DE19854310A1 - Verwendung von Phosphonoameisensäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen - Google Patents

Verwendung von Phosphonoameisensäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen

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Abstract

Verwendung einer Verbindung der Formel I DOLLAR F1 zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphonoameisensäu­ rederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behand­ lung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfin­ dungsgemäß umfassen die Phosphonoameisensäurederivate die phy­ siologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
Phosphonoameisensäuren sind bereits für ihre antiviralen Ei­ genschaften bekannt. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behand­ lung von viralen Infektionen sind bereits in den US-Patenten Nr. 4 215 113, 4 339, 4 665 062 und 4 771 041 beschrieben wor­ den.
Insbesondere ist die antivirale Wirkung von Phosphonoameisen­ säurederivaten sowie ihre Herstellung in WO 98/16 537 und WO 98/25 938 beschrieben worden.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Be­ handlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Bakteri­ en, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungi­ zid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Bakterien, Pil­ ze und ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und herbizide Wirkung bei Pflanzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindun­ gen entsprechen der Formel I
wobei R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, Hydroxy-C1-26-alkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substituier­ tem und unsubstituiertem C1-26-Alkinyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OX11 besteht,
wobei X11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-C1-26-alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aral­ kyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituier­ tem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer or­ ganischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensy­ stems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbin­ dungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-24-Alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, C3-8- Cycloalkyl-C1-24-alkylresten, C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkoxy-C1-24-alkylresten und C1-24- Alkylthio-C1-24-alkylresten, Acylresten, Arylresten, Aralkylre­ sten, heterocyclischen Resten, Halogen und Wasserstoff be­ steht, und jeder C1-24-Alkylrest und C1-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindun­ gen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkoxycarbonyloxyresten, C1-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkylcarbonylthioresten, C1-24- Alkylaminoresten, Di-(C1-24-Alkyl)aminoresten, C1-24- Alkylcabonylaminoresten, C1-24-Alkyl-(C1-24- Alkylcarbonyl)aminoresten, C1-24-Alkoxycarbonylaminoresten oder C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkoxycarbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Aralkylrest, heterocyclischer Rest, C1-24- Alkylrest und C1-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder Dreifachbin­ dungen ungesättigt sein kann, oder
wobei R1-CH-Ch-R2 einen Teil eines C4-8-Kohlenstoffrings bilden, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxo­ gruppen oder mit C1-24-Alkylresten, C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkylaminoresten, Di-(C1-24- Alkyl)aminoresten, C1-24-Alkylcabonylresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkoxycarbonylresten, C1-24- Alkylcarbonylthioresten oder C1-24-Alkylcarbonylaminoresten, C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder
wobei R10 ein verzweigter oder unverzweigter C1-4-Alkylrest ist, und wobei R1-CH-Ch-R2 einen Teil des Furanose oder Pyranose­ rings eines Zuckers bilden, z. B. D-Ribose, D-Arabinose, D- Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D-Talose, D-Allose, D-Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die entsprechenden L-Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercaptoreste oder C1-24- Alkoxyreste, C1-24-Alkylthioreste, C1-24-Alkylaminoreste, Di- (1-24-Alkyl)aminoreste, C1-24-Alkylcabonyloxyreste, C1-24- Alkylcarbonylthioreste, C1-24-Alkylcarbonylaminoreste, C1-24- Alkyl-(C1-24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und ge­ sättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere.
R1 und R2 können insbesondere jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carboxylresten, Carboxamidoresten, Arylresten, Aryloxycarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkylresten, C1-24- Alkoxycarbonyloxyresten, C1-24-Alkylaminocarbonylresten, Di- (C1-24-Alkyl)-aminocarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkoxycarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkylaminocarbonylresten, C1-24-Alkylcabonyloxy- (C1-4)alkylmethoxycarbonylresten, C1-24-Alkoxycarbonyloxy­ methoxycarbonylresten, C1-24-Alkoxycarbonyloxy-(C1-4-alkyl)- methoxycarbonyl besteht, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt odet unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindun­ gen ungesättigt sein kann, und jeder C1-4-Alkylrest und C1-24- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder unge­ sättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel II
wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, C1-4-Alkylresten, C1-4-Alkoxyresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, C1-4-Alkoxycarbonylresten besteht, die alle verzweigt oder un­ verzweigt sein können, oder R3 und R4 zusammen eine unverzweig­ te gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bil­ den, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder R3 und R4 zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1-Ethylidendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen, in denen R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxygruppen, Formyl, Acetyl und Methyl be­ steht, wobei der Methylrest wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkylthioresten oder C1-24- Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die C1-24- Alkylgruppen und die C1-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unver­ zweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesät­ tigt sein können.
Besonders bevorzugt ist R1 ein Methylrest, der wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit C1-24- Alkoxyresten, C1-24-Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkylthioresten oder C1-24-Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die C1-24-Alkylgruppen und die C1-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen un­ gesättigt sein können, und R2 ein Wasserstoffrest.
Besonders gute Ergebnisse werden mit Verbindungen erzielt, in denen R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und einem n-Octadecylmethylrest be­ steht, wobei R1 bevorzugt ein n-Octadecylmethylrest und R2 ein Wasserstoffrest ist. Besondere Vorteile werden erzielt, wenn die Verbindung die Konfiguration (R) hat.
Bevorzugt steht R11 für OX11 mit X11 = Wasserstoff.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon­ säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.);
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar­ bonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al­ kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeigne­ te Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami­ no (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Car­ boxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituier­ ter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Bei­ spiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl­ rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbe­ sondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substi­ tuenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wur­ den. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu­ iertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger He­ terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Fu­ royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen­ yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und der­ gleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoff­ teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan­ gruppen angegeben wurden.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aro­ matische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Die 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, für die R1 und R2 stehen können, und die außer Kohlenstoff ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglied enthalten, können gesättigt oder ungesättigt sein.
Ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen ist in der WO 98/25 938 ausführlich beschrieben.
Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidio­ se, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Pro­ phylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomo­ niasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptospori­ diose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacte­ rium acnes,
Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gat­ tung Actinomyces,
Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotubercu­ losis,
Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacte­ rium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacte­ rium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi­ um,
Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci,
Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes,
Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae,
Bakterien der Gattung Clostridium,
Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yer­ sinia ruckeri,
Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen My­ coplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu­ moniae,
Bakterien der Gattung Brucella,
Bakterien der Gattung Bordetella,
Bakterien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattun­ gen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis,
Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesonde­ re die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas,
Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fe­ tus,
Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori,
Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi,
Bakterien der Gattung Actinobacillus,
Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella,
Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae,
Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus,
Bakterien der Gattung Dermatophilus,
Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gat­ tungen Pseudomonas und Xanthomonas,
Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella,
Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gat­ tung Haemophilus,
Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattun­ gen Micrococcus und Staphylococcus,
Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gat­ tungen Streptococcus und Enterococcus und
Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulo­ se bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesente­ rialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobac­ ter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc­ tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt wer­ den. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eig­ nen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyra­ zinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach der Formeln I und Ester und Amide sowie Sal­ ze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit ge­ genüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegen­ über den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demge­ mäß sind die phosphororganischen Verbindungen für die Behand­ lung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Er­ krankungen, die durch Bakterien, Parasiten und Pilze hervorge­ rufen werden.
Die phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allge­ meinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Ap­ plikation die phosphororganischen Verbindungen als Stoffwech­ selprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigne­ ten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäu­ re, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, wie Na­ triumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolamin­ salz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäu­ resalz.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem be­ stimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalariaaktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Mes­ sung der Hemmung von Bakterien Wachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen.
Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen.
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen kön­ nen nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden wir dann die entsprechenden Modelle anwenden.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Messsystemen zeigen, weiter in in vivo Modellen weiter untersucht.
Die antiparasitäre, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensy­ stemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharma­ zeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositori­ en und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruch­ teil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei ei­ ner Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer gan­ zen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trä­ gerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmit­ tel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu ver­ stehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo­ tions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmit­ tel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo­ se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthal­ temittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternä­ re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Ma­ gnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthal­ tenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusam­ mengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder be­ vorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebe­ nenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover­ kapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent­ halten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemi­ sche dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tieri­ sche und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tra­ gant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento­ nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üb­ lichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kie­ selsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üb­ lichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ent­ halten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro­ pylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbe­ sondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsio­ nen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Was­ ser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy­ droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formeln I sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzen­ tration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindun­ gen der Formeln I auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe ent­ halten.
Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, antimyktoischer und antiparasitärer Ei­ genschaften verwendet werden. Hierzu gehören insbesondere Ver­ bindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden ha­ ben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbesondere ge­ eignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Si­ mon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schattauer Verlag, oder unter http:/www.customs.treas.gov/imp­ exp/rulings/harmoniz/hrm129.html im Internet mitaufgeführt. Insbesondere können die Derivate mit Penicilline, Benzylpeni­ cillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicil­ line, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicil­ lin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminope­ nicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazolin-Gruppe, Cefuroxim- Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim- Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin- Gruppe, Loracarbef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit er­ weitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim- Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, an­ dere β-Lactam-Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulan­ säure/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxyte­ tracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloram­ phenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Cla­ rithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spi­ ramycin, Josamycin, Lincosamide, Clindamycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristi­ namycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsäureantago­ nisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Dia­ minopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofu­ rantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimyko­ bakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambu­ tol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Te­ rizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Ty­ rothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupi­ rocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymi­ din, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septi­ schen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Flucona­ zol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Eco­ nazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseo­ fulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Ben­ zonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorprogua­ nil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoli­ ne, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norflox­ acin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisi­ nin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Sura­ min. Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentami­ din, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ mazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Pipera­ zin, Embonat.
Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfa­ doxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxy­ chloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Te­ tracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ zin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zube­ reitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entwe­ der oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, sub­ kutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zu­ bereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensio­ nen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emul­ sionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulie­ rungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfin­ dungsgemäß verwendeten Verbindungen in andere Trägermateriali­ en wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel I in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 2000, vorzugsweise 5 bis 1000 mg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe ent­ hält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,25 bis etwa 2000 mg, die z. B. 1 bis 4 Mal pro Tag verab­ reicht werden. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei­ tung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Flüssige Zubereitungen können in Form von Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, die für orale Anwendungen z. B. 0,1 bis 50 Gew.-% an Wirkstoff enthalten. Bei topikalen Anwendungen in Form von Lösungen, Gelen, Suspensio­ nen oder ähnlichem liegt der Wirkstoff bevorzugt zwischen 0,05 und 20 Gew.-% der Zubereitung.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in an­ deren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optima­ len Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den üb­ lichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden.

Claims (14)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
wobei R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, Hydroxy-C1-26-alkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substituier­ tem und unsubstituiertem C1-26-Alkinyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OX11 besteht,
wobei X11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-C1-26-alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aral­ kyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituier­ tem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer or­ ganischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensy­ stems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbin­ dungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-24-Alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, C3-8- Cycloalkyl-C1-24-alkylresten, C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkoxy-C1-24-alkylresten und C1-24- Alkylthio-C1-24-alkylresten, Acylresten, Arylresten, Aralkyl­ resten, heterocyclischen Resten, Halogen und Wasserstoff be­ steht, und jeder Aralkylrest, heterocyclischer Rest, C1-24- Alkylrest und C1-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder dreifachbin­ sungen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder C1-24- Alkoxyresten, C1-24-Alkylcarbonyloxyresten, C1-24- Alkoxycarbonyloxyresten, C1-24-Alkylthioresten, C1-24- Alkylcarbonylthioresten, C1-24-Alkylaminoresten, Di-(C1-24- Alkyl)aminoresten, C1-24-Alkylcabonylaminoresten, C1-24-Alkyl- (C1-24-Alkylcarbonyl)aminoresten, C1-24-Alkoxycarbonylamino­ resten oder C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkoxycarbonyl)aminoresten sub­ stituiert sein kann, wobei jeder C1-24-Alkylrest und C1-24- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei R1-CH-Ch-R2 einen Teil eines C4-8-Kohlenstoffrings bil­ den, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen oder mit C1-24-Alkylresten, C1-24-Alkoxyresten, C1-24-Alkylthioresten, C1-24-Alkylaminoresten, Di-(C1-24- Alkyl)aminoresten, C1-24-Alkylcabonylresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkoxycarbonylresten, C1-24- Alkylcarbonylthioresten oder C1-24-Alkylcarbonylamirioresten, C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder
wobei R10 ein verzweigter oder unverzweigter C1-4-Alkylrest ist,
und wobei R1-CH-Ch-R2 einen Teil des Furanose oder Pyrano­ serings eines Zuckers bilden, z. B. D-Ribose, D-Arabinose, D- Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D- Talose, D-Allose, D-Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die ent­ sprechenden L-Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercapto­ reste oder C1-24-Alkoxyreste, C1-24-Alkylthioreste, C1-24- Alkylaminoreste, Di-(C1-24-Alkyl)aminoreste, C1-24- Alkylcabonyloxyreste, C1-24-Alkylcarbonylthioreste, C1-24- Alkylcarbonylaminoreste, C1-24-Alkyl-(C1-24- Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesät­ tigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere, zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von in­ fektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Bakteri­ en, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungi­ zid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carboxylresten, Carboxamidoresten, Arylresten, Ary­ loxycarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkylresten, C1-24-Alkoxycar­ bonyloxyresten, C1-24-Alkylaminocarbonylresten, Di-(C1-24- Alkyl)-aminocarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkoxycarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkylaminocarbonylresten, C1-24-Alkylcabonyloxy- (C1-4)alkylmethoxycarbonylresten, C1-24-Alkoxycarbonyloxy­ methoxycarbonylresten, C1-24-Alkoxycarbonyloxy-(C1-4-alkyl)- methoxycarbonyl besteht, wobei jeder C1-24-Alkylrest ver­ zweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Dop­ pelbindungen ungesättigt sein kann, und jeder C1-4-Alkylrest und C1-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel II
entspricht, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasser­ stoff-, Halogen-, C1-4-Alkylresten, C1-4--Alkoxyresten, For­ myl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, C1-4-Alkoxycarbonylresten be­ steht, die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder R3 und R4 zusammen eine unverzweigte gesättigte Alky­ lenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an be­ nachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder R3 und R4 zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1- Ethylidendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind, oder
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhän­ gig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff­ gruppen, Acetylgruppen, Formylgruppen, Hydroxygruppen und Methylgruppen besteht, wobei der Methylrest wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit C1-24- Alkoxyresten, C1-24-Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkylthio­ resten oder C1-24-Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die C1-24-Alkylgruppen und die C1-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können.
4. Verwendung nach einem Anspruch 3, wobei R1 ein Methylrest ist, der wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercapto­ gruppe oder mit C1-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, C1-24-Alkylthioresten oder C1-24- Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die C1-24-Alkylgruppen und die C1-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können, und R2 ein Wasserstoffrest ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhän­ gig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und einem n-Octadecylmethylrest besteht.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei R1 ein n- Octadecylmethylrest und R2 ein Wasserstoffrest ist.
7. Verwendung nach einem der Anspruch 6, wobei die Verbindung die (R)-Konfiguration hat.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Be­ handlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Grup­ pe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propioni­ bacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Acti­ nomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesonde­ re die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobac­ terium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoma­ tis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakte­ rien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gat­ tungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campy­ lobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter py­ lori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Lep­ tospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakteri­ en der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legio­ nellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, ins­ besondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakte­ rien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gat­ tungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pa­ steurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakte­ rien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium be­ steht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Erreger der Mala­ ria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose besteht.
11. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer phosphororgani­ schen Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeu­ tisch akzeptablen Träger.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfo­ namid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloro­ quin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimetha­ min. Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metroni­ dazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia­ bendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifo­ nat, Oxamniquin, Bithionol und Suramin besteht.
14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Peni­ cilline, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilli­ ne, Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefa­ zolin-Gruppe, Cefuroxim-Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxi­ tin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim- Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin-Gruppe, Loracarbef, Cef­ prozil, neuen Oralcephalosporinen mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere β-Lactam- Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulansäu­ re/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, Clin­ damycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikro­ bielle Folsäureantagonisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid- Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakteriel­ le Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Teri­ zidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azi­ dothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, An­ timykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketocona­ zol, Itraconazol, Fluconazol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofan­ trin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Dia­ minopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Die­ thylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifo­ nat, Piperazin, Embonat besteht.
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