de todo este pedido, o termo “cerca de” é utilizado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro do dispositivo, sendo o método empregado para determinar o valor ou a variação que existe entre os indivíduos em estudo.

[0069] Os termos “compreende”, “tem” e “inclui” são verbos de ligação não limitados. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, por exemplo, “compreende”, “compreendendo”, “tem”, “tendo”, “inclui” e “incluindo”, também são não limitadas. Por exemplo, qualquer método que “compreende”, “tem” ou “inclui” uma ou mais etapas não é limitado a ter somente essas uma ou mais etapas e, também, abrange outras etapas não listadas.

[0070] As definições acima suplantam qualquer definição conflitante em qualquer referência que é incorporada a título de referência na presente invenção. O fato de que certos termos são definidos, entretanto, não deve ser considerado indicação de que qualquer termo que é indefinido é indeterminado. Em vez disso, acredita-se que todos os termos utilizados descrevam a invenção em termos tais que os versados na técnica possam compreender o escopo e a prática da presente invenção.

POLÍMEROS CONTENDO GRUPO FOSFONATO E ANIÔNICO

[0071] A presente invenção se refere a um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico para uso em aplicações de tratamento bucal. Reconhece-se que o grupo fosfonato pode ser de natureza aniônica dependendo de seus substituintes e do ambiente no qual está inserido. Para fins de clareza, o grupo aniônico neste pedido se refere a um grupo aniônico além de fosfonato. Homopolímeros de polímeros de fosfonato, como fosfonato polivinílico, foram anteriormente descritos para uso em aplicações de tratamento bucal; vide o documento US20050271602A1. Como será mostrado aqui, a combinação de um grupo aniônico, por exemplo, sulfonato, além do fosfonato em um polímero, é capaz de evitar o manchamento em hidróxi apatita e em placa formadas. Essa inibição é consideravelmente melhor do que aquela observada com um polímero contendo fosfonato por si só.

[0072] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a composições para tratamento bucal que incluem um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico, em que o dito grupo fosfonato tem a estrutura de Fórmula 1: Fórmula 1 na qual:

ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral; R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico é covalentemente ligado à cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral e é sulfonato.

[0073] Em certas modalidades, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato. Em uma outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico. Em uma outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato. Em uma outra modalidade, o grupo fosfonato é adicionado durante uma modificação pós- polimerização.

[0074] Em certas modalidades do polímero, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na e sal de K. Em certas modalidades do polímero, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina.

[0075]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2:

Fórmula 2 na qual: β é o sítio de ligação ao grupo fosfonato de Fórmula 1; R3 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 3:

Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

Fórmula 7

Fórmula 8

Fórmula 9

Fórmula 10 na qual: R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8) e fosfonoalquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila e alcenodiila.

[0076] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato e tem a estrutura de Fórmula 2, R3 de Fórmula 2 é H. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato e tem a estrutura de Fórmula 2, R3 de Fórmula 2 é CH3.

[0077] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, L1 é uma ligação covalente.

[0078]Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, L1 tem a estrutura de Fórmula 3. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, a estrutura de X é selecionada do grupo que consiste na Fórmula 4, Fórmula 7 e Fórmula 9. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 4. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 7. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 9. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 5. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 4 e Y é alcanodiila.

Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 7 e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila e alcóxidiila. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 9 e Y é alcanodiila. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 2, e L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 5 e Y é alcanodiila.

[0079] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 11: Fórmula 11 na qual: R5 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3 e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.

[0080] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula

11, R5 é H. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 11, R5 é CH3.

[0081] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12: Fórmula 12 na qual: R6 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 13; Fórmula 13 na qual:

γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 14 a 20:

Fórmula 14

Fórmula 15

Fórmula 16

Fórmula 17

Fórmula 18

Fórmula 19 Fórmula 20 na qual: R7 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila ou alcenodiila.

[0082] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, R6 é H. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, R6 é CH3. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 é uma ligação covalente. Em uma outra modalidade,

quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, R6 é H e L3 é uma ligação covalente. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, R6 é CH3 e L3 é uma ligação covalente.

[0083] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 14. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 17. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 19. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de

Fórmula 14 e V é alcanodiila. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 17 e V é alcanodiila. Em uma outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 19 e V é alcanodiila.

[0084] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura de Fórmula 12, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W é selecionado do grupo que consiste na Fórmula 14, Fórmula 17 e Fórmula 19.

[0085] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em fosfonato de vinila e fosfonato de metilvinila.

[0086] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em sulfonato de vinila, sulfonato de metilvinila, sulfonato de estireno, sulfonato de vinilbenzeno, sulfonato de 2-acrilamido-2-metilpropano (AMPS) e acrilato de 2-sulfopropila (SPA).

[0087] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero é fosfonato de vinila. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é sulfonato de vinila. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila.

[0088] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, respectivamente.

[0089] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 99:1 a 1:99, respectivamente.

[0090] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 90:10 a 10:90, respectivamente.

[0091] Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato, o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila, e o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila, a razão entre sulfonato de vinila e fosfonato de vinila está na faixa de 70:30 a 30:70, respectivamente.

[0092] Uma outra modalidade da presente invenção é uma composição para tratamento bucal que compreende polímero que, nesse contexto, se destina a incluir oligômeros, como dímeros, trímeros e tetrâmeros. O polímero inclui um grupo fosfonato e um grupo aniônico com a estrutura de Fórmula 23: Fórmula 21 na qual: R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiila-alcóxi, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiila-alcóxi, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina; R3 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3;

L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 3:

Fórmula 3 na qual: α é o sítio de ligação à cadeia polimérica principal; β é o sítio de ligação ao fosfono-fosfato; X é selecionado do grupo que consiste nas estruturas das Fórmulas 4 a 10;

Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

Fórmula 7

Fórmula 8

Fórmula 9

Fórmula 10 na qual: R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfonoalquila e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila e alcenodiila; R5 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico;

L3 é selecionado entre uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 13;

Fórmula 13 na qual: γ é o sítio de ligação à cadeia polimérica principal; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 14 a 20:

Fórmula 14

Fórmula 15

Fórmula 16

Fórmula 17 Fórmula 18 Fórmula 19 Fórmula 20 na qual: R7 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila ou alcenodiila; R8 é um grupo químico que resulta da iniciação do polímero; e R9 é um grupo químico que resulta na terminação de cadeia.

[0093] Em uma modalidade do polímero, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na e sal de K. Em uma modalidade do polímero, R1 e

R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina.

[0094] Em uma modalidade do polímero, R3 é H. Em uma outra modalidade, R3 é CH3.

[0095] Em uma modalidade do polímero, L1 é uma ligação covalente. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3. Em uma outra modalidade L1 tem a estrutura de Fórmula 3, a estrutura de X é selecionada do grupo que consiste na Fórmula 4, Fórmula 7 e Fórmula 9. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 4. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 7. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 9. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 5. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 4 e Y é alcanodiila. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 7 e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila e alcóxidiila. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 9 e Y é alcanodiila. Em uma outra modalidade, L1 tem a estrutura de Fórmula 3, X tem a estrutura de Fórmula 5 e Y é alcanodiila.

[0096] Em uma modalidade do polímero, o dito grupo aniônico é selecionado do grupo que consiste em fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato ou carboxilato. Em uma outra modalidade, o dito grupo aniônico é sulfonato.

Em uma outra modalidade, o dito grupo aniônico é carboxilato. Em uma outra modalidade, o dito grupo aniônico é fosfonato.

[0097] Em uma modalidade do polímero, R5 é H. Em uma outra modalidade, R5 é CH3. Em uma outra modalidade, L3 é uma ligação covalente. Em uma outra modalidade, R5 é H e L3 é uma ligação covalente. Em uma outra modalidade, R5 é CH3 e L3 é uma ligação covalente.

[0098] Em uma modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 14. Em uma outra modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 17. Em uma outra modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 19. Em uma modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 14 e V é alcanodiila. Em uma outra modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 17 e V é alcanodiila. Em uma outra modalidade, L3 tem a estrutura de Fórmula 13 e W tem a estrutura de Fórmula 19 e V é alcanodiila.

[0099] Em uma modalidade do composto, R 8, o grupo químico que resulta da iniciação do polímero, é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 22 a 26: Fórmula 22

Fórmula 23

Fórmula 24

Fórmula 25

Fórmula 26 na qual: R10 é selecionado do grupo que consiste em -H, Na, K e sal de cátion de amina; τ é o sítio de ligação à cadeia polimérica principal e; Q é o resíduo não olefínico de um monômero utilizado em polimerização.

[0100] Em uma modalidade adicional, Q tem a estrutura de Fórmula 27: Fórmula 27 na qual: L1, R1 e R2 são conforme anteriormente indicados e κ denota o sítio de ligação à Fórmula 26.

[0101] Em uma modalidade adicional, Q tem a estrutura de Fórmula 28: Fórmula 28 na qual: L3 e δ são conforme anteriormente indicados e κ denota o sítio de ligação à Fórmula 26.

[0102] Em uma modalidade adicional, Q é fosfonato. Em uma modalidade adicional, Q é sulfonato.

[0103] Em uma modalidade do composto, R9, o grupo químico que resulta da terminação do polímero, é selecionado do grupo que consiste em -H. Em uma modalidade do composto, R9, o grupo químico que resulta da terminação do polímero, é uma outra cadeia polimérica com uma ligação de ponta a ponta.

[0104] Em uma modalidade preferencial do composto, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K e sal de cátion de amina, R3 é H, L1 é uma ligação covalente, L3 é uma ligação covalente, o grupo aniônico é sulfonato, R8 é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 22 a 26, Q é a estrutura de Fórmula 27 ou Fórmula 28 e R9 é H.

MÉTODOS DE PRODUÇÃO DOS POLÍMEROS E ESTRUTURA RESULTANTE

[0105] As modalidades da presente invenção podem ser feitas empregando-se esses métodos gerais expostos a seguir.

[0106] Os polímeros da presente invenção podem ser produzidos por meio de uma ampla variedade de técnicas, incluindo polimerização por volume, de solução, emulsão ou suspensão. Os métodos de polimerização e as técnicas de polimerização são descritas de modo geral em Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Interscience Publishers (New York), Vol. 7, pp. 361 a 431 (1967), e Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3a edição, Vol 18, pp 740 a 744, John Wiley & Sons (New York, EUA), 1982, ambas incorporadas por referência na presente invenção. Vide também Sorenson, W. P. e Campbell, T. W., Preparative Methods of Polymer Chemistry. 2a. edição, Interscience Publishers (New York), 1968, páginas 248-251, incorporada por referência na presente invenção, para obter técnicas de reação geral adequadas para a presente invenção. Em um exemplo, os polímeros são produzidos por meio de copolimerização de radicais livres, com o uso de iniciadores solúveis em água. Os iniciadores de radicais livres adequados incluem, mas não se limitam a, iniciadores térmicos, pares de óxi-redução, e iniciadores fotoquímicos. Iniciadores de óxi-redução e fotoquímicos podem ser usados para processos de polimerização iniciados a temperaturas abaixo de cerca de 30°C. Esses iniciadores são descritos de modo geral em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3ª Edição, John Wiley & Sons (New York, EUA), Vol. 13, páginas 355 a 373 (1981), aqui incorporada por referência. Iniciadores solúveis em água típicos que possam fornecer radicais a 30°C ou abaixo incluem pares de óxi- redução, como persulfato de potássio/nitrato de prata, e ácido ascórbico/peróxido de hidrogênio. Em um exemplo, o método utiliza iniciadores térmicos em processos de polimerização conduzidos acima de 40°C. Podem ser usados iniciadores solúveis em água capazes de fornecer radicais a 40°C ou mais. Esses incluem, mas não se limitam a: peróxido de hidrogênio, persulfato de amônio, e 2,2'-azobis(2-amidino propano) dicloridrato. Em um exemplo, monômeros de partida solúveis em água são polimerizados em água a 60°C usando persulfato de amônio como o iniciador.

[0107] A identidade de grupos químicos funcionais nas extremidades terminais de um polímero linear depende de como a polimerização daquela cadeia polimérica foi iniciada e terminada. Para a polimerização de radical livre, qualquer radical livre no sistema pode iniciar uma nova cadeia. Esse radical livre pode ser um derivado direto do iniciador, por exemplo, um radical sulfato derivado de persulfato, ou radical alquila derivado dos iniciadores do tipo azo (por exemplo, mas não se limitando a dicloridrato de 2,2’azobis(2- amidinopropano)). O radical livre também pode ser o resultado de uma reação de transferência, por exemplo, entre água e outro radical para produzir um radical hidroxila ou entre um fosfato e outro radical para produzir um radical fosfato. Exemplos não limitadores dessas estruturas resultantes são mostrados abaixo, em que R representa um H ou contraíon apropriado como Na, K ou uma amina e τ representa o sítio de ligação ao polímero.

[0108] O radical livre também pode ser o resultado de uma reação de transferência de cadeia, onde o radical é transferido de uma cadeia polimérica em crescimento para iniciar uma nova cadeia. A transferência de cadeia foi explicitamente observada na polimerização de monômeros de fosfonato de vinila. Bingöl et al. Macromolecules 2008, 41, 1634-1639), incorporados a título de referência na presente invenção, descrevem como a polimerização de ésteres alquílicos de fosfonato de vinila resulta em transferência de cadeia no grupo alquila. Essa transferência inicia, por fim, uma nova cadeia polimérica com um grupo químico contendo olefina na extremidade inicial.

[0109] Usando a nomenclatura anteriormente utilizada em que se emprega τ para representar o sítio de ligação ao polímero, o grupo funcional inicial pode ser escrito como segue. Deve ser observado que esse mecanismo produzirá um grupo vinila com dois prótons no mesmo átomo de carbono.

[0110] O grupo químico na extremidade terminal da cadeia polimérica depende de como a cadeia é terminada. As terminações mais comuns são a transferência de cadeia anteriormente mencionada, transferência intramolecular (backbiting) seguida de cisão beta, combinação e desproporcionamento. Na transferência de cadeia e na transferência intramolecular (backbiting), o grupo terminal é tipicamente um hidrogênio. Na combinação, os radicais de propagação em duas cadeias reagem para formar uma nova cadeia. Essa reação gera uma configuração “de ponta a ponta” no ponto de ligação.

[0111] No desproporcionamento, um hidrogênio é trocado de uma cadeia de radical para outra cadeia de radical. O resultado é que uma cadeia é insaturada, enquanto a outra é saturada. Nota-se que o grupo insaturado resultante não é um grupo vinila. Cada carbono na insaturação possui somente um hidrogênio.

[0112] Um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico pode ter os grupos fosfonato e aniônico ligados diretamente fora da cadeia polimérica principal, em um grupo lateral ou em uma cadeia lateral. Esse grupo fosfonato pode ser incorporado ao polímero tanto por polimerização de monômeros tendo o grupo fosfonato quanto por polimerização de monômeros sem um grupo fosfonato e subsequente modificação pós- polimerização do polímero resultante para adicionar o grupo fosfonato. De modo similar, o grupo aniônico pode ser incorporado ao polímero tanto por polimerização de monômeros tendo o grupo aniônico quanto por polimerização de monômeros sem um grupo aniônico e subsequente modificação pós-polimerização do polímero resultante para adicionar o grupo aniônico.

USOS DOS POLÍMEROS CONTENDO FOSFONATO

[0113] Os polímeros contendo fosfonato e sulfonato de acordo com a presente invenção podem ser incorporados em várias composições. Essas composições incluem composições tanto aquosas quanto não aquosas. As composições são úteis par ao tratamento dos dentes e outras superfícies de tratamento bucal. Em certas modalidades, a composição que compreende polímeros contendo fosfonato e sulfonato é não aquosa. Em uma outra modalidade, a composição é aquosa.

COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL

[0114] A presente invenção se refere adicionalmente a composições para tratamento bucal compreendendo os polímeros da presente invenção que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico. As composições para tratamento bucal da presente invenção podem compreender adicionalmente ingredientes adicionais como agentes de superfície mineral poliméricos, sais de íon metálico, água, umectantes, fonte de fluoreto, agentes tamponantes, agentes anticálculo, materiais de polimento abrasivo, agentes espessantes, tensoativos, dióxido de titânio, corantes, flavorizantes, agentes antimicrobianos e misturas dos mesmos.

[0115] Um agente ativo de superfície mineral polimérico preferencial é um polifosfato. Entende-se geralmente que um polifosfato consiste em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas primariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Embora os pirofosfatos sejam tecnicamente polifosfatos, os polifosfatos desejados são aqueles que têm cerca de três ou mais moléculas de fosfato, de modo que a adsorção de superfície em concentrações eficazes produza funções de fosfato não ligado suficientes, o que acentua a carga aniônica da superfície, bem como o caráter hidrofílico das superfícies. Os pirofosfatos são discutidos separadamente na seção sobre agentes anticálculo adicionais. Os sais inorgânicos de polifosfato desejados incluem tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. São preferenciais nesta invenção os polifosfatos “vítreos” lineares que têm a fórmula: XO(XPO3)nX sendo que X é sódio ou potássio e n situa-se na média de cerca de 3 a cerca de 125. Os polifosfatos preferenciais são aqueles com um n cuja média é de cerca de 6 a cerca de 21, como aqueles fabricados pela FMC Corporation e comercialmente conhecidos como Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) e Glass H (n≈21). Um polifosfato particularmente preferido tem n cuja média é de cerca de 21, por exemplo, Glass H. Esses polifosfatos podem ser utilizados sozinhos ou em uma combinação dos mesmos.

[0116] As composições bucais que compreendem polifosfatos são reveladas, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5.939.052, 6.190.644, 6.187.295 e 6.350.436, todas concedidas à The Procter & Gamble Co. Nessas composições, são revelados polifosfatos que fornecem benefícios que incluem a inibição de tártaro e a redução de aspectos estéticos negativos, como astringência e manchamento causados por outros ativos, por exemplo, estanosos. O uso de polifosfatos para a prevenção da erosão dental não é revelado. As fontes de polifosfato também são descritas com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Quarta Edição, Volume 18, Wiley-Interscience Publishers (1996). Uma quantidade eficaz de um agente ativo de superfície mineral polimérico tipicamente será de cerca de 1% a cerca de 35%, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 5% a cerca de 25%, e com a máxima preferência, de cerca de 6% a cerca de 20%, em peso da composição bucal total.

[0117] Os íons metálicos adequados para uso na presente invenção possuem forte afinidade pela superfície do esmalte e incluem íons de estanho, cobre e zinco. Esses íons fornecem efeitos de proteção da superfície ao reagirem com os íons da superfície do dente e/ou outros componentes da composição para produzir compostos altamente insolúveis sobre a superfície. Adicionalmente, esses íons metálicos sofrem oxidação e hidrólise sob condições de pH salivar e produzem depósitos insolúveis sobre as superfícies do dente. As presentes composições podem compreender uma fonte de íons metálicos que fornece íons estanosos, íons de zinco, íons de cobre, ou misturas dos mesmos. A fonte de íons metálicos pode ser um composto solúvel ou moderadamente solúvel de estanoso, zinco, ou cobre com contraíons inorgânicos ou orgânicos. Alguns exemplos incluem fluoreto, cloreto, clorofluoreto, acetato, hexafluorozirconato, sulfato, tartarato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, sais de carbonato e óxidos de estanoso, zinco e cobre. São preferidos os sais estanosos, como fluoreto estanoso ou cloreto estanoso.

[0118] Descobriu-se que os íons de estanoso, zinco e cobre ajudam a reduzir a gengivite, a placa e a sensibilidade e fornecem benefícios de melhoria do hálito. Dentifrícios contendo sais estanosos, particularmente fluoreto estanoso e cloreto estanoso, são descritos na Patente US No. 5.004.597 para Majeti et al. Outras descrições de sais estanosos são encontradas na Patente US No. 5,578,293 concedida a Prencipe et al. e na Patente US No. 5,281,410 concedida a Lukacovic et al.

[0119] A(s) fonte(s) de íons metálicos(s) combinada(s) estará(rão) presente(s) em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 11%, em peso da composição final. De preferência, as fontes de íon metálico estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 7%, com mais preferência, de cerca de 1% a cerca de 5%. De preferência, os sais estanosos podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 7%, com mais preferência de cerca de 1% a cerca de 5%, e com a máxima preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da composição total.

[0120] Ao preparar as presentes composições, é desejável adicionar água e/ou umectantes às composições. Um outro componente opcional desejável nas composições da presente invenção é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições de creme dental após a exposição ao ar e conferir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. Os umectantes adequados para uso na presente invenção incluem glicerina,

sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, e outros álcoois poliídricos comestíveis. O umectante geralmente compreende de cerca de 0% a 70%, e de preferência, de cerca de 15% a 55%, em peso da composição.

[0121] A água geralmente compreenderá de cerca de 5% a cerca de 70% e, de preferência, de cerca de 10% a cerca de 50%, em peso da composição da presente invenção. De modo geral, o nível de água é de até cerca de 50%, de preferência de cerca de 5% a cerca de 30% e, com mais preferência, de cerca de 10% a cerca de 25%, em peso da composição bucal. Essas quantidades de água incluem a água pura que é adicionada e a água que é introduzida com outros materiais, como com sorbitol, sílica, soluções de tensoativo, e/ou soluções coloridas.

[0122] A composição bucal da presente invenção pode incorporar uma fonte de fluoreto solúvel capaz de fornecer íons fluoreto livres. A fonte de íon fluoreto pode estar, de preferência, em uma fase separada do agente ativo de superfície polimérico para auxiliar na estabilidade. As fontes preferenciais de íon fluoreto solúvel incluem fluoreto de sódio, fluoreto estanoso, fluoreto de índio, fluoreto de amina e monofluorofosfato de sódio. Fluoreto de sódio e fluoreto estanoso são a fonte de íon fluoreto solúvel de máxima preferência. O fluoreto estanoso e os métodos de estabilização são descritos na Patente US No. 5,004,597 concedida a Majeti et al. e na Patente US No. 5,578,293 concedida a Prencipe et al., além de outras fontes; Norris et al., Patente US No. 2,946,725, concedida em 26 de julho de 1960, e Widder et al., Patente US No.

3,678,154, concedida em 18 de julho de 1972, revelam essas fontes de íon fluoreto, bem como outras.

[0123] As presentes composições podem conter um agente tampão. Os agentes tampão, para uso na presente invenção, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições a uma faixa de cerca de pH 4 a cerca de pH 10. A composição bucal contendo um agente ativo de superfície mineral polimérico terá, tipicamente, um pH de pasta fluída de cerca de 4 a cerca de 10, de preferência, de cerca de 4,5 a cerca de 8, e com mais preferência, de cerca de 5,5 a cerca de 7. Os agentes tampão incluem hidróxidos de metal alcalino, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol e misturas dos mesmos. Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonato de metal alcalino, carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, ácido cítrico e citrato de sódio. Os agentes tampão são usados em teores de cerca de 0,1% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 10%, e, com mais preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da presente composição.

[0124] Sais de pirofosfato podem ser utilizados na presente invenção como agentes anticálculo. Os sais de pirofosfato úteis às presentes composições incluem os sais de pirofosfato de metal di-alcalino, os sais de pirofosfato de metal tetra-alcalino e misturas desses itens. Di- hidrogênio pirofosfato dissódico (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrassódico (Na4P2O7) e pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7),

em suas formas não hidratadas, bem como em suas formas hidratadas, são as espécies preferenciais. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção dessas composições é qualquer quantidade eficaz no controle de tártaro, variando geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 10%, e com a máxima preferência, de cerca de 2,5% a cerca de 8%, em peso da composição. Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, terceira edição, volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

[0125] Um material de polimento abrasivo pode também ser incluído nas composições bucais. O material de polimento abrasivo contemplado para uso na composição da presente invenção pode ser qualquer material que não desgaste excessivamente a dentina. O material de polimento abrasivo deve ser formulado na composição bucal de forma que não comprometa a estabilidade de quaisquer ingredientes, por exemplo, o fluoreto estanoso. Os materiais de polimento abrasivos típicos incluem precipitados e géis de sílica; aluminas; fosfatos, incluindo ortofosfatos, pirofosfatos e polimetafosfatos; e pirofosfatos; e misturas dos mesmos. Exemplos específicos incluem ortofosfato dicálcico di- hidrato, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, beta pirofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e materiais abrasivos resinosos como produtos de condensação de particulados de ureia e formaldeído e outros, conforme apresentado por Cooley et al na patente US n° 3,070,510, concedida em 25 de dezembro de

1962. As misturas de abrasivos podem também ser utilizadas. Abrasivos dentais à base de sílica, de diversos tipos, são preferenciais em decorrência de seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos dentes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. O abrasivo nas composições de creme dental aqui descritas está geralmente presente em um nível de cerca de 6% a cerca de 70% em peso da composição. De preferência, os cremes dentais contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivo, em peso da composição dentifrícia.

[0126] A presente invenção pode, também, incluir um sal de bicarbonato de metal alcalino. Sais de bicarbonato de metais alcalinos são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato de sódio é o sal de bicarbonato de metal alcalino preferencial. O sal de bicarbonato de metal alcalino também funciona como um agente de tamponamento. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 50%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 2% a cerca de 20%, e com a máxima preferência, de cerca de 5% a cerca de 18%, de um sal de bicarbonato de metal alcalino, em peso da composição dentifrícia.

[0127] A presente invenção provê composições sob a forma de pastas dentais, dentifrícios, pó dental, géis bucais tópicos, enxaguatórios bucais, produtos para dentaduras, nebulizadores bucais, pastilhas, tabletes orais e gomas de mascar. Tipicamente, essas composições conterão algum material espessante ou aglutinantes para fornecer uma consistência desejável. Os agentes espessantes preferenciais são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidróxi etil celulose, e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carboximetil celulose sódica e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas gomas naturais, como goma caraia, goma xantana, goma arábica e goma tragacanto. Também podem ser usados, para aprimorar ainda mais a textura, silicato de magnésio e alumínio coloidal, ou sílica finamente dividida, como parte do agente espessante. Agentes espessantes podem ser usados em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, em peso da composição dentifrícia.

[0128] As presentes composições podem, também, compreender tensoativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não iônico, anfotérico, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos. Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O laurilsulfato de sódio e os cocomonoglicerídeo sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos deste tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como lauroil sarcosinato de sódio, tauratos, lauril sulfoacetato de sódio, lauroil isetionato de sódio, lauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio.

As misturas de tensoativos aniônicos também podem ser empregadas.

Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados por Agricola et al., patente US n° 3,959,458, concedida em 25 de maio de 1976. Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção podem ser amplamente definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquil aromática.

Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem poloxâmeros (disponível comercialmente sob os nomes Pluronic), polióxi etileno, ésteres de sorbitano de polióxi etileno (disponíveis comercialmente sob o nome Tweens), etoxilatos de álcool graxo, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação do óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa, e misturas desses materiais.

Os tensoativos anfotéricos úteis à presente invenção podem ser amplamente descritos como derivados de aminas alifáticas secundárias ou terciárias na qual o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e onde um dos substituintes alifáticos contém teores de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo,

carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Outros tensoativos anfotéricos adequados são as betaínas, especificamente as cocamido propil betaínas. Também podem ser empregadas misturas de tensoativos anfotéricos. Muitos desses tensoativos não iônicos e anfotéricos adequados são revelados por Gieske et al., na patente US N° 4.051.234, concedida em 27 de setembro de 1977. A presente composição tipicamente compreende um ou mais tensoativos em teores, cada um, de cerca de 0,25% a cerca de 12%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 8%, e, com a máxima preferência, de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da composição.

[0129] O dióxido de titânio pode também ser adicionado à presente composição. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso da composição.

[0130] Os agentes corantes podem, também, ser adicionados à presente composição. O agente colorante pode estar sob a forma de uma solução aquosa, de preferência 1% de agente colorante em uma solução de água. As soluções coloridas geralmente correspondem a de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso da composição.

[0131] Um sistema flavorizante pode, também, ser adicionado às composições. Os componentes flavorizantes adequados incluem óleo de gaultéria, óleo de hortelã- pimenta, óleo de hortelã comum, óleo de botão de cravo-da- índia, mentol, anetol, salicilato de metila, eucaliptol, cássia, acetato de 1-mentila, sálvia, eugenol, óleo de salsa, oxanona, alfa-irisona, manjerona, limão, laranja, propenila guaetol, canela, vanilina, etil vanilina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetil, acetato de metil- para-terc-butil fenila, xilitol e misturas dos mesmos. Os agentes refrigerantes podem, também, fazer parte do sistema flavorizante. Os agentes refrigerantes preferenciais nas presentes composições são os agentes à base de paramentano carboxamida, como N-etil-p-mentano-3-carboxamida (conhecido comercialmente como "WS-3") e misturas dos mesmos. Um sistema flavorizante é geralmente usado nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.

[0132] A presente invenção pode também incluir outros agentes, como agentes antimicrobianos. Esses agentes podem estar presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 1,5%, em peso, da composição dentifrícia.

[0133] As composições bucais da presente invenção estão sob a forma de pastas dentais, dentifrícios, géis bucais tópicos, enxaguatórios bucais, produtos para dentaduras, nebulizadores bucais, pastilhas, tabletes orais ou gomas de mascar. As composições de dentifrício podem ser uma pasta, um gel ou qualquer configuração ou combinação destas formas.

EXEMPLOS

[0134] Os seguintes exemplos descrevem e demonstram, com mais detalhes as modalidades preferenciais no âmbito da presente invenção. Os exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Os ingredientes são identificados pelo nome químico, ou, de outro modo, como definido abaixo. Modelo de prevenção de manchas de pó (PSPM)

[0135] O Modelo de Prevenção de Manchas de Pó (PSPM) é uma técnica de triagem em que pó de hidróxi apatita (HAP) é utilizado como um substrato para o acúmulo de manchas. O objetivo geral dessa técnica é ilustrar e quantificar a capacidade de prevenção de manchas ou o potencial de manchamento de agentes químicos utilizados no tratamento bucal. O pó de hidróxi apatita fornece uma grande área superficial à qual cromogênios de chá adsorvem. O pré- tratamento da HAP com ativos de tratamento bucal, tanto na forma de enxaguatório quanto de dentifrício, resulta em diferentes níveis de acúmulo de manchas dependendo da capacidade dos ativos de bloquear ou acentuar a aglutinação desses cromogênios sobre a superfície da HAP. A dimensão da mancha pode ser, então, quantificada por análise de imagens. As etapas envolvidas no PSPM são descritas abaixo.

1. Pré-tratamento da HAP

[0136] Medir 200 mg-210 mg de pó de HAP (BioGel® HTP-Gel Catálogo No. 130-0421, Bio-Rad Laboratories (Hercules, Califórnia. EUA) em tubos de centrifugação de 50 mL. Adicionar 20 ml de tratamento a cada tubo. Para polímeros simples, o tratamento é com 2% em peso de polímero ou controle a 100% de base ativa utilizada. Para formulações de dentifrício, pesar 8 g de cada creme dental em tubos de centrifugação de fundo redondo de 50 g etiquetados. Adicionar 24 g de água deionizada aos tubos (de modo que a razão de pasta fluida seja de 1:3). Submeter a vórtice por 1 minuto para misturar bem para preparar a pasta fluida sem pedaços de creme dental. Centrifugar a pasta fluida por 15 minutos a 15.000 rpm usando a centrífuga e usar 20 mL de sobrenadante como o tratamento. O tubo é submetido a vórtice por 30 segundos para suspender completamente a HAP em tratamento seguida de centrifugação a 15.000 rpm por 15 minutos. Após a centrifugação, o sobrenadante é decantado e o pélete redistribuído adicionando-se 25 mL de água, submetendo a vórtice, centrifugando a 15.000 rpm por 15 minutos e decantando, certificando-se de que o pélete se rompe durante o vórtice. O ciclo de lavagem é repetido mais duas vezes.

2. Produção de manchas HAP

[0137] Após a lavagem final com água, 20 mL de chá filtrado (1 saco de chá Lipton por 100 mL de água quente escorrido por 5 minutos, filtrado e utilizado a 50 °C) são adicionados a cada pélete e submetidos a vórtice por 30 segundos até suspender completamente a HAP no chá. A suspensão do pó é centrifugada a 15.000 rpm por 15 minutos e decantada. Cerca de 25 mL de água são adicionados ao tubo, submetidos a vórtice e, então, a centrifugação a

15.000 rpm por 15 minutos. O líquido é decantado e ciclo de lavagem é repetido mais duas vezes.

3. Preparação da HAP para análise de cor

[0138] Submeter o pellet a vórtice em aproximadamente 10 mL de água até completamente suspenso, seguido de filtração sob vácuo em um disco de filtro

Millipore (filtros de membrana de 4,5 tm, 47 mm, Catálogo No. HAWPO4700, Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, EUA). Preparar um disco de controle usando - 200 mg de HAP não tratada e não manchada. Os discos de filtro são, então, secos de um dia para o outro na posição horizontal e, então, laminados.

4. Análise de cor de HAP manchada

[0139] Sistema Whitelight: O disco de HAP (controle de HAP não tratada e tratamentos de HAP) é colocado em um suporte de amostra estabilizado. A cor do dente é medida com o uso de uma câmera digital que tem uma lente equipada com um filtro polarizador (câmera modelo n° CANON EOS 70D disponível junto à Canon Inc., Melville, NY, EUA, com uma lente NIKON micro-NIKKOR de 55 mm com adaptador). O sistema de iluminação é fornecido pela Dedo Lights (número de modelo DLH2) equipado com lâmpadas de 24V, 150 watt (número de modelo Xenophot HL X64640), posicionadas a uma distância de 30 cm entre si (medido a partir do centro da superfície circular externa de uma das lentes de vidro através da qual a luz sai para a outra) e direcionada a um ângulo de 45 graus, de modo que as trajetórias de luz se encontrem no disco HAP. A análise por imagem é realizada usando o sistema Whitelight com o software Ultragrab, Optimas e Giant Imaging.

5. Controles

[0140] Os controles usuais para um PSPM de polímero simples são água como um tratamento seguido de exposição ao chá, e água sem exposição ao chá.

Adicionalmente, pirofosfato e polifosfato são testados como controles internos.

6. Resultados

[0141] Calcular as alterações em L* (brilho), a* (vermelho(+)/verde(–)), b*(amarelo(–)/azul(+)), e em E (cor total) como segue: ∆𝐿 𝐿∗ ã 𝐿∗ ∆𝑎 𝑎∗ ã 𝑎∗ ∆𝑏 𝑏∗ ã 𝑏∗ ∆𝐸 ∆𝐿 ∆𝑎 ∆𝑏

[0142] Reportar os resultados como ΔL, Δa, Δb e/ou ΔE médias e percentual de prevenção de manchas (AL e AE) em relação ao controle negativo. Modelo de remoção de manchas de pó (PSRM)

[0143] O Modelo de Remoção de Manchas de Pó (PSRM) é uma técnica de triagem em que pó de hidróxi apatita (HAP) é utilizado como um substrato para o acúmulo de manchas. O objetivo geral dessa técnica é ilustrar e quantificar as propriedades de remoção de manchas de agentes químicos utilizados no tratamento bucal. O pó de hidróxi apatita fornece uma grande área superficial à qual cromogênios de chá adsorvem. O tratamento da HAP manchada com ativos de tratamento bucal, tanto na forma de enxaguatório quanto de dentifrício, resulta em diferentes níveis de remoção de manchas dependendo da capacidade dos ativos de romper a aglutinação desses cromogênios sobre a superfície da HAP. A magnitude da remoção de manchas pode ser, então, quantificada por análise de imagens. Um teste desse modelo pode ser concluído em três dias. As etapas envolvidas no PSRM são descritas abaixo.

1. Produção de manchas HAP

[0144] Preparar uma partida grande de HAP de mancha de chá por agitação de 10 g de pó de HAP em 200 mL de chá filtrado por 5 minutos. Dividir em tubos de centrifugação e centrifugar a 15.000 rpm por 15 minutos. Lavar o pélete adicionando-o em 25 mL de água, submeter a vórtice, centrifugar a 15.000 rpm por 15 minutos e pipetar o líquido. Certificar-se de que o pélete se rompe enquanto submetido ao vórtice. Repetir a lavagem.

[0145] Posicionar os tubos de centrifugação em um forno de convecção (55 a 65°C) de um dia para o outro para secar a HAP manchada. Depois de seca, juntar a HAP manchada e triturar até obter um pó fino com pistilo e almofariz.

2. Tratamento com HAP

[0146] Medir 200 mg-210 mg de pó de HAP (BioGel® HTP-Gel Catálogo No. 130-0421, Bio-Rad Laboratories (Hercules, Califórnia. EUA) em tubos de centrifugação de 50 mL. Adicionar 20 ml de tratamento a cada tubo. Para polímeros simples, o tratamento é com 2% em peso de polímero ou controle a 100% de base ativa utilizada. Para formulações de dentifrício, pesar 8 g de cada creme dental em tubos de centrifugação de fundo redondo de 50 g etiquetados. Adicionar 24 g de água deionizada aos tubos (de modo que a razão de pasta fluida seja de 1:3). Submeter a vórtice por 1 minuto para misturar bem para preparar a pasta fluida sem pedaços de creme dental. Centrifugar a pasta fluida por 15 minutos a 15.000 rpm usando a centrífuga e usar 20 mL de sobrenadante como o tratamento. O tubo é submetido a vórtice por 1 minuto para suspender completamente a HAP em tratamento seguida de centrifugação a 15.000 rpm por 15 minutos. Após a centrifugação, o sobrenadante é decantado e o pélete redistribuído adicionando-se 25 mL de água, submetendo a vórtice, centrifugando a 15.000 rpm por 15 minutos e decantando, certificando-se de que o pélete se rompe durante o vórtice. O ciclo de lavagem é repetido mais uma vez.

3. Preparação da HAP para análise de cor

[0147] Submeter o pellet a vórtice em aproximadamente 10 mL de água até completamente suspenso, seguido de filtração sob vácuo em um disco de filtro Millipore (filtros de membrana de 4,5 tm, 47 mm, Catálogo No. HAWPO4700, Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, EUA). Preparar um disco de controle usando ≈200 mg de HAP não tratada e não manchada. Os discos de filtro são, então, secos de um dia para o outro na posição horizontal e, então, laminados.

4. Análise de cor de HAP manchada

[0148] Sistema Whitelight: O disco de HAP (controle de HAP não tratada e tratamentos de HAP) é colocado em um suporte de amostra estabilizado. A cor do dente é medida com o uso de uma câmera digital que tem uma lente equipada com um filtro polarizador (câmera modelo n° CANON EOS 70D disponível junto à Canon Inc., Melville, NY, EUA, com uma lente NIKON micro-NIKKOR de 55 mm com adaptador). O sistema de iluminação é fornecido pela Dedo Lights (número de modelo DLH2) equipado com lâmpadas de 24V, 150 watt (número de modelo Xenophot HL X64640), posicionadas a uma distância de 30 cm entre si (medido a partir do centro da superfície circular externa de uma das lentes de vidro através da qual a luz sai para a outra) e direcionada a um ângulo de 45 graus, de modo que as trajetórias de luz se encontrem no disco HAP. A análise por imagem é realizada usando o sistema Whitelight com o software Ultragrab, Optimas e Giant Imaging.

5. Controles

[0149] Os controles usuais para um PSRM de polímero simples são água como um tratamento seguido de exposição ao chá, e água sem exposição ao chá. Adicionalmente, pirofosfato e polifosfato são testados como controles internos.

6. Resultados

[0150] Calcular as alterações em L* (brilho), a* (vermelho(+)/verde(–)), b*(amarelo(–)/azul(+)), e em E (cor total) como segue: ∆𝐿 𝐿∗ 𝐿∗ ã ∆𝑎 𝑎∗ 𝑎∗ ã ∗ ∗ ∆𝑏 𝑏 𝑏 ã ∆𝐸 ∆𝐿 ∆𝑎 ∆𝑏

[0151] Reportar os resultados como ΔL, Δa, Δb e/ou ΔE médias e percentual de prevenção de manchas (AL e AE) em relação ao controle negativo.

Modelo de mancha de chá em película in-vitro (iPTSM - In- vitro Pellicle Tea Stain Model)

[0152] O manchamento dental é um efeito colateral indesejável comum resultante do uso de composições com fluoreto estanoso. Os dentifrícios com fluoreto estanoso aprimorados, descritos na presente invenção, proporcionam a redução de formação de manchamento dental, em virtude da liberação mais eficaz do estanoso a partir da ligação do estanoso ao agente ativo de superfície mineral polimérico. O manchamento da superfície dental tipicamente causado pelo estanoso é medido clinicamente usando-se um índice de manchamento, como os índices Lobene ou Meckel descritos na literatura. Para triagem rápida de tecnologias para ajudar a mitigar o manchamento induzido por estanosos, é utilizado um método laboratorial in vitro que fornece estimativas quantitativas do potencial de prevenção de manchas de formulações de fluoreto estanoso. Foi demonstrado que esse método, denominado iPTSM (modelo de mancha em película in- vitro), se correlaciona bem com observações clínicas.

[0153] O modelo de mancha de chá em película in vitro (iPTSM) é uma técnica na qual uma biomassa de placa in vitro é cultivada sobre hastes de vidro provenientes de saliva humana estimulada combinada durante o curso de três dias. A biomassa de placa é tratada com agentes para determinar os níveis de manchamento potenciais dos vários agentes. O propósito desta técnica é fornecer um método simples e rápido para avaliar se determinados produtos influenciam diretamente na quantidade de manchas na placa dental. Este método utiliza placa cultivada sobre hastes de vidro polidas provenientes de saliva humana combinada com tratamentos de 5 minutos de duração, seguidos por um tratamento com chá de 10 minutos. Um teste desse modelo in vitro pode ser concluído em cinco dias durante os quais até 12 tratamentos, incluindo controles, podem ser avaliados.

1. Asperização de hastes de vidro

[0154] Polir hastes de vidro novas (5 mm X 90 mm) aproximadamente 25 mm a partir da extremidade não afunilada em um torno com papel de carbeto de silício de abrasividades 240, 320, 400, e 600 usadas sequencialmente. Após o polimento inicial, polir as hastes com apenas papel de abrasividade 600 após cada teste.

2. Coleta e preparação de saliva

[0155] Coletar saliva diariamente de um grupo de 5 a 10 pessoas por estimulação com parafina e manter refrigerado a 4°C até o uso necessário. Combinar a saliva cuidadosamente (de modo a não afluir cera/muco) e misturar completamente.

[0156] 3. Dia 1: Limpar hastes de vidro por sonificação com ácido HCl diluído, enxaguar, secar, e polir com papel de carbeto de silício de abrasividade 600. Enxaguar as hastes novamente com água DI e secar. Inserir as hastes nos suportes, ajustar a profundidade com um medidor de profundidade na estante de tratamento, e segurar as hastes no lugar com anéis em O de borracha.

[0157] No início da tarde, pipetar 7 ml de saliva, aos quais foram adicionados 0,1% em peso de sacarose no interior de tubos de ensaio de 16 x 75 mm em uma estante de imersão. Sacarose é adicionada em saliva apenas no primeiro dia. Posicionar os suportes de haste em uma incubadora de 37°C modificada projetada para imergir hastes de vidro tornadas ásperas no interior de tubos de ensaio em uma profundidade de 1,5 cm a 1 rpm. Deixar imersas as hastes durante a noite. O projeto da incubadora é inteiramente mostrado em anexo 1. Preparar o meio de crescimento de placa descrito acima e autoclavar durante Dia 2 (saliva é adicionada no Dia 2 antes do uso).

[0158] 4. Dia 2: Na manhã, adicionar saliva no meio de crescimento de placa e misturar completamente. Pipetar 7 mL de meio de crescimento de placa no interior de novos tubos de ensaio de 16 mm x 75 mm em estante de imersão nova. Remover a estante antiga de tubos de ensaio usados, posicionar a nova estante de imersão dentro da incubadora e deixar as hastes imersas durante NO MÍNIMO seis horas antes de reposicionar as hastes em saliva nova para imersão durante a noite.

[0159] 5. Dia 3: Na manhã do terceiro dia, pipetar 10 ml de água DI no interior de tubos de ensaio de 17 x 100 mm nas segunda e terceira fileiras da estante de tratamento. Isto aplica-se apenas aos tratamentos com dentifrício. As soluções de enxágue podem ou não ter tubos de enxágue com água na estante de tratamento. Pipetar a saliva nova combinada no interior de uma estante de imersão e reservar. Iniciar a preparação de chá pela adição de 550 mL em um béquer de vidro e aquecê-lo no forno de microondas durante 10 minutos. No final dos dez minutos, remover com cuidado o béquer do forno de microondas e adicionar uma barra de agitação magnética para dissipar a possível presença de um núcleo de água superaquecido.

Adicionar 5 sacos de chá Lipton e um termômetro de graus Celsius na água e agitar sobre uma placa de aquecimento.

Esta solução precisa ser monitorada para garantir que ela não estará mais quente que 50°C quando começar o tratamento com chá.

Enquanto o tratamento com chá é aquecido e misturado, preparar pastas fluidas de dentifrício (1 parte de dentifrício para 3 partes de água, também chamado de uma diluição de 1 em 4) com o uso de um homogeneizador seguro pela mão durante 30 segundos.

Centrifugar as pastas fluidas durante 15 minutos a 10.000 rpm.

As soluções de enxágue ou de agente ativo são tratadas puras.

Pipetar 7 mL de solução de chá a 50°C no interior de uma estante de imersão separada.

Adicionar 5 ml de sobrenadante/enxágue a tubos de ensaio de vidro de 16 x 75 mm na primeira fileira da estante de tratamento.

Desligar o dispositivo mecânico de imersão da incubadora e remover a estante de imersão de saliva velha.

Remover todos os suportes de haste da incubadora e posicionar as hastes submersas na estante antiga de imersão de saliva para evitar a secagem.

Com o uso de um suporte de haste de cada vez, tratar por embebimento durante 5 minutos na estante de tratamento.

Se aplicável, lavar as hastes com 2 imersões de 10 segundos nos tubos de ensaio que contêm a água DI na estante de tratamento.

Posicionar os suportes de haste na estante de imersão com solução de chá preparada e embeber por 10 minutos.

Repetir esse processo com os quatro suportes de haste, retornando os suportes para a estante de imersão para evitar a secagem.

Posicionar a estante de imersão com saliva nova dentro da incubadora. Retornar as hastes para a incubadora após o tratamento/embebimento com chá e deixar imerso em saliva nova durante um MÍNIMO de 1 hora. Este ciclo de tratamento é repetido mais duas vezes com soluções de tratamento/chá/ saliva novas durante um total de 3 tratamentos em um dia. Após o último tratamento, retornar as hastes para a incubadora e deixar imerso durante a noite em saliva nova.

[0160] 6. Dia 4: Na manhã do quarto dia, desligar o dispositivo mecânico de imersão da incubadora e remover as hastes da saliva. Deixar as hastes secarem e, então, pesar até o valor mais próximo de 0,1 mg. Anotar o peso e calcular os pesos médios de biomassa em placa seca e os desvios padrão. Posicionar as hastes dentro de tubos de ensaio capazes de serem tampados estéreis limpos contendo 3 mL de KOH 0,5 M, tampar hermeticamente e deixar digerir durante a noite a 37°C.

[0161] 7. Dia 5: No quinto dia, remover as hastes da incubadora e permitir secar. Vortexar as hastes de vidro para garantir que todos os depósitos estejam homogeneizados. Remover as hastes dos tubos de ensaio, filtrar a solução através de filtros de seringa de acetato de celulose de 0,45 µm e ler os valores de absorbância para cada haste em 380 nm em espectrofotômetro. Anotar os resultados e usar os valores de absorbância para calcular a absorbância média por tratamento, os desvios padrão por tratamento, a absorbância média por mg de placa, os desvios padrão da absorbância média por mg de placa, e o aumento porcentual na absorbância por mg de placa versus o controle de acordo com a seguinte equação.

[0162] Potencial de Manchamento em % = ((Abs. do Produto em Teste/Biomassa - Abs. do Controle Não Estanoso/Biomassa)/(Abs. do Controle Altamente Estanoso/Biomass - Abs. do Controle Não Estanoso/Biomass))*100 Exemplo 1 - Co-polimerização de ácido vinilfosfônico (VPA) e vinil sulfonato de sódio (SVS)

[0163] VPA (2,0 g, 18,5 mmols) e SVS (solução aquosa 25%, 7,9 g, 15,2 mmols), razão molar inicial entre SVS e VPA de 45 a 55, foram transferidos para um frasco de fundo redondo. O frasco foi purgado com nitrogênio por 15 minutos e aquecido até 90°C. Duas soluções aquosas separadas contendo dicloridrato de 2,2’-azobis(2- metilpropionamidina) (AAPH, Aldrich, 25,8 mg em 1,2 mL de água, base molar de 0,3% dos monômeros totais adicionados) e 1-octanotiol (CTA, Aldrich, 55,6 mg em 1,2 mL de água, base molar de 1,1% dos monômeros totais adicionados) também foram preparados. Essas duas soluções foram, então, adicionadas ao frasco agitado aquecido contendo os monômeros a cada 30 minutos no decorrer de 6 horas. Após a adição final, manteve-se a solução resultante sob agitação de um dia para o outro a 90°C. 1 31

[0164] Os métodos de H-RMN e P-RMN foram aplicados nas soluções de reação brutas. Típicas conversões monoméricas de 95 a 99% foram observadas com um pico amplo de polímero P a ~31 ppm a partir do grupo fosfonato.

[0165] As soluções de reação brutas foram diluídas a 1% em peso de polímero em água e o pH foi ajustado em 6. Essas soluções foram dialisadas com membranas de diálise de corte com peso molecular de 2K contra água de osmose reversa por 5 a 7 dias.

[0166] A água da solução resultante foi extraída sob vácuo para produzir sólidos de cor branca a creme, os quais foram adicionalmente secos em um forno de vácuo de um dia para o outro para produzir em 2,74 g de sólido.

[0167] O teor de fosfonato nos polímeros foi determinado preparando-se uma amostra de RMN com polímero purificado e fosfato de trimetila (TMP) em D2O. Os métodos 1 31 de H e P-RMN foram aplicados, a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado a partir dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. Com base nessa análise, o polímero continha 55,7% molar de unidades de repetição resultantes de SVS e 44,3% molar de unidades de repetição resultantes de VPA. O teor de água foi calculado em 9,6% em uma base em peso. A recuperação total de monômeros no polímero pós-diálise foi calculada como sendo de 57% em uma base molar.

Exemplo 2 - Co-polimerizações de ácido vinilfosfônico e vinil sulfonato de sódio (SVS)

[0168] O procedimento do Exemplo 1 foi repetido para diferentes razões iniciais de VSA e VPA. As composições poliméricas resultantes de diferentes razões iniciais e rendimento total, incluindo o Exemplo 1, são mostradas na Tabela 1 abaixo. O sistema de Cromatografia de Permeação em Gel (GPC) Wyatt, usando uma coluna MCX 1000A da Polymer Standards Service (PSS) e tanto um detector de dispersão de luz Wyatt HELEOS II quanto um detector de índice de refração diferencial Wyatt Optilab, foi utilizado para o cálculo do peso molecular do polímero usando o software interno Wyatt Astra 6.

% de SVS % de VPA monomérico monomérico % de % de total total % de AAPH % de CTA sulfonato fosfonato Rendimento Mn Mw carregado carregado carregado carregado no polímero no polímero molar total (kDa) (kDa) 75,0% 25,0% 0,3% 1,0% 80% 20% 85% 5,4 7,9 70,0% 30,0% 0,3% 1,1% 69% 31% 66% 4,2 5,9 50,0% 50,0% 0,3% 1,0% 57% 43% 73% - - 45,1% 54,9% 0,3% 1,1% 56% 44% 57% 3,4 4,5 40,0% 60,0% 0,3% 1,0% 44% 56% 64% 4,2 5,3 20,0% 80,0% 0,3% 1,0% 34% 66% 58% - -

Tabela 1

92/104

Exemplo 3 - PSPM em copolímeros de VPA SVS.

[0169] Os polímeros do Exemplo 2 foram testados de acordo com o modelo PSPM com homopolímeros de sulfonato de polivinila e fosfonato de polivinila adquiridos da PolySciences Inc. Os resultados são mostrados na Figura 1 e na Tabela 2 (abaixo) com pirofosfato e polifosfato.

Delta Fonte/nome %S %P L PolyScience 100% 0% 16,3 Exemplo 2 80% 20% 8,7 Exemplo 2 69% 31% 9,0 Exemplo 2 57% 43% 6,0 Exemplo 2 56% 44% 6,7 Exemplo 2 44% 56% 9,3 Exemplo 2 34% 66% 12,9 PolyScience 0% 100% 15,8 Pirofosfato 16,3 Polifosfato 2,0 Tabela 2 Exemplo 4 - PSRM em copolímeros de VPA SVS.

[0170] Os polímeros do Exemplo 2 foram testados de acordo com o modelo PSRM com homopolímeros de sulfonato de polivinila e fosfonato de polivinila adquiridos da PolySciences Inc. Os resultados são mostrados na Figura 2 e na Tabela 2 (abaixo) com pirofosfato, polifosfato e o tratamento com água.

% de sulfonato % de no fosfonato Fonte/nome polímero no polímero Delta L PolyScience 100,0% 0% 23,1 Exemplo 2 80% 20% 24,2 Exemplo 2 69% 31% 23,5 Exemplo 2 57% 43% 22,4 Exemplo 2 56% 44% 21,9 Exemplo 2 44% 56% 23,2 Exemplo 2 34% 66% 22,2 PolyScience 0,0% 100% 21,6 Pirofosfato 14,2 Polifosfato 9,2 Água destilada 25,0 Tabela 3 Exemplo 5 - Aumento de 20 para 30 g dos Exemplos 1 e 2

[0171] O procedimento dos Exemplos 1 e 2 foi ampliado usando 148 mmols de VPP e 122 mmols de VSA com um aumento equivalente de outros reagentes e solventes. Após diálise e liofilização, 26,8 g de polímero foram coletados e continham 54% de monômeros com base no SVS, 46% com base no VPA. O polímero era 90% ativo em uma base em peso com 10% de impurezas/água. Esse polímero foi testado nos modelos PSPM e PSRM com valores de ΔL de 10,2 e 20,2, respectivamente. Os controles do PSPM foram: Água 28,0, Prova em branco de HAP 0,0, Pirofosfato 14,3, Polifosfato 3,1, e os controles para o PSRM foram: Água 25,0, Prova em branco de HAP 0,0, Pirofosfato 13,5, Polifosfato 10,7.

Exemplo 6 - Formulação e teste do Exemplo 5

[0172] O polímero do Exemplo 5 foi testado em formulações de dentifrício. A composição dessa formulação e os controles relativos são mostrados na Tabela 4. PSRM, PSPM e iPTSM foram conduzidos nas formulações e os dados desses testes também são incluídos na Tabela 4.

[0173] Todas as porcentagens neste exemplo são expressas em peso, salvo observação em contrário.

[0174] As composições foram preparadas conforme exposto a seguir:

[0175] A composição No. 1 foi Crest Cavity Protection Regular Flavor comercialmente adquirida.

[0176] A composição No. 2 foi Crest ProHealth Clean Mint Smooth Formula comercialmente adquirida.

[0177] A composição No. 3 foi a mesma que a composição No. 2 com a adição do polímero do Exemplo 5. A composição No. 2 foi pesada em um recipiente Speedmix. O polímero do Exemplo 5 foi, então, adicionado ao recipiente Speedmix e misturado em um misturador Speedmixer até ficar homogêneo. O pH foi, então, determinado com um eletrodo de pH e solução de NaOH a 50% foi adicionada e misturada em um misturador Speedmixer para ajustar o pH em um valor desejado de ~6.

[0178] A composição No. 4 foi preparada em um misturador em escala piloto adicionando-se aproximadamente metade do sorbitol ao misturador, aquecendo-se até 65 °C com uma camisa de aquecimento/resfriamento no tanque e extraindo-se o vácuo. Em um recipiente separado, 1% em peso da sílica e toda a hidroxietilcelulose foram misturados a seco até ficarem homogêneos e, então, extraídos por vácuo para dentro do recipiente de mistura.

Tanto um agitador de âncora quanto um dispositivo de rotor/estator de alto cisalhamento foram utilizados para misturar e homogeneizar a mistura para garantir a homogeneidade e a hidratação da hidroxietilcelulose.

Uma vez homogênea, o dispositivo de rotor/estator foi desligado.

O sorbitol remanescente, cerca de 25% da água e todo o corante azul foram adicionados e misturados até ficarem homogêneos usando o agitador de âncora.

Em um recipiente separado, 1% em peso da sílica, toda a sacarina e toda a carragena foram misturadas a seco e extraídas para dentro do recipiente de mistura principal sob vácuo com o dispositivo de rotor/estator de alto cisalhamento e o agitador de âncora funcionando.

Uma vez homogênea, o rotor/estator foi desligado.

A seguir, a sílica remanescente foi extraída para dentro do recipiente de mistura principal sob vácuo e misturada usando-se o agitador de âncora em um vácuo não menor que 26 polegadas de mercúrio.

O lote foi, então, resfriado até aproximadamente 49°C por meio da camisa de aquecimento/resfriamento enquanto continuou sendo misturado com o agitador de âncora.

Quando o lote atingiu 49°C, o agitador de âncora foi parado, o misturador foi aberto e o sabor e aroma e a solução de lauril sulfato de sódio foram adicionadas ao topo do lote.

O vácuo foi então extraído até 24 polegadas de mercúrio e o agitador de âncora e o rotor/estator foram ligados até o lote ser homogeneamente misturado.

Após a mistura, o rotor/estator foi desligado e o vácuo foi extraído até 27 polegadas de mercúrio para remover o ar.

Em um recipiente separado, os 75% restantes da água foram aquecidos até 65°C.

Gluconato de sódio foi adicionado à água e misturado até ser dissolvido.

Fluoreto estanoso foi, então, adicionado à solução de gluconato e misturado até ser dissolvido.

Cloreto estanoso foi, então, adicionado à solução de gluconato e misturado até ser dissolvido.

Uma vez preparada, essa solução foi adicionada sob vácuo ao recipiente de mistura principal e misturada usando o agitador de âncora até ficar homogênea.

Após a mistura, o hidróxido de sódio foi adicionado sob vácuo ao recipiente de mistura principal e o agitador de âncora e rotor/estator foram utilizados para misturar homogeneamente.

Uma vez homogênea, o rotor/estator foi desligado e a temperatura da camisa de aquecimento/resfriamento foi reduzida para 30°C e o vácuo foi extraído até 26 polegadas de mercúrio.

O lote foi misturado sob vácuo até que a temperatura atingisse 35°C e foi bombeado para fora do recipiente de mistura principal.

Tabela 4 Composição Composição Composição Composição No. 1 No. 2 No. 3 No. 4 Fórmula No. 2, Fórmula Fórmula Controle Polímero No. 1, No. 1 com negativo nulo Polímero o Exemplo do iPTSM (Controle nulo 5 positivo do iPTSM) H2O 11,165 21,156 20,719 13 NaF 0,243 SnF2 0,454 0,445 0,454 NaOH (50%) 0,87 0,881 0,8 Sorbitol 65,508 48 47,009 55,159 Fosfato monossódico di- 0,419 hidratado Fosfato trissódico 1,1 dodecaidratado carbóxi metil 0,75 celulose Carbômero 956 0,3 Z119 15 0,056 0,055 20 Z109 17,5 17,139 0 TiO2 0,525 0,5 0,49 0,25

Carragenina 1,5 1,469 0,8 Goma xantana 0,875 0,857 0 Hidróxi etil 0 0,5 celulose Solução de lauril sulfato 4 5,00 4,897 4 de sódio (29%) Sacarina 0,13 0,45 0,441 0,455 Sabor 0,81 1,30 1,273 1 Citrato de Zn 0,53 0,522 0 Gluconato de Na 1,30 1,273 2,082 SnCl2*2H2O 0,51 0,495 1,5 HCl 2N 0,28 0 Solução corante 0,05 Exemplo 54 2,35 0 (VSA/VPP) Exemplo 55 0 2,036 (VSA/VPA) Exemplo 56 0 (VSA/VPP) Total 100 100 100 100 24,3 / 19,47 / 12,62 / 30,91 / PSPM (ΔL / ΔE) 31,07 27,84 18,10 43,91 19,47 / 18,15 / 16,96 / 21,02 / PSRM (ΔL / ΔE) 24,72 24,55 22,71 30,71 Potencial de manchamento em 0% 3% -49% 100% % do iPTSM

Exemplo 7 - Síntese de polímero contendo resíduos de VPA e VSA do fosfonato de metila

APS O P O O S O

O P O S O O ONa

O O ONa HCl

O P O S O

HO OH ONa

[0179] Fosfonato de dimetilvinila, DMVP (10,6 g, 77,9 mmols) e solução de vinil sulfonato de sódio, SVS (solução aquosa a 25%, 40,5 g, 77,9 mmols) foram transferidos para um frasco de fundo redondo de 100 mL. O frasco foi purgado com nitrogênio por 15 minutos e aquecido até 60°C. Persulfato de amônio APS, 888 mg, 2,55% do monômero total, foi gerado em 4 g de água e desgaseificado com nitrogênio por 5 minutos. A solução de APS foi adicionada à solução contendo DMVP e SVS e a solução resultante foi mantida sob agitação por 24 horas sob nitrogênio a 60°C. 1 31

[0180] Os métodos de H-RMN e P-RMN foram aplicados na solução de reação bruta e uma conversão monomérica de aproximadamente 99% foi observada com um pico amplo de polímero P a ~37 ppm a partir do grupo fosfonato.

[0181] A solução de reação bruta foi diluída até 10% em peso de polímero em água com 207 g de água. À essa solução, adicionou-se 300 mL de acetona durante 30 minutos sob agitação contínua em temperatura ambiente para produzir uma solução turva. Depois de permanecer em um funil de separação por 30 minutos, houve a formação de um xarope viscoso rico em polímero na parte inferior e uma camada orgânica fluida na parte superior. A camada inferior foi coletada, o solvente foi evaporado sob nitrogênio de um dia para o outro seguido de vácuo, 2 horas a 1 Torr para produzir 15,3 gramas de um sólido 1 31 castanho-amarelado pegajoso. Os métodos de H-RMN e P-RMN foram aplicados nesse sólido com um padrão interno, fosfato de trimetila, para apresentar uma razão de 50:50 entre grupos derivados de DMVP:SVS.

[0182] O sólido castanho-amarelado pegajoso foi misturado com 30 gramas de água e 45 gramas de HCl concentrado (≈37%) para produzir uma solução branca leitosa. Essa mistura foi refluxada por 48 horas para produzir uma solução transparente com um color castanho claro. A água e o HCl foram extraídos da solução em um evaporador rotativo operando a 60°C e 20 torr até um volume total de ≈20 mL. Cem mL adicionais de água foram adicionados à essa fração remanescente e a extração foi repetida; então, 200 mL de água foram adicionados, a amostra foi congelada e liofilizada para produzir 11,8 g de 31 um sólido castanho-claro. O método P-RMN revelou uma alteração no pico de polímero de ≈37 para ≈32 ppm, ao passo 1 que o método H-RMN revelou o desaparecimento do pico de polímero em ≈3,8 ppm, o que correspondeu ao pico do éster metílico. A análise com um padrão interno indicou uma razão entre grupos contendo P e grupos contendo enxofre de aproximadamente 47:53, e uma atividade em peso de 82,4%.

Exemplo 8 - Síntese de polímeros contendo grupos fosfonato e sulfonato

[0183] Um monômero de fosfonato selecionado a partir da forma de próton ou sódio do fosfonato de vinila, fosfonato de metilvinila, fosfonato de estireno, fosfonato de vinilbenzeno, (2-acrilamidoetil)fosfonato, (2- (acriloiloxi)etil)fosfonato, (2- (metacriloiloxi)etil)fosfonato, (3- (metacriloiloxi)propil)fosfonato, (2-(N- butilacrilamido)etil)fosfonato e (2-(viniloxi)etil)fosfonato e um monômero de sulfonato selecionado a partir da forma de sódio ou potássio do sulfonato de vinila, sulfonato de metilvinila, sulfonato de estireno, sulfonato de vinilbenzeno, sulfonato de 2-acrilamido-2-metilpropano e acrilato de 2-sulfopropila, são adicionados a um recipiente de reação de vidro em uma razão molar entre fosfonato e sulfonato de 10:90 a 90:10. Os sólidos totais estão em 10 a 50% em peso em água. O sistema é desgaseificado para remover oxigênio e é agitado. Um iniciador de radical livre é adicionado e a solução é aquecida ou exposta à luz para ativar o iniciador. A reação é interrompida quando nenhum consumo adicional de monômero é detectado. A solução resultante é purificada tanto por extração à base de solvente quanto por diálise para gerar um produto purificado. Testes do produto purificado no PSPM demonstram manchamento reduzido em relação à prova em branco.

[0184] Deve-se entender que os exemplos e modalidades aqui descritos têm propósito meramente ilustrativo e que diversas modificações ou alterações serão sugeridas a um versado na técnica, sem que se afaste de seu espírito e escopo.

[0185] As dimensões e os valores aqui revelados não devem ser entendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como “40 mm” se destina a significar “cerca de 40 mm”.

[0186] Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente no qual o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitua técnica anterior em relação a qualquer invenção revelada ou reivindicada no presente documento, nem de que ele, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou revele tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, terá precedência o significado ou definição atribuído àquele termo neste documento.

[0187] Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para tratamento bucal, compreendendo um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico, caracterizada por o dito grupo fosfonato ter a estrutura de Fórmula 1: Fórmula 1 na qual: ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral; R1 é selecionado do grupo que consiste em --H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico é covalentemente ligado à cadeia polimérica principal, grupo lateral ou cadeia lateral e é sulfonato.

2. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado usando monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato.

3. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado usando monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico.

4. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado usando monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato.

5. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o dito ao menos um monômero ter a estrutura de Fórmula 2 Fórmula 2 na qual: β é o sítio de ligação ao grupo fosfonato de Fórmula 1; R3 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 3: Fórmula 3 na qual: α é o sítio de ligação ao radical alquenila na Fórmula 2; β é o sítio de ligação ao grupo fosfonato de Fórmula 1; X é selecionado do grupo que consiste nas estruturas das Fórmulas 4 a 10;

Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

Fórmula 7

Fórmula 8 Fórmula 9 Fórmula 10 na qual: R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8) e fosfonoalquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila e alcenodiila.

6. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por L1 ser uma ligação covalente.

7. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por R1 ser selecionado do grupo que consiste em --H, sal metálico tendo cátion Na ou K, e R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, sal metálico tendo cátion Na ou K.

8. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero compreender adicionalmente um grupo alquenila da estrutura representada na Fórmula 11, Fórmula 11 na qual: R5 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3 e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.

9. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero ter a estrutura representada na Fórmula 12, Fórmula 12 na qual: R6 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 13; Fórmula 13 na qual: γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado a partir das estruturas das Fórmulas 14 a 20:

Fórmula 14

Fórmula 15

Fórmula 16

Fórmula 17

Fórmula 18

10. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por L3 ser uma ligação covalente.

11. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a estrutura de W ser selecionada do grupo que consiste na Fórmula 14, Fórmula 17 e Fórmula 19.

12. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o dito ao menos um monômero ser selecionado do grupo que consiste em fosfonato de vinila e fosfonato de metilvinila.

13. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero ser selecionado do grupo que consiste em sulfonato de vinila, sulfonato de metilvinila, sulfonato de estireno, sulfonato de vinilbenzeno, sulfonato de 2-acrilamido-2- metilpropano (AMPS) e acrilato de 2-sulfopropila (SPA).

14. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o dito ao menos um monômero ser fosfonato de vinila.

15. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero ser sulfonato de vinila.

16. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o dito ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreender o dito grupo aniônico que é sulfonato de vinila e em que o ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfonato que é fosfonato de vinila.

17. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por a razão entre o dito sulfonato de vinila e o dito fosfonato de vinila estar na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, de preferência de 99:1 a 1:99, e com mais preferência de 70:30 a 30:70, respectivamente.

18. Composição para tratamento bucal, compreendendo um polímero que compreende um grupo fosfonato e um grupo aniônico, caracterizada por o dito polímero ter a estrutura:

Fórmula 21 na qual: R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiila-alcóxi, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiila-alcóxi, sal metálico tendo cátion Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, e sal de cátion de amina; R3 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 3:

Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

Fórmula 7

Fórmula 8

Fórmula 9

Fórmula 10 na qual: R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfonoalquila e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila e alcenodiila; R5 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado entre uma ligação química, arenodiila e uma estrutura de Fórmula 13;

Fórmula 14

Fórmula 15

Fórmula 16

Fórmula 17

Fórmula 18

Fórmula 19

Fórmula 20 na qual: R7 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcóxidiila, alquil aminodiila ou alcenodiila; R8 é um grupo químico que resulta da iniciação do polímero; e R9 é um grupo químico que resulta na terminação de cadeia.

19. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por R8 ser selecionado do grupo que consiste nas estruturas: Fórmula 22 Fórmula 23

Fórmula 24 Fórmula 25 Fórmula 26 na qual: R10 é selecionado do grupo que consiste em -H, Na, K e sal de cátion de amina; τ é o sítio de ligação à cadeia polimérica principal; e Q é o resíduo não olefínico de um monômero utilizado em polimerização.

20. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por R9 ter a estrutura:

Fórmula 26 e Q ter a estrutura: Fórmula 27 sendo que κ denota o sítio de ligação da Fórmula 27 à Fórmula 26.

21. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por R9 ter a estrutura: Fórmula 26 e Q ter a estrutura:

Fórmula 28 sendo que κ denota o sítio de ligação da Fórmula 28 à Fórmula 26.

22. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada por R9 ser -H.

23. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada por R9 ser uma outra cadeia polimérica com uma ligação de ponta a ponta.

24. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a dita composição caracterizada por compreender adicionalmente de cerca de 5% a cerca de 70%, em peso da composição, de água.

25. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a dita composição caracterizada por compreender adicionalmente de cerca de 0,1% a cerca de 11%, em peso da composição, de um sal de íon metálico.

26. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por o dito sal de íon metálico ser fluoreto estanoso.