EP1133302A2 - Verwendung von phosphonoameisensäurederivaten zur behandlung von infektionen - Google Patents

Verwendung von phosphonoameisensäurederivaten zur behandlung von infektionen

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EP1133302A2
EP1133302A2 EP99962147A EP99962147A EP1133302A2 EP 1133302 A2 EP1133302 A2 EP 1133302A2 EP 99962147 A EP99962147 A EP 99962147A EP 99962147 A EP99962147 A EP 99962147A EP 1133302 A2 EP1133302 A2 EP 1133302A2
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EP
European Patent Office
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radicals
alkyl
bacteria
residues
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99962147A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hassan Jomaa Pharmaka GmbH JOMAA
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Jomaa Pharmaka GmbH
Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka GmbH filed Critical Jomaa Pharmaka GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of phosphonoformic acid derivatives for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by bacteria, fungi and parasites, and their use as a fungicide, bactericide and herbicide in plants.
  • the phosphonoformic acid derivatives comprise the physiologically tolerable salts, esters and amides.
  • Phosphonoformic acids are already known for their antiviral properties.
  • Pharmaceutical preparations for the treatment of viral infections are already in the US patents
  • the object of the present invention is therefore to provide a substance which can be used universally in infections by bacteria, fungi and parasites in humans and animals and as a fungicide, bactericide and herbicide in plants and which fulfills the conditions specified above.
  • This object is achieved in a completely surprising manner by the group of substances defined in claim 1.
  • This group of substances shows both an anti-infectious effect against bacteria, fungi and single and multicellular parasites as well as a fungicidal, bactericidal and herbicidal effect on plants.
  • organophosphorus compounds used according to the invention correspond to the general formula I.
  • R ⁇ is selected from the group consisting of d- 2 6-alkyl radicals, C2.26-alkenyl radicals. with 1 to 6 double bonds, C 2 -26-alkynyl radicals with 1 to 6 triple bonds, C 1-26 -acyl radicals, Ar -co-26 alkyl, C3-8 cycloalkyl-Co-6 alkyl radicals -2, C 3-8 heterocycloalkyl-co- 26 alkyl radicals having one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms, halogen and consists OX ⁇ , where all the aforementioned radicals can be substituted with d-9-alkyl, d-9-alkoxy, hydroxyl, amino, halogen or oxo groups, where Xu is selected from the group consisting of hydrogen, d-26- alkyl radicals, C 2 - 2 6- alkenyl group having 1 to 6 double bonds, C2 26 alkynyl radicals having 1 to 6 triple bonds, Ar-Co-26 alkyl
  • Ri and R 2 are each independently selected from the group consisting of d-2 alkyl radicals, C 3 . -Cycloalkyl residues, C 3 . -Cycloalkyl-C 1 . 24 -alkyl radicals, d ⁇ -alkoxy radicals, C ⁇ - 24 - alkylthio radicals, C 1-24 -alkoxy-C ⁇ - 24 -alkyl radicals and C 1-24 -alkylthio-C 1 .2 4 -alkyl radicals, acyl radicals, Ar- ( d- 24 ) alkyl, C 3-8 heterocyloalkyl-Co- 24 alkyl, halogen and hydrogen, and each d.
  • 24 -alkyl radical and -CC-24-alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 2 to 6 double bonds and optionally with hydroxyl, amino, mercapto, halogen, oxo groups or d.
  • each aralkyl radical, heterocyclic radical, and C ⁇ .2 -alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 2 to 6 double bonds or triple bonds, or in the R 1 -CH-CH-R 2 part of a form, the optionally substituted with hydroxy, mercapto, amino, halogen, oxo groups or with C ⁇ -24 alkyl groups, C 1 - 24 - alkoxy, d- 2 4-alkylthio, d- 2 4-alkylamino, di- ( C 1 -2 4 -alkyl) amino residues, C 1-24 -alkylcarbon
  • 24 -alkyl) amino residues can be substituted, each d.
  • 24 -alkyl radical can be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 1 to 6 double bonds, and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of the esters and their optical isomers.
  • R t and R 2 can in particular each be independently selected from the group consisting of carboxyl residues, carboxamido residues, aryl residues, aryloxycarbonyl residues, aryl-d- 2 4-alkyl residues, C 1-24 alkoxycarbonyloxy residues, i.e. 24 -alkylaminocarbonyl residues, di- (-C ⁇ .
  • R 3 and ⁇ are the same or different and are each selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C.-4-alkyl radicals, C M alkoxy radicals, formyl, acetyl, pro pionyl, butyryl, formyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, C 1- alkoxycarbonyl, which can all be branched or unbranched, or R 3 and t together form an unbranched saturated alkylene chain with 3 to 4 carbon atoms, which is bonded to adjacent positions of the phenyl ring, or R 3 and t together form a methylenedioxy radical, a 1,1-ethylenedioxy radical, a 1,1-ethylenedioxy radical, a 1,1-ethylenedioxy radical or a 1,2-ethylenedioxy radical which are attached to adjacent positions of the phenyl ring.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl groups, formyl, acetyl and methyl, the methyl radical optionally having a hydroxyl group or mercapto group or having d- 24 alkoxy radicals, C 1- 2 alkylcarbonyloxy radicals. or C1-24 alkylcarbonylthio radicals can be substituted, the d. 24 alkyl groups and the d. 24 - alkoxy groups can be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 1 to 6 double bonds.
  • Ri is particularly preferably a methyl radical, optionally with a hydroxyl group or mercapto group or with C ⁇ - 24 alkylcarbonyloxy radicals, d-2 4 - alkylthio radicals or d- 24 -alkylcarbonylthio radicals can be substituted, the C1.
  • 2 4- alkyl groups and the C ⁇ - 2 4-alkoxy groups can be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 1 to 6 double bonds, and R 2 is a hydrogen radical.
  • R ⁇ is preferably OH.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or heterocyclic Include groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.
  • Alkyl carbamoyl e.g. methyl carbamoyl etc.
  • N-alkyl thiocarbamoyl e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.
  • Alkyl carbamimidoyl e.g. methyl carbamimidoyl etc.
  • Alkoxalyl e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy,
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which derive from an acid with a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.
  • Arylglyoxyloyl e.g. phenylglyoxyloyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part "(in particular the alkane radical) may optionally have one or more suitable substituents, such as those which are suitable as substituents for the alkyl group or the In particular and as an example of preferred aromatic acyl radicals with special substituents, arylanoyl substituted with halogen and hydroxyl or with halogen and acyloxy and arroyl substituted with hydroxyl, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino and arylthiocarbamoyl (eg phenylthiocarbamoylimidamidl) (arylcarb) (arylcarb) (arylcarb) (arylcarbamoylimid) Phenylcarbamimidoyl etc.).
  • suitable substituents such as those which are suitable as substituents for the alkyl group or the In particular and as an example of preferred aromatic acyl radicals with special substitu
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5- to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl, naphthyl etc., which may optionally have one or more suitable substituents, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc .), Nitro and the like.
  • suitable substituents such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc .), Nitro and the like.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part may have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • organophosphorus compounds are particularly suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by bacteria, unicellular and multicellular parasites and fungi.
  • the compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidosis, cryptosporidiosis, and sarcolocystosis , Akanthamöbose, Naeglerose, Coccidiosis, Giardiosis and Lambliosis.
  • malaria prophylaxis and as prophylaxis of sleeping sickness and Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, acanthamoebosis, cocoonosis, naeglerosis Giardiosis and Lambliosis.
  • the active substances according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • Bacteria of the Propionibacteriaceae family in particular the Propionibacterium genus, in particular the Propionibacterium acnes species, Actinomycetaceae bacteria, in particular the Actinomyces genus, Corynebacterium bacteria, in particular the Corynebacterium diphteriae and Corynebacterium pseudote family mycobacteria, bacteria the species Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacterium avium, bacteria of the family Chlamydiaceae, in particular the species Chlamydia tracho ⁇ iatis and Chlamydia psittaci, bacteria of the genus Listeria, in particular the species Listeria mondhrixysnixytocytosis , Bacteria of the genus Clostridium, bacteria of the genus Yersinia, of the species Yersinia pestis, Yersini
  • Organophosphorus compounds and their derivatives are therefore suitable for the treatment of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas burns in humans and animals, para-noise burns in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, leprosy and a wide variety of mycobacteriosis in humans and animals, paratuberculosis in animals, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and animals, cholera, legionnaires' disease, Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals, Moraxella keratoconjunc -tivitis and serositis of animals, brucellosis of animals and humans, anthrax in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittacosis / ornithosis in animals,
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • Combinations with another antibiotic can also be used to treat the above-mentioned diseases.
  • isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis.
  • organophosphorus compounds according to the mel I and esters and amides and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single and multicellular parasites, especially against the pathogens of malaria and sleeping sickness. Accordingly, the organophosphorus compounds are useful for the treatment of infectious diseases caused by bacteria, parasites and fungi in humans and animals. The compounds are also used for the prevention of diseases caused by bacteria, parasites and fungi.
  • organophosphorus compounds these generally include pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, a salt of such an ester, or compounds which, when applied, provide the organophosphorus compounds as metabolites or degradation products, also called “prodrugs", for administration in any of them be prepared in a suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier).
  • salts of the compounds include salts which form the compounds of the formula I according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt, are also particularly pharmaceutically suitable.
  • test system The activity of the substances is determined in a test system. This system is based on the measurement of the inhibition of the growth of bacteria, parasites, fungi or plants in vitro. For this purpose, test methods are used which are known to the person skilled in the art.
  • the inhibition of malaria parasite growth in blood cultures is determined.
  • the determination of the antibacterial activity is based on measuring the inhibition of bacterial growth on nutrient media and in liquid cultures.
  • the determination of the fungicidal activity is based on the inhibition of the growth of fungi on nutrient media and in liquid cultures. Some of the microorganisms to be examined can only be examined in animal models. The corresponding models are then applied here.
  • the antiparasitic, fungicidal or antibacterial activity is further evaluated in the corresponding animal models.
  • the screening for herbicidal activity is determined by means of algae systems and measurement of the isoprene emission from plants under standard conditions.
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B.
  • humectants e.g. B. glycerin
  • disintegrant e.g. B. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate
  • solution retarders e.g. B. paraffin
  • absorption accelerator e.g.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, where as Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. polyethylene glycols
  • fats e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glycerol formaldehyde - hol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils,
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood-isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances. 12
  • liquid diluents e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances. 12
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the active compounds of the formula I should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the compounds can be used with previously described substances with antibacterial, antimyctoic and antiparasitic properties. These include in particular compounds that have already been used in therapy or are still being used. Substances are particularly suitable for this purpose, which are listed in the Red List or in Simon / Stille, Antibiotic Therapy in Clinic and Practice, 9th Edition 1998 Schattauer Verlag, or at http: /www.customs.treas.gov/imp-exp /rulings/harmoniz/hrml29.html listed on the Internet.
  • Ce lieoxim group, Cefoxitin group, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefaxaxim group, Cefozidim, Ceftazidim group, Ceftazidim, Ce irom, Cefepim, other Cephaloperazalone, Cefaloperazaline, Cefsoperulosaline, Cefoxulosporin the Cefalexin group, Loracar- bef, Cefprozil, new oral cephalo
  • organophosphorus compounds in the pharmaceutical compositions can be used in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxylchloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, nicazolantil, prazoliquilil, praziquantilil Pyrantel, tiabendazole, diethyl carbazine, piperazine, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol or suramin or more of these substances are present.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of infections in cavities, body cavities.
  • Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, pour-on formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • gels, powders, powders, tablets, slow-release Tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants can be used in humans and animals.
  • the compounds used according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • the active ingredient (s) of the formula I in total amounts of about 0.05 to about 2000, preferably 5 to 1000 mg, body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts from about 0.25 to about 2000 mg, e.g. 1 to 4 times a day.
  • Liquid preparations can be administered in the form of solutions, syrups, emulsions or suspensions which are suitable for oral applications e.g. Contain 0.1 to 50 wt .-% of active ingredient.
  • the active ingredient is preferably between 0.05 and 20% by weight of the preparation.
  • the compounds used according to the invention can be given in the usual concentrations and preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with the drinking water.
  • the compounds used according to the invention can be used excellently as bactericides, fungicides and herbicides in plants.
  • Substance 1 2 - [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] - 1, 3, 2-dioxaphospholan-2-oxide
  • Substance 2 2 - [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] -4-dodecanoyloxymethyl-l, 3,2-dioxaphospholan-2-oxide
  • Substance 3 2 - [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] -4-octanoylthiomethyl-l, 3,2-dioxaphospholan-2-oxide
  • Substance 4 2 - [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] -4-dodecanoylthiomethyl-l, 3 * , 2-dioxaphospholan-2-oxide
  • Substance 5 2-hydroxyethyl - [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] sodium phosphonate
  • Substance 6 2-dodecanoyloxy-2-hydroxypropyl [(2-ethoxycarbonylphenoxy) carbonyl] sodium phosphonate
  • Substance 9 sodium 2-hydroxy-l, 4,2-dioxaphosphorinane-2,3-dioxide
  • Substance 10 sodium 2-hydroxy-5-dodecanoyloxymethyl-l, 4,2-dioxaphosphorinane-2,3-dioxide
  • Substance 11 Sodium 2-hydroxy-5-octanoylthiomethyl-l, 4,2-dioxaphosphorinane-2,3-dioxide
  • Substance 12 Sodium 2-hydroxy-5-dodecanoylthiomethyl-l, 4,2-dioxaphosphorinane-2,3-dioxide
  • the antimalarial activity of substances 1 to 12 was determined on in vitro cultures of the malaria pathogen Plasmodium falciparum.
  • the wells of a 96-well microtiter plate were each loaded with 200 ⁇ l of an asynchronous Plasmodium falciparum culture with 0.4% parasitemia and 2% hematocrit.
  • a serial dilution series of the compounds was then prepared in triplicate between concentrations of 100 to 0.14 ⁇ mol l "1.
  • the plates are incubated at 37 ° C., 3% CO 2 and 5% O 2 for a period of 48 hours 30 ⁇ l of medium supplemented with 27 ⁇ Ci ml of “1 [ 3 H] hypoxanthine were added to each well.
  • the parasites were harvested by filtration on glass fiber filters and the incorporated radioactivity was measured. Inhibition of parasite growth was measured as a percentage inhibition of tritium corporation. The inhibition of parasite growth was expressed as a percentage inhibition of tritium corporation based on a comparison without substance. The half-maximum inhibitory concentration (IC50) of the substance was determined by extrapolation of the values.

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Abstract

Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden, und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.

Description

Verwendung von Phosphonoameisensäurederivaten zur Behandlung von Infektionen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphonoameisensäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfindungsgemäß umfassen die Phosphonoameisensäu- rederivate die physiologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
Phosphonoameisensäuren sind bereits für ihre antiviralen Eigenschaften bekannt. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von viralen Infektionen sind bereits in den US-Patenten
Nr. 4215 113, 4 339, 4 665 062 und 4 771 041 beschrieben worden.
Insbesondere ist die antivirale Wirkung von Phosphonoameisensäurederivaten sowie ihre Herstellung in WO 98/16537 und WO 98/25938 beschrieben worden.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoff- gruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Bakterien, Pilze und ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und herbizide Wirkung bei Pflanzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
in der Rπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus d-26-Alkylresten, C2.26-Alkenylresten.mit 1 bis 6 Doppelbindungen, C2-26-Alkinylresten mit 1 bis 6 Dreifachbindungen, C1-26-Acylresten, Ar-Co-26-alkylresten, C3-8-Cycloalkyl-Co-26-alkylresten, C3-8-Heterocycloalkyl-Co-26-alkyl- resten mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatomen, Halogen und OXπ besteht, wobei alle vorgenannten Reste mit d-9-Alkyl-, d-9-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, wobei Xu aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, d-26-Alkylresten, C2-26- Alkenylresten mit 1 bis 6 Doppelbindungen, C2-26-Alkinylresten mit 1 bis 6 Dreifachbindungen, Ar-Co-26-alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, d-26-Acylresten, C3-8-Heterocycloalkyl-Co- 26-alkylresten mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatomen, C1-26-Silyl- resten, wobei alle vorgenannten Reste mit d-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, und aus einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der Ri und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus d-2 -Alkyl- resten, C3. -Cycloalkylresten, C3. -Cycloalkyl-C1.24-alkylresten, d^-Alkoxyresten, Cι-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkoxy-Cι-24-alkylresten und C1-24-Alkylthio-C1.24-alkylresten, Acylre- sten, Ar-( d-24)-alkylresten, C3-8-Heterocyloalkyl- Co-24-alkylresten, Halogen und Wasserstoff besteht, und jeder d.24-Alkylrest und Cι-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder d.24-Alkoxyresten, d^-Alkylcarbonyl- oxyresten, Cι-24-Alkoxycarbonyloxyresten, d-24-Alkylthioresten, d-24-Alkylcarbonyl- thioresten, d.24-Alkylaminoresten, Di-(C1.24-Alkyl)aminoresten, Cι-24-Alkylcabonyl- aminoresten, Cι-2 -Alkyl-(C1-2 -Alkylcarbonyl)aminoresten, d-24-Alkoxycarbonylamino- resten oder d^-Alkyl- Ci^-Alkoxycarbony aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Aralkylrest, heterocyclische Rest, und Cι.2 -Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann, oder in der R1-CH-CH-R2 einen Teil eines bilden, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen oder mit Cι-24-Alkylresten, C1-24- Alkoxyresten, d-24-Alkylthioresten, d-24-Alkylaminoresten, Di-(C1-24-Alkyl)aminoresten, C1-24-Alkylcabonylresten, d-24-Alkylcarbonyloxyresten, Cι-2 - Alkylcarbonylthioresten oder d^-Alkylcarbonylaminoresten, C 1-24- Alkyl-(C 1-24- Alkyl- carbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Cι-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei R10 ein verzweigter oder unverzweigter C1-4-Alkylrest ist, uoder in der einen Teil des Furanose oder Pyranoserings eines Zuckers bilden, z.B. D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D- Talose, D-Allose, D- Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die entsprechenden L-Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercapto- reste oder C1-24-Alkoxyreste, Cι-24-Alkylthioreste, d^-Alkylaminoreste, Di-(d.24-Alkyl)- aminoreste, d^-Alkylcabonyloxyreste, d^-Alkylcarbonylthioreste, d-24-Alkylcarbonyl- aminoreste, C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder d.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere.
Rt und R2 können insbesondere jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Carboxylresten, Carboxamidoresten, Arylresten, Aryloxycarbonylresten, Aryl-d-24-Alkyl- resten, C1-24-Alkoxycarbonyloxyresten, d.24-Alkylaminocarbonylresten, Di-(Cι.24-Alkyl)- aminocarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkoxycarbonylresten, Aryl-C1-24-Alkylaminocarbonyl- resten, C1-24-Alkylcabonyloxy- (Ci^alkylmethoxycarbonylresten, C1.24-Alkoxycarbonyloxy- methoxycarbonylresten, Ci^-^-Alkoxycarbonyloxy-Cd^-alky -methoxycarbonyl besteht, wobei jeder C1.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und jeder C -Alkylrest und d.24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel II
entspricht wobei R3 und Λ gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, C.-4-Alkylresten, CM-Alkoxyresten, Formyl-, Acetyl-, Pro- pionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, C1- -Alkoxycarbonyl- resten besteht, die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder R3 und t zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder R3 und t zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1-Ethylidendioxyrest, einen 1,1-Ethenylendioxy- rest, einen 1,1-Ethylendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen, in denen Ri und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxygruppen, Formyl, Acetyl und Methyl besteht, wobei der Methylrest wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit d-24-Alkoxyresten, C1-2 -Alkylcarbonyloxyresten. oder C1-24- Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die d.24-Alkylgruppen und die d.24- Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können.
Besonders bevorzugt ist Ri ein Methylrest, der wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit Cι-24-Alkylcarbonyloxyresten, d-24- Alkylthioresten oder d-24-Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die C1.24- Alkylgruppen und die Cι-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können, und R2 ein Wasserstoffrest.
Besonders gute Ergebnisse werden mit Verbindungen erzielt, in denen Ri und R. jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und einem w-Octadecylmethyl- rest besteht, wobei bevorzugt ein «-Octadecylmethylrest und R2 ein Wasserstoffrest ist. Besondere Vorteile werden erzielt, wenn die Verbindung die Konfiguration (R) hat.
Bevorzugt steht Rπ für OH.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben. Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acy- lamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, To- luyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.). Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil "(insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocy- clischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen. Die 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, für die Ri und R2 stehen können, und die außer Kohlenstoff ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglied enthalten, können gesättigt oder ungesättigt sein.
Ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen ist in der WO 98/25938 ausführlich beschrieben.
Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti- diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- um, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoήiatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridi- um, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Nei- sseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Nei- sseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vi- brionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacteri- um, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonici- das, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospira- ceae, insbesondere der-Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legioneüaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, "Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Esche- richia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micro- coccaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitefe Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc-tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiin- fektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Strep- tomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die beschriebenen Verbindungen, d.h. die phosphororganische Verbindungen nach der For- mel I und Ester und Amide sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die phosphororganischen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die phosphororganischen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci- umsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalariaaktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen.
Die Bestimmung der füngiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen können nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden dann die entsprechenden Modelle angewandt.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in-vitro-Meßsystemen zeigen, weiter in in-vivo-Mo- dellen weiter untersucht.
Die antiparasitäre, füngizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensystemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzel dosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol,.Glycerinmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C 14- Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- keimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofürfurylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. 12
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formel I sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel I auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, an- timyktoischer und antiparasitärer Eigenschaften verwendet werden. Hierzu gehören insbesondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbesondere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schattauer Verlag, oder unter http:/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrml29.html im Internet mitaufgeführt. Insbesondere können die Derivate mit Penicillin, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicillin, Aminopenicillin, Ampicillin, Amoxixillin, Ba- campicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicillin, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporin, Cefazolin-Gruppe, Cefüro- xim-Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Ce- fotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Ce irom, Cefepim, übrige Ce- phalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin-Gruppe, Loracar- bef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim- Proxetil, Cefüroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere ß- Lactam- Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, ß-Lactamase-Hemmer, Clavulansäure/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac- tam/ Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Ne- tilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Ro- xithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, Clin- damycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin- Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsäureantagonisten, Sulfonamid, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofüran, Nitrofü- rantoin, Nitrofürazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Terizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, anti- virale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol- Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Na- tamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluco- nazol, UK- 109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxico- nazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sul- falene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Pri- maquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 10b Artemether, Arteether, Atr- tesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifürtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Piperazin, Embonat.
Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hy- droxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Die- thylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel I in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 2000, vorzugsweise 5 bis 1000 mg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,25 bis etwa 2000 mg, die z.B. 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Flüssige Zubereitungen können in Form von Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, die für orale Anwendungen z.B. 0,1 bis 50 Gew.-% an Wirkstoff enthalten. Bei topikalen Anwendungen in Form von Lösungen, Gelen, Suspensionen oder ähnlichem liegt der Wirkstoff bevorzugt zwischen =,05 und 20 Gew.-% der Zubereitung.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden.
Beispiel
Antiprotozoen-Wirkung
Es werden die folgenden Substanzen auf ihre Antiprotozoen- Wirksamkeit überprüft: Substanz 1 : 2-[(2-Ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]- 1 ,3 ,2-dioxaphospholan-2-oxid Substanz 2: 2-[(2-Ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]-4-dodecanoyloxymethyl-l,3,2- dioxaphospholan-2-oxid
Substanz 3 : 2-[(2-Ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]-4-octanoylthiomethyl-l,3,2- dioxaphospholan-2-oxid
Substanz 4: 2-[(2-Ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]-4-dodecanoylthiomethyl-l,3*,2- dioxaphospholan-2-oxid
Substanz 5: 2-Hydroxyethyl-[(2-ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]-natriumphosphonat Substanz 6: 2-Dodecanoyloxy-2-hydroxypropyl[(2-ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]- natriumphosphonat
Substanz 7: 2-Octanoylthio-2-hydroxypropyl[(2-ethoxycarbonyl Substanz 8: 2-Dodecanoylthio-2-hydroxypropyl[(2-ethoxycarbonylphenoxy)carbonyl]- natriumphosphonat
Substanz 9: Natrium-2-hydroxy-l,4,2-dioxaphosphorinan-2,3-dioxid Substanz 10: Natrium-2-hydroxy-5-dodecanoyloxymethyl-l,4,2-dioxaphosphorinan-2,3- dioxid
Substanz 11 : Natrium-2-hydroxy-5-octanoylthiomethyl-l,4,2-dioxaphosphorinan-2,3- dioxid
Substanz 12: Natrium-2-hydroxy-5-dodecanoylthiomethyl-l,4,2-dioxaphosphorinan-2,3- dioxid
Die Antimalaria- Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 12 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well- Mikrotiter- platte wurden mit je 200 μl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4 % Para- sitämie und 2 % Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 μmol l"1 hergestellt. Die Platten werden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 μl Medium supplementiert mit 27 μCi ml"1 [3H]- Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumcorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumcorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt.
Die Ergebnisse, d.h. die IC50-Werte, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: Tabelle

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
in der Rπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-26- Alkylresten, C2-26-Alkenylresten mit 1 bis 6 Doppelbindungen, C2-26-Alkinylresten mit 1 bis 6 Dreifachbindungen, d-26- Acylresten, Ar-Co-26-alkylresten, C3-8-Cycloalkyl-Co-26-alkylresten, C3-8- Heterocycloalkyl-C0-26-alkylresten mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatomen, Halogen und OXu besteht, wobei alle vorgenannten Reste mit C1-9-Alkyl-, Ci- 9-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, wobei Xπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, d-26- Alkylresten, C2-26- Alkenylresten mit 1 bis 6 Doppelbindungen, d^ö-Alkinylresten mit 1 bis 6 Dreifachbindungen, Ar-Co-26-alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, Cι-26-Acyl-resten, C3.8- Heterocycloalkyl-Co-26-alkylresten mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatomen, Cι-26-Silylresten, wobei alle vorgenannten Reste mit C1-9-Alkyl-, d-9-Alkoxy- , Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, und aus einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der R\ und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus d-24- Alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, C3-8-Cycloalkyl-d-24-alkylresten, d-24-Alkoxyresten, d.24-Alkylthioresten, C1.24-Alkoxy-C1.24-alkylresten und C1-24-Alkylthio-C1-24- alkylresten, Acylresten, Ar-( C1-24)-alkylresten, C3.8-Heterocyloalkyl- Co-24-alkylresten, Halogen und Wasserstoff besteht, und jeder d-24-Alkylrest und d-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder Ci- 24-Alkoxyresten, C1-24-Alkylcarbonyloxyresten, d.24-Alkoxycarbonyloxyresten, C1-24- Alkylthioresten, C1-24-Alkylcarbonylthioresten, d-24-Alkylaminoresten, Di-(C1.2 - Alkyl)aminoresten, d^-Alkylcabonylaminoresten, C1-24-Alkyl-(C1-24-Alkylcarbonyl)- aminoresten, C1-24-Alkoxycarbonylaminoresten oder C1.2 -Alkyl-(C1.24-Alkoxy- carbonyl)-aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Aralkylrest, heterocyclische Rest, d-24-Alkylrest und d-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann, oder in der Rj-CH-CH-R2 einen Teil eines C^s-Kohienstoffrings bilden, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen oder mit C1-24- Alkylresten, C1-24- Alkoxyresten, C1-24-Alkylaminoresten, Di-(C1-24-Alkyl)amino- resten, Cι-24-Alkylcabonylresten, C1.24-Alkylcarbonyloxyresten, Cι-24-Alkoxycarbonyl- resten, Cι-24-Alkylcarbonylthioresten oder Ci-24-Alkylcarbonylaminoresten, d-24-Alkyl- (d^-Alkylcarbony^aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei R10 ein verzweigter oder unverzweigter d.4-Alkylrest ist, und wobei R1-CH-CH-R2 einen Teil des Furanose oder Pyranoserings eines Zuckers bilden, z.B. D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D- Mannose, D-Talose, D-Allose, D- Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die entsprechenden L- Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercaptoreste oder Cι-24-Alkoxyreste, d-24-Alkylthioreste, C1.24- Alkylaminoreste, Di-(C1-24-Alkyl)aminoreste, C1-24-Alkylcabonyloxyreste, C1.24- Alkylcarbonylthioreste, C 1 -2 - Alkylcarbonylaminoreste, C 1-24- Alkyl-(C .2Λ- Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder d.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere, zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carboxylresten, Carboxamidoresten, Arylre- sten, Aryloxycarbonylresten, Aryl-Cι-24- Alkylresten, d-24-Alkoxycarbonyloxyresten, Ci. 24-Alkylaminocarbonylresten, Di-(C1-24-Alkyl)-aminocarbonylresten, Aryl-d-24- Alkoxycarbonylresten, Aryl-d-24-Alkylaminocarbonylresten, d-24-Alkylcabonyloxy- (Cι-4)alkylmethoxycarbonylresten, d^-Alkoxycarbonyloxymethoxycarbonylresten, Ci- 24-Alkoxycarbonyloxy-(C1- -alkyl)-methoxycarbonyl besteht, wobei jeder C1-24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und jeder C1-4-Alkylrest und Cι-24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel II
entspricht, wobei R3 und R» gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, C1- - Alkylresten, d^-Alkoxyresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyre- sten, d-4- Alkoxy carbonylresten besteht, die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder R3 und R» zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder R3 und i zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1-Ethylidendioxyrest, einen 1,1-Ethenylendioxyrest, einen 1,1-Ethylendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind, oder
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ri und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoffgruppen, Acetylgruppen, Formylgruppen, Hydroxygruppen und Methylgruppen besteht, wobei der Methylrest wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit C1-24-Alkoxyresten, d.24- Alkylcarbonyloxyresten, oder substituiert sein kann, wobei die d^-Alkylgruppen und die d.24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können.
4. Verwendung nach einem Anspruch 3, wobei Ri ein Methylrest ist, der wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit d-24-Alkoxyresten, C1-24- Alkylcarbonyloxyresten, d^-Alkylthioresten oder d-24- Alkyl carbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die d^-Alkylgruppen und die d-2 -Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können, und R2 ein Wasserstoffrest ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ri und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und einem «-Octadecylmethylrest besteht.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei Ri ein w-Octadecylmethylrest und R2 ein Wasserstoffrest ist.
7. Verwendung nach einem der Anspruch 6, wobei die Verbindung die (R)-Konfiguration hat.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia tra- chomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legioneüaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermato- philus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudo- monas und Xanthomonas. Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shi- gella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöben- ruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose besteht.
11. Verfahren zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, hervorgerufen durch Bakterien, Pilze oder Parasiten, bei dem eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 einem an einer durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufenen Infektion erkrankten Patienten verabreicht wird.
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