CN1533279A - 用于活化γ/δT-细胞的有机磷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有通式(I)的有机磷化合物，其制备方法，及其在活化γ/δT－细胞、筛选GcpE和LytB酶抑制剂以及在预防和治疗人和动物疾病中的应用。

Description

用于活化γ/δT-细胞的有机磷化合物
人和动物的许多疾病是由免疫系统功能异常引起的，因而，非常需要能够调节免疫系统的物质。
已知在类异戊二烯生物合成中怎样使用经典的乙酸酯/甲羟戊酸酯途径(Beycia ED，Porter JW，Annu Rev Biochem.，1976年；45卷：113-142页)，以及已知独立于甲羟戊酸酯的另一种生物合成方法，即2-甲基-D-赤藓醇途径(MEP，与DOXP同义)(Rohmer M.，Nat ProdRep.，1999年，10月，16卷(5期)：565-574页)。这两种途径都产生异戊烯焦磷酸(IPP)，它是所有高级类异戊二烯的共同前体。虽然乙酸酯/甲羟戊酸酯途径已知多年并已被彻底解释，但是沿MEP发生的所有生物合成反应步骤至今还没有被完全解释清楚。
众所周知，人的γ/δT细胞通过沿MEP的一个或几个中间体被活化。这意味着在使用得自具有MEP的生物体提取物进行外周血淋巴细胞的培育期间导致了γ/δT细胞群的选择性增生和细胞因子分泌(Jomaa H，Feurle J，Luhs K，Kunzmann V，Tony HP，Herderich M，Wilhelm M，FEMS Immunol Med Microbiol，1999年，9月；25卷(4期)：371-378页)。这种/这些活性物质的确切化学成分仍然未知。公开的数据表明3-甲酰基-1-丁基焦磷酸盐作为MEP的假定中间体形成，它在γ/δT细胞的活化中发挥作用(Belmant C，Espinosa E，Poupot R，Peyrat MA，Guiraud M，Poquet Y，Bonneville M，Fournie JJ，J Biol.，Chem.，1999年，11月，5期；274卷(45期)：32079-32084页)。
本发明的目的是提供能刺激γ/δT-细胞并因此对免疫系统具有调节作用的物质。
本目标是通过含有一种或多种如权利要求1及其从属权利要求所述的物质的药物来实现的。
令人惊讶的是，已发现式(I)化合物特别适用于γ/δT-细胞的活化。
Figure A0281455800151
其中R1选自甲基、甲酰基、取代和未取代的羟甲基、和C0H2R31，其中R31选自OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐，并且R31和R2不能同时存在于分子中；
R33选自氢、OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；
R3选自氢、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的羟烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷、或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物、和OR34，其中R34的定义同R3；
如果在X2和C1之间形成环，则X2的定义同X1，否则X2选自-OR6。
Figure A0281455800161
其中R7和R8的定义同R34；
其中R4的定义同R3，Z1的定义同X1，如果X3与C1形成环，则X3定义同X1，如果X3未与C1成环，则X3为下面的基团：
其中R5的定义同R3，与C1成环的Z2和X4的定义同X1；
R2选自氢、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；
X1可为氧或下面的基团：
Figure A0281455800164
其中Y1和Y2可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基、或一起形成氧代基团；
以及可在C0和C1之间、或在C1和C2之间、或在C2和C3之间形成双键。
优选具有下式的化合物：
Figure A0281455800171
其中在C2和C3之间存在单键或双键，R1选自甲基、甲酰基、取代和未取代的羟甲基；
R2选自氢、羟基、烷氧基、苯氧基、苄氧基、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；
X1可为氧或相应为下面的基团：
Figure A0281455800172
其中Y1和Y2可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基团；
R3选自氢、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的羟烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷、或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物；
如果X2和C1之间形成环，则X2的定义同X1，否则X2相应于下面的基团：
Figure A0281455800173
其中R4定义同R3，Z1定义同X1，如果X3与C1形成环，则X3定义同X1，如果X3未与C1形成环，则X3为下面的基团：
Figure A0281455800181
其中R5定义同R3，与C1成环的Z2和X4的定义同X1。
特别优选式(IIA)化合物：
其中C2和C3通过单键或双键连在一起；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基基团；R2为氢、OH、取代或未取代的磷酸盐、或取代或未取代的焦磷酸盐；X1和X2选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3选自氢、取代和未取代的磷酸盐、核苷、单磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
还优选具有式(IIB)的化合物：
其中C2和C3通过单键或双键连在一起；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基，如果R1为取代或未取代的羟甲基，则R2为氢，如果R1为甲基，则R2为OH、取代或未取代的磷酸盐、或取代或未取代的焦磷酸盐；X1、X2和X3选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3和R4选自氢、取代和未取代的磷酸盐、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
同样优选具有式(IIC)的化合物：
其中在C2和C3之间可存在单键或双键；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基；R2为氢、OH、取代或未取代的磷酸盐、或取代或未取代的焦磷酸盐；X1、X2、X3和X4选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3、R4和R5选自氢、取代或未取代的磷酸盐、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
此外，具有式(II)和(IIA)-(IIC)的优选化合物为这样的化合物，其中R1为取代或未取代的羟甲基，特别是羟甲基本身，或被磷酸盐、二磷酸盐或二磷酸核苷取代的羟甲基，如被二磷酸尿苷取代的羟甲基；R2为H。
同样优选的化合物是具有式(II)和(IIA)-(IIC)的化合物，其中R1为甲基；R2是羟基、取代或未取代的磷酸盐、或取代或未取代的二磷酸盐，特别是二磷酸核苷，如二磷酸尿苷。
下面的化合物是特别优选的：
Figure A0281455800201
其中R3、R4和R5选自氢、铵、钠或钾。
另外，优选的化合物也包括具有下式的化合物：
其中R31和R2不能同时存在于分子中，其选自OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；如果R31存在于分子中，则在C1和C2之间形成双键，如果R2存在于分子中，则类似地在C0和C1之间形成双键；R33选自氢、OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；R34选自氢、含有1-26个碳原子的取代或未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、脱氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物；X2为-OR6，或者可为下式，其中R6的定义同R34：
Figure A0281455800211
其中R7和R8的定义同R34；X1、X32和X33可以相同或不同，其可以为氧或下面的基团：
其中Y1和Y2可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基团。
特别优选的化合物是具有下式(IIIA)的化合物：
Figure A0281455800221
其中R31和R2不能同时存在于分子中，其选自OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；如果R31存在于分子中，则在C1和C3之间形成双键，如果R2存在于分子中，则类似地在C0和C1之间形成双键；R34、R7和R8可以相同或不同，其定义如上所述；X1、X32和X33可以相同或不同，其定义同化合物(III)。
为清楚起见，在式(I)-(IIIA)中C1、C2和C3处的氢取代基没有被明确指出。然而应理解碳原子为四价的，因此缺失的取代基为氢基。
另外，优选具有式(IIIA)的化合物，其中R31和R2为OH、或取代或未取代的磷酸盐；R34、R7和R8选自取代和未取代的磷酸盐、核苷、脱氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物；X1、X32和X33可以相同或不同，其为O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2。
其它优选的具有式(IIIA)的化合物为这样的化合物，其中磷酸盐基团为钠盐、钾盐、或取代或未取代的铵盐。
下面的化合物是最适合的：
Figure A0281455800231
本发明的其它实施方案通过从属权利要求定义。
上述定义的特性及其合适的实施例在下面给出：
除非特别说明，“烷基”是指具有至多为26个碳原子的直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
除非特别说明，“烯基”包括具有至多26个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、丙烯基(如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基和己烯基。
除非特别说明，“炔基”包括具有至多26个碳原子的直链或支链的炔基。
环烷基优选是指可被取代的C3-C7-环烷基；烷基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基和可能成为适当取代基的基团。
芳基为芳香烃，诸如苯基、萘基等，其可具有一个或多个适当的取代基如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括一苯基烷基、二苯基烷基和三苯基烷基，诸如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳香部分可具有一个或多个适当的取代基，诸如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
除非特别说明，“烷氧基”是指具有至多26个碳原子的直链或支链的烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基等。例如，其可被羟基、氨基、卤素、氧代基团和烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。
除非特别说明，“羟甲基”是指具有与氧相连接的取代或未取代的C1-C9-烷基、芳基或芳烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯氧基甲基或苄氧基甲基等；或具有与氧相连接的取代或未取代的磷酸盐或焦磷酸盐，诸如二磷酸腺苷、二磷酸尿苷等。
除非特别说明，“烷硫基”是指具有至多9个碳原子的直链或支链的烷硫基，诸如甲硫基或乙硫基等。其可被例如羟基、氨基、卤素、氧代基团和烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。
“甲硅烷基”可被例如上述的烷基或环烷基-(C0-26)-烷基取代。
“甲硅烷基-(C0-26)-烷基基团”是指还可以通过烷基与骨架键合的甲硅烷基。烷基和甲硅烷基定义同上。
如果需要，在上述酯中的烷烃和/或芳烃部分可具有至少一个适当的取代基，诸如卤素、烷氧基、羟基、硝基等。
取代和未取代的磷酸盐、或取代和未取代的焦磷酸盐包括由相应的磷酸衍生物与有机碱或无机碱形成的盐化合物(例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、铵盐、镁盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二环己基胺盐、乙二胺盐、N，N’-二苄基-乙二胺盐等)，及氨基酸盐(例如精氨酸盐、赖氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、鸟氨酸盐等)，也可以是这样的残基，即其中磷酸盐基与取代或未取代的C1-C26-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基，或与核苷或脱氧核苷形成酯。
应理解，“核苷”是指腺苷、鸟苷、尿苷、胸苷和胞苷，而“脱氧核苷”是指脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷、脱氧胞苷和脱氧尿苷。
本发明也涉及药学盐及所述盐的酯。此外，它包括所述化合物的所有空间异构体，它们可以是纯物质，也可以是混合物。
本发明的物质可从包括那些其中lytB基因已经被缺失和纯化的(实施例1)的细菌、藻类、植物和原生动物得到。纯化可通过HPLC或通过其它本身已知的方法，诸如电泳、沉淀(例如形成钡盐)或其它色谱技术实现。
化合物具有各种可能的用途。因此，例如已知所述物质可用于酶GcpE和LytB的活性测试中，以及用在测量γ/δT-细胞活性用测试系统中(参见实施例2、5)。
本发明的物质可被化学合成(实施例3)，或从细菌、藻类、植物和原生动物得到并被纯化(实施例4)。纯化可通过HPLC或通过其它本身已知的方法，诸如电泳、沉淀(例如形成钡盐)或其它色谱技术实现。
此外，由于本发明的物质是MEP中间体，其可用于识别GcpE和LytB酶抑制剂的筛选方法中。这种测定酶活性的方法是以在适合反应条件下测量酶底物和产物的浓度差异为基础的。在测定活性期间，将适当的检测物质引入与酶接触，通过被观察酶的活性减少而识别抑制剂。所述抑制剂适用为除草剂及在人和动物中用作具有抗菌、抗寄生虫和抗病毒活性的活性成分。
本发明的化合物也可用于生产药物。化合物的效能基于γ/δT-细胞的活化。根据应用领域，可由此加强所述免疫防御机制或诱导产生针对自身抗原和变态反应原的免疫耐受性。
应用领域是人和动物的免疫和自身免疫疾病及变态反应的治疗。这些领域的实施例是：变态反应、多发性硬化、风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、重症肌无力、红斑狼疮、糖尿病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、肾上腺炎/阿狄森氏病(Addison’s disease)、多肌炎、皮肤肌炎、自身免疫性溶血性贫血、心肌炎和心膜炎、硬皮病、葡萄膜炎(晶体状葡萄膜炎、交感性眼炎)、寻常型天疱疮(Pemphigus vulgaris)、类天疱疮、恶性贫血、自身免疫萎缩性胃炎、肠炎症性疾病，诸如克隆氏病(crohn’s disease)和溃疡性结肠炎、和肺炎症性疾病，诸如哮喘和支气管炎疾病。
优选的应用领域是克隆氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、哮喘、慢性支气管炎和变态反应。
此外，已经证明本发明的物质可成功地用于治疗由病毒、细菌和寄生虫所引起的疾病。
特别是，由权利要求1及其从属权利要求所定义的物质适合于预防和治疗由微生物所引起的肿瘤。细菌，诸如幽门螺旋杆菌(例如胃肠道肿瘤)和乳头状瘤病毒(例如雌性生殖器肿瘤)都属于这类微生物。
由权利要求书所定义的化合物特别适用于预防和治疗上述疾病中的一种、丙型肝炎病毒传染、良性和恶性肿瘤，特别是由乳头状瘤病毒引起的肿瘤，以及适用于胃肠道溃疡中的螺旋杆菌的根除治疗
为了医药目的，药物制剂可单独使用或与其它药物结合使用，其可包含本发明的分离物质或含有所述物质的活的或死的生物体。优选将它们与可被免疫系统识别为异种抗原或者自身抗原的物质联合使用。
上述物质的实施例是髓鞘碱性蛋白(MBP)以及其它的神经系统组织提取物；I、II或III型的胶原蛋白；甲状腺球蛋白；乙酰胆碱受体蛋白；DNA；胰岛细胞提取物；人胰岛素；肝提取物；肝细胞提取物；肾上腺皮质提取物；皮肤提取物；心脏提取物；肌肉提取物；皮肤细胞提取物；造血管路细胞提取物；眼晶体状蛋白质；S-抗原；S-抗原混合物；胃细胞提取物；壁细胞提取物；内因子和肠提取物。
优选的给药形式为口服、吸入、静脉内、非肠道、脑池内(intracisternal)、阴道内、腹膜内、局部(粉剂、膏剂、滴剂)和直肠给药、以及对皮肤或者粘膜的应用。
本发明包括为治疗人类疾病，特别是变态反应和呼吸道疾病，如哮喘和慢性支气管炎，施用含有至少一种如权利要求1所述物质的吸入剂。
适当的药物组合物还有：片剂、缓释片、糖衣丸、胶囊、预混合物、药丸、小球丸、boli、气雾剂、颗粒剂、栓剂、溶液、浓缩物、悬浮液和乳剂、糊剂、膏剂、凝胶剂、霜剂、洗液、粉剂、浸剂和喷雾剂。药物剂型可相当于单一剂量的一部分或者数倍。例如，剂量单位可以是单一剂量的1倍、2倍、3倍或者4倍，或者可以包含1/2、1/3或者1/4的单一剂量。单一剂量优选含有用于一次施用的活性成分的量，该量通常相当于日常剂量的一份、一半、三分之一或者四分之一。
片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂可包含活性成分以及通常的赋形剂，诸如(a)填料和稀释剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸钠；(e)溶液缓聚剂，例如石蜡；和(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和皂土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇；或者(a)-(i)中所列物质的混合物。此外，本发明的化合物也可被引入到其它的载体材料例如塑料(局部治疗用塑料链)、胶原或者骨粘合剂中。
片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂可具有选择性地含有遮光剂的包衣和包膜，并以这样的方法制备，即活性成分仅在肠道内或优选在肠道的特定部分内释放，可选择性地延迟释放，它可能使用例如聚合物和蜡作为镶嵌化合物。
活性成分也可选择性地与一种或多种上述赋形剂制成微囊剂型。
除活性成分之外，栓剂还可含有通常的水溶性或者水不溶性的赋形剂，例如聚乙二醇；脂肪，例如可可脂和高级酯(例如C14醇与C16脂肪酸形成的酯)、或者这些物质的混合物。
除活性成分之外，膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以含有通常的赋形剂，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或者这些物质的混合物。
除活性成分之外，粉剂和喷雾剂还可含有通常的赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或者这些物质的混合物。另外，喷雾剂也可含有通常的推进剂，例如氯氟烃。
除活性成分之外，溶液和乳剂还可含有通常的赋形剂，诸如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯、或者这些物质的混合物。
为达到预期效果，所需的单个衍生物的量之间有非常显著的区别。一般而言，在人医学和兽医学中，已证明为达到期望效果，如果式(I)活性成分以每24小时约0.01-约2000μg的总量被施用，在必要时，以数个单一剂量施用是有利的。单一剂量优选含有约0.01-约2000μg活性成分。然而，根据待治疗人的类型和体重、疾病的性质和严重性、药物的制剂类型和给药方法和施用制剂的时期或间隔，背离上述剂量也许是必要的。
因而，在许多情况下，施用小于上述量的活性成分也是足够的，而在其它情况下，施用量将超过活性成分的上述量。需要的最优剂量和活性成分的给药类型可通过本领域的技术人员根据其专业知识来确定。
在动物治疗中，待用的本发明化合物能够以通常的浓缩物和制剂与食物或者食物制剂或与饮用水同时施用。
实施例1
活化γ/δT-细胞的化合物的纯化
将不同的活化γ/δT-细胞的化合物从产氨棒状细菌中分离。用dynax磨机将28kg细胞团在50mM甲酸铵缓冲液(pH8.0)中浸渍。在浸渍物被预吸收到疏水性聚苯乙烯基质上后，将浸渍物料装料于阴离子交换剂上，进行分级梯度洗脱(100、300、500mM甲酸铵，pH8.0)。使300mM洗出液通过C-18基质，然后通过3kDa的超滤用空心纤维过滤器。将滤液用水稀释得到30mM甲酸铵，并再次装料于阴离子交换剂上。然后用30-500mM甲酸铵进行线性梯度洗脱。检验单个洗脱组分活化γ/δT-细胞的能力。然后通过100mM BaCl2和80％EtOH的混合物使某些活性化合物以钡盐形式沉淀。将沉淀物溶于20mM甲酸铵缓冲液中(pH8.0)，并在阴离子交换剂上再次用色谱法分析。
这样就可分离出化合物1-6。
实施例2
通过富集的MEP中间体活化γ/δT-细胞
通过Ficoll密度梯度离心法从健康供体的周围血液中获得淋巴细胞。为每次检测之用，将由此获得的2×105的细胞接种于0.2毫升体积的RPMI-1640介质中(Life Technologies)，所述介质富集了25mMHEPES、2mM L-谷氨酰胺、0.025mg/ml庆大霉素、100U/ml人白细胞介素-2(IL-2)(全部来自Life Technologies)和10％人AB血清(Bavarian红十字会)。将所述检验部分加入到不同的稀释物中，在最终10μM浓度中使用购自Sigma的异戊烯基二磷酸盐(IPP)作为阳性对照物。在培养箱中用5％CO2在37℃实施培养。在72小时后采集细胞并在流式细胞仪中进行分析。在这种情况下，在Vγ9+T-细胞表面上的CD25活化标记物的表达可借助于由Beckman-Coulter提供的单克隆抗体CD25-PE(B1.49.9)、Vγ9-FITC(Immu360)和CD3-PC5(UCHT1)进行测量。
结果表明，化合物1的活性是IPP活性的约750倍，而化合物2的活性为IPP活性的约400倍，化合物3、5和6的活性为IPP活性的约100倍。
实施例3
以图1的方式进行合成：
Ia：R1＝苄基；R2＝OH IIa：R1＝苄基；X1＝X32＝O；R2-R4＝H
Ib：R1＝苄基；R2＝Br IIb：R1＝苄基；X1＝O；X32＝CH2或CF2或CHF；R2-R4＝H
Ic：R1＝乙酰基；R2＝Br IIc：R1＝乙酰基；X1＝X32＝CH2；R2-R4＝乙基
Figure A0281455800312
IIIa：X1＝X32＝O
IIIb：X1＝O；X32＝CH2或CF2或CHF
IIIc：X1＝X32＝CH2
图1：合成设计
1.化合物Ia-Ic的制备
化合物Ia和Ib的制备方法与K.Sato，S.Inoue，Y.Takagi，S.Morii，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1976年，49卷(11期)，3351-3351页中所述方法相同。
化合物Ic的制备方法与H.Kunio，H.Kazushige，Chem.Pharm.Bull.，1994年，42卷，4期，786-791页中所述方法相同。
2.化合物IIa-IIc的合成
化合物IIa通过目前本领域技术人员公知的方法从化合物Ib开始制备，所述方法在例如B.Woodside，Z.Huang，C.Poulter，Org.Synth.，1988年，66卷，211-219页中描述。
化合物IIb从化合物Ia开始制备。Ia首先被转化为相应的甲苯磺酸酯，然后例如与三(四正丁铵)氢亚甲基二磷酸盐反应。所述合成按照与WO00/59916及其引用的出版物中所述方法相同的方法实施。
化合物IIc依次从Ic开始制备。所述合成按照与R.C.McClard和T.S.Fujita，J.Am.Chem.Soc.，1987年，109卷，5544-5545页中所述方法相同的方法进行。
化合物IIc以低收率得到，并立即水解，得到化合物IIIc。
3.化合物IIIa-IIIc的合成
为了制备化合物IIIa-IIIc，将500mg相应前体IIa和IIb分别溶解于5ml甲醇，并用10mol％氢化催化剂处理。然后在室温下引入氢气，测量吸氢量。在适当量的氢被吸收之后，过滤混合物并除去溶剂。获得良好纯度的所需产品IIIa和IIIb。此外，纯化可通过色谱方法实现。从化合物IIc中获得化合物IIIc。将200mg化合物IIc溶解于在受热的氩气流吹洗烧瓶内的无水二氯甲烷(3ml)中，在0℃加入10当量的三甲基溴代硅烷。在0℃搅拌一小时后，在室温下继续搅拌12小时。最后，用水溶液处理得到需要的产品IIIc，其用离子交换色谱法纯化。
为了检测γ/δT-细胞的活性，使用了异构纯化合物或者化合物的E/Z混合物。
实施例4
活化γ/δT-细胞的化合物的纯化
将不同的活化γ/δT-细胞的化合物从产氨棒状细菌中分离。用dynax磨机将28kg细胞团在50mM甲酸铵缓冲液(pH8.0)中浸渍。在浸渍物料被预吸收到疏水性聚苯乙烯基质上后，将浸渍物料装料于阴离子交换剂上，进行分级梯度洗脱(100、300、500mM甲酸铵，pH8.0)。使300mM洗出液通过C-18基质，然后通过3kDa的超滤用空心纤维过滤器。将滤液用水稀释，得到30mM甲酸铵，将其再次装料于阴离子交换剂上。然后进行30-500mM甲酸铵的线性梯度洗脱。检验单个洗脱组分活化γ/δT-细胞的能力。然后通过100mM BaCl2和80％EtOH的混合物使某些活性化合物以钡盐形式沉淀。将沉淀物溶于20mM甲酸铵缓冲液中(pH8.0)，并在阴离子交换剂上再次用色谱法层析。这样就可分离出化合物1-6、13和14。
实施例5
通过富集的MEP中间体活化γ/δT-细胞
通过Ficoll密度梯度离心法从健康供体的周围血液中获得淋巴细胞。对于每次检测，将由此获得的2×105的细胞接种于0.2毫升体积的RPMI-1640介质中(Life Technologies)，所述介质富集了25mMHEPES、2mM L-谷氨酰胺、0.025mg/ml庆大霉素、100U/ml人白细胞介素-2(IL-2)(全部来自Life Technologies)和10％人AB血清(Bavarian红十字会)。将所述检验部分加入到不同的稀释物中，在最终10μM浓度中使用购自Sigma的异戊烯基二磷酸盐(IPP)作为阳性对照物。在培养箱中用5％CO2在37℃实施培养。在72小时后采集细胞并在流式细胞仪中进行分析。在这种情况下，在Vγ9+T-细胞表面上的CD25活化标记物的表达可借助于由Beckman-Coulter提供的单克隆抗体CD25-PE(B1.49.9)、Vγ9-FITC(Immu360)和CD3-PC5(UCHT1)进行测量。
结果表明化合物9的活性是IPP活性的约10,000倍，化合物15、17和19的活性是IPP的活性的约500倍，化合物10的活性是IPP活性的约1000倍，化合物12的活性是IPP活性的约50倍。

Claims (42)

1.式(I)的物质：
其中R1选自甲基残基、甲酰基残基、取代和未取代的羟甲基残基和C0H2R31，其中R31选自OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐，并且R31和R2不能同时存在于分子中；
R33选自氢、OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；
R3选自氢、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的羟烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物、和OR34，其中R34的定义同R3；
如果在X2和C1之间形成环，则X2其定义同X1，否则X2选自-OR6；
其中R7和R8的定义同R34；
其中R4的定义同R3，Z1的定义同X1，如果X3与C1形成环，则X3的定义同X1，如果X3未与C1成环，则X3为下面的基团：
其中R5的定义同R3，与C1成环的Z2和X4的定义同X1；
R2选自氢、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、取代和未取代的磷酸盐、以及取代和未取代的焦磷酸盐；
X1可为氧或对应为下面的基团：
Figure A028145580003C4
其中Y1和Y2可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基残基、C1-9-烷氧基残基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基团；
在C0和C1之间或在C1和C2之间或在C2和C3之间可能形成双键。
2.权利要求1的物质，其特征在于它们具有下式(II)：
其中在C2和C3之间存在单键或双键，R1选自甲基、甲酰基、取代和未取代的羟甲基；
R2选自氢、羟基、烷氧基、苯氧基、苄氧基、取代和未取代的磷酸盐、以及取代和未取代的焦磷酸盐；
X1为氧或对应于下面的基团：
其中Y1和Y2可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基、C1-9-烷氧基和C1--9-烷硫基或一起形成氧代基团；
R3选自氢、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的羟烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子，铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物；
如果在X2和C1之间形成环，则X2的定义同X1，否则X2对应于下式：
Figure A028145580004C3
其中R4的定义同R3，并且Z1的定义同X1，如果X3与C1形成环，则X3的定义同X1，如果X3未与C1成环，则X3对应于下面的基团：
Figure A028145580005C1
其中R5的定义同R3，并且与C1形成环的Z2和X4的定义同X1。
3.权利要求2的物质，其特征在于它们具有下式(IIA)：
其中C2和C3通过单键或双键连在一起；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基基团；R2选自氢、OH、取代或未取代的磷酸盐、以及取代和未取代的焦磷酸盐；X1和X2选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2和CCl2；R3选自氢、取代和未取代的磷酸盐、核苷、单磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子，铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
4.权利要求2的物质，其特征在于其具有下式(IIB)：
其中C2和C3通过单键或双键连在一起；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基，如果R1为取代或未取代的羟甲基，则R2为氢，如果R1为甲基，则R2为OH、取代和未取代的磷酸盐、或取代和未取代的焦磷酸盐；X1、X2和X3选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3和R4选自氢、取代或未取代的磷酸盐、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子，铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
5.权利要求2的物质，其特征在于它们具有下式(IIC)：
Figure A028145580006C1
其中在C2和C3之间可存在单键或双键；R1为甲基、或取代或未取代的羟甲基；R2为氢、OH、取代和未取代的磷酸盐、或取代和未取代的焦磷酸盐；X1、X2、X3和X4选自O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3、R4和R5选自氢、取代或未取代的磷酸盐、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脱氧核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子，铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物。
6.权利要求3-5中之一项的化合物，其特征在于X1、X2、X3和X4为氧。
7.权利要求3-6中之一项的化合物，其特征在于R1是取代或未取代的羟甲基，特别是羟甲基本身、或被磷酸盐、二磷酸盐、或二磷酸核苷取代的羟甲基，以及R2为H。
8.权利要求3-6中之一项的化合物，其特征在于R1为甲基，R2是羟基、取代或未取代的磷酸盐、或取代的焦磷酸盐，特别是二磷酸核苷。
9.权利要求6-8中之一项的化合物，其特征在于它们具有下面的结构式：
10.权利要求1的化合物，其具有下面的通式(III)：
其中R31和R2不能同时存在于分子中，其选自OH、取代和未取代的磷酸盐、取代和未取代的焦磷酸盐；如果R31存在于分子中，则在C1和C2之间形成双键，如果R2存在于分子中，则在C0和C1之间形成双键；R33选自氢、OH、取代和未取代的磷酸盐以及取代和未取代的焦磷酸盐.；R34选自氢、含有1-26个碳原子的取代或未取代的烷基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的烯基、含有1-26个碳原子的取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的磷酸盐、甲硅烷基、核苷、脱氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有机碱或者无机碱的阳离子，特别是元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子，铵、取代铵和源自乙二胺或氨基酸的铵化合物；X2为-OR6，或者可为下式，其中R6的定义类似于R34：
其中R7和R8的定义同R34；以及X1、X32和X33可以相同或不同，其可为氧或下面的基团：
Figure A028145580008C2
其中Y和Z可以相同或不同，其选自H、OH、卤素、氨基、C1-9-烷氧基和C1--9-烷硫基，或一起形成氧代基团。
11.权利要求10的化合物，其特征在于其具有通式(IIIA)：
其中R31和R2不能同时存在于分子中，其选自OH、取代和未取代的磷酸盐及取代和未取代的焦磷酸盐；如果R31存在于分子中，则在C1和C3之间形成双键，如果R2存在于分子中，则类似地在C0和C1之间形成双键；R34、R7和R8可以相同或不同，其同权利要求1中定义；而X1、X32和X33可以相同或不同，其类似于权利要求10中定义。
12.权利要求11的化合物，其中R31为OH，且C0和C1通过双键连接。
13.权利要求11的化合物，其中R2为OH，且C1和C2通过双键连接。
14.权利要求10或11的化合物，其特征在于R34或R6或R7或R8为取代或未取代的磷酸盐。
15.权利要求10或11的化合物，其特征在于R31或R2或X2为取代或未取代的磷酸盐。
16.权利要求10-13或15的化合物，其特征在于R34、R6、R7和R8可以相同或不同，其为氢、属于元素周期表中第一、第二或第三主族的金属的阳离子、或取代或未取代的铵。
17.权利要求10-16中之一项的化合物，其特征在于X1和X32为O。
18.权利要求10-16中之一项的化合物，其特征在于X1为CYZ，X32为O和X33为CYZ，其中Y和Z同权利要求10中定义。
19.权利要求10-16中之一项的化合物，其特征在于X1为O，X32为CYZ和X33为O，其中Y和Z同权利要求10中定义。
20.权利要求10-16中之一项的化合物，其特征在于X1、X32和X33可以相同或不同，其选自CH2、CHF、CHCl、CFCl、CCl2或CF2。
21.权利要求10的化合物，其选自下面基团：
22.一种制备权利要求1-21中之一项的化合物的方法，其特征在于，在选定的细胞或生物体中，lytB基因已以某种方式被缺失、失活或改变，使得基因产品的酶活性被减弱或不再存在，由此使所要求保护的化合物在细胞和生物体中富集。
23.权利要求1-21中之一项的化合物的应用，其用于活化γ/δT-细胞。
24.权利要求1-21中之一项的化合物的应用，其在用于实施酶抑制检验和筛选酶抑制剂的方法中作为底物或产物。
25.权利要求24的应用，其特征在于所述酶是LytB酶。
26.权利要求24的应用，其特征在于所述酶是GcpE酶。
27.权利要求1-21中之一项的化合物的应用，其用于测定GcpE酶和LytB酶的活性。
28.权利要求1-21中之一项的化合物在制备药物中的应用。
29.权利要求28的应用，其特征在于使用含有权利要求1-21中之一项的物质的活或死的细胞和生物体。
30.权利要求28或29的应用，其用于吸入剂的生产。
31.权利要求28-30中之一项的应用，其用于制备能预防和治疗人和动物疾病的药物。
32.权利要求31的应用，其用于制备能预防和治疗人呼吸道疾病的药物。
33.权利要求31或32的应用，其用于制备能预防和治疗一种疾病的药物，所述疾病选自哮喘、克隆氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、骨骼疾病，特别是骨质疏松症，和慢性支气管炎、以及免疫和自身免疫疾病及变态反应。
34.权利要求33的应用，其用于制备能预防和治疗哮喘和慢性支气管炎的药物。
35.权利要求33的应用，其用于制备能预防和治疗变态反应的药物。
36.权利要求33、34或35的应用，其特征在于使用的活性成分为4-羟基-3-甲基-2-丁烯基-1-焦磷酸盐。
37.权利要求31的应用，其用于制备能预防和治疗丙型肝炎病毒感染的药物。
38.权利要求31的应用，其用于制备能预防和治疗由微生物引起的肿瘤，如在胃肠道溃疡中的螺旋杆菌的根除治疗以及乳头状瘤病毒引起的肿瘤的药物。
39.权利要求28-38中之一项的应用，其特征在于所选择的给药剂型含有可被免疫系统识别为异种抗原或者自身抗原的附加物质。
40.权利要求29-38中之一项的治疗人和动物疾病的方法，其特征在于权利要求1-12中之一项的化合物单独施用，或者与被免疫系统识别为异种抗原或者自身抗原的物质联合施用。
41.一种药物制剂，其特征在于所述药物制剂含有有效量的至少一种权利要求1-12中之一项的化合物与药学上可接受的赋形剂。
42.权利要求41的药物制剂，其特征在于所述药物制剂必须含有至少一种其它药物活性成分。
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