CN1768069A - 新的氨基甲酰基磷酸酯和硫代氨基甲酰基磷酸酯以及包含它们的药物组合物 - Google Patents
新的氨基甲酰基磷酸酯和硫代氨基甲酰基磷酸酯以及包含它们的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1768069A CN1768069A CNA2004800091823A CN200480009182A CN1768069A CN 1768069 A CN1768069 A CN 1768069A CN A2004800091823 A CNA2004800091823 A CN A2004800091823A CN 200480009182 A CN200480009182 A CN 200480009182A CN 1768069 A CN1768069 A CN 1768069A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvate
- hydrate
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- ZHZVAPHAPQYEQU-UHFFFAOYSA-N carbamothioylphosphonic acid Chemical class NC(=S)P(O)(O)=O ZHZVAPHAPQYEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- -1 amino, amidino Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 28
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 28
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 claims description 6
- ZFJZLJANKXYWNX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CNC(=S)OP(O)(O)=O Chemical compound C1(CCCCC1)CNC(=S)OP(O)(O)=O ZFJZLJANKXYWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 abstract 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 10
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- IOMJXOPNPKVEDO-UHFFFAOYSA-N O-phosphono carbamothioate Chemical compound NC(=S)OP(O)(O)=O IOMJXOPNPKVEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLPXGWFPJGAWGO-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCCC1)C(OP(O)(O)=O)=S Chemical compound CN(C1CCCCC1)C(OP(O)(O)=O)=S PLPXGWFPJGAWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229910003691 SiBr Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000000721 basilar membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- VDTIMXCBOXBHER-UHFFFAOYSA-N hydroxy-bis(sulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound OP(S)(S)=S VDTIMXCBOXBHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical class OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- VUFQYRAKSQTZEB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-4-amine Chemical compound C1CC2CCC1(N)C2 VUFQYRAKSQTZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHKYNDIOQMIQQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2CCC1(N)C2 WGHKYNDIOQMIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yl) phosphonate Chemical class CC(C)OP(=O)OC(C)C BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000010205 computational analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical class [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了下式(I)的化合物：R3－NH－C(＝X)－P(＝O)OR1OR2，其包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同且各自选自氢、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2可以与氧和磷原子一起形成二氧杂磷杂环烷环；X为O或S；并且当X为O时，R3选自二环烷基、环烷基烷基或带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；当X为S时，R3选自二环烷基、环烷基烷基以及选择性地带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；其条件为：当X为O时，R3不是环己基甲基；和当X为S时，R3不是环己基。本发明还提供包含以上化合物的药物组合物及其在药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及某些新化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在药物中的用途。
背景技术
作为诸如癌症、关节炎、再狭窄或多发性硬化等疾病的治疗方法，对基质金属蛋白酶(MMP)的抑制是目前制药产业中具有广泛兴趣的一个领域(参见Whittaker，M.，Floyd，C.D.；Brown，P.；Gearing，A.J.H.Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。
MMP是钙依赖性含锌酶家族，包括基质溶素、胶原酶和明胶酶。已鉴定了超过20种MMP。MMP在生理和病理条件下均能够降解和重塑细胞外基质中的诸多蛋白成分。MMP的误调节和过表达被认为是许多病状中的主要因素，其中绝大多数病状以对结缔组织的非所需降解为特征。这些病状包括类风湿性关节炎、肿瘤侵袭、转移灶、血管生成、多发性硬化、牙周疾病、冠状动脉疾病、再狭窄、充血性心力衰竭、异常创伤治愈、骨基质降解、骨质疏松、肝硬化、脑缺血、脑膜炎等等。已显示肿瘤细胞的侵袭性是MMP依赖性的，且已显示MMP抑制物可在体外和体内防止肿瘤细胞的侵袭。
冠状动脉硬化及其临床发展一直是西方社会中致死率的首要原因。经皮经管腔冠状动脉血管成形术(PTCA)已成为治疗缺血性心脏病中的主要方法，据估计每年在美国和欧洲实施血管成形术超过1百万例。PTCA方法包括球囊扩张、动脉切除术、管腔内支架植入和激光消融。尽管采用术前用药法和更好的技术在减少经皮血管再形成方法的急性并发症中具有显著的优势，但扩张损伤的慢性再狭窄依然是严重和频繁的问题，在患者中的发病比率为20％～30％。
在WO01/26661中对能抑制MMP的一些氨基甲酰基磷酸酯衍生物进行了描述。
发明内容
根据本发明，惊奇地发现来自于WO01/26661中式I化合物的一组特异化合物具有增强的活性选择性，并且因此在对与基质金属蛋白酶(MMP)相关的病状或病情进行防止、治疗和/或预防中具有特别的作用。更特别地，本发明中的新化合物具有氨基甲酰基磷酸酯或硫代氨基甲酰基磷酸酯结构，并认为对防止、治疗和/或预防与MMP相关的多种病状或病情具有有利作用，所述病状或病情例如癌症、关节炎、再狭窄和多发性硬化。
因此，根据第一方面，本发明提供下式I的新的氨基甲酰基磷酸酯和硫代氨基甲酰基磷酸酯：
包括所述式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，所述式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，
其中：
R1和R2可以相同或不同且各自选自氢、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2可以与氧和磷原子一起形成二氧杂磷杂环烷环；
X为O或S；以及
当X为O时，R3选自二环烷基、环烷基烷基以及带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；当X为S时，R3选自二环烷基、环烷基烷基或选择性地带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；其条件为：
当X为O时，R3不是环己基甲基；以及
当X为S时，R3不是环己基。
本发明的化合物可具有不对称碳原子，所以它们可以外消旋混合物的形式存在或以单独的旋光体(对映体或非对映体)存在。所以，在本发明的范围内也包括了本发明化合物的所有可能异构体及其混合物。类似地，当结晶时，本发明的化合物以多晶型物存在。所以，在本发明的范围内还包括式I化合物的所有可能多晶型物。
当术语“烷基”单独出现或作为环烷基烷基基团的部分出现时，其也包括所有链烯基基团且优选包括1-6个碳原子。当烷基包括3个或更多碳原子时，其可以是直链或支链的。此外，环烷基基团的环的大小优选为3-8个原子，且二环烷基骨架优选由6-10个原子组成。术语“环烷基”和“二环烷基”同样也包括含有至少一个不饱和键的环烯基和二环烯基部分。还要提到的是，术语“二环烷基”和“环烷基烷基”还包括这些基团带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的情况，而术语“氨基”、“脒基”和“胍基”包括带有取代基和未带有取代基的这些基团，其中所述取代基优选为烷基基团。因此，例如，带有取代基的氨基可成为二级氨基或三级氨基取代基。
优选地，当上述式I中的X为O时，R3选自带有取代基的环烷基或二环烷基。更优选R3选自带有取代基的环己基或降冰片基。更进一步优选R3选自2-氨基环己基、环己基乙基或降冰片基。当上述式I中的X为S时，R3优选为带有取代基的环烷基，更优选为带有取代基的环己基，更进一步优选为环己基烷基。
更特别地，本发明的有利的化合物是那些如式I的化合物，其中X为O且R3选自(R)-1-环己基乙基、内-2-降冰片基或顺-2-氨基环己基。另外有利的化合物是如式I的化合物，其中X为S且R3为环己基甲基。
本发明的另一方面在于新的上述式I化合物在制备药物和药物组合物中的用途，所述药物组合物包含作为活性成分的上述式I化合物。
本发明还提供治疗患有病状的哺乳动物的方法，所述病状通过抑制基质金属蛋白酶来减轻，所述方法包括向需要的个体施用有效量的通式I的化合物或其药学上可接受盐。
术语“有效量”意思是指有效获得所需治疗效果的活性成分(上述式I的磷酸酯，或式I化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物)的量。有效量可取决于多种因素，包括：剂型、治疗个体的年龄组别及其体重、活性成分的给药方式、所使用的载体类型(例如，是快速释放活性成分的载体，还是在一段时期内释放活性成分的载体)、以及诸多其它本身已知的因素。对于本领域的普通技术人员来说，采用传统类型的实验来确定各种情况下的有效量并不是特别困难的。
附图说明
为了理解本发明并了解如何在实践中实施，现参考附图，仅通过非限制性的实施例对优选实施方案进行描述。在图中：
图1为显示三种不同剂量的化合物1在小鼠中的毒性的图。
图2为显示与图1中的剂量相同的三种不同剂量的化合物11在小鼠中的毒性的图。
图3表示化合物11对于新内膜增生比的效果，所述新内膜增生比以新内膜与中膜平均面积比(N/M)来描述。
图4表示化合物11对于再狭窄％的效果。
图5显示兔颈动脉处理组(5A)和对照组(5B)之间的差异，其中从-1天开始进行处理，将70mg剂量的化合物11分为5份，并在处理的-1、+1、+4、+6和+8天给药。
图6显示常位前列腺癌模型的对照实验的结果，其中对小鼠进行5周的监测而不进行任何处理。
图7显示常位前列腺癌实验中处理组的所得结果，其中对小鼠进行5周的每日化合物11的腹膜内注射处理。
具体实施方式
根据本发明，很惊奇的发现几种特异的氨基甲酰基-或硫代氨基甲酰基-磷酸酯具有与其对基质金属蛋白酶(MMP)的抑制效果相关联的显著生物学性质。这些性质尤其包括：降低的毒性、增强的口服生物利用率、体内防止肺中癌症转移灶的扩散的能力、体内防止前列腺癌中转移灶的扩散的能力以及体内防止再狭窄的能力。
本发明的新化合物具有下式I：
包括式I化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，
其中：
R1和R2可以相同或不同且各自选自氢、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2可以与氧和磷原子一起形成二氧杂磷杂环烷环；
X为O或S；以及
当X为O时，R3选自二环烷基、环烷基烷基或带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；当X为S时，R3选自二环烷基、环烷基烷基或选择性地带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；其条件为：
当X为O时，R3不是环己基甲基；以及
当X为S时，R3不是环己基。
应当明白，本发明包括式I化合物的所有异构形式及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，包括无论作为单独的异构体还是作为外消旋混合物的其任何旋光体。
本发明的化合物通常可通过使用本领域公知的方法进行合成。C.J.Salomon和E.Breuer，磷酰基硫羟甲酸酯的易行的“一锅”制备方法—一种得到氨基甲酰基磷酸酯的便利途径(Facile“One-Pot”Preparation ofPhosphonothiolformates-A Convenient Approach to Carbamoylphos-phonates)，Synlett，2000，815-816；R.Chen，A.Schlossman，E.Breuer，G.Hgele，C.Tillmann，J.M.Van Gelder和G.Golomb长链功能性双磷酸酯-合成、抗钙化和抗吸收活性(Long-Chain Functional Bisphosphonates-Synthesis，Anticalcification and Antiresorption Activity)，HeteroatomChemistry，2000，11，470-479；C.J.Salomon和E.Breuer，利用Me3SiBr对磷酸二异丙基酯进行有效和选择性脱烷基化(Efficient and SelectiveDealkylation of Phosphonate Diisopropyl Esters Using Me3SiBr)，TetrahedronLetters，1995，36，6759-6760；M.P.Cava和M.I.Levinson，Lawesson’s试剂的硫化反应(Thionation reactions of Lawesson’s reagents)Tetrahedron，1985，41，5061-5087。典型的过程包括将胺与三烷基磷酰基硫羟甲酸酯反应生成N-取代的氨基甲酰基磷酸二酯，随后进行溴代三甲基硅烷介导的脱烷基化。或者，N-取代的氨基甲酰基磷酸二酯可以通过将二烷基亚磷酸碱催化加成到异氰酸酯上来合成。硫代氨基甲酰基磷酸二酯是通过将氨基甲酰基磷酸二酯和2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4，-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(也称为Lawesson’s试剂)加热合成的。
用于制备顺-2-氨基环己烷羧酸、顺-2-氨基环丁烷羧酸类似物以及顺-2-氨基环戊烷羧酸的纯对映体的旋光初始材料可通过拆分或对映体选择性合成方法来得到，所述方法描述于F.Fülp的文章中：Chem.Rev.2001，101，2181。
以下图解显示(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酰基磷酸及其N-二甲氨基衍生物的制备。
(1R，2S)-2-氨基环己基-氨基甲酰基磷酸及其对映体
本发明的新化合物在防止、治疗和/或预防与基质金属蛋白酶(MMP)相关的病状或病情中具有特别的作用。更特别地，认为本发明的新化合物对癌症、转移灶、血管生成、关节炎、再狭窄、创伤愈合或多发性硬化的防止、治疗和/或预防有作用。
为了说明其惊人的增强特征，在下表1中小结了所选的新的氨基甲酰基磷酸酯(化合物8～11)与相同申请人在WO01/26661中公开的已知氨基甲酰基磷酸(化合物1～7)的生物学效果比较。
例如，与环己基甲基氨基甲酰基磷酸(表1中的化合物5，由WO01/26661所公开)相比，环己基甲基硫代氨基甲酰基磷酸(表1中的化合物8)表现出增强的口服生物利用率。这种口服生物利用率的增强是无法预测的，尤其是从表1中化合物1和2所得的生物数据来看更是无法预测的，化合物1和2之间具有与化合物5和化合物8之间类似的结构差异。
（R)-1-环己基乙基氨基甲酰基磷酸(表1中的化合物9)也可以与其低级同源物，即环己基甲基氨基甲酰基磷酸(表1中的化合物5)进行比较。再一次的，口服生物利用率从14％到90％显著提高，这远远超出预料之外。
环状2-氨基氨基甲酰基磷酸酯(化合物11)也可以与其类似物，即无环2-氨基氨基甲酰基磷酸酯(化合物6)进行比较。从这一比较我们可知，化合物11在体外对MMP-2的活性比其无环类似物6的活性约高13倍。化合物11还表现出对抗再狭窄的选择性体内活性。
表1
| 序号 | 结构 | 在50μM的化学侵袭抑制％ | MMP-2IC50μM | MMP-9IC50μM | 在50μM的毛细管形成抑制％ | 体内小鼠黑色素瘤iIp(腹膜内注射)/po(经口)减少％ | |
| 1～7前述化合物 | IP | PO | |||||
| 1 | 环戊基NHCOPO3H2 | 65 | 0.080 | ＞100 | 70 | 72 | 71 |
| 2 | 环戊基NHCSPO3H2 | 70 | 0.07 | 50 | 56 | 70 | |
| 3 | 环己基NHCOPO3H2 | 46 | 3 | ＞100 | 50 | 64 | |
| 4 | 环己基NHCSPO3H2 | 50 | 0.10 | ＞100 | 38 | 68 | |
| 5 | 环己基CH2NHCOPO3H2 | 50 | 0.2 | 1 | 53 | 69 | 14 |
| 6 | H2N(CH2)2NHCOPO3H2 | 45 | 0.80 | 2 | 43 | 57 | |
| 7 | Me2N(CH2)2NHCOPO3H2 | 66 | 0.030 | 20 | 75 | 75 | 29 |
| 8～11新化合物 | |||||||
| 8 | 环己基CH2NHCSPO3H2 | 70 | 0.015 | 0.015 | 75 | 80 | 80 |
| 9 | (R)-环己基-EtHCOPO3H2 | 33 | 0.20 | 100 | 35 | 68 | 90 |
| 10 | 内-2-降冰片基NHCOPO3H2 | 25 | 0.10 | ＞100 | 30 | 87 | 80 |
| 11 | 顺-2-氨基环己基NHCOPO3H2 | 62 | 0.060 | 20 | 72 | 77 | 86 |
关于本发明的化合物的选择性，表2显示所选择的氨基甲酰基磷酸酯对MMP酶五种亚型的IC50值。从表2可知，本发明的氨基甲酰基磷酸酯是MMP-2的特异性抑制物，而MMP-2与其它4种MMP亚型相比，是临床上最重要的酶亚型。这种选择性是本发明的所述化合物的极大优势。
表2的结果还显示了空间结构对于活性和选择性的重要性。所以，旋光异构体9的活性比9a的活性高五倍，并且对于MMP-2比对于其它检测的MMP具有更高的选择性。
几何异构体10和10a之间的类似比较显示前者对MMP-2的活性高150倍，再一次说明化合物10比外化合物10a对MMP-2更具有选择性。顺-氨基环己基化合物11比其几何反式异构体11a对MMP-2的活性高300倍，且化合物11的选择性同样远远超过化合物11a的选择性。
表2中所列的新化合物9、9a、10、10a、11和11b的结构如下。
环己基甲基硫代氨基甲酰基磷酸
(R)-1-环已基乙基氨基甲酰基磷酸 (S)-1-环己基乙基氨基甲酰基磷酸
内-2-降冰片基氨基甲酰基磷酸 外-2-降冰片基氨基甲酰基磷酸
顺-2-氨基环已基氨基甲酰基磷酸 反-2-氨基环己基氨基甲酰基磷酸
表2：氨基甲酰基磷酸9～11对不同MMP的选择性
| 符号 | 结构 | MMP-1IC50μM | MMP-2IC50μM | MMP-3IC50μM | MMP-8IC50μM | MMP-9IC50μM |
| 9 | (R)-环己基-EtNHCOPO3H2 | ＞100 | 0.20 | ＞100 | ＞100 | ＞100 |
| 9a | (S)-环己基-EtNHCOPO3H2 | 2 | 1 | 0.1 | ＞100 | 10 |
| 10 | 内-2-降冰片基NHCOPO3H2 | ＞100 | 0.10 | ＞100 | ＞100 | ＞100 |
| 10a | 外-2-降冰片基NHCOPO3H2 | 1 | 15 | ＞100 | ＞100 | ＞100 |
| 11 | (Z)-2-氨基环己基NHCOPO3H2 | ＞100 | 0.06 | ＞100 | ＞100 | 20 |
| 11a | (E)-2-氨基环己基NHCOPO3H2 | 90 | 20 | 25 | 50 | ＞100 |
可以将式I化合物其本身，或者优选地，作为包含药学上可接受载体的药物组合物进行给药。所以，本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物以及药学上可接受载体。
在此使用的术语“药学可接受的”包括了用于人和畜的化合物、组合物以及成分。
虽然通过其他途径，诸如注射和经皮肤吸收对组合物进行给药是可以想象的，但本发明的药物组合物一般适合于口服给药。尤其适合于口服给药的组合物是诸如片剂和胶囊等的单位剂型。还可以采用诸如以小袋粉剂等的其它的固定单位剂型。
根据现有药物实践，所述载体可以包括稀释剂、填充物、崩解剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、调味剂、或其它常规辅剂。典型的载体包括，例如，微晶体纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或蔗糖。
最适合的组合物将以单位剂量形式配制。通常这种单位剂量包含的活性成分范围在0.1mg到1000mg之间，更常见的是在0.1mg到500mg之间，更特别的是在0.1mg到250mg之间。
以下将通过非限制性实施例来对本发明进行说明。
实施例
A.合成过程
实施例1
N-(环己基甲基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯
将三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(1.28g，5.65mMol(毫摩尔))和环己基甲基胺(0.75ml，5.76mMol)在MeCN(10ml)中的溶液室温保持3天。将挥发物去除，得到1.4g(89.3％)的油性产物残留物。NMR(CDCl3)31P-2.01ppm。1H，0.8-1.3(m，5H)，1.33(t，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.75(m，5H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18(m，4H)，7.23(m，1H)。对C12H24NO4P进行的分析计算：C，51.98；H，8.72；N，5.05；实测：C，51.15；H，9.14；N，5.38。
实施例2
N-(环己基甲基)硫代氨基甲酰基磷酸二乙基酯
将N-环己基甲基氨基甲酰基磷酸二乙基酯(2.3g，8.3mMol)和Lawesson试剂(1.68g，4.1mMol)在甲苯(60ml)中的溶液回流1小时。31P NMR显示了起始材料的消失以及伴随一些杂质在-1.93ppm处的新峰的出现。将溶剂蒸发并将残留物通过硅胶进行层析纯化。用AcOEt洗脱所需产物，得到0.62g黄色晶体纯产物，m.p.53℃(从丙酮-己烷的溶液中析出结晶)。NMR(CDCl3)31P，-1.34ppm。1H，9.03(1H bs)；4.31-4.13(4Hm)；3.53(2H，tJ＝5.7Hz)；1.75-1.65(5H，m)；1.35(6H t)；1.44-0.95(6H，m)。对C12H24NO3PS进行的分析计算：C，49.14；H，8.19；N，4.77；实测：C，49.45；H，8.38；N，4.60。
实施例3
N-(环己基甲基)硫代氨基甲酰基磷酸(8)
将N-环己基甲基硫代氨基甲酰基磷酸二乙基酯(0.6g)和溴代三甲基硅烷(1.08ml)在乙腈(15ml)中的溶液于环境温度保持过夜。反应混合物由甲醇分解并蒸发干燥，得到0.45g半固体。NMR(D2O)31P，-0.48ppm。1H，3.39(2H，dd，3JHH＝7.2Hz，4JHP＝1.6Hz)；1.6-1.4(5H，m)；1.15-0.8(6H，m)。
实施例4
N-[(R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯
将三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(2.33g，10.31mMol)和(R)-(-)-1-环己基乙胺(1.56ml，10.52mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持过夜。将溶剂真空蒸发并将残留物在高真空中干燥以去除痕量溶剂，留下2.84g，94.6％产物。NMR(CDCl3)31P-0.78ppm。1H 0.80-1.80(m’s，11H)，1.08(d叠加的，J＝6.9Hz，3H)，1.32(t叠加的，J＝7.2Hz，6H)，3.90(m，1H)，4.17(m，4H)，6.90(brd，1H)。
实施例5
N-[(R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸(9)
将N-[(R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯(2.368g，8.12mMol)和TMSBr(5.26ml，40.62mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持2.5小时。将溶剂蒸发，加入MeOH(10ml)并蒸发。将所得固体残留物(1.884g，98％)从EtOH重结晶，m.p.155-156℃，[α]D＝+20.98(c＝0.07MeOH)。NMR(D2O)31P-2.60ppm。1H，0.60-1.56(m’s，11H，环己基)，0.94(d叠加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，3.56(quin，J＝6.9Hz，1H，NHCH)。对C9H18NO4P进行的分析计算：C，45.96；H，7.66；N，5.96；实测：C，45.69；H，7.55；N，5.66。
实施例6
N-[(S)-(-)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸(9a)
a)N-[(S)-(+)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯
将三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(2.38g，10.53mMol)和(S)-(+)-1-环己基乙胺(1.6ml，10.76mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持过夜。将挥发物去除，并将残留物在高真空中干燥，获得2.35g无色油，(76％)。NMR(CDCl3)31P-0.78ppm。1H，0.80-1.80(m’s，11H，环己基)，1.10(d叠加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.34(t叠加的，J＝7.2Hz，6H，2×CH3CH2O)，3.90(m，1H，NHCH)，4.20(m，4H，2×CH3CH2O)，6.86(br.1H，NH)。
b)N-[(S)-(-)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸(9a)
将N-[(S)-(+)-1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯(1.997g，6.85mMol)和TMSBr(4.43ml，34.25mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持2.5小时并蒸发。加入MeOH(10ml)并蒸发，留下1.61g白色固体(99％)。m.p.167-168℃，[α]D＝-20.21，(c＝0.07，MeOH)。NMR(D2O)31P-2.62ppm。1H 0.60-1.56(m’s，11H，环己基)，0.90(d叠加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，3.52(quin，J＝6.9Hz，1H，NHCH)。对C9H18NO4P进行的分析计算：C，45.96；H，7.66；N，5.96；实测：C，46.09；H，7.66；N，5.79。
实施例7
N-[内-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯
向溶解于DMF(10ml)中的内-2-氨基降冰片烷盐酸盐(1g，6.77mMol)加入Et3N(0.94ml，6.77mMol)，导致Et3NH+Cl-沉淀。向该反应混合物中加入溶解于DMF(5ml)中的三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(1.53g，6.77mMol)并在室温下将该反应混合物搅拌3天。将溶剂真空蒸发，将残留物溶于醚，并用5％的HCl和水进行提取。将醚干燥和蒸发后，得到白色固体1.494g，(80％)，m.p.48-50℃。NMR(CDCl3)31P-1.13ppm.1H 0.82(dt，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.10-1.65(m，12H)，2.06(tt，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.22(t，1H)，2.45(s，1H)，4.10-4.25(m，5H)，7.05(brd，1H)。对C12H22NO4P进行的分析计算：C，52.28；H，7.98；N，5.08；实测：C，52.01；H，7.85；N，5.32。
实施例8
N-[内-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸(10)
将N-内-2-降冰片基氨基甲酰基磷酸二乙基酯(1.246g，4.52mMol)和TMSBr(2.93ml，22.63mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持3小时。将溶剂蒸发，加入MeOH(10ml)并蒸发。用EtOH对固体残留物进行重结晶，产量为：0.727g，73％，m.p.164-165℃。NMR(D2O)31P，-2.79ppm。1H，0.76(dt，J＝13.2，3.3Hz，1H)，1.0-1.4(m’s，6H)，1.81(m，1H)，2.02(s，1H)，2.21(s，1H)，3.80(brd，1H)。对C8H14NO4P进行计算分析：C，43.83；H，6.39；N，6.39；实测：C，43.79；H，6.18；N，6.19。
实施例9
N-[外-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸(10a)
a)[外-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯
将三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(1.96g，8.66mMol)和外-2-氨基降冰片烷(1g，8.99mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持过夜。将挥发物蒸发，并将残留物在高真空中干燥，得到油，2.28g(95％)。NMR(CDCl3)31P，-1.09ppm。1H，1.00-1.50(m’s，13H)，1.75(m，1H)，2.18(d，J＝3.3Hz，1H)，2.24(s，1H)，3.74(m，1H，NHCH)，4.10-4.25(m，4H，2×CH3CH2O)，6.97(brd，1H，NH)。
b)N-[外-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸(10a)
将N-外-2-降冰片基氨基甲酰基磷酸二乙基酯(1.46g，5.3mMol)和TMSBr(3.42ml，26.45mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室温保持4小时。将溶剂蒸发，加入MeOH(10ml)并蒸发。用EtOH对固体残留物进行重结晶，得到(1g，86％)，m.p.170-172℃。NMR(D2O)31P-2.79ppm。1H，0.85-1.05(m’s，3H)，1.05-1.47(m，4H)，1.50-1.60(m，1H)，1.98(d，J＝3Hz，1H)，2.07(s，1H)，3.41(brd，1H，NHCH)。对C8H14NO4P进行的分析计算：C，43.83；H，6.39；N，6.39；实测：C，43.87；H，6.67；N，622。
实施例10
N-(顺-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯
在约10分钟期间，向顺-1，2-二氨基环己烷(1g，8.75mMol)的MeCN(15ml)溶液中逐滴加入溶解于MeCN(15ml)的三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(2g，8.8mMol)，将该反应混合物在室温再搅拌1.5小时。用31P NMR对该反应混合物进行检测，得到两个信号：1)在对应于单磷酰基甲酸化产物的0.19ppm处(83.5％)，和2)在对应于二磷酰基甲酸化产物的-0.59ppm处(16.5％)。将溶剂蒸发之后，将粗反应混合物与“Boc-酸酐”反应来对产物进行分离。
实施例11
N-(顺-2-Boc-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯
向溶解于EtOH中的实施例8的产物中加入“Boc-酸酐”(3.5g，16mMol)并在室温下将反应混合物搅拌2.5小时。用31P NMR对该反应混合物进行检测，得到两个信号：1)在-38ppm处(83.5％)和2)在-0.65ppm处(16.5％)。将溶剂在真空中去除并将残留物用色谱进行分离(AcOEt/石油醚，85∶15)，得到2.36g单磷酸化产物(Rf＝0.6)，m.p.＞240℃。NMR(CDCl3)31P-1.19ppm。1H，1.30-1.85(m，23H)，3.92(m，1H)，4.10-4.30(m，5H)，4.80(brd，J＝6.9Hz)，7.42(brs，1H)。
实施例12
N-(顺-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸(11)
将N-(顺-2-Boc-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯(2.36g，6.25mMol)和TMSBr(4.85ml，37.5mMol)在干燥二噁烷(20ml)中的溶液于60℃搅拌3小时。用31P NMR对该反应混合物进行检测，揭示两个信号的存在：1)在-17.2ppm处，(48％)，其对应于分子中还具有“Boc”基团的双脱乙基的产物，和2)在-19.5ppm处，(42％)，其对应于完全去保护的化合物。在室温保持两周后该溶液中将只含有第二种化合物。将挥发物蒸发，用MeOH(10ml)处理残留物并再次蒸发，得到白色固体。用EtOH洗涤所述产物并干燥，m.p.248-250℃。NMR(D2O)，31P-2.21ppm。1H，1.20-1.75(m，8H)，3.35(m，1H)，4.24(m，1H)。对C7H15N2O4P进行的分析计算：C，37.84；H，6.75；N，12.61；实测：C，37.48；H，6.49；N，12.36。
选择性地，化合物11还可通过在室温用三氟乙酸对N-(顺-2-Boc-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯进行处理以去除“Boc”保护基团，从而得到N-(顺-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯，然后在室温进行溴代三甲基硅烷介导的脱烷基化。尽管相对于前述的“一锅”法，该方法包括两个步骤，但其可在更短时间内完成。
实施例13
反-2-氨基环己基氨基甲酰基磷酸(11a)
a)N-(反-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯
在10分钟期间，向反-1，2-二氨基环己烷(0.53ml，4.41mMol)的MeCN(5ml)溶液中逐滴加入溶解于MeCN(5ml)中的三乙基磷酰基硫羟甲酸酯(1g，4.41mMol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。用31P NMR光谱对该反应混合物进行检测，揭示了整合比为72∶28的-0.764ppm和-0.171ppm两个峰的存在，其表示产物。主要峰认为是属于双磷酰基甲酸化产物。为了对产物进行分离，如下所述用“Boc-酸酐”对反应混合物进行处理。
b)N-(反-2-[Boc-氨基]环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯
向溶解于EtOH中的上一步产物中加入“Boc-酸酐”(1g，4.58mMol)并在室温将该反应混合物搅拌过夜。将溶剂在真空中去除并将残留物通过层析(AcOEt/石油醚，8∶2)进行分离，得到0.42g单磷酸化产物(Rf＝0.48)，m.p.＞240℃。NMR(CDCl3)31P-1.61ppm。1H，1.1-1.5(m，19H，环己基+Boc+2×CH3CH2O)，1.72(m，2H，环己基)，2.04(m，2H，环己基)，3.4(m，1H，CHNHBoc)，3.7(m，1H，CHNHCO)，4.2(m，4H，2×CH3CH2O)，4.7(d，J＝6.9Hz，1H，NHBoc)，7.42(br d，J＝6.9Hz，1H，NHCO)。对C16H31N2O5P进行的分析计算：C，50.80；H，8.20，N，7.40；实测：C，50.88；H，8.17；N，7.25。
在对第一反应物进行洗脱后，用9∶1的AcOEt/MeOH将柱子展开，从而将从二磷酸化得到的第二反应物洗脱，得到0.223g，Rf＝0.1，m.p.150-152℃。对C16H32N2O8P2进行的分析计算：C，43.44；H，7.24；N，6.33；实测：C，43.26；H，7.30；N，6.14.
c)(N-(反-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸(11a)
将N-(反-2-B-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸二乙基酯(0.4g，1.06mMol)和TMSBr(0.8ml，6.18mMol)在干燥二噁烷(10ml)中的溶液搅拌回流3小时并在室温过夜。将溶剂蒸发，加入MeOH(10ml)并再次蒸发，得到浅棕色固体，从EtOH中重结晶。0.18g，76％，m.p.＞240℃。NMR(D2O)31P-3.15ppm。1H，1.0-2.0(m’s，8H，环己基)，3.04(td，J＝11.7，3.9Hz，1H，CHNH2)，3.77(td，J＝11.7，3.9Hz，1H，CHNHCO)。对C7H15N2O4P进行的分析计算：C，37.84；H，6.75；N，12.61；实测：C，37.18；H，6.75；N，11.96。
B.生物学研究
在下述模型中评价生物学效果，该效果总结于上表1中。
Matrigel((商)基质胶)化学侵袭分析
该分析通过抑制由癌细胞产生的MMP来对所述化合物在体外抑制癌细胞侵袭性的效力进行度量。该分析使用与肿瘤细胞为进行扩散而必须穿过的天然基底膜类似的重构基底膜制备物。被测化合物以不同的浓度加入侵袭室，并与未处理的制备物比较所得的侵袭情况。
Matrigel化学侵袭试验的描述
a)所述化学侵袭分析是在Boyden室中进行的。在聚碳酸酯滤器(无PVP，Nucleopore)上对Matrigel(25μg)进行干燥。使用成纤维细胞条件培养基(来自于在无血清DMEM培养基中培养至汇合成片的NIH-3T3细胞)作为化学引诱剂。通过将细胞短暂暴露于1mM的EDTA来收获细胞，用含有0.1％牛血清白蛋白的DMEM洗涤细胞，并将其放入Boyden室(200,000细胞)。将该室在潮湿的培养箱中在37℃、5％CO2、95％空气条件下培养6小时。将穿过Matrigel层并附着于滤器下表面的细胞用Diff Quick(American Scientific Products)染色并计数。
在100μM、50μM和10μM三种浓度下检出了多种作为潜在抑制物的化合物。在100μM条件下没有活性的化合物被归为是没有活性的。在50μM条件下得到的结果(以百分比表示)列于表1。
体外MMP抑制效力(IC50值)的测定
将商购的重组MMP-2和MMP-9酶与琥珀酰胶原以四种不同浓度孵育3小时。将被测化合物以四至六种不同浓度加入所述重组酶中，抑制效果通过ELISA读数器来度量以比色变化进行表达。由所得的动态数据来计算抑制活性(IC50)。
内皮细胞毛细管的形成
检测出一些化合物具有抑制毛细管形成的效力，毛细管形成是血管生成的体外模型，而血管生成是原发肿瘤和转移损伤的发展中的关键步骤。内皮细胞向新形成肿瘤的迁移是血管生成的初始阶段，并依赖于MMP的表达。通过使用对内皮细胞管形成进行检测的这一分析，评价一些氨基甲酰基磷酸酯在100μM～5μM浓度范围内对血管生成的效果。表1显示这些氨基甲酰基磷酸酯在50μM浓度时进行测试所得的结果。
内皮细胞毛细管形成试验的描述
使用1mM的EDTA来收获内皮细胞，并将其以每孔50,000个细胞的量加入到24孔板的Matrigel层。附着后，加入1ml培养基并对所述板作为单层培养物进行培养。使用Hoffman光学设备每小时对所述板进行分析。该分析用来评价对类似于毛细管结构形成的抑制因子或刺激因子，所述抑制因子或刺激因子可被加入到培养基中。
动物模型中的肿瘤生长和转移--体内试验
通过腹膜内(IP)和经口的(PO)给药，在鼠黑色素瘤模型中对新的氨基甲酰基磷酸酯抑制体内转移损伤形成的能力进行了检测。在该模型中，将肿瘤细胞注射入小鼠的尾静脉，以50mg/kg每日剂量的被测化合物进行给药处理21天，随后在适当的固定后对在这些小鼠肺上形成的肿瘤进行计数。四种化合物8～11中的每一种都通过腹膜内注射或口服途径对每组8只的小鼠进行给药。所述结果列于表1。从该结果可看出所述新的氨基甲酰基磷酸酯具有极大改善的口服生物利用率。这一点特别重要，因为口服给药是对患者最方便的一种给药形式，尤其是对于长期慢性治疗，例如考虑使用本发明主题药物的长期慢性治疗。
代表性氨基甲酰基磷酸酯的急性体内毒性的测定
以50mg/kg、250mg/kg和500mg/kg三种剂量对每组8只的健康小鼠进行化合物1和11的每日给药，持续两周。与化合物1相关的毒性结果见于图1，与新化合物11相关的毒性结果见于图2。从这些图中可明显看出环戊基衍生物1在250mg/kg和500mg/kg剂量是有毒的，而2-氨基环己基衍生物11，甚至在10倍于有效剂量时，即500mg/kg也不具有任何毒性。
再狭窄的兔子模型
根据耶路撒冷希伯来大学和国家卫生研究院(USA)的动物看护指南，使用了重量在2.5kg到3.5kg之间的新西兰白兔(Harlan Laboratories，耶路撒冷，以色列)。在血管形成术之前30天开始，采用2％胆固醇和6％花生油的致动脉粥样硬化食谱对动物进行饲喂。确认了血胆固醇过多症(血浆胆固醇：1200mg/dL)。用甲苯噻嗪(7mg/kg)和克他命(40mg/kg)使动物麻醉。将肝素(200U/kg)、阿托品(0.05mg)和诺氟沙星烟酸酯(70mg)给药。用3mm的血管形成术球囊导管在左侧颈总动脉上实施球囊损伤(Cordis，在8atm.膨胀231分钟)。将随机分派的动物在-1、+1、+4、+6和+8天进行化合物11的IP注射给药(总剂量为70mg/kg)。对照动物接受盐水。研究人员对进行试验的实验组类型是不知情的。在用喷妥撒实施安乐死后，用150ml的4％甲醛溶液(pH7.4)对动脉进行原位灌注固定，进行形态测量分析处理，并用Verhoeff弹性蛋白染色法、Mayer苏木精和曙红以及改进的Movat五色染料进行染色。在实验组中使用五只动物，在对照组中也使用五只动物。
结果
在将70mg/kg的顺-2-氨基环己基氨基甲酰基磷酸，即化合物11，分5剂进行为期8天的腹膜内处理后30天，在再狭窄的高血胆固醇兔子模型中观察到了明显和显著地对再狭窄的抑制。这些结果见于图3和图4。更具体的，图3显示在对照组中以及化合物11处理组中新形成的内膜与血管壁厚度之间的比率的比较。图4显示对照组中以及化合物11处理组中血管的封闭横截面的比较。
在这一模型中，对再狭窄的显著抑制相对于其他治疗性用药方式(多种抗炎症或抗增殖剂)是独一无二的。此外，在同一模型中，采用已知MMP抑制物如蛙毒素对再狭窄进行处理是失败的。应该注意到，尽管所述动脉的尺寸通常较小，但在处理组中还是获得了较大的腔。所述血管的血管壁和闭塞区域的组织学图片如图5A(化合物11处理组)和5B(未处理，对照组)所示。因此，这可能提示较低剂量同样会有效减轻再狭窄而不影响血管尺寸。
不受理论的束缚，提示本发明新化合物的作用方式是通过MMP抑制和/或血管生成的抑制。
前列腺肿瘤模型
将用荧光素酶基因转染的人前列腺肿瘤细胞DU145、PC3或LMCap常位注射到雄性小鼠的前列腺(2×106细胞/小鼠)中。实验小鼠每天用化合物11进行处理(50mg/kg IP)。采用对光子敏感的冷电荷耦合装置照相机(CCCD)在肿瘤植入后14天起，每周对小鼠的局部肿瘤生长与转移灶形成进行监控。所释放出的光子转化为与暴露于荧光素的肿瘤细胞释放出光子量成比例的数码影像。图6显示常位前列腺癌模型的对照实验的结果，其中对小鼠进行了5周没有处理的监测。图7显示常位前列腺癌模型处理组所得的实验结果，其中对小鼠进行了5周每日腹膜内注射化合物11的处理。由此可见，由化合物11处理的小鼠表现出显著降低的肿瘤体积和显著降低的肿瘤扩散。所以，化合物11抑制了所述肿瘤的转移散布，并且还明显地防止了局部肿瘤的生长，这可以从处理的小鼠中具有较小的体积肿瘤明显看出。
Claims (19)
1.下式I的化合物：
该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，
其中：
R1和R2相同或不同且各自选自氢、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2与氧和磷原子一起形成二氧杂磷杂环烷环；
X为O或S；以及
当X为O时，R3选自选择性带有取代基的二环烷基、选择性带有取代基的环烷基烷基以及带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；当X为S时，R3选自二环烷基、环烷基烷基或选择性地带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基；其条件为：
当X为O时，R3不是环己基甲基；以及
当X为S时，R3不是环己基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为O且R3选自带有取代基的环烷基或带有取代基的二环烷基。
3.如权利要求1所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为O且R3选自二环烷基、环烷基烷基或带有至少一个氨基取代基的环烷基。
4.如权利要求2所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为O且R3为带有取代基的环己基。
5.如权利要求4所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为O且R3选自环己基乙基、降冰片基或2-氨基环己基。
6.如权利要求1所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为S且R3选自二环烷基、环烷基烷基或带有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一个取代基的环烷基。
7.如权利要求6所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为S且R3是带有至少一个氨基取代基的环烷基。
8.如权利要求6所述的式I化合物，该化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，其中X为S且R3选自环己基乙基、降冰片基、2-氨基环己基或环己基甲基。
9.如权利要求5所述的化合物，其中X为O且R3选自(R)-1-环己基乙基、内-2-降冰片基或顺-2-氨基环己基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中X为S且R3为环己基甲基。
11.如权利要求1所述的式I化合物，该化合物选自：
N-(环己基甲基)硫代氨基甲酰基磷酸；
N-[1-环己基乙基]氨基甲酰基磷酸；
N-[2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸；
N-(2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸；
这些化合物的旋光体以及这些化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
12.N-(顺-2-氨基环己基)氨基甲酰基磷酸及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
13.包含权利要求1所述式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，作为活性成分的所述式I化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，该药物组合物用于防止、治疗和/或预防与基质金属蛋白酶相关的病状或病情。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述病状选自癌症、关节炎、再狭窄或多发性硬化。
16.如权利要求1所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述式I化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。
17.如权利要求16所述的在制备药物中的用途，所述药物用于对选自癌症、关节炎、再狭窄或多发性硬化的病状进行治疗或控制。
18.治疗患有病状的哺乳动物的方法，所述病状通过抑制基质金属蛋白酶来减轻，所述方法包括向需要的个体施用有效量的如权利要求1所述的式I化合物，该式I化合物包括该式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物，该式I化合物的几何异构体和旋光体，以及所述异构体和旋光体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。
19.如权利要求18所述的方法，其中通过抑制基质金属蛋白酶来减轻的病状选自癌症、关节炎、再狭窄或多发性硬化。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46040803P | 2003-04-07 | 2003-04-07 | |
| US60/460,408 | 2003-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1768069A true CN1768069A (zh) | 2006-05-03 |
| CN100378112C CN100378112C (zh) | 2008-04-02 |
Family
ID=33159769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800091823A Expired - Fee Related CN100378112C (zh) | 2003-04-07 | 2004-04-01 | 新的氨基甲酰基磷酸酯和硫代氨基甲酰基磷酸酯以及包含它们的药物组合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7345033B2 (zh) |
| EP (1) | EP1611143A2 (zh) |
| JP (1) | JP2006522108A (zh) |
| CN (1) | CN100378112C (zh) |
| AU (1) | AU2004228478A1 (zh) |
| CA (1) | CA2521384A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05010736A (zh) |
| WO (1) | WO2004089962A2 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2393495B1 (en) | 2009-02-09 | 2014-07-23 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Carbamoylphosphonates as inhibitors and uses thereof |
| DE102010062928B4 (de) | 2010-12-13 | 2023-09-07 | Robert Bosch Gmbh | Wischvorrichtung |
| EP2671575A1 (en) * | 2012-06-04 | 2013-12-11 | Universität Regensburg | Ras inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL132315A0 (en) * | 1999-10-11 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
-
2004
- 2004-04-01 CN CNB2004800091823A patent/CN100378112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-01 CA CA002521384A patent/CA2521384A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-01 MX MXPA05010736A patent/MXPA05010736A/es unknown
- 2004-04-01 JP JP2006507598A patent/JP2006522108A/ja active Pending
- 2004-04-01 WO PCT/IL2004/000302 patent/WO2004089962A2/en active Application Filing
- 2004-04-01 EP EP04725138A patent/EP1611143A2/en not_active Withdrawn
- 2004-04-01 AU AU2004228478A patent/AU2004228478A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-06 US US11/244,405 patent/US7345033B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7345033B2 (en) | 2008-03-18 |
| WO2004089962A2 (en) | 2004-10-21 |
| EP1611143A2 (en) | 2006-01-04 |
| US20060111328A1 (en) | 2006-05-25 |
| CN100378112C (zh) | 2008-04-02 |
| WO2004089962A3 (en) | 2005-07-21 |
| JP2006522108A (ja) | 2006-09-28 |
| CA2521384A1 (en) | 2004-10-21 |
| AU2004228478A1 (en) | 2004-10-21 |
| MXPA05010736A (es) | 2005-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1649869A (zh) | 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物 | |
| AU2009308511B2 (en) | Transition metal complexes of a bis[thiohydrazide amide] compound | |
| CN1347318A (zh) | Impdh酶抑制剂 | |
| KR20080098490A (ko) | 티로신 키나제 억제제 및 이의 용도 | |
| CA2843853A1 (en) | Macrocyclic insulin-degrading enzyme (ide) inhibitors and uses thereof | |
| CN1533279A (zh) | 用于活化γ/δT-细胞的有机磷化合物 | |
| CN1315863A (zh) | 迷迭香酸及其衍生物用作免疫抑制剂或sh2介导过程的抑制剂 | |
| CA2387591A1 (fr) | Utilisation de derives d'indirubine pour la fabrication de medicaments | |
| CN1436241A (zh) | 鞘氨醇激酶及其应用 | |
| CN1085672C (zh) | 膦酰基羧酸的磷脂衍生物、其生产方法及其作为抗病毒药物的用途 | |
| CN1768069A (zh) | 新的氨基甲酰基磷酸酯和硫代氨基甲酰基磷酸酯以及包含它们的药物组合物 | |
| CN101074189A (zh) | 苯乙烯酸衍生物及其在制备血管靶向剂药物中的应用 | |
| CN1332724A (zh) | N－芳基磺酰氨基酸ω－酰胺 | |
| CA2758103C (fr) | Peptides cycliques a activite antiparasitaire | |
| CN1116871C (zh) | 含有s－烷基异硫脲鎓衍生物的药物组合物 | |
| JP2009522234A (ja) | ホスホリパーゼａ２を阻害する組成物および方法 | |
| US7468359B2 (en) | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors | |
| CN1234707C (zh) | 抗肿瘤药甲氨蝶呤衍生物及其在药学上的用途 | |
| CN1296489A (zh) | 膦酸二酯衍生物 | |
| CA2360787A1 (fr) | Pseudo-peptides phosphiniques inhibiteurs des metalloproteases matricielles | |
| CN1406233A (zh) | 用于病毒性疾病的药物 | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1610667A (zh) | 新型3－硝基吡啶衍生物和含有该衍生物的药物组合物 | |
| CN100415757C (zh) | 含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN1181057C (zh) | 新型5-嘧啶甲酰胺衍生物和含有所述衍生物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080402 |