JP2008534489A - 新しい種類のγδT細胞活性化剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、本明細書ではアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルと称されるγδT細胞活性化特性を有する新しい種類の化合物と、これらの化合物のいずれかを含む組成物と、これらの化合物を投与するステップを含む被験者の免疫応答の制御方法とに関する。
Description
本発明は、本明細書ではアンゲリルリン酸エステルと称されるγδT細胞活性化特性を有する新しい種類の化合物と、これらの化合物のいずれかを含む組成物と、これらの化合物を投与するステップを含む被験者の免疫応答の制御方法とに関する。
ほとんどのヒト末梢血γδT細胞は、Vγ9/Vδ2遺伝子によりコードされるγδTCRヘテロ二量体、MHCクラスIのためのいくつかのNK系受容体を発現し、CD4やCD8はほとんど発現しない。これらの細胞は、ウィルス感染細胞(非特許文献1、2)、寄生虫感染細胞(非特許文献3)、または腫瘍細胞(非特許文献4)に対して強力な非MHC拘束性の細胞溶解活性を示すことが明らかにされている。またこれらの細胞は、結核、マラリア、野兎病、大腸菌症などのいくつかの無関係の感染症との関連でも、そしてB細胞腫瘍によっても、生理学的に増幅される(非特許文献5をレビューのために参照)。
その抗感染活性のほかに、短期細胞傷害性アッセイにおいて、Vγ9/Vδ2T細胞は、非常に多様な起源:B細胞、T細胞または骨髄系からのリンパ腫および白血病(非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)、乳癌(非特許文献11)、神経膠芽腫(非特許文献12、非特許文献13)、胃細胞癌(非特許文献14、非特許文献15、非特許文献16)、上咽頭癌(非特許文献17)、肺腺癌(非特許文献18)からの様々な種類の腫瘍細胞株を溶解可能であることが明らかにされた。
微生物では、Vγ9/Vδ2+リンパ球は、自然のリン酸化抗原(phosphoantigen)とも呼ばれる非ペプチド抗原およびアルキルアミンの構造的に関連するセットを自然発症的に認識する。B細胞腫瘍において、γδT細胞の抗原の性質は同定されないままである。またVγ9/Vδ2+リンパ球は、事前に曝露することなく、様々なウィルス感染細胞型、活性化細胞型または腫瘍細胞型に応答する。もう一度言うと、これらの状況では、原因である抗原は未知のままである(非特許文献5をレビューのために参照)。インビトロでは、Vγ9/Vδ2 2+リンパ球は、治療用アミノビスホスホン酸(非特許文献19においてレビューされる)などの合成薬に応答し、そのインビトロ活性化をもたらすことが明らかにされている。自然の非ペプチド抗原の認識は、Vγ9−およびVδ2−CDR3領域の両方に位置するアミノ酸残基を介して、γδTCRによって仲介される。CD1またはMHC分子による処理も提示も関係されないが、非ペプチド抗原によるVγ9/Vδ2+リンパ球の活性化は、細胞間接触を必要とするようである(非特許文献20、非特許文献21、非特許文献22、非特許文献23)。
刺激的な細菌抗原は、ほとんどの場合にはリン酸基が存在するために典型的にリン酸化抗原と呼ばれる小さい非ペプチド化合物(非特許文献24、非特許文献25、非特許文献3、非特許文献26、非特許文献27)であることが明らかにされている。
また、Vγ9/Vδ2T細胞は、微生物および哺乳類の両方の細胞に共通である従来のメバロン酸経路により産生されるイソペンテニルピロリン酸またはIPP(非特許文献28、非特許文献27)などの内在性代謝産物(マイクロモルの範囲で作用する)によっても活性化され得る。後者の細胞におけるIPPの産生は、細胞ストレスおよび形質転換の状況では上方制御され得る。特に、最近の研究では、腫瘍細胞におけるIPPの内在性の産生レベルと、Vγ9/Vδ2T細胞性の溶解に対するその感受性との間の相関関係が報告されている(非特許文献29)。
また、Vγ9/Vδ2T細胞認識に対するメバロン酸経路の内在性代謝産物の直接的な寄与と一致して、IPPの生合成を防止する薬剤(スタチンなど)またはIPPの蓄積をもたらす薬剤(アミノビスホスホン酸など、以下を参照)による細胞の処置はそれぞれ、処置細胞のVγ9/Vδ2T細胞刺激特性の低下または増強を引き起こす(非特許文献29、非特許文献30)。
アミノビスホスホン酸は、メバロン酸経路の酵素であるFPPシンターゼを阻害すると考えられ、その阻害は、IPPなどの上流イソプレノイド脂質の蓄積および放出を引き起こす。アミノビスホスホン酸化合物は、癌患者の骨転移を処置するためのヒトの治療において使用され、リン酸化抗原アゴニストにより誘発されるヒトVγ9/Vδ2+リンパ球のインビボ拡張の最初の一連の証拠を提供し、60〜90mgのパミドロン酸の治療的な静脈内注射の後、多発性骨髄腫のある成人において1〜3週間以内に循環γδT細胞の増大が報告された(非特許文献31)。しかしながら、このような化合物は抗原提示細胞による提示を必要とし、純粋なVγ9/Vδ2T細胞培養物におけるサイトカイン分泌によって評価されるように、Vγ9/Vδ2T細胞活性の実質的な刺激を生じることができない。さらにパミドロン酸は、γδT細胞の非常に低い活性化効力を示し、最良でもわずか2倍のγδT細胞数の増大しか得られないと報告された(非特許文献32)。
近年、γδT細胞を直接活性化するいくつかの非常に強力なγδT細胞活性化ピロリン酸含有化合物が記載されている。特に、ホスホハロヒドリンおよびホスホエポキシド化合物が、J.J.フルニエ(Fournie)のグループによって記載された。BrHPP(ブロモヒドリンピロリン酸)とも呼ばれる(R,S)−3−(ブロモメチル)−3−ブタノール−1−イル−ジホスフェートは、エキソビボでγδT細胞の増殖を刺激するために、進行中のヒトの臨床研究において現在使用されている。高い比活性(ナノモル以上の範囲のEC50)を有するその他のピロリン酸含有化合物は、「ローマー(Rohmer)」または「非メバロン酸」経路と呼ばれる原核および真核微生物に特異的なイソプレノイド生合成経路によって産生される(非特許文献33、非特許文献34、非特許文献35、非特許文献36、非特許文献37)。
ポシア(Poccia),F.,シプリアニ(Cipriani),B.,ベンデッティ(Vendetti),S.,コリッツィ(Colizzi),V.,ポケット(Poquet),Y.,バティスティニ(Battistini),L.,ロペス−ボテ(Lopez−Botet),M.,フルニエ(Fournie),J.J.,およびゴウギオン(Gougeon),M.L.(1997年a).CD94/NKG2 inhibitory receptor complex modulates both anti−viral and anti−tumoral responses of polyclonal phosphoantigen−reactive V gamma 9V delta 2 T lymphocytes.J Immunol 159,6009−6017頁 ポシア(Poccia),F.,マルコフスキ(Malkovsky),M.,ゴウギオン(Gougeon),M.L.,ボンネビル(Bonneville),M.,ロペス−ボテ(Lopez−Botet),M.,フルニエ(Fournie),J.J.,およびコリッツィ(Colizzi),V.(1997年b).Gammadelta T cell activation or anergy during infections: the role of nonpeptidic TCR ligands and HLA class I molecules.J Leukoc Biol 62,287−291頁 コンスタント(Constant),P.,ポケット(Poquet),Y.,ペイラット(Peyrat),M.A.,ダボドー(Davodeau),F.,ボンネビル(Bonneville),M.,およびフルニエ(Fournie),J.J.(1995年).The antituberculous Mycobacterium bovis BCG vaccine is an attenuated mycobacterial producer of phosphorylated nonpeptidic antigens for human gamma delta T cells.Infect Immun 63,4628−4633頁 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上記のことにもかかわらず、γδT細胞の活性化を提供する新しい化合物、特に増大した効力および/または好ましい薬力学的特性を有する化合物が依然として必要とされている。このような化合物は、治療が毒性であってはならない命にかかわらない処置または慢性的な治療指標において特に利点を有する。
本発明はここでγδT細胞活性化特性を有する新しい種類の化合物を開示する。この新しい種類の化合物は、アンゲリル(angelyl)およびチグリル(tiglyl)リン酸エステル類と称される。本発明者らは、本明細書に記載される種類の化合物が、γδT細胞活性を調節することが分かっている他の化合物と比較して高い効力を有することを発見した。好ましくは、本発明の化合物は、単離、精製、または部分的に精製される。
これらの化合物を使用して、被験者においてインビボで、γδT細胞の活性、特にγδT細胞、好ましくはVγ9/Vδ2T細胞の活性化および増殖を効率的に制御することができる。これらの新しいγδT細胞活性化剤は、本明細書において記載される方法のいずれかに従って使用することができる。これらの化合物は、特に、腫瘍のある被験者、または他の疾患、特に感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を患っている被験者を処置するための免疫療法に特に適する。本発明に従う化合物は、ワクチンアジュバントとしても使用することができる。
従って、本発明は、式(I):
のγδT細胞活性化剤を提供し、式中、
Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Y=O−Cat+、C1〜C3アルキル基、基−A−R(ここでRは、直鎖状、分枝状、または環状、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和である)、任意で少なくとも1つのヘテロ原子で中断されたC1〜C50炭化水素基であり、前記炭化水素基は、アルキル、アルキレニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまたはアルキレンを含み、これらは、アルキル、アルキレニル、アルキニル、エポキシアルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アシル、アルコール、カルボン酸基(−COOH)、エステル、アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、チオアルキル、スルホン、スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはいくつかの置換基で置換可能である。
Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Y=O−Cat+、C1〜C3アルキル基、基−A−R(ここでRは、直鎖状、分枝状、または環状、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和である)、任意で少なくとも1つのヘテロ原子で中断されたC1〜C50炭化水素基であり、前記炭化水素基は、アルキル、アルキレニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまたはアルキレンを含み、これらは、アルキル、アルキレニル、アルキニル、エポキシアルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アシル、アルコール、カルボン酸基(−COOH)、エステル、アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、チオアルキル、スルホン、スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはいくつかの置換基で置換可能である。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R4およびR6は水素である。好ましくは、R5は−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、R7はCH3、あるいはCH2F、CF2HまたはCF3などのその立体的に等価の基である。好ましくは、mは1である。
1つの実施形態では、式(I)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYはZ(またはシス)配置である。もう1つの実施形態では、式(I)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、二重結合の位置に関してE(またはトランス)配置である。基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYがZ配置である式(I)のγδT細胞活性化剤が、γδT細胞の活性化においてE配置よりも著しく大きい活性を有することが本明細書(実施例を参照)で観察される限りにおいて、Z配置が好ましい。
1つの態様では、前記活性化剤は、
式(II):
(式中、Cat+、m、B、A、R5、R3、R4、R6、R7、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(III):
(式中、Cat+、m、B、A、R5、R3、R4、R7、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(IV):
(式中、Cat+、m、B、A、W、R5、R3、R4、R6、R7、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(V):
(式中、Cat+、m、B、A、W、R5、R3、R4、R6、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(VI):
(式中、Cat+、m、B、A、W、R3、R4、R6、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(VII):
(式中、Cat+、m、B、W、R5、R3、R4、R6、R7、およびYは、式(I)の場合と同様に定義され、R8はHまたはFであり、そしてR9はHまたはFである)の化合物と、
式(VIII):
(式中、Cat+、m、B、W、R5、R3、R4、R6、R7、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(IX):
(式中、Cat+、m、B、W、R3、R4、R6、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と、
式(X):
(式中、Cat+、m、B、W、R3、R4、R6、およびYは、式(I)の場合と同様に定義され、R8はHまたはFであり、そしてR9はHまたはFである)の化合物と、
式(XI):
(式中、Cat+、m、B、W、R3、R4、R6、およびYは、式(I)の場合と同様に定義される)の化合物と
からなる群から選択される化合物である。
式(II):
式(III):
式(IV):
式(V):
式(VI):
式(VII):
式(VIII):
式(IX):
式(X):
式(XI):
からなる群から選択される化合物である。
好ましい実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XII)または(XII’):
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HAngelylPPとも呼ばれる)、
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらに好ましい実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XIII)または(XIII’):
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HAngelylPPとも呼ばれる)
(E)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらに好ましい実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XIV)または(XIV’):
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロホスホルアミド酸(N−HAngelylPPとも呼ばれる)
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロホスホルアミド酸(N−HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらなる実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XV):
(式中、Cat+およびAは式(I)の場合と同様に定義され、XがHであり、そしてZがCH3であるか(デオキシリボヌクレオシドはチミジンである)、あるいはXがOHであり、そしてZがHである(リボヌクレオシドはウリジンである)の化合物である。1つの実施形態では、式(XVI)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(XVI)の化合物はZ(またはシス)配置である。
また本発明は、本明細書において記載される実施形態のいずれか1つに従うγδT細胞活性化剤を含む医薬組成物も提供する。好ましい実施形態では、Cat+カチオンは薬学的に許容可能なカチオンであり得る。また、γδT細胞を調節、好ましくは活性化する方法も提供され、該方法は、γδT細胞を本明細書において記載されるγδT細胞活性化化合物と接触させることを含む。認識されるように、本発明の化合物は、インビトロまたはインビボでγδT細胞を活性化するために使用することができる。インビトロで活性化されたγδT細胞は、疾患の治療または予防を含む、活性化に続く任意の適切な方法において使用され得る。1つの好ましい例では、活性化γδT細胞は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される。好ましい態様では、本発明は、(a)γδT細胞を本明細書において記載されるγδT細胞活性化化合物と接触させるステップと、(b)ステップ(a)のγδT細胞を被験者に投与するステップとを含む処置方法を包含する。このような用途のためのγδT細胞の調製方法は当該技術分野において知られており、例えば、いずれもロマーニャ(Romagne)およびラプラス(Laplace)による米国特許出願公開第2005196385号明細書および国際公開第03070921号パンフレットに記載されるように実行することができ、これらの開示は参照によって本明細書中に援用される。
また、本明細書において記載されるγδT細胞活性化剤を被験者に投与することを含むγδT細胞の調節方法、好ましくは活性化方法も提供される。好ましい実施形態では、本発明は、本明細書において記載されるγδT細胞活性化剤を、疾患を回復させるまたは予防するのに十分な量で被験者に投与することを含む、疾患の処置または予防方法を提供する。また、ヒト被験者においてγδT細胞を制御し、好ましくはそれによって疾患を処置するための医薬組成物の製造のための本発明のγδT細胞活性化剤の使用も提供される。好ましくは、前記疾患は、腫瘍または増殖性の障害、感染症、自己免疫疾患、あるいはアレルギー性疾患である。
さらなる実施形態および詳細は本明細書においてさらに提供される。
定義
本発明の文脈の中では、「γδT細胞の活性を制御する」という表現は、被験者においてこのような細胞の数および/または生物活性の増大を引き起こすまたは支持することを示す。従って、制御には、被験者におけるこのような細胞の拡張の調節(例えば、刺激)および/または例えばサイトカイン分泌(例えば、TNFαまたはIFNγ)の誘発が含まれるが、これらに限定されない。示されるように、γδT細胞は、通常、健康な成人被験者において全循環リンパ球の約1〜10%を表す。本発明を使用して、被験者におけるγδT細胞集団を大幅に増大させることができ、特に、全循環リンパ球の少なくとも10%、12%、15%、20%、または30〜90%、通常は40〜90%、より好ましくは50〜90%に達することができる。典型的な実施形態では、本発明は、被験者におけるγδT細胞の選択的な拡張を可能にし、全循環リンパ球の60〜90%、好ましくは70〜90%、より好ましくは80〜90%に達する。制御には、さらにあるいは代替的に、被験者のγδT細胞の生物活性、特にその細胞溶解活性またはそのサイトカイン分泌活性の調節も含まれる。本発明は、標的細胞に対するγδT細胞の生物活性を増大させるための新規の条件および戦略を定義する。
本発明の文脈の中では、「γδT細胞の活性を制御する」という表現は、被験者においてこのような細胞の数および/または生物活性の増大を引き起こすまたは支持することを示す。従って、制御には、被験者におけるこのような細胞の拡張の調節(例えば、刺激)および/または例えばサイトカイン分泌(例えば、TNFαまたはIFNγ)の誘発が含まれるが、これらに限定されない。示されるように、γδT細胞は、通常、健康な成人被験者において全循環リンパ球の約1〜10%を表す。本発明を使用して、被験者におけるγδT細胞集団を大幅に増大させることができ、特に、全循環リンパ球の少なくとも10%、12%、15%、20%、または30〜90%、通常は40〜90%、より好ましくは50〜90%に達することができる。典型的な実施形態では、本発明は、被験者におけるγδT細胞の選択的な拡張を可能にし、全循環リンパ球の60〜90%、好ましくは70〜90%、より好ましくは80〜90%に達する。制御には、さらにあるいは代替的に、被験者のγδT細胞の生物活性、特にその細胞溶解活性またはそのサイトカイン分泌活性の調節も含まれる。本発明は、標的細胞に対するγδT細胞の生物活性を増大させるための新規の条件および戦略を定義する。
「含む(comprising)」が使用される場合、これは好ましくは、「から本質的になる(consisting essentially of)」、より好ましくは「からなる(consisting of)」で置き換えることができる。
上文および下文において数値が使用される場合、これらは、上限および下限を表す数を含むことを意味する。例えば、「1と3の間」は「1から3まで、そして1および3を含む」範囲を表し、「1〜3の範囲」は、「1から3まで、そして1および3を含む」範囲を表すであろう。数(例えば、3)の代わりに数を示す言葉(例えば、「三(three)」)が使用される場合も同じことが言える。
数に関連して「約」が使用される場合には、これは、好ましくは、その数の±15%の数、より好ましくはその数のプラス5%、最も好ましくは「約」の付かないその数自体を意味する。例えば、「約100」は、「85から115まで、そして85および115を含む」ことを表すであろう。例えば、「約1〜約3」、または「約1とおよび約3の間」など、数の範囲に関連して「約」が使用される場合、好ましくは、すぐ前の文で数について与えられた「約」の定義は、範囲の最初及び最後を定義するそれぞれの数に別々に適用される。好ましくは、任意の数値に関連して「約」が使用される場合、「約」は削除することができる。
「毎週」は「1週間に約1回」(処置と処置の間に約1週間の間隔を隔てて、複数回の処置が行われることを意味する)を表し、ここで「約」は、好ましくは、±1日(すなわち、「6〜8日ごと」と言い換えられる)を意味し、最も好ましくは「毎週」は、「7日ごとに1回」を表す。
本明細書で使用される場合、γδT細胞の活性の制御に関する「EC50」という用語は、その最大の応答の50%を生じる主題組成物の効率的な濃度、すなわちγδT細胞のこのような活性に関する効果を指す。
「単離」という用語は、混合物中に少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、60%または70%、そして最も好ましくは少なくとも80%、90%、95%または98%存在する化合物を表す化合物、または化合物を指す生成物を指す。
「精製」リン酸化抗原またはリン酸化抗原組成物は、実質的に純粋なリン酸化抗原、本質的に純粋なリン酸化抗原、またはその塩、あるいは別の化合物を実質的に含まない、本質的に含まないまたは含まないリン酸化抗原またはその塩を指す。
「部分的に精製した」リン酸化抗原またはリン酸化抗原組成物は、90%未満が純粋のリン酸化抗原、またはその塩を指す。
新しい種類のγδTリンパ球活性化剤:アンゲリルおよびチグリルリン酸エステル
本発明者らによって記載される新しい種類の化合物は、アンゲリルおよびチグリルリン酸エステルを含む。本発明者らは、この種類の化合物が、γδT細胞活性の調節において他の化合物を超えた著しい効力を示すことを発見した。その生物学的標的によるアンゲリルリン酸エステル化合物の認識は、化合物の酵素処理を含み得る。この処理は、不安定なリン酸部分の加水分解(またはエネルギー放出)と協奏的な分子内環化反応に依存すると考えられる。Z異性体のアンゲリルリン酸エステル化合物は、チグリルリン酸エステルのE異性体と比較して、分子内環化を好むと予測される。アンゲリルリン酸エステル類の化合物は増大した効力を有することができ(例えば、より少ない化合物が必要とされ、毒性の可能性が低い)、あるいはこれらの組成物は、γδT細胞の既に知られている活性化剤を超えた明確な薬理学的特性、例えば標的結合親和性、ADME特性(吸収、分配、代謝および排泄)を提供することができる。さらに好ましい実施形態では、それぞれが異なる特性を有する本発明の特定の化合物が提供され、要求される用途に応じて使用することができる。例えば、化合物はインビボ安定性に関して異なり、例えば異なる循環半減期またはγδT細胞の異なる最大活性化をもたらすことができる。
本発明者らによって記載される新しい種類の化合物は、アンゲリルおよびチグリルリン酸エステルを含む。本発明者らは、この種類の化合物が、γδT細胞活性の調節において他の化合物を超えた著しい効力を示すことを発見した。その生物学的標的によるアンゲリルリン酸エステル化合物の認識は、化合物の酵素処理を含み得る。この処理は、不安定なリン酸部分の加水分解(またはエネルギー放出)と協奏的な分子内環化反応に依存すると考えられる。Z異性体のアンゲリルリン酸エステル化合物は、チグリルリン酸エステルのE異性体と比較して、分子内環化を好むと予測される。アンゲリルリン酸エステル類の化合物は増大した効力を有することができ(例えば、より少ない化合物が必要とされ、毒性の可能性が低い)、あるいはこれらの組成物は、γδT細胞の既に知られている活性化剤を超えた明確な薬理学的特性、例えば標的結合親和性、ADME特性(吸収、分配、代謝および排泄)を提供することができる。さらに好ましい実施形態では、それぞれが異なる特性を有する本発明の特定の化合物が提供され、要求される用途に応じて使用することができる。例えば、化合物はインビボ安定性に関して異なり、例えば異なる循環半減期またはγδT細胞の異なる最大活性化をもたらすことができる。
本発明に従う新しい種類のγδTリンパ球活性化剤は、式(I):
の化合物を含み、式中、
Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Y=O−Cat+、C1〜C3アルキル基、基−A−R(ここでRは、直鎖状、分枝状、または環状、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和である)、任意で少なくとも1つのヘテロ原子で中断されたC1〜C50炭化水素基であり、前記炭化水素基は、アルキル、アルキレニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまたはアルキレンを含み、これらは、アルキル、アルキレニル、アルキニル、エポキシアルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アシル、アルコール、カルボン酸基(−COOH)、エステル、アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、チオアルキル、スルホン、スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはいくつかの置換基で置換可能である。
Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Y=O−Cat+、C1〜C3アルキル基、基−A−R(ここでRは、直鎖状、分枝状、または環状、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和である)、任意で少なくとも1つのヘテロ原子で中断されたC1〜C50炭化水素基であり、前記炭化水素基は、アルキル、アルキレニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまたはアルキレンを含み、これらは、アルキル、アルキレニル、アルキニル、エポキシアルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アシル、アルコール、カルボン酸基(−COOH)、エステル、アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、チオアルキル、スルホン、スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはいくつかの置換基で置換可能である。
「立体的に等価の基」は、異なる分子式を有するが類似または同一の物理特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを指す。例えば、CF3は、CH3の立体的に等価の基である。通常、2つの立体的に等価の基は、類似または同一の体積および形状を有する。
特定の実施形態では、Yは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖、脂肪酸、単純脂質、複合脂質、葉酸、テトラヒドロ葉酸、リン酸、イノシトール、ビタミン、補酵素、フラボノイド、アルデヒド、エポキシドおよびハロヒドリンからなる群から選択されるラジカルであり得る。
1つの実施形態では、式(I)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である。もう1つの実施形態では、式(I)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYはE(またはトランス)配置である。基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYがZ配置である式(I)のγδT細胞活性化剤が、γδT細胞の活性化においてE配置よりも著しく大きい活性を有することが本明細書(実施例を参照)で観察される限りにおいて、Z配置が好ましい。
特定の実施形態では、上記で定義される置換基は、上記で特定された少なくとも1つの置換基によって置換される。
好ましくは、置換基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキレニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)エポキシアルキル、アリール、複素環、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコール、カルボン酸基(−COOH)、(C2〜C6)エステル、(C1〜C6)アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、(C1〜C6)イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、(C1〜C6)ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、(C1〜C6)チオアルキル、(C1〜C6)スルホン、(C1〜C6)スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
より好ましくは、置換基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)エポキシアルキル、(C2〜C6)アルキレニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコール、(C2〜C6)エステル、(C1〜C6)アミン、(C1〜C6)イミン、ヒドロキシル、アルデヒド基、ハロゲン、(C1〜C6)ハロゲノアルキル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
さらにより好ましくは、置換基は、(C3〜C6)エポキシアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C2〜C3)アシル、(C1〜C3)アルコール、(C2〜C3)エステル、(C1〜C3)アミン、(C1〜C3)イミン、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C3)ハロゲノアルキル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
好ましくは、前記炭化水素基は(C3〜C25)炭化水素基であり、より好ましくは(C5〜C10)炭化水素基である。
本発明との関連では、「アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシルおよびこれらの他の異性体型などの基を意味する。(C1〜C6)アルキルは、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの他の異性体型を意味する。(C1〜C3)アルキルは、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを意味する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和エチレン結合を有する上文で定義されたアルキル基を指し、そして「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和アセチレン結合を有する上文で定義されたアルキル基を指す。(C2〜C6)アルキレンは、エテニル、プロペニル(1−プロペニルまたは2−プロペニル)、1−または2−メチルプロペニル、ブテニル(1−ブテニル、2−ブテニル、または3−ブテニル)、メチルブテニル、2−エチルプロペニル、ペンテニル(1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル)、ヘキセニル(1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル)、およびこれらの他の異性体型を含む。(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、または5−ヘキシニルおよびこれらの他の異性体型を含む。
「エポキシアルキル」という用語は、エポキシド基を有する上文で定義されたアルキル基を指す。より詳細には、(C2〜C6)エポキシアルキルは、エポキシエチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシルおよびこれらの他の異性体型を含む。(C2〜C3)エポキシアルキルは、エポキシエチルおよびエポキシプロピルを含む。
「アリール」基は、6〜18個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素である。例としては、特に、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルまたはアントラセニル基がある。
「複素環」基は、1つまたは複数のへテロ原子、好ましくは1〜5個の環内へテロ原子を含む5〜18個の環を含有する基である。これらは、単環式、二環式または三環式でよい。これらは芳香族でもそうでなくてもよい。好ましくは、そしてR5としてより具体的には、これらは芳香族複素環である。芳香族複素環の例には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびトリアジン基が含まれる。二環式の例には、特に、キノリン、イソキノリンおよびキナゾリン基(2つの6員環に対して)、ならびにインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびインダゾール(6員環および5員環に対して)が含まれる。非芳香族複素環は、特に、ピペラジン、ピペリジンなどを含む。
「アルコキシ」基は、−O−(エーテル)結合によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシを含む。
「アルシル(Alcyl)」基は、−CO−(カルボニル)基によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C2〜C6)アシルは、アセチル、プロピルアシル、ブチルアシル、ペンチルアシル、ヘキシルアシルおよびこれらの他の異性体型を含む。(C2〜C3)アシルは、アセチル、プロピルアシルおよびイソプロピルアシルを含む。
「アルコール」基は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含有する上文で定義されたアルキル基に相当する。アルコールは、第1級、第2級、または第3級であり得る。(C1〜C6)アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールを含む。
「エステル」基は、−COO−(エステル)結合によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C2〜C6)エステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステルおよびこれらの他の異性体型を含む。(C2〜C3)エステルは、メチルエステルおよびエチルエステルを含む。
「アミン」基は、−N−(アミン)結合によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミンおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)アミンは、メチルアミン、エチルアミン、およびプロピルアミンを含む。
「イミン」基は、(−C=N−)結合を有する上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)イミンは、メチルイミン、エチルイミン、プロピルイミン、ブチルイミン、ペンチルイミン、ヘキシルイミンおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)イミンは、メチルイミン、エチルイミン、およびプロピルイミンを含む。
ハロゲンは、Cl、Br、I、またはFであり、より好ましくはBrまたはFであり得る。
「ハロゲノアルキル」基は、少なくとも1つのハロゲンを有する上文で定義されたアルキル基に相当する。該基はモノハロゲン化またはポリハロゲン化されてもよく、同じまたは異なるハロゲン原子を含有する。例えば、該基は、トリフルオロアルキル(CF3−R)であり得る。(C1〜C6)ハロゲノアルキルは、ハロゲノメチル、ハロゲノエチル、ハロゲノプロピル、ハロゲノブチル、ハロゲノペンチル、ハロゲノヘキシルおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)ハロゲノアルキルは、ハロゲノメチル、ハロゲノエチル、およびハロゲノプロピルを含む。
「チオアルキル」基は、−S−(チオエーテル)結合によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)チオアルキルは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシルおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)チオアルキルは、チオメチル、チオエチル、およびチオプロピルを含む。
「スルホン」基は、−SOO−(スルホン)結合によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)スルホンは、メチルスルホン、エチルスルホン、プロピルスルホン、ブチルスルホン、ペンチルスルホン、ヘキシルスルホンおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)スルホンは、メチルスルホン、エチルスルホンおよびプロピルスルホンを含む。
「スルホキシド」基は、−SO−(スルホキシド)基によって分子に結合された上文で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C6)スルホキシドは、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、プロピルスルホキシド、ブチルスルホキシド、ペンチルスルホキシド、ヘキシルスルホキシドおよびこれらの他の異性体型を含む。(C1〜C3)スルホキシドは、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、プロピルスルホキシドおよびイソプロピルスルホキシドを含む。
「へテロ原子」は、N、SまたはOを示す。
「ヌクレオシド」は、アデノシン、チミン、ウリジン、シチジンおよびグアノシンを含む。
特定の実施形態では、炭化水素基は、シクロペンタジエンまたはフェニルなどのシクロアルキレニル、あるいはフラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラン、またはピラジンなどの複素環である。好ましくは、シクロアルキレニルまたは複素環は、シクロペンタジエン、ピロールまたはイミダゾールからなる群から選択される。好ましい実施形態では、シクロアルキレニルまたは複素環は、アルコールで置換される。好ましくは、前記アルコールは、(C1〜C3)アルコールである。
その他の実施形態では、炭化水素基は、1つまたはいくつかの二重結合を有するアルキレニルである。好ましくは、アルキレニル基は、1つの二重結合を有する。好ましくは、アルキレニル基は、(C3〜C10)アルキレニル基であり、より好ましくは(C4〜C7)アルキレニル基である。好ましくは、前記アルキレニル基は、少なくとも1つの官能基によって置換される。より好ましくは、官能基は、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルコキシ、アルデヒド、(C2〜C3)アシル、または(C2〜C3)エステルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、炭化水素基は、基−CH2OHによって置換されたブテニルである。任意で、前記アルケニル基は、トランス(E)またはシス(Z)のアイソフォームでよく、より好ましくはトランスアイソフォーム(Z)である。1つの例では、アルキレニル基は、(EまたはZ)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルである。特定の実施形態では、化合物は、(EまたはZ)5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸または(EまたはZ)4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロホスホルアミド酸である。
さらなる実施形態では、炭化水素基は、アシルで置換されたアルキル基である。より好ましくは、炭化水素基は、(C1〜C3)アシルで置換された(C4〜C7)アルキル基である。
さらに特に好ましい実施形態では、Rは、
(式中、nは2〜20の整数であり、R1は(C1〜C3)アルキル基であり、そしてR2は、ハロゲン化(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ−(C1〜C3)アルキル、ハロゲン化(C2〜C3)アシルまたは(C1〜C3)アルコキシ−(C2〜C3)アシルである。好ましくは、R1は、メチルまたはエチル基であり、そしてR2はハロゲン化メチル(−CH2−X、Xはハロゲン)、ハロゲン化(C2〜C3)アセチル、または(C1〜C3)アルコキシ−アセチルである。ハロゲン化メチルまたはアセチルは、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン化され得る。好ましくは、nは2〜10の整数、または2〜5の整数である。より好ましい実施形態では、nは2である。最も好ましい実施形態では、nは2、R1はメチル、そしてR2はハロゲン化メチル、より好ましくはモノハロゲン化メチル、さらにより好ましくはブロモメチルまたはヨードメチルである。特に好ましい実施形態では、nは2、R1はメチル、R2はブロモメチルである。最も好ましい実施形態では、Rは3−(ブロモメチル)−3−ブタノール−1−イルである)と、
(式中、nは2〜20の整数であり、そしてR1はメチルまたはエチル基である。好ましくは、nは2〜10の整数、または2〜5の整数である。より好ましい実施形態では、nは2、そしてR1はメチルである)と、
(式中、同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基あるいはその他の立体的に等価の基であり、W’はCHまたはNであり、そしてR5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルである。より好ましくは、R6はメチルであり、そしてR3およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。より好ましくは、W’はCHである。任意で、WとCの間の二重結合は、トランス(E)またはシス(Z)の立体配座にある。より好ましくは、WとCの間の二重結合はトランス(E)の立体配座にある)と
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
Y基は、プロドラッグの設計を可能にできる。そのため、Yは、特定の領域で切断することができる酵素不安定性の(enzymolabile)基である。基Yは、標的基でもあり得る。好ましい実施形態では、YはO−Cat+、基−A−R、またはヌクレオシド、単糖、エポキシドおよびハロヒドリンからなる群から選択されるラジカルである。好ましくは、Yは酵素不安定性の基である。好ましくは、YはO−Cat+、基−A−R、またはヌクレオシドである。第1の好ましい実施形態では、YはO−Cat+である。第2の好ましい実施形態では、Yはヌクレオシドである。
好ましい実施形態では、Cat+は、H+、Na+、NH4 +、K+、Li+、(CH3CH2)3NH+、リシン、または他の任意の適切な薬学的に許容可能なカチオンである。
好ましい実施形態では、Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2である。好ましくは、Aは、O、NHまたはCH2である。より好ましくは、AはO、またはCH2である。さらにより好ましくは、AはOである。
好ましい実施形態では、BはOまたはNHである。より好ましくは、BはOである。
好ましい実施形態では、mは1または2である。より好ましくは、mは1である。
好ましい実施形態では、R3、R6およびR4は水素である。
好ましい実施形態では、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。
好ましい実施形態では、R7は、CH3、あるいはCH2F、CF2HまたはCF3などのその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。
さらなる態様では、前記活性化剤は、
式(II):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。好ましくは、R5は−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(II)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(II)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(III):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、およびR4は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3およびR4は水素である。好ましくは、R5は−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R7はCH3、あるいはCH2F、CF2HまたはCF3などのその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。1つの実施形態では、式(III)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(III)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(IV):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、そして
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはその他の立体的に等価の基であり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(IV)の基−CH2−OHおよび部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(IV)の基−CH2−OHおよび部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(V):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいは立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(V)の化合物はE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(V)のグループ化合物はZ(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VI):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいは立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(VI)の化合物はE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VI)の化合物はZ(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VII):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
R8はHまたはFであり、
R9はHまたはFであり、
Yは式(I)と同様に定義され、そして
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルである。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3であり、より好ましくは−CH2−OHである。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基であり、より好ましくはCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R8およびR9は水素である。1つの実施形態では、式(VII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VIII):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義され、そして
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルである。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3であり、より好ましくは−CH2−OHである。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基であり、より好ましくはCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(VIII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYはE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VIII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(IX):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(IX)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(IX)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(X):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
R8はHまたはFであり、
R9はHまたはFであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R8およびR9は水素である。1つの実施形態では、式(X)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(X)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(XI):
(式中、Cat+は、1つの(またはいくつかの、同じまたは異なる)有機またはミネラルカチオン(プロトンを含む)を表し、
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(XI)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(XI)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
からなる群から選択される化合物である。
式(II):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。好ましくは、R5は−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(II)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(II)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(III):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、およびR4は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3およびR4は水素である。好ましくは、R5は−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R7はCH3、あるいはCH2F、CF2HまたはCF3などのその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。1つの実施形態では、式(III)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(III)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(IV):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、そして
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはその他の立体的に等価の基であり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基である。より好ましくは、R7はCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(IV)の基−CH2−OHおよび部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(IV)の基−CH2−OHおよび部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(V):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいは立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である。より好ましくは、R5は−CH2−OHである。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(V)の化合物はE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(V)のグループ化合物はZ(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VI):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいは立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、AはOまたはCH2である。より好ましくは、AはOである。より好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(VI)の化合物はE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VI)の化合物はZ(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VII):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
R8はHまたはFであり、
R9はHまたはFであり、
Yは式(I)と同様に定義され、そして
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルである。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3であり、より好ましくは−CH2−OHである。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基であり、より好ましくはCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R8およびR9は水素である。1つの実施形態では、式(VII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(VIII):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義され、そして
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルである。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、R5は、−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3であり、より好ましくは−CH2−OHである。好ましくは、R7はCH3またはその立体的に等価の基であり、より好ましくはCH3である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(VIII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYはE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(VIII)の基R5および部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYは、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(IX):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素、(C1〜C3)アルキル基、またはCF3などの立体的に等価の基であり、
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(IX)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(IX)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(X):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、
R8はHまたはFであり、
R9はHまたはFであり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。好ましくは、R8およびR9は水素である。1つの実施形態では、式(X)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(X)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
式(XI):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などの立体的に等価の基であり、そして
Yは式(I)と同様に定義される。
好ましくは、R3、R6およびR4は水素である。好ましくは、YはO−Cat+である。好ましくは、mは1である。好ましくは、BはOである。1つの実施形態では、式(XI)の化合物は、E(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(XI)の化合物は、Z(またはシス)配置である)の化合物と、
からなる群から選択される化合物である。
さらなる実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XII)または(XII’):
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HAngelylPPとも呼ばれる)
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらなる実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XIII)または(XIII’):
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HAngelylPPとも呼ばれる)
(E)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらなる実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XIV)または(XIV’):
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロホスホルアミド酸(N−HAngelylPPとも呼ばれる)
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロホスホルアミド酸(N−HTiglylPPとも呼ばれる)
の化合物である。
の化合物である。
さらなる実施形態では、γδT細胞活性化剤は、式(XV):
(式中、Cat+およびAは式(I)と同様に定義され、XはHであり、そしてZはCH3である(デオキシリボヌクレオシドはチミジン)か、あるいはXはOHであり、そしてZはH(リボヌクレオシドはウリジン)である。1つの実施形態では、式(XV)の化合物はE(またはトランス)配置である。好ましい実施形態では、式(XV)の化合物はZ(またはシス)配置である)の化合物である。
合成
典型的な方法の一般的原理として、第1のステップでアルキル部分が調製され、リン含有部分に結合される。簡単にするため、以下のスキームは、YがO−Cat+である化合物について示される。異なるY基が所望される場合、これは、本明細書に記載されるさらなるステップにおいて調製することができる。
典型的な方法の一般的原理として、第1のステップでアルキル部分が調製され、リン含有部分に結合される。簡単にするため、以下のスキームは、YがO−Cat+である化合物について示される。異なるY基が所望される場合、これは、本明細書に記載されるさらなるステップにおいて調製することができる。
アルキル部分(以下の議論ではRで表される)によって提供される官能基のタイプおよび反応性に依存して、当業者は、必要であれば、感受性の官能基またはカップリング反応と相互作用し得る基の保護/脱保護の段階を含め、本明細書に提示される合成例を適合させることができる。
カップリングステップは通常、合成および精製のための重要なステップである。位置Aにおける同一性に応じて、以下のように多数のカップリングの例が提供される。
AがOであり、そしてYがO−Cat+である式IまたはIIのリン酸モノエステルは、刊行物:ダビソン(Davisson)ら(1984年)およびダビソン(Davisson)ら(1987年)およびベルマント(Belmant)らの米国特許第6,660,723号明細書(それぞれの開示は参照によって本明細書中に援用される)のいずれかに記載されるものと同様の条件に従うカップリングステップを用いて調製することができる。
AがNHであり、そしてYがO−Cat+である式IまたはIIのホスホルアミド酸モノエステルは、刊行物:コックス(Cox)ら(2002年)およびサトー(Sato)ら(1990年)ならびに係属中のベルマント(Belmant)らのPCT特許出願第PCT/IB2004/004311号明細書および60/579,237号明細書(それぞれの開示は参照によって本明細書中に援用される)のいずれかに記載されるものと同様の条件に従うカップリングステップを用いて調製することができる。
AがCH2であり、そしてYがO−Cat+である式IまたはIIのホスホン酸モノエステルは、刊行物:バレンタイン(Valentijn)(1991年)、コックス(Cox)ら(2002年)、ティオリエル(Tiollier)の米国仮特許出願第60/629,069号明細書、60/564,959号明細書およびPCT特許出願の国際公開第03/050128号パンフレット(それぞれの開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるものと同様の条件に従うカップリングステップを用いて調製することができる。
AがCFまたはCF2であり、そしてYがO−Cat+である式IまたはIIのジフルオロ−およびモノフルオロホスホン酸モノエステルは、刊行物:コックス(Cox)ら(2002年)、ワシュブッシュ(Waschbusch)ら(1997年)およびバートン(Burton)ら(1989年)、(それぞれの開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるものと同様の条件に従うカップリングステップを用いて調製することができる。
アンゲリルリン酸エステルは、チャン(Zhang)&ポールター(Poulter)(1993年)により報告される方法に従うC18における調製用逆相HPLCによって、塩基性媒体中で良好な化学安定性を有する化合物(ホスホン酸およびアンゲリルリン酸エステル)のための2002年12月5日に出願された国際特許公開第03/050128号パンフレットの方法に従ってアンモニアイソプロパノール(ammoniac isopropanol)溶離液を用いるシリカゲルにおける調製用クロマトグラフィによって、あるいはダビソン(Davisson)ら(1984年)のセルロースにおけるクロマトグラフィによって、精製することができる。上記の参考文献の開示は、参照によって本明細書中に援用される。
Y基としてヌクレオシドを含む化合物は、例えば、以下の反応によって調製することができる。
式中、−O−Vは、例えば、トシル、メシル、トリフリル(triflyle)、ブロシルまたはブロミウム(bromium)の中から選択されるVで始まる良好な脱離基であり、PPはピロリン酸基を表し、PPPは三リン酸基を表し、R−A−は上記の意味を有し、およびNuclはヌクレオシドである。好ましくは、Nucl−O−Vは、5’−O−トシルアデノシン、5’−O−トシルウリジン、5’−O−トシルシチジン、5’−O−トシルチミジンまたは5’−O−トシル−2’−デオキシアデノシンからなる群から選択される。
Yにより提供される官能基のタイプおよび反応性に応じて、専門家は、感受性の官能基またはカップリング反応と相互作用し得る基の保護/非保護の段階を含め、必要であれば以下の例を適合させることができる。
例えば、以下に示されるようにRを有する化合物については、反応手順は次の通りであり得る。
式中、PGはアルコール官能基の保護基を表し、そして−O−Vは、例えばトシル、メシル、トリフリル(triflyle)、ブロシルまたはブロミウム(bromium)の中から選択されるVで始まる良好な脱離基である。PPはピロリン酸基を表し、Nuclはヌクレオシドである。好ましくは、Nucl−O−Vは、ダビソン(Davisson)ら、(1987年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるように5’−O−トシルアデノシン、5’−O−トシルウリジン、5’−O−トシルシチジン、5’−O−トシルチミジンまたは5’−O−トシル−2’−デオキシアデノシンからなる群から選択される。
中性pHは、ダビソン(Davisson)ら(1987年)、およびダビソン(Davisson)ら(1986年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)により記載されるものと同様の条件で実行することができる求核試薬置換反応である。
この反応は、基Yとして単糖を含む化合物を調製するためにも使用することができる。この場合、Nucl−O−Vは、MonoSac−O−V(ここで、Monosacは単糖である)で置換される。例えば、刊行物:ニルソン(Nilsson)およびモスバッハ(Mosbach)(1980年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)において記載されるような化合物メチル−6−O−トシル−アルファ−D−ガラクトピラノシド、または市販のマンノーストリフレート化合物に相当するMonoSac−O−Y基を使用することが可能である。
この反応はさらに、基Yとしてオリゴ糖を含む化合物を調製するために使用することができる。この場合、Nucl−O−Vは、oligoSac−O−V(ここで、oligoSacはオリゴ糖である)によって置換される。例えば、刊行物(Organic syntheses、第77巻、225−228頁、その開示は参照によって本明細書中に援用される)に開示されるような化合物6A−O−p−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリンに相当するoligoSac−O−Y基を使用することが可能である。
この反応は、基Yとして多糖を含む化合物を調製するために使用することができる。この場合、Nucl−O−Vは、polySac−O−V(ここで、polySacは多糖である)によって置換される。例えば、刊行物:ニルソン(Nilsson)ら、(1981年)、ならびにニルソン(Nilsson)およびモスバッハ(Mosbach)、(1980年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるようなトシル化多糖に相当するpolySac−O−Y基を使用することが可能である。トシル化により支持される多糖のヒドロキシル基の活性化に基づくこのカップリング技法は、水性または有機媒体中の共有カップリングを可能にする。
またこの反応は、Nuclの代わりに、アセタールまたこの官能基を保護する任意の他の基の形で保護されたアルデヒド官能基を含む誘導体を選択することによって、基Yとしてアルデヒド誘導体を含む化合物を調製するためにも使用することができる。
あるいは、Y基としてヌクレオシドを含む化合物は、以下の反応:
によって調製することができ、式中、PPPは三リン酸基を表し、AはOまたはNHであり、R−AHは第1級アルコール(R−OH)または第1級アミン(R−NH2)を表し、DMFはジメチルホルムアミドであり、そしてNuclはヌクレオシドである。この反応は、アルコールおよび式Nucl−O−PPPを有するヌクレオチドから、ノール(Knorre)ら(1976年)、またはブルーム(Bloom)ら、米国特許第5,639,653号明細書(1997年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)によって記載されるものと同様の条件で実行することができる。
例えば、以下に示されるRを有する化合物については、反応手順は次の通りであり得る。
式中、PGはアルコール官能基の保護基を表し、UTPはウリジン三リン酸であり、PPPは三リン酸基を表し、DMFはジメチルホルムアミドであり、そしてNuclはヌクレオシドである。
この反応は、刊行物:ノール(Knorre)ら(1976年)の著者によって示されるようなオリゴヌクレオチド5’−三リン酸γ−エステルの調製にも適用することができる。
Y基として核酸、より詳細にはリボ核酸を含む化合物は、刊行物:F.ファン(Huang)ら(1997年)において記載されるものと同様の条件で調製することができる。著者らは、フリーの末端リン酸基を含む任意の分子に適用できる触媒RNAからの一般的な方法について記載している。これらの著者によって、イソペンテニルピロリン酸またはチアミンピロリン酸などのホスホハロヒドリン基に構造的に関連する化合物が使用または言及されている(F.ファン(Huang)ら(1997年)の8968頁を参照)。また、8965頁のセクション「求核試薬を含有するリン酸を有する6pppRNAの単離反応(Reaction of Isolate 6 pppRNA with phosphate containing Nucleophiles)」に記載されるカップリング手順のための実験条件(特に、pH条件)は、ハロヒドリン官能基の存在に適合できることに注意すべきである。
Y基としてアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質誘導体を含む化合物は、これらの第1級アミンまたはチオール官能基のエポキシド官能基に対するよく知られた反応性(SN2反応)を用いて得ることができる。このタイプのカップリングは、典型的に、エポキシド官能基を有するまだ「リンカー」と呼ばれる中間基を含む。このタイプのカップリングを用いる反応手順の一例は、以下のスキームによって提供される。
式中、PPはピロリン酸基を表し、R−Aは上記の意味を有し、そしてR’−SHはアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質誘導体である。第1の段階は、ダビソン(Davisson)ら(1987年)およびダビソン(Davisson)ら(1986年)(これらの開示は参照によって本明細書中に援用される)によって記載されるものと同様の条件で、最初の化合物のテトラブチルアンモニウム塩、およびグリシジルトシレートまたはエピクロロヒドリンなどの市販の化合物から実行することができる。この反応は、三リン酸(thriphosphate)化合物によって実行することもできる。あるいは、R’−SHの代わりに第1級アミンR’−NH2を使用することもできる。R’−SHとの反応なしに、第1の反応を用いて、エポキシド誘導体を含む化合物を調製することができる。
あるいは、Y基としてアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質誘導体を含む化合物は、次の反応:
によって調製することができ、式中、PPPは三リン酸基を表し、PPはピロリン酸基を表し、Pはリン酸基を表し、R−Aは上記の意味を有し、そしてR’−NHはアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質誘導体である。反応は、ノール(Knorre)ら(1976年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)によって記載されるものと同様の条件で、化合物(R−A−PPP)および式R−NH2を有するアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質から実行することができる。この反応は、化合物R−NH2の感受性官能基の保護を含み、すなわちカルボジイミド(特に、カルボキシル官能基)と反応させることができる。
リン酸、ピロリン酸、三リン酸、四リン酸またはポリリン酸のトリまたはテトラ−n−ブチルアンモニウム塩は、対応する市販の酸から調製することができる。刊行物:リュー(Liu)ら(1999年)(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるメタントリスホスホン酸の誘導体などの関連構造を有する誘導体も、該反応手順に従って調製することができる。
上記の反応は、ヒドロキシル、アミン、リン酸またはチオール官能基の反応性を用いることによって、非常に大きい範囲の分子または生体分子まで推定することができる。それにより、イノシトール誘導体は、反応AまたはBに従って、ヒドロキシル官能基の活性化により調製することができる。葉酸(ビタミンB9)の誘導体またはテトラヒドロ葉酸は、反応DまたはEに従って、第1級アミン官能基の反応性を用いることにより調製することができる。
当然ながら、他のタイプのカップリングを考えることができ、専門家は、大きな選択範囲の反応を利用することができる。
それによって、カルボン酸またはフェノール基のリン酸化によるカップリングは、脂肪酸、脂質または特定のフラボノイド誘導体の形成のために使用することができる。
化合物の活性の評価
アンゲリルおよびチグリルリン酸エステルは、エキソビボまたはインビトロで製造することができる。これらは、精製または人工的に製造(例えば、化学合成によって、あるいは微生物学的な方法によって)され得る。本発明に従うアンゲリルリン酸エステルは、好ましくは、Vγ9Vδ2Tリンパ球を活性化することができる。好ましい実施形態では、化合物は、Vγ9Vδ2Tリンパ球を選択的に活性化することができ、これは化合物が特定の細胞集団に対して選択的な活性を有することを示し、そして本質的に、Vδ1T細胞などの他のT細胞のサブタイプを直接活性化しない。本出願において開示されるこのような選択性は、好ましい化合物がVγ9Vδ2Tリンパ球の増殖または生物活性の選択的または標的活性化を生じ得ることを示唆する。
アンゲリルおよびチグリルリン酸エステルは、エキソビボまたはインビトロで製造することができる。これらは、精製または人工的に製造(例えば、化学合成によって、あるいは微生物学的な方法によって)され得る。本発明に従うアンゲリルリン酸エステルは、好ましくは、Vγ9Vδ2Tリンパ球を活性化することができる。好ましい実施形態では、化合物は、Vγ9Vδ2Tリンパ球を選択的に活性化することができ、これは化合物が特定の細胞集団に対して選択的な活性を有することを示し、そして本質的に、Vδ1T細胞などの他のT細胞のサブタイプを直接活性化しない。本出願において開示されるこのような選択性は、好ましい化合物がVγ9Vδ2Tリンパ球の増殖または生物活性の選択的または標的活性化を生じ得ることを示唆する。
アンゲリルリン酸エステルは、δT細胞の増殖または拡張を刺激して、あるいは刺激することなく、好ましくはγδT細胞の生物活性を増大させるか、またはγδT細胞の増殖を引き起こし、好ましくはγδT細胞の活性化を増大させ、特に、γδT細胞からのサイトカイン分泌を増大させる、あるいはγδT細胞の細胞溶解活性を増大させる。従って、アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルは、被験者のγδT細胞の活性を増大させるのに十分な量および条件、好ましくは、γδT細胞によるサイトカイン分泌を増大させる、そして/またはγδT細胞の細胞溶解活性を増大させるのに十分な量および条件で投与される。サイトカイン分泌および細胞溶解活性ならびにγδT細胞増殖は、任意の適切なインビトロアッセイを用いて評価することができる。
最も好ましくは、本明細書において言及されるγδT細胞はVγ9Vδ2T細胞であり、そして好ましくは、アンゲリルおよびチグリルリン酸エステルは、Vγ9Vδ2T細胞の活性を制御する。
1つの例では、γδT細胞の活性化は、化合物を個体(ヒトまたはヒト以外の霊長類)に投与して、Vγ9Vδ2T細胞の活性化または増殖を評価することによって評価することができる。典型的なプロトコルでは、Vγ9Vδ2T細胞集団の拡張が評価される:IL−2(皮下注射により0.9百万単位を1日2回、5日間)と併用して、アンゲリルリン酸エステルが静脈点滴によってカニクイザルなどのヒト以外の霊長類に投与され(ゆっくりとした点滴による1回投与、30分間にわたって50ml)、抗CD3−PE抗体および抗Vガンマ9−FITC抗体および/または抗Vd2抗体による二重染色の後、サルの血液全体についてのフローサイトメトリーによって抹消γδリンパ球が分析され、細胞がフローサイトメトリーによりカウントされる。Vγ9Vδ2T細胞集団の最大の拡張は、アンゲリルリン酸エステルの投与の3日〜8日後、通常は約4〜6日後に観察される。
細胞増殖を評価するために他のどの適切な試験でも用いることができる。増殖または抹消γδリンパ球の評価は、通常、抗CD3−PE抗体および抗Vガンマ9−FITC抗体および/または抗Vd2抗体(CD3−PE:SP34クローン、仏国レ・ポント・ド・クライクスのBDバイオサイエンシーズ・ファルミンゲン(BD Biosciences Pharmingen,Le Pont de Claix,France)による二重染色の後、血液全体(例えば、サルから得られる血液全体)におけるフローサイトメトリーによって分析することができる。抗Vガンマ9、クローン7B6は、ヒトVガンマ9に生じた単クローンであるが、カニクイザル細胞と交差反応する。これは、タンパク質Aにおけるアフィニティクロマトグラフィによって精製され、FITCに結合される。50μlのサルの血液は、5μlの抗CD3−PEおよび6μlの抗デルタ2−FITCまたは10μlの抗ガンマ9−FITC抗体と共に室温で15分間インキュベートされる。抗体は3mlの1×PBSで洗浄され、室温において1300rpmで4分間遠心分離され、そして上澄みが廃棄される。赤血球は、製造業者の説明書に従ってオプティライズ(OptiLyse)C試薬(仏国マルセイユのイムノテック−ベックマン−コールター(Immunotech−Beckman−Coulter,Marseilles,France)により溶解される。最後のステップでは、染色された白血球が遠心分離により回収され、300μlPBS+0.2%PFA中に再懸濁される。分析の直前に、50μlの較正したフロー・カウント(Flow CountTM)フルオロスフェアズ(Fluorospheres)(仏国マルセイユのイムノテック−ベックマン−コールター)が、対象とする集団の絶対数のカウントのために細胞に添加される。
好ましくは、アンゲリルリン酸エステルは、培養物中のγδT細胞クローンの集団においてγδT細胞の活性を制御することができる。アンゲリルリン酸エステルは、より好ましくは、ミリモル濃度において、好ましくはアンゲリルリン酸エステルが培養物中に100mM未満の濃度で存在する場合に、培養物中のγδT細胞クローンのγδT細胞集団の活性を制御することができる。1つの例では、サイトカインの産生または放出が評価される。Vg9Vd2細胞は、アンゲリルリン酸エステルを投与した場合にインビトロでTNFαおよびIFNγの産生細胞であることが分かっている。アンゲリルリン酸エステル処理の直後に、血清サンプルが個体から採取され、TNFαまたはIFNγに特異的なELISAによって評価される。
γδT細胞の活性の制御は、任意の適切な手段によって、好ましくはサイトカイン分泌、最も好ましくは本明細書に記載されるようにTNF−α分泌を算定することによって評価することができる。純粋なγδT細胞クローンの集団を得るための方法は、ダボドー(Davodeau)ら(1993年)およびモロー(Moreau)ら(1986年)において記載されており、その開示は参照によって本明細書中に援用される。
任意の典型的なアッセイでは、サイトカイン分泌は、TNF−α−感受性細胞を用いるバイオアッセイにおけるTNF−α放出の測定について記載するエスピノーサ(Espinosa)ら(2001年a)において記載される方法に従って決定することができる。簡単に言うと、104γδT細胞/ウェルを、37℃で24時間の間、100μlの培地中で刺激+25単位のIL2/ウェルと共にインキュベートした。次に、培地+アクチノマイシンD(2μg/ml)およびLiCl(40mM)中に3×104細胞/ウェルでプレーティングした50μlのWEHI細胞に、50μlの上澄みを添加し、37℃で20時間インキュベートした。3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドアッセイによりTNF−α−感受性細胞の生存率が測定される。ウェルあたり50μlの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(シグマ(Sigma)、リン酸緩衝食塩水中2.5mg/ml)を添加し、37℃で4時間のインキュベーションの後、50μlの可溶化緩衝液(20%SDS、66%ジメチルホルムアミド、pH4.7)を添加し、そして吸光度(570nm)を測定した。次に、精製ヒトrTNF−α(ニュージャージー州ロッキーヒルのペプロテック社(PeproTech,Inc.,Rocky Hill,NJ))を用いて得られる標準曲線から、TNF−αの放出レベルを計算した。サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイによって、活性化T細胞により放出されるインターフェロン−γを測定した。5×104γδT細胞/ウェルを、37℃で24時間の間、100μlの培地中で刺激+25単位のIL2/ウェルと共にインキュベートした。次に、マウス単クローン抗体(カリフォルニア州カマリロのバイオソース(BIOSOURCE,Camarillo,CA)を用いる酵素結合免疫吸着アッセイのために、50μlの上澄みを収集した。
細胞溶解活性のために好ましいアッセイは、51Cr放出アッセイである。典型的なアッセイでは、γδT細胞の細胞溶解活性は、4時間の51Cr放出アッセイにおいて、自己の正常および腫瘍標的細胞株、またはダウディ(Daudi)などの対照感受性標的細胞株、およびラジ(Raji)などの対照耐性標的細胞株に対して測定される。特定の例では、標的細胞を2×103細胞/ウェルの量で使用し、100μCi51Crで60分間標識化した。エフェクター/標的(E/T)比は、30:1〜3.75:1の範囲であった。溶解比(百分率で表される)は、標準式[(実験の自発的放出/合計の自発的放出)×100]を用いて計算される。
本発明に従うリン酸エステルの使用
本発明は、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを含む医薬組成物に関する。より詳細には、前記医薬組成物は、任意で薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、治療的に有効な量のアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを含む。本発明は、医薬としての、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルに関する。また、好ましくは癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患の処置のための医薬品を製造するための、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの使用も本発明によって包含される。
本発明は、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを含む医薬組成物に関する。より詳細には、前記医薬組成物は、任意で薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、治療的に有効な量のアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを含む。本発明は、医薬としての、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルに関する。また、好ましくは癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患の処置のための医薬品を製造するための、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの使用も本発明によって包含される。
1つの態様では、本発明は、ヒト被験者においてγδT細胞の活性を制御するための方法を開示しており、該方法は、少なくとも1回の処置で、任意で薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、治療的に有効な量の本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを投与するステップを含む。より詳細には、該方法は、ヒト被験者においてγδT細胞の活性を活性化または刺激する。
特定の実施形態では、前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの量は、全循環リンパ球の少なくとも10%、15%、20%、30%、40%、50%または60%、あるいは30〜90%の間まで到達するように被験者のγδT細胞集団を拡張するのに十分な量である。もう1つの実施形態では、前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの量は、被験者のγδT細胞集団の少なくとも10倍の増大を誘発するのに十分な量である。好ましくは、前記γδT細胞集団は、前記アンゲリルリン酸エステルの投与の4日後〜8日後の間に、より好ましくは前記アンゲリルリン酸エステルの投与の5、6または7日後に評価される。好ましくは、前記γδT細胞集団は、フローサイトメトリーにより評価される。好ましくは、前記γδT細胞は、Vγ9/Vδ2T細胞である。
好ましい実施形態では、本発明は、被験者の癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を処置するための方法に関し、該方法は、少なくとも1回の処置で、任意で薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、治療的に有効な量の本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを投与するステップを含む。
上記の方法および使用において、被験者は好ましくは、癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を有する被験者などのヒト被験者である。本発明は、γδT細胞の溶解に感受性である病理細胞の存在によって引き起こされる、またはそれに関連する全ての状態を処置するために実に適切である。
本発明は、固体または造血器腫瘍を有する被験者の抗腫瘍免疫を刺激するのに特に適する。好ましくは、前記腫瘍は、肺腫瘍、結腸直腸腫瘍、前立腺腫瘍、胸部腫瘍あるいは類表皮頭部または頚部腫瘍からなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、前記腫瘍は、腎臓癌、好ましくは転移性の腎臓癌である。あるいは、前記腫瘍は、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部または頚部癌、膀胱癌、腎臓癌、脳癌および胃癌からなる群から選択される。好ましい実施形態では、化合物は、国際特許出願公開第2004050096号パンフレット(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるような癌を処置するために使用することができる。
また本発明は、被験者の抗ウィルス免疫応答を刺激するためにも適切である。例えば、本発明の化合物は、HIV、CMV、EBV、インフルエンザウィルス、HPV、HCVおよびHBVから選択されるウィルスによる感染を有する個体を処置するために使用することができる。
また本発明の化合物は、結核、マラリア、野兎病、大腸菌症などを引き起こす病原体による感染を有する被験者の免疫応答を刺激する方法においても適切である。
また本発明の化合物は、糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチなどの自己免疫疾患を有する被験者、または喘息、気道過敏症などを含むアレルギー性疾患を有する被験者を処置する(例えば、被験者の免疫応答を刺激する)方法においても適切である。好ましい実施形態では、化合物は、治療指標において、ゲルファンド(Gelfand)、ボーン(Born)、ラーン(Lahn)、およびカネヒロ(Kanehiro)により2000年9月28日に出願された国際特許公開第2000US0026684号パンフレット、ジョマア(Jomaa)により1999年6月24日に出願された国際特許公開第00/00182号パンフレット、およびティオリエル(Tiollier)による国際特許公開第2005/102385号パンフレット(それぞれの参考文献の開示は参照によって本明細書中に援用される)の教示に従って使用される。
好ましくは、本発明に従うアンゲリルリン酸エステル化合物の処置のための投与量(単回投与)は、約1μg/kgと約1.2g/kgの間である。
上記の投与量は化合物の群に関連し、それぞれの特定の化合物は、典型的な化合物について本明細書中でさらに記載されるように最適用量が異なり得ることは認識されるであろう。それでもやはり、化合物は、γδT細胞の生物活性を著しく増大させるため、または被験者のγδT細胞集団を著しく増大させるために十分な用量で投与されるのが好ましい。前記用量は好ましくは、2〜180分間、好ましくは2〜120分間、より好ましくは約5〜約60分間、あるいは最も好ましくは約30分間または約60分間、静脈内(i.v.)投与によってヒトに投与される。
好ましい典型的な化合物では、式I〜XVIIIの化合物は、約1μg/kgと約1.2g/kgの間、好ましくは約10μg/kgと約1.2g/kgの間、より好ましくは約20μg/kgと約100mg/kgの間の投与量(単回投与)で投与される。最も好ましくは、3週間ごとまたは4週間ごとの処置(3週間おきの処置または3週目ごとの処置)のための投与量(単回投与)は、約1μg/kgと約1.2g/kgの間、好ましくは約10μg/kgと約20mg/kgとの間、より好ましくは約10μg/kgと約100mg/kgの間である。この用量は好ましくは、2〜180分間、好ましくは2〜120分間、より好ましくは約5〜約60分間、あるいは最も好ましくは約30分間または約60分間、静脈内(i.v.)投与によってヒトに投与される。
活性成分は、異なる経路で、通常は注射または経口投与によって投与されてもよい。注射は、静脈内、腹腔内、動脈内、筋肉内、皮膚内、皮下などにより様々な組織内へ実行され得る。活性化剤のための好ましい投与経路は、静脈内および筋肉内である。サイトカインのための好ましい投与経路は、皮下、静脈内および筋肉内である。
本発明は、哺乳類被験者におけるγδT細胞の活性を制御する方法を提供し、該方法は、γδT細胞活性、好ましくはγδT細胞の割合(γδT細胞の数)が化合物の2回目の投与の前に実質的に基本の割合に戻ることができる処置サイクルに従って、有効な量のアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを、それを必要としている被験者に投与することを含む。本明細書においてさらに記載されるように、好ましい実施形態では、患者のγδT細胞の割合が実質的に基本の割合まで戻るためには、少なくとも約1週間、しかしより好ましくは少なくとも約2週間が必要とされる。
約7日よりも短いサイクルでは、γδT細胞活性の適切な刺激を可能にできないことがある。好ましいサイクルの過程は、少なくとも1週間サイクル、しかしより好ましくは少なくとも2週間サイクル(少なくとも約14日間)、またはより好ましくは少なくとも3週間または4週間ごとであるが、2週間と4週間の間のどこかのサイクルが好ましい。また、8週間までのサイクル、例えば5週間、6週間、7週間または8週間のサイクルは有効であり考慮される。
1つの好ましい実施形態では、アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの投与は、2週間〜4週間サイクル(すなわち、約14〜28日ごとの繰り返しサイクル)の初日に生じる。好ましい実施形態では、アンゲリルリン酸エステルは、2週間〜4週間、好ましくは3週間サイクルの初日にだけ投与される。
言及されるように、被験者は好ましくは、少なくとも2サイクル、またはより好ましくは少なくとも3サイクルの間、処置されるであろう。他の態様では、処置はより多いサイクル数の間継続されてもよく、例えば、少なくとも4、5、6またはそれ以上のサイクルを想定することができる。
任意で、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルは、特に癌の処置のためにサイトカインと併用して使用することもできる。好ましくは、前記サイトカインは、インターロイキン2(IL−2)(プロロイキン(ProleukinTM、米国カリフォルニア州エメリービルのカイロン(Chiron,Emeryville CA,USA)またはその生物学的に活性な任意の断片、変異体または類似体、すなわち本発明の方法においてIL−2受容体に結合し、γδT細胞活性化を誘発することができる任意の断片、変異体または類似体である。他の実施形態では、サイトカインはインターロイキン7またはインターロイキン15である。好ましくは、前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルと前記インターロイキンポリペプチドとは、被験者に別々に投与される。
そのため、本発明の方法は、サイトカインをさらに投与することを含む。本発明の化合物はさらなる投与を伴って使用されても、あるいは伴わずに使用されてもよいが、好ましい態様では、サイトカインを投与することができ、前記サイトカインは、アンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物で処置されたγδT細胞集団の拡張を増大させることができ、好ましくは、該サイトカインは、前記サイトカインを存在させずにアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物の投与から得られる拡張よりも大きいγδT細胞集団の拡張を誘発することができる。好ましいサイトカインは、インターロイキン−2ポリペプチドである。
γδT細胞増殖誘発活性を有するサイトカイン、最も好ましくはインターロイキン−2ポリペプチドは、通常は1日と10日の間を含む期間にわたって低用量で投与される。アンゲリルリン酸エステルは、好ましくは、単一用量で、そして通常はサイクルの初めに投与される。好ましくは、インターロイキン−2ポリペプチドは、1日あたり0.2MUと2MUの間、さらにより好ましくは0.2MUと1.5MUの間、さらに好ましくは0.2MUと1MUの間を含む1日量で投与される。サイトカイン、好ましくはインターロイキン−2ポリペプチドの1日量は1回の注射または2回の注射で投与される。
好ましい態様では、サイトカイン、最も好ましくはIL−2は、約10日間までの間、好ましくは約3日と10日の間の期間、あるいは最も好ましくは約7日間、毎日投与される。好ましくは、サイトカインの投与は、γδT細胞活性化剤の投与と同じ日(例えばその24時間以内)に始まる。例えば、1つの態様では、サイトカインは毎日投与されるが、他の態様ではサイトカインは毎日投与する必要はない。サイトカインが約7〜約14日間投与される場合、4週間の処置サイクルが好ましい。第1の成分が約4日間投与される場合には、3週間の処理サイクルが好ましい。好ましい実施形態では、化合物は、国際特許出願公開第2004050096号パンフレット(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載される方法のいずれかに従って使用することができる。
上記の方法および処置は単独で使用されてもよいし、あるいは他の活性剤または処置と組み合わせて使用されてもよい。例えば、腫瘍の処置の場合、本発明は、他の抗腫瘍剤、あるいは化学療法、放射線療法または遺伝子療法などの処置と組み合わせて使用され得る。
また本発明は、哺乳類被験者のγδT細胞の活性を制御するために、別々に使用するための本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルおよびインターロイキン−2ポリペプチドを含む製品にも関する。
本発明は、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルを含むワクチン組成物に関する。また本発明は、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルのワクチンアジュバントとしての使用にも関する。
従って、本発明は、(i)抗原を含む組成物および(ii)本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物を含むアジュバントによる哺乳類の連携免疫化を含む、哺乳類、特にヒトにおいて抗原に対する免疫応答を増強および/または増大させるための方法および組成物を開示する。好ましくは、抗原を含む前記組成物は、死滅、不活性化または弱毒した病原体、微生物または寄生虫を含む。他の態様では、抗原を含む前記組成物は、好ましくは、濃縮または精製されたポリペプチド、脂質、多糖、糖タンパク質、糖脂質または核酸抗原を含む。好ましくは、前記組成物は、少なくとも1、2、3、4、5、10または15の別個の抗原、例えば少なくとも1、2、3、4、5、10または15の別個のポリペプチド、またはこのようなポリペプチドをコードする核酸を含む。好ましい実施形態では、化合物は、2004年4月26日に出願された米国仮特許出願第60/564,959号明細書(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるように使用することができる。
アジュバント組成物は、有効な量の本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物を含むことができ、前記量は、少なくとも1つの抗原に関するアジュバント組成物の体液性応答の誘発、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答の誘発、または体液性応答およびCTL応答の両方の誘発を可能にするのに有効な量である。好ましくは、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物は、抗原と連携投与された場合に、体液性応答、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答または体液性応答およびCTL応答の両方の誘発において、アジュバントなしに前記抗原が投与された場合に生じる免疫学的効果よりも大きい免疫学的効果を生じるために有効な量で存在する。
組成物の抗原成分は、事実上、医学的または獣医学的に対象となる、特に免疫原性の増大が所望される抗原のために、抗原、抗原決定基またはハプテンのどれからでも選択することができる。
そのため、本発明は、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物の、ワクチンアジュバントとしての使用に関する。本発明はさらに、抗原または抗原の組み合わせと、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物とを含むワクチン組成物に関する。好ましくは、前記組成物は、治療的に有効な量の抗原と、免疫応答を増強または免疫応答を強化する量のアンゲリルまたはチグリルリン酸エステルとを含む。好ましくは、前記ワクチン組成物は、微生物感染を防ぐ。前記微生物感染は、ウィルス、菌類、寄生虫、酵母、細菌、および原生動物からなる群から選択される微生物によって起こる。特定の実施形態では、前記ワクチン組成物はBCGワクチン組成物である。あるいは、前記ワクチン組成物は腫瘍を予防するか、または腫瘍に対する処置である。
本発明はさらに、本発明に従うワクチン組成物を含有する適切な容器を含む、より詳細には、抗原または抗原の組み合わせと、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物とを含むワクチンキットに関する。任意で、前記ワクチンは2つの別々の適切な容器を含むことができ、一方は抗原または抗原の組み合わせを含有し、他方は本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物を含有する。任意で、前記容器はシリンジでもよい。あるいは、前記ワクチンキットは1つまたは2つの容器およびシリンジを含む。
本発明は、被験者においてワクチンの効力を改善する方法、または疾患、より詳細には微生物感染に対して被験者を免疫化する方法に関し、該方法は、
抗原または抗原の組み合わせを含む組成物を前記被験者に投与するステップと、
本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物を、より詳細にはその免疫応答を増強する量で前記被験者に連携して投与するステップと、
を含む。好ましくは、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物は、抗原を含む組成物と連携して投与される場合に、アンゲリルリン酸エステルなしに抗原を含む前記組成物で観察されるよりも免疫応答を増強するのに十分な量で投与される。好ましくは、抗原を含む前記組成物は、死滅、不活性化または弱毒された病原体、微生物または寄生虫を含む。他の態様では、抗原を含む前記組成物は、好ましくは、濃縮または精製されたポリペプチド、脂質、多糖、糖タンパク質、糖脂質または核酸抗原を含む。
抗原または抗原の組み合わせを含む組成物を前記被験者に投与するステップと、
本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物、より好ましくは式I〜XVの化合物を、より詳細にはその免疫応答を増強する量で前記被験者に連携して投与するステップと、
を含む。好ましくは、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物は、抗原を含む組成物と連携して投与される場合に、アンゲリルリン酸エステルなしに抗原を含む前記組成物で観察されるよりも免疫応答を増強するのに十分な量で投与される。好ましくは、抗原を含む前記組成物は、死滅、不活性化または弱毒された病原体、微生物または寄生虫を含む。他の態様では、抗原を含む前記組成物は、好ましくは、濃縮または精製されたポリペプチド、脂質、多糖、糖タンパク質、糖脂質または核酸抗原を含む。
また本発明は、被験者の疾患、より詳細には微生物感染に対して被験者を免疫化する方法に関し、該方法は、(i)抗原を含む組成物、および(ii)より好ましくは式I〜XVの本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物を前記被験者に投与することを含む。好ましくは、本発明に従うアンゲリルまたはチグリルリン酸エステル化合物は、免疫応答を増強する量で投与される。好ましくは、アンゲリルまたはチグリルリン酸エステル、および抗原を含む組成物は、単一のワクチン組成物として、治療的に有効な量で投与される。
好ましくは、前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルは、薬学的に許容可能なキャリアと一緒に提供または投与される。第1の態様では、前記抗原または抗原の組み合わせ、および前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの前記投与は、同時に行われる。第2の態様では、前記抗原または抗原の組み合わせ、および前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルの前記投与は経時的に投与される。より詳細には前記アンゲリルまたはチグリルリン酸エステルは、免疫化のために抗原または抗原の組み合わせを被験者に投与する前、同時、または後に投与することができる。好ましくは、前記抗原または抗原の組み合わせは微生物抗原であり、好ましくは、ウィルス、細菌、真菌、原生動物、酵母または寄生虫の抗原である。好ましい実施形態では、前記抗原は、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)の抗原である。任意で、前記抗原または抗原の組み合わせは、腫瘍抗原である。
本発明のさらなる態様および利点は、説明のためのものであって本出願の範囲を限定しないと考えられるべき以下の実施例において開示されるであろう。
実施例1
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチル−ブタ−2−エニルピロリン酸(ヒドロキシチグリルピロリン酸またはHTiglylPP)の合成
市販の2−メチル−2−ビニルオキシランから出発して、図1に示されるスキームに従ってHTiglylPPの合成を実行した。
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチル−ブタ−2−エニルピロリン酸(ヒドロキシチグリルピロリン酸またはHTiglylPP)の合成
市販の2−メチル−2−ビニルオキシランから出発して、図1に示されるスキームに従ってHTiglylPPの合成を実行した。
(E)−4−クロロ−2−メチルブタ−2−エン−1−オールの調製:
16ml(179mmol)のTiCl4を窒素下で360mlのCH2Cl2に添加した。溶液を90℃まで冷却し、温度を−80℃よりも低く保ちながら、50mlのCH2Cl2中10.0g(119mmol)の2−メチル−2−ビニルオキシランの溶液を液滴状で添加した。次に、赤色の溶液を80℃で2時間攪拌し、600mlの1MのHClで失活させた。有機相を分離し、3×500mlのEt2Oで水相を抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして25℃において350mbarで蒸発させて、12.02g(99.7mmol、84%収率)の4−クロロ−2−メチルブタ−2−エン−1−オールが、茶色がかったオイルとして得られた。粗生成物を次のステップで直接使用した。
16ml(179mmol)のTiCl4を窒素下で360mlのCH2Cl2に添加した。溶液を90℃まで冷却し、温度を−80℃よりも低く保ちながら、50mlのCH2Cl2中10.0g(119mmol)の2−メチル−2−ビニルオキシランの溶液を液滴状で添加した。次に、赤色の溶液を80℃で2時間攪拌し、600mlの1MのHClで失活させた。有機相を分離し、3×500mlのEt2Oで水相を抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして25℃において350mbarで蒸発させて、12.02g(99.7mmol、84%収率)の4−クロロ−2−メチルブタ−2−エン−1−オールが、茶色がかったオイルとして得られた。粗生成物を次のステップで直接使用した。
(E)−2−(4−クロロ−2−メチルブタ−2−エニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの調製:
120mlのCH2Cl2中11.5g(95.37mmol)の4−クロロ−2−メチルブタ−2−エン−1−オールの溶液に、26ml(286.11mmol)のジヒドロピラン(DHP)を添加した。溶液を0℃に冷却し、2.4g(9.53mmol)のp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)を一部ずつ添加した。溶液を0℃で3時間攪拌した。有機相を3×50mlの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗生成物が得られた。次に、溶離液としてヘプタン/EtOAc(9/1)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって生成物を精製した。12.35g(60.33mmol、64%収率)の保護アリルアルコールを無色のオイルとして単離した。
120mlのCH2Cl2中11.5g(95.37mmol)の4−クロロ−2−メチルブタ−2−エン−1−オールの溶液に、26ml(286.11mmol)のジヒドロピラン(DHP)を添加した。溶液を0℃に冷却し、2.4g(9.53mmol)のp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)を一部ずつ添加した。溶液を0℃で3時間攪拌した。有機相を3×50mlの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗生成物が得られた。次に、溶離液としてヘプタン/EtOAc(9/1)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって生成物を精製した。12.35g(60.33mmol、64%収率)の保護アリルアルコールを無色のオイルとして単離した。
(E)−3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−2−エニルアセテートの調製:
30mlのDMF中1.0g(5mmol)の保護アリルアルコール(E)−2−(4−クロロ−2−メチルブタ−2−エニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの溶液に、820mg(10mmol)の酢酸ナトリウムを添加し、その後触媒量のNaI(20mg)を添加した。反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、200mlの水に注いだ。溶液を3×50mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗生成物が得られた。次に、溶離液としてヘプタン/EtOAc(8/2)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによってこの生成物を精製した。463mg(2.03mmol、40%)の(E)−3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−2−エニルアセテートを無色のオイルとして単離した。
30mlのDMF中1.0g(5mmol)の保護アリルアルコール(E)−2−(4−クロロ−2−メチルブタ−2−エニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの溶液に、820mg(10mmol)の酢酸ナトリウムを添加し、その後触媒量のNaI(20mg)を添加した。反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、200mlの水に注いだ。溶液を3×50mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗生成物が得られた。次に、溶離液としてヘプタン/EtOAc(8/2)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによってこの生成物を精製した。463mg(2.03mmol、40%)の(E)−3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−2−エニルアセテートを無色のオイルとして単離した。
(E)−4−ブロモ−3−メチルブタ−2−エニルアセテートの調製:
20mlのCH2Cl2中460mg(2.0mmol)の(E)−3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−2−エニルアセテートの溶液に、10mlのCH2Cl2中1.33g(4mmol)のCBr4の溶液を添加した。溶液を0℃まで冷却し、1.05g(4mmol)のトリフェニルホスフィン溶液を液滴状で添加した。溶液を6時間で室温まで温め、同じ温度でさらに1時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。溶離液としてヘプタン/EtOAc(8/2)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって残渣を精製した。314mg(1.52mmol、76%)の(E)−4−ブロモ−3−メチルブタ−2−エニルアセテートを無色のオイルとして単離した。
20mlのCH2Cl2中460mg(2.0mmol)の(E)−3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−2−エニルアセテートの溶液に、10mlのCH2Cl2中1.33g(4mmol)のCBr4の溶液を添加した。溶液を0℃まで冷却し、1.05g(4mmol)のトリフェニルホスフィン溶液を液滴状で添加した。溶液を6時間で室温まで温め、同じ温度でさらに1時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。溶離液としてヘプタン/EtOAc(8/2)を用いて、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって残渣を精製した。314mg(1.52mmol、76%)の(E)−4−ブロモ−3−メチルブタ−2−エニルアセテートを無色のオイルとして単離した。
(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸の調製:
10mlのCH3CN中900mg(4.35mmol)の(E)−4−ブロモ−3−メチルブタ−2−エニルアセテートの溶液を、15mlのCH3CN中5.9g(6.52mmol)のTTAPPの溶液に液滴状で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をダウエックス(Dowex)50WX8(NH4 +型)樹脂カラムに通して、2体積の40mMのNH4HCO3水溶液で溶出させた。40〜45℃において高真空下でフラクションを蒸発させた。残渣を4〜5mlのiPrOH/NH4OH28%(1/1)で攪拌し、不溶性の固体をろ過して除去した。溶離液としてiPrOH/NH4OH28%1/1)を用いて、ろ液をシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製した。197mg(0.752mmol、17%)の(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸アンモニウム塩を白色固体として単離した。これらの条件下で、シリカゲルにおけるクロマトグラフィの間にアセテート部分(アルコール保護基)の脱保護が行われた。精製した生成物の異性体比(E:Z)は、イオンクロマトグラフィ(HPAEC)分析に基づいて96:4であった。
10mlのCH3CN中900mg(4.35mmol)の(E)−4−ブロモ−3−メチルブタ−2−エニルアセテートの溶液を、15mlのCH3CN中5.9g(6.52mmol)のTTAPPの溶液に液滴状で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をダウエックス(Dowex)50WX8(NH4 +型)樹脂カラムに通して、2体積の40mMのNH4HCO3水溶液で溶出させた。40〜45℃において高真空下でフラクションを蒸発させた。残渣を4〜5mlのiPrOH/NH4OH28%(1/1)で攪拌し、不溶性の固体をろ過して除去した。溶離液としてiPrOH/NH4OH28%1/1)を用いて、ろ液をシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製した。197mg(0.752mmol、17%)の(E)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸アンモニウム塩を白色固体として単離した。これらの条件下で、シリカゲルにおけるクロマトグラフィの間にアセテート部分(アルコール保護基)の脱保護が行われた。精製した生成物の異性体比(E:Z)は、イオンクロマトグラフィ(HPAEC)分析に基づいて96:4であった。
多数のクロマトグラフィ流路が結合されたイオンパック(IonPac(登録商標))AS11カラムによるクロマトグラフィ精製(HPAEC)によって、4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸のEおよびZ立体異性体をそれぞれ純粋な化合物として得た。
生物学的試験を実施する目的で、0.2μmフィルタでろ過することによって生成物の中性水溶液を滅菌し、−20℃で貯蔵した。インビボで実施される試験の場合、溶液は、あらかじめ、2カラム体積の脱イオン水で溶出されるダウエックス(DOWEX)50WX8−200カチオン樹脂カラム(Na+型)に通される。
実施例2
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチル−ブタ−2−エニルピロリン酸(ヒドロキシアンゲリルピロリン酸またはHAngelylPP)の合成
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HAngelylPP)の合成は、市販のTBDMS保護されたプロパルギルアルコールから出発して、図2に示されるスキームに従って実行される。この合成スキームの各ステップについて、さらなる手引きのために以下の参考文献が使用され得る。
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチル−ブタ−2−エニルピロリン酸(ヒドロキシアンゲリルピロリン酸またはHAngelylPP)の合成
(Z)−4−ヒドロキシ−2−メチルブタ−2−エニルピロリン酸(HAngelylPP)の合成は、市販のTBDMS保護されたプロパルギルアルコールから出発して、図2に示されるスキームに従って実行される。この合成スキームの各ステップについて、さらなる手引きのために以下の参考文献が使用され得る。
ステップa(クロロギ酸メチルからのプロパルギルエステルの形成):
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppisch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)、215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップb(ジメチル銅−リチウム試薬のα,βアセチレンエステルへの立体選択的な共役付加):
E.J.コーリー(Corey)およびジョン(John)A.カッツェネレンボーゲン(Katzenellenbogen)、J.Am.Chem.Soc.(1969年)、91、1851−1852頁、
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppissch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップc(水素化DIBALによるエステル還元):
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppisch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップd:
アリルアルコールは、実施例1に報告される手順に従って、あるいはミヤシタ(Miyashita)ら(ミヤシタ(Miyashita)ら、J.Org.Chem.42(1977年)3772−3774頁)により記載されるように、ジヒドロピラン(DHP)を用いる反応によってTHP保護された形態に転化される。
ステップe(t−ブチルジメチルシリル保護基の非酸性切断):
E.J.コーリー(Corey)およびA.ベンケテスラール(Venkateswarlu)、J.Am.Chem.Soc.(1972年)、94、6190頁、
この脱保護反応の代替条件は、ジョン・ウィリー&サンズ社(John Wiley&Sons,Inc.)(1999年)により刊行された「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第3版、テオドラ(Theodora)W.グリーン(Greene)およびピーター(Peter)G.M.ウッツ(Wuts)においても見ることができる。
ステップf(塩素化ステップ):
標準手順において、トリエチルアミンは、25℃においてCH2Cl2中のアリルアルコール溶液に添加される。得られる透明な反応混合物は、次に、塩化メシルを液滴状で20分間添加することによって処理される。完全に添加したら、完全に転化するまで、反応混合物は室温で少なくとも1.5時間攪拌される。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液、0.1MのHCl水および脱イオン水で連続して洗浄され、次に減圧下で濃縮される。粗生成物は、SiO2および酢酸エチル:ヘプタン=1:9の溶離溶媒を用いて、クロマトグラフィによって精製される。
ステップg:
二リン酸水素トリステトラ−n−ブチルアンモニウム(TTAPP)によるTHP保護された塩化アンゲリルのピロリン酸化は、ポールター(Poulter)および共同研究者ら(ディビッド(David)T.フォックス(Fox)およびC.デール・ポールター(Dale Poulter)、J.Org.Chem.(2002年)、67、5009−5010頁、ダビソン(Davisson)V.J.ら、J.Org.Chem.、1986年、51、4768−4779頁によって報告される一般的な手順に従って得られる。テトラヒドロピラニル基の脱保護は、ダウエックス(DOWEX)50WX8(H+型)カチオン交換樹脂によるピロリン酸エステルの処理、そしてその後、得られた酸性溶液の水酸化アンモニウムによる中和によって達成される。
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppisch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)、215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップb(ジメチル銅−リチウム試薬のα,βアセチレンエステルへの立体選択的な共役付加):
E.J.コーリー(Corey)およびジョン(John)A.カッツェネレンボーゲン(Katzenellenbogen)、J.Am.Chem.Soc.(1969年)、91、1851−1852頁、
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppissch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップc(水素化DIBALによるエステル還元):
アンドリュー(Andrew)T.コッピシュ(Koppisch)ら、Organic Letters、第2巻、第2号(2000年)215−217頁、
マイケル(Michael)S.レオナルド(Leonard)ら、J.Org.Chem.(2004年)、69、2526−2531頁、
ステップd:
アリルアルコールは、実施例1に報告される手順に従って、あるいはミヤシタ(Miyashita)ら(ミヤシタ(Miyashita)ら、J.Org.Chem.42(1977年)3772−3774頁)により記載されるように、ジヒドロピラン(DHP)を用いる反応によってTHP保護された形態に転化される。
ステップe(t−ブチルジメチルシリル保護基の非酸性切断):
E.J.コーリー(Corey)およびA.ベンケテスラール(Venkateswarlu)、J.Am.Chem.Soc.(1972年)、94、6190頁、
この脱保護反応の代替条件は、ジョン・ウィリー&サンズ社(John Wiley&Sons,Inc.)(1999年)により刊行された「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第3版、テオドラ(Theodora)W.グリーン(Greene)およびピーター(Peter)G.M.ウッツ(Wuts)においても見ることができる。
ステップf(塩素化ステップ):
標準手順において、トリエチルアミンは、25℃においてCH2Cl2中のアリルアルコール溶液に添加される。得られる透明な反応混合物は、次に、塩化メシルを液滴状で20分間添加することによって処理される。完全に添加したら、完全に転化するまで、反応混合物は室温で少なくとも1.5時間攪拌される。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液、0.1MのHCl水および脱イオン水で連続して洗浄され、次に減圧下で濃縮される。粗生成物は、SiO2および酢酸エチル:ヘプタン=1:9の溶離溶媒を用いて、クロマトグラフィによって精製される。
ステップg:
二リン酸水素トリステトラ−n−ブチルアンモニウム(TTAPP)によるTHP保護された塩化アンゲリルのピロリン酸化は、ポールター(Poulter)および共同研究者ら(ディビッド(David)T.フォックス(Fox)およびC.デール・ポールター(Dale Poulter)、J.Org.Chem.(2002年)、67、5009−5010頁、ダビソン(Davisson)V.J.ら、J.Org.Chem.、1986年、51、4768−4779頁によって報告される一般的な手順に従って得られる。テトラヒドロピラニル基の脱保護は、ダウエックス(DOWEX)50WX8(H+型)カチオン交換樹脂によるピロリン酸エステルの処理、そしてその後、得られた酸性溶液の水酸化アンモニウムによる中和によって達成される。
生物学的試験を実施する目的で、0.2μmフィルタでろ過することによって生成物の中性水溶液を滅菌し、−20℃で貯蔵した。インビボで実施される試験の場合、溶液は、あらかじめ、2カラム体積の脱イオン水で溶出されるダウエックス(DOWEX)50WX8−200カチオン樹脂カラム(Na+型)に通される。
実施例3
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(ヒドロキシアンゲリルピロホスホン酸またはC−HAngelylPP)の合成
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HAngelylPP)の合成は、その調製は実施例1において記載されるTHP保護されたクロロメチルブテニル中間体(ステップfの生成物)から、図2に示されるスキームに従って実行される。
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(ヒドロキシアンゲリルピロホスホン酸またはC−HAngelylPP)の合成
(Z)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−3−エニルピロホスホン酸(C−HAngelylPP)の合成は、その調製は実施例1において記載されるTHP保護されたクロロメチルブテニル中間体(ステップfの生成物)から、図2に示されるスキームに従って実行される。
ピロホスホン酸部分のカップリングを伴うステップhおよびステップiの化学反応は、ファルネシルピロリン酸類似体の調製のためのバレンタイン(Valentijn)ら(バレンタイン(Valentijn)ら、Synlett(1991年)663−664頁)の手順に従って実行される。
ステップi:
モルホリンおよびメタノールによる市販のメチルホスホン酸ジクロリドの処理によって、ホスホニル化剤(メチルメチルホスホノモルホリデート)が調製される。THP保護されたクロロメチルブテニル中間体と、THF中のホスホニル化剤およびn−ブチルリチウムからその場で調製されるメチルリチオメチルホスホノモルホリデートとの反応によってカップリング生成物が得られる。
モルホリンおよびメタノールによる市販のメチルホスホン酸ジクロリドの処理によって、ホスホニル化剤(メチルメチルホスホノモルホリデート)が調製される。THP保護されたクロロメチルブテニル中間体と、THF中のホスホニル化剤およびn−ブチルリチウムからその場で調製されるメチルリチオメチルホスホノモルホリデートとの反応によってカップリング生成物が得られる。
ステップh:
C−HAngelylPPの粗溶液が3段階手順で得られる:
1)ファン(Phan)およびポールター(Poulter)、J.Org.Chem.(2001年)、66、6705−6710頁によって記載されるメタノール中のテトラ−n−ブチル水酸化アンモニウムでの処理によるステップiの生成物の脱メチル化(加水分解)
2)バレンタイン(Valentijn)らの方法に従うリン酸(トリブチルアンモニウム塩として)によるピロリン酸化
3)ダウエックス(DOWEX)50WX8(H+型)カチオン交換樹脂を用いるピロホスホン酸エステルの処理と、その後の水酸化アンモニウムによる得られた酸性溶液の中和によるテトラヒドロピラニル基の脱保護
C−HAngelylPPの粗溶液が3段階手順で得られる:
1)ファン(Phan)およびポールター(Poulter)、J.Org.Chem.(2001年)、66、6705−6710頁によって記載されるメタノール中のテトラ−n−ブチル水酸化アンモニウムでの処理によるステップiの生成物の脱メチル化(加水分解)
2)バレンタイン(Valentijn)らの方法に従うリン酸(トリブチルアンモニウム塩として)によるピロリン酸化
3)ダウエックス(DOWEX)50WX8(H+型)カチオン交換樹脂を用いるピロホスホン酸エステルの処理と、その後の水酸化アンモニウムによる得られた酸性溶液の中和によるテトラヒドロピラニル基の脱保護
得られた粗溶液の精製は、溶離液として25%アンモニア溶液/2−プロパノール50/50(v/v)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィによって実施される。生物学的試験を実施する目的で、0.2μmフィルタでろ過することによって生成物の水溶液を滅菌し、−20℃で貯蔵した。インビボで実施される試験の場合、溶液は、あらかじめ、2カラム体積の脱イオン水で溶出されるダウエックス(DOWEX)50WX8−200カチオン樹脂カラム(ナトリウム型)に通される。
実施例4
HAngelylPPおよびHtiglylPP化合物の投与量応答
サイトカイン放出アッセイ
細胞(インビトロで拡張され、拡張の12〜15日目に凍結貯蔵された一次ポリクローナルヒトVγ9Vδ2T細胞)は解凍され、2回洗浄されて遠心分離される。上澄みを除去して細胞を再懸濁して、細胞は、IL2 100IU/ml(最終濃度)の存在下、37℃で24時間インキュベートされる。細胞は洗浄され、遠心分離された後、上澄みが除去され、細胞は再懸濁され、適切な最終濃度に調整される。細胞は96ウェルプレートのウェルに添加される。
HAngelylPPおよびHtiglylPP化合物の投与量応答
サイトカイン放出アッセイ
細胞(インビトロで拡張され、拡張の12〜15日目に凍結貯蔵された一次ポリクローナルヒトVγ9Vδ2T細胞)は解凍され、2回洗浄されて遠心分離される。上澄みを除去して細胞を再懸濁して、細胞は、IL2 100IU/ml(最終濃度)の存在下、37℃で24時間インキュベートされる。細胞は洗浄され、遠心分離された後、上澄みが除去され、細胞は再懸濁され、適切な最終濃度に調整される。細胞は96ウェルプレートのウェルに添加される。
1つの列のウェルには、(R,S)−3−(ブロモメチル)−3−ブタノール−1−イル−ジホスフェート(R,S−BrHPP)の標準希釈系列が添加される。試験すべき化合物、この場合は(E)−4−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブテニルピロリン酸((E)−HDMAPP)ならびにアンゲリル/チグリルリン酸エステル系列のHAngelylPPおよびHTiglylPP化合物は、いくつかの希釈の後、実験ウェルに添加される。
以下にさらに記載されるように、全部のプレートは、試験化合物および基準化合物、この場合はHAngelylPPおよびHTiglylPP、(R,S)−BrHPPおよび(E)−HDMAPPによるγδ細胞の刺激のために、37℃で24時間インキュベートされる。この時間の後、100μlの培養物の上澄みをTNFα投与量のために取った。放出されたTNFα投与量の測定は、TNFα酵素イムノアッセイキット(ref.11121、イムノテック−ベックマン・コールター(Immunotech−Beckman Coulter))において製造業者の説明書に記載されるように実施される。405nmにおけるODが読み取られる。ODは、培養物の上澄み中の放出TNFαの濃度に比例する。データはエクセル(Excel)ソフトウェアで処理され、TNFαの濃度に対して試験化合物の濃度を比較し、それぞれの試験化合物のEC50を計算する。
HAngelylPPのインビトロの生物活性
化合物HAngelylPPの生物活性は、上記のようにTNFα放出アッセイを用いて評価した。インビトロ活性は図3に示される。化合物(R,S)−BrHPPおよび(E)−HDMAPPは、比較のために含まれた。このインビトロの相対的なスクリーニング試験において次にインビトロEC50を評価した。ここで(R,S)−BrHPP−標準組成物を用いて較正した細胞による事前のアッセイは、基準(R,S)−BrHPP化合物に対して約15nMのEC50を示した。認識されるように、細胞増幅などの他の任意の適切なアッセイが、化合物の評価において使用されてもよい。HAngelylPP(Z異性体)のインビトロEC50は0.85nMであると決定され、HTiglylPP(E異性体)のインビトロEC50は15nMであったが、(E)−HDMAPPのインビトロEC50は2.1nMであり、(R,S)−BrHPPのインビトロEC50は37.7nMであった。このアッセイは絶対的なEC50値ではなく相対的な結果を提供するので、結果は、HAngelylPPおよびHTiglylPP化合物はいずれも非常に強力であり、試験された中でZ異性体(HAngelylPP)が最も強力な化合物であることを示す。
化合物HAngelylPPの生物活性は、上記のようにTNFα放出アッセイを用いて評価した。インビトロ活性は図3に示される。化合物(R,S)−BrHPPおよび(E)−HDMAPPは、比較のために含まれた。このインビトロの相対的なスクリーニング試験において次にインビトロEC50を評価した。ここで(R,S)−BrHPP−標準組成物を用いて較正した細胞による事前のアッセイは、基準(R,S)−BrHPP化合物に対して約15nMのEC50を示した。認識されるように、細胞増幅などの他の任意の適切なアッセイが、化合物の評価において使用されてもよい。HAngelylPP(Z異性体)のインビトロEC50は0.85nMであると決定され、HTiglylPP(E異性体)のインビトロEC50は15nMであったが、(E)−HDMAPPのインビトロEC50は2.1nMであり、(R,S)−BrHPPのインビトロEC50は37.7nMであった。このアッセイは絶対的なEC50値ではなく相対的な結果を提供するので、結果は、HAngelylPPおよびHTiglylPP化合物はいずれも非常に強力であり、試験された中でZ異性体(HAngelylPP)が最も強力な化合物であることを示す。
参考文献
引用文献はすべて、参照によって本明細書中に援用される。
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Claims (30)
- 式(I):
mは、1〜3の整数であり、
Bは、O、NH、または加水分解することができるその他の基であり、
Aは、O、NH、CHF、CF2またはCH2、あるいはその他の立体的に等価の基であり、
Wは、C−R6またはNであり、
R7は、(C1〜C3)アルキル基または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
同じまたは異なるR3、R4、およびR6は、水素または(C1〜C3)アルキル基、あるいはCF3などのその他の立体的に等価の基であり、
R5は、(C2〜C3)アシル、アルデヒド、(C1〜C3)アルコール、または(C2〜C3)エステルであり、そして
Y=O−Cat+、C1〜C3アルキル基、基−A−R(ここでRは、直鎖状、分枝状、または環状、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和である)、任意で少なくとも1つのヘテロ原子で中断されたC1〜C50炭化水素基であり、前記炭化水素基は、アルキル、アルキレニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまたはアルキレンを含み、これらは、アルキル、アルキレニル、アルキニル、エポキシアルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アシル、アルコール、カルボン酸基(−COOH)、エステル、アミン、アミノ基(−NH2)、アミド(−CONH2)、イミン、ニトリル、ヒドロキシル(−OH)、アルデヒド基(−CHO)、ハロゲン、ハロゲノアルキル、チオール(−SH)、チオアルキル、スルホン、スルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはいくつかの置換基で置換可能であり、
そして式(II)の基R5と、部分−CR3R4−A−[POOB]m−POOYとは、Z(またはシス)配置である)
のγδT細胞活性化剤。 - R5が−CH2−OH、−CHO、−CO−CH3または−CO−OCH3である請求項1〜3のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- R5が−CH2−OHである請求項7に記載のγδT細胞活性化剤。
- R7がCH3、あるいはCH2F、CF2HまたはCF3などのその立体的に等価の基である請求項1〜3、7および8のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- R7がCH3である請求項9に記載のγδT細胞活性化剤。
- AがOである請求項1〜10のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- AがNHである請求項1〜10のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- AがCHF、CF2またはCH2である請求項1〜10のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- BがOである請求項1〜13のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- mが1である請求項1〜14のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- YがO−Cat+またはヌクレオシド、好ましくはO−Cat+である請求項1〜15のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤を含む医薬組成物。
- 医薬としての請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤。
- ヒト被験者においてγδT細胞を制御するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤の使用。
- 癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を患っているか、あるいは患いやすい被験者を処置するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤の使用。
- 前記癌が固形腫瘍である請求項13に記載の使用。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤のワクチンアジュバントとしての使用。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤をワクチンアジュバントとして含むワクチン組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載のγδT細胞活性化剤とγδT細胞を接触させることを含む、γδT細胞の活性化方法。
- 前記γδT細胞が前記γδT細胞活性化剤とインビトロで接触された請求項27に記載の方法。
- 請求項27または28の方法に従って活性化されるγδT細胞。
- 医薬組成物の製造のための請求項29に記載のγδT細胞の使用。
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