CN100415757C - 含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用。见该化合物结构式：其中，R1为自选烷基，可以为脂肪或取代芳香烷基；R2，R3为烷基，尤其乙基或甲基；n为1-6。B为杂环碱，尤其是核苷类生物碱，如取代嘌呤环以及嘧啶环。该化合物应用于抗HBV或抗HIV病毒药物组合物中具有较好的抗炎活性。
Description
技术领域
本发明涉及无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒HIV(human immunodeficiencyvirus)引起的免疫细胞死亡而产生的综合症，是一种高病死率的病毒感染性疾病。HIV感染人体后，首先侵入血液中的T淋巴细胞-T4细胞(整个人体免疫系统中起主导作用的免疫细胞)，在其中生长繁殖，大量破坏了该细胞，致使人体自身的免疫功能下降，机体的抵抗能力减低，进而导致人体内各种微生物及寄生物感染泛滥，最终引致人体染病。可以引起此种病感染的病源有数十种，它们可以交替感染，混合感染及反复感染，甚至可引发机会性肿瘤，产生多种染病的症状，因此称此种病为获得性免疫缺陷综合症(aquired immuno deficiency syndrome，AIDS)。
HIV的生命周期可分为早期和晚期两个阶段。病毒的吸附和穿入、基因组RNA的逆转录及整和为早期；调控基因的早期表达，结构基因和酶类基因的晚期表达以及毒粒的装配和出芽释放等几个环节为病毒增殖的晚期。
HIV病毒是一种比细菌还小的多，且结构又最简单的微生物，他没有细胞结构，主要由外部蛋白质和内部核酸所组成。核酸也只有RNA而没有DNA。这种病毒能够感染宿主的多种组织和细胞。它的繁殖也是以在宿主细胞中复制核酸，合成蛋白质再装配在一起构成完整病毒体的方式进行。尤其是HIV可潜伏于中枢神经系统(CNS)的细胞中，在那里由于血脑屏障的保护作用，许多药物都不能通过，即使某些药物可以通过血脑屏障，受HIV损伤的脑细胞也不能再恢复，而且继发于艾滋病的疾病如KS，淋巴病和某些机会性感染所引起的并发症也很难医治，这就使治疗问题更加困难。由于寻找安全有效的抗艾滋病毒药物仍是一个尚未解决的问题，所以该类药物的研制与开发是临床的迫切需要，也是一个难度较大，挑战性较强的研究领域。
以病毒繁殖过程中所需要的特异性酶做为靶点，通过改变底物的结构，选择性抑制这些特异性酶或作为特异性酶的底物掺如病毒复制的基因组，使病毒DNA或RNA链终止延伸。艾滋病的病原体即HIV自1983年获得分离确证以来，研究发现其繁殖过程大致可分为以下几个步骤：吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等。每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是关键步骤，需要某些特异性核酸参与。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂。包括逆转录酶(RT)抑制剂(它抑制HIV从mRNA转录DNA)、蛋白质合成酶抑制剂、逆转录酶启动因子(TAT)抑制剂以及干扰病毒复制过程的其他HIV抑制剂。目前仅有逆转录酶和HIV蛋白酶抑制剂被批准用于治疗艾滋病。
关于抗艾滋病毒的药物到2001年为止已经批准的有12种，可分为三大类：
(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)，其作用于HIV，DNA等逆转录酶连接过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制。现有药物有AZT、3TC、ddI、ddC、d4T和abacavir。
(2)非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors，NNRTI)，其作用机制是阻止HIV和RNA直接连接RT，不让其编码成DNA。现有药物有Nevirapine和Delavirdine。
(3)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PI)，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。现有药物有Saquinavir、Indinavir、Ritonavir和Nelfinavir。在这12种抗艾滋病药物中以核苷类逆转录酶抑制剂占大多数。
继核苷类逆转录酶抑制剂之后，出现了一类新型无环核苷膦酸酯类抗病毒药物。无环核苷膦酸酯类似物都具有广谱的抗各种DNA病毒以及逆转录酶病毒的活性。其中阿地福韦的口服前药双特戊酰氧甲酯(adefovir；hepsera)已被美国FDA和欧洲EMEA批准用作艾滋病病人的HBV(hepatitis B)感染性疾病的一线治疗药物。其中PMPA的口服前药(tenofovir；viread)也已被美国FDA批准，作为艾滋病病人的HIV感染性疾病的一线治疗药物。但在现有文献中，迄今尚未见有本发明之含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物的报道以及它用于抗病毒的用途。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一系列新颖的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物；另一目的在于提供该化合物的制备方法；本发明的又一目的在于提供该化合物在药物组合物中的应用。
为了实现本发明目的，技术方案如下实现：
该含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物其特征在于，其为通式(I)的结构：
其中，R1为烷基；R2，R3为烷基，尤其乙基或甲基；n为1-6一种；B为取代嘌呤环或嘧啶环。
前述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其中通式化合物是以下化合物之一：
9-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)乙基)-腺嘌呤；
9-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-对硝基苯甲酰胺)乙基)-腺嘌呤；
9-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺)乙基)-腺嘌呤；
9-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-特戊酰胺)乙基)-腺嘌呤；
9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)正己基)-尿嘧啶；
9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-对硝基苯甲酰胺)正己基)-尿嘧啶；
9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-特戊酰胺)正己基)-尿嘧啶；
本发明的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(A)以亚磷酸二乙酯(1)为起始原料，在0.1个当量的三乙胺的催化作用下与1.02个当量的多聚甲醛在55℃时羟甲基化，3小时后得到羟甲基磷酸二乙酯(2)；(2)与1.05个当量的对甲苯磺酰氯在1.1个当量的三乙胺做缚酸剂的条件下，在乙醚溶剂中0℃下进行磺酰化反应，室温下过夜，得到对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯(3)。得到的对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯与1.1个当量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在1.1个当量的DBU做碱的条件下，80℃反应10个小时；得到的产物再在乙醇中经1.2个当量的水合肼室温下水解2小时，生成N-氧亚甲基磷酸二乙酯胺(5)。(5)再与1-1.2个当量的各种酰氯在0℃时进行酰化反应得到系列N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺(6)。(B)摩尔比为1∶1.5的腺嘌呤(7)与碳酸亚乙基酯在催化量氢氧化钠的作用下，在DMF中150℃下回流5小时，得到9-羟乙基腺嘌呤(8)；(8)再与1.2当量的对甲苯磺酰氯在吡啶中，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的催化作用下，60℃反应5小时得到9-氯乙基腺嘌呤(9)。(C)嘧啶环的烷基化需要先在六甲基二硅氮烷做溶剂的条件下，120℃时将羰基的氧原子进行保护；再与2个当量相应的烷基化试剂60℃下反应，得到所需的侧链带有离去基的烷基嘧啶碱。
(D)摩尔比为1∶1的N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺系列衍生物(6)与侧链带有一定离去基的烷基杂环碱在DBU碱的作用下，60-80℃进行烷基化反应6-12小时，即得到目标化合物13和14。
本发明的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、戊醇、异戊醇或它们的混合物；所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺及其混合物；所述的酰氯为各种取代苯甲酰氯以及脂肪基酰氯。
本发明的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物为抗HBV或抗HIV病毒药物。所述HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
本发明的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物的制备方法的反应方程式为：
13a，R1＝Ph；13b，R1＝4-NO2-Ph；13c，R1＝3，4-OMe-Ph；13d，R1＝C(CH3)3
14a，R1＝Ph；14b，R1＝4-NO2-Ph；14c，R1＝C(CH3)3
R1为烷基或苯基或4-NO2-苯基。
本发明有益效果在于该化合物作为抗HBV或抗HIV病毒药物组合物，具有较好的抗炎活性；其合成方法简洁、可行，具有较高的收率。为合成抗HBV或抗HIV病毒药物打下了较好的基础，极具研究开发价值。
具体实施方式：
根据本发明通式化合物I的合成路线并结合实例对发明做进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例19-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)乙基)-腺嘌呤
(A)羟甲基磷酸二乙酯(2)的制备
在装有回流冷凝管，温度计和磁搅拌装置的三口圆底烧瓶中加入亚磷酸二乙酯(10mL，77.7mol)，多聚甲醛(2.33g，77.7mol)，三乙胺(1.1mL，7.77mol)，混合后慢慢加热至55℃。在此温度下搅拌约0.5h，反应开始，剧烈放热，温度很快升至90℃。多聚甲醛溶解，温度下降，TLC(4％甲醇∶二氯甲烷)检测反应完毕。反应混合物在70℃下继续搅拌约3h。
(B)对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯(3)的制备
将步骤(A)中反应混合物不加处理，溶于乙醚(100mL)中，室温下向其中滴入三乙胺(10.8mL，77.7mol)约十五分钟滴加完毕。然后冰浴冷却至0℃，在0℃边搅拌边滴加(13.63g，77.7mol)对氯苯磺酰氯在乙醚(100mL)中的溶液，滴加过程中有大量白色固体生成。约一小时滴加完毕，继续搅拌至温度升为室温。室温下反应过夜，TLC(60％乙酸乙酯∶石油醚)分析，反应完毕。反应液过滤，固体用乙醚洗涤，滤液浓缩得油状液体。进一步分离纯化采用30％乙酸乙酯∶石油醚柱层析，收率分别为88％。
1H-NMR(CDCl3)：1.227(t，6H，CH3)，2.373(s，3H，CCH3)，3.992-4.134(m，6H，POCH2，PCH2O)，7.281(d，2H，CH)，7.742(d，2H，CH)。
(C)N-氧亚甲基磷酸二乙酯胺(5)的制备
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.061mol)，对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯(3)(21g，0.061mol)溶于DMF(100mL)中，室温下边搅拌边滴加DBU(1，8-二氮杂二环)(9.2mL，0.061mol)。约10分钟滴加完毕，反应液微热.然后加热至80℃，并在80℃下搅拌，TLC(60％乙酸乙酯∶石油醚)跟踪反应，约10小时反应完毕。冷却后，向反应液中倒入100mL水，用甲苯(50mL*2)萃取。合并甲苯相，浓缩得油状物。将所得油状物溶于200mL乙醇中，加入水合肼(3.7mL，0.074mol)，室温搅拌，约5分钟后，大量白色固体析出。继续搅拌约2小时。将反应液过滤，固体用少量乙醇洗涤，滤液浓缩得油状产物。进一步纯化采用2％甲醇∶二氯甲烷柱层析(4g，68.4％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.268(t，6H，CH3)，3.997(d，2H，PCH2O)，4.096(m，4，POCH2)，5.609(s，2，ONH2)。
也可将浓缩的油状物溶于少量水中，用稀盐酸中和至pH＝7。所得水溶液用乙酸乙酯萃取两遍后，蒸干水得白色固体，即N-氧亚甲基磷酸二乙酯胺的盐酸盐。
(D)N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺系列衍生物(6)的制备
以N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-苯甲酰胺(6)为例说明其实验操作步骤：
N-氧亚甲基膦酸二乙酯胺(2g，10.93mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.83mL，13.11mmol)，将此溶液用冰浴冷却至0℃，在此温度下边搅拌边滴加苯甲酰氯(1.27mL，10.93mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液。约0.5小时滴加完毕，有白色固体析出。保持0℃搅拌约1小时，然后升至室温。TLC检测(60％乙酸乙酯∶石油醚)反应完毕。反应混合液用水洗两遍，水相用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，浓缩得油状物。用30％乙酸乙酯∶石油醚柱层析得产物N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)苯甲酰胺2.0克，收率63.6％。
(E)9-N-(2-羟乙基)-腺嘌呤(8)的制备
将腺嘌呤(10g，74mmol)，碳酸乙烯酯(9.8g，111mmol)以及催化量的氢氧化钠混合于100mL DMF中，反应液缓慢加热至150℃，并在此温度下保持回流约5小时。反应过程中反应液逐渐变得澄清，且有二氧化碳气体产生。TLC(10％甲醇∶二氯甲烷加几滴三乙胺)检测反应完毕，反应液冷却至室温。减压蒸馏将DMF蒸走。剩下固体在水中结晶，得白色固体10.1克，收率76％。
(F)9-N-(2-氯乙基)-腺嘌呤(9)的制备
9-N-(2-羟乙基)-腺嘌呤(8)(5g，27.9mmol)，对甲苯磺酰氯(6.38g，33.5mmol)以及催化量的DMAP(4-二甲氨基吡啶)混合于干燥的吡啶(25mL)中，缓慢加热至60℃，在此温度下搅拌约5小时，TLC(4％甲醇∶二氯甲烷)检测反应基本完毕。将反应液减压蒸馏蒸走吡啶，所得粘稠固体用二氯甲烷稀释，静止隔夜，有大量固体析出，过滤，干燥得粗产品5克，收率90.7％。进一步纯化可采用2％甲醇∶二氯甲烷柱层析。
1H-NMR(DMSO)：4.087(t，2H，NCH2)，4.601(t，2H，ClCH2)，8.489(s，1H，NH)，8.511(s，1H，NH)，9.018(s，2H，NH2)。
(G)9-[2-(N-二乙基膦酰甲氧基-酰胺)乙基]-腺嘌呤类似物以及9-[6-(N-二乙基膦酰甲氧基-酰胺)正己基]-尿嘧啶类似物的制备，以9-[2-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)乙基]-腺嘌呤为例：
N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-苯甲酰胺(200mg，0.7mmol)，9-N-(2-氯乙基)-腺嘌呤(9)(138mg，0.7mmol)，DBU(105ul，0.7mmol)以及催化量的四乙基碘化胺混合于干燥的DMF(2mL)中，保持温度60℃下搅拌约10小时。TLC(2％甲醇∶二氯甲烷三次)跟踪反应直到反应基本完毕。减压蒸干DMF，残留油状物用2％甲醇∶二氯甲烷柱层析，得目标化合物。
13a：R1＝Ph，n＝2，R2＝R3＝C2H5(in CDCl3)：1.270(t，6H，2CH3)，4.163(m，4H，PO2CH2)，4.404(d，2H，PCH2O)，4.518(t，2H，ONCH2)，4.622(t，2H，NCH2)，6.637(s，2H，NH2)，7.219(t，2H，CH)，7.304(t，1H，CH)，7.404(d，2H，CCH)，8.040(s，1H，NCHN)，8.243(s，1H，NCHN)。
13b：R1＝4-NO2-Ph，n＝2，R2＝R3＝C2H5(in CDCl3)：1.270(t，6H，2CH3)，3.432(s，1H，H2O)，4.134(m，4H，PO2CH2)，4.422(d，2，PCH2O)，4.574(t，2H，ONCH2)，4.813(t，2H，NCH2)，6.450(s，2H，NH2)，7.613(d，2H，CH)，7.948(s，1H，NCHN)，8.038(d，2H，CH)，8.253(s，1H，NCHN)。
13c：R1＝3，4-OMe-Ph，n＝2，R2＝R3＝C2H5(CDCl3)：1.260(t，6H，2CH3)，3.740(s，3H，OCH3)，3.795(s，3H，OCH3)，4.127(m，4H，PO2CH2)，4.387(d，2，PCH2O)，4.507(t，2H，ONCH2)，4.617(t，2H，NCH2)，6.247(s，2H，NH2)，6.696(d，1H，CH)，6.965(d，2H，CH)，8.058(s，1H，NCHN)，8.239(s，1H，NCHN)。
13d：R1＝C(CH3)3，n＝2，R2＝R3＝C2H5(CDCl3)：0.929(s，9H，C(CH3)3)，1.260(t，6H，2CH3)，3.087(s，1.9H，H2O)，4.087(m，4H，2POCH2)，4.211(d，2H，PCH2O)，4.457(t，2H，ONCH2)，4.596(t，2H，NCH2)，6.347(s，2H，NH2)，7.891(s，1H，NCHN)，8.270(s，1H，NCHN)。
14a：R1＝Ph，n＝6，R2＝R3＝C2H5(CDCl3)：1.202(t，6H，2CH3)，1.247-1.622(m，8H，(CH2)4)，3.584(t，2H，ONCH2)，4.063(m，4H，2POCH2)，4.169(t，2H，NCH2)，4.332(d，2H，PCH2O)，5.560(d，1H，CH)，7.112(d，1H，NCH)，7.244(m，3H，CH＝CH-CH)，7.560(d，2H，CH)，10.421(s，1H，NH)。
实施例2
(1)1-N-(6-溴己烷)-尿嘧啶(12)的制备
尿嘧啶(5g，44.61mmol)，HMDS(六甲基二硅氮烷)(20mL)，催化量硫酸铵混合物在约120℃下回流直到混合物变得澄清。减压蒸走过量的HMDS，残留微量的HMDS用甲苯带走，最后得无色油状物。将所得油状物溶于DMF(50mL)，再向其中加入1，6-二溴己烷(14mL，89.21mmol)。反应混合物在80℃下搅拌约24小时，TLC(80％乙酸乙酯∶石油醚)跟踪至反应完全。将反应液减压浓缩，冷却后析出大量白色固体。将固体过滤，并用少量乙酸乙酯洗涤。合并滤液，减压蒸干溶剂得固体剩余物，用硅胶柱分离(40％乙酸乙酯∶石油醚)得纯化合物(12)3.35克，收率27.3％。
1H-NMR(CDCl3)：1.297-1.871(m，8H，CH2)，3.379(t，2H，CH2Br)，3.705(t，2H，NCH2)，5.696(d，1H，CH)，7.138(d，1H，CH)，9.369(d，1H，NH)。
(2)9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-酰胺)正己基)-尿嘧啶类似物的制备，以9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)正己基)-尿嘧啶(14a)为例：
N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-苯甲酰胺(6a)(200mg，0.7mmol)，1-N-(6-溴己烷)-尿嘧啶(12)(108mg，0.7mmol)，DBU(105ul，0.7mmol)以及催化量的四乙基碘化胺混合于干燥的DMF(2mL)中，保持温度60℃下搅拌约10小时。TLC(2％甲醇∶二氯甲烷三次)跟踪反应直到反应基本完毕。减压蒸干DMF，残留油状物用2％甲醇∶二氯甲烷柱层析，得目标化合物，收率42％。
其它目标化合物的收率分别为：14b，40％；14c，34％。
14a(CDCl3)：1.202(t，6H，2CH3)，1.247-1.622(m，8H，(CH2)4)，3.584(t，2H，ONCH2)，4.063(m，4H，2POCH2)，4.169(t，2H，NCH2)，4.332(d，2H，PCH2O)，5.560(d，1H，CH)，7.112(d，1H，NCH)，7.244(m，3H，CH＝CH-CH)，7.560(d，2H，CH)，10.421(s，1H，NH)。
14b(CDCl3)：1.192-1.307(m，6H，2CH3)，1.324-1.744(m，8H，(CH2)4)，3.688(t，2H，ONCH2)，4.066-4.175(m，4H，POCH2+NCOCH2)，4.305-4.426(m，4H，NCH2+PCH2O)，5.658(d，1H，CH)，7.143(dd，1H，NCH)，7.871(dd，2H，CH)，8.157(dd，2H，CH)。
14c(CDCl3)：1.072(s，9H，C(CH3)3)，1.204(s，9H，C(CH3)3)，1.222-1.706(m，28H，4CH3+2(CH2)4)，3.655-4.287(m，20H，4POCH2+2NCH2+ONCH2+NCOCH2)，5.652(dd，2H，CH)，7.117(dd，2H，NCH)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。
Claims (7)
1. 一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其特征在于，其为通式(I)的结构：
其中，R1为烷基；R2，R3为烷基；n为整数1-6中的一个；B为嘌呤环或嘧啶环。
2. 根据权利要求1所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其特征在于，R2，R3为乙基或甲基。
3. 根据权利要求1所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其中通式化合物是以下化合物之一：
9-(2-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)乙基)-腺嘌呤；
9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-苯甲酰胺)正己基)-尿嘧啶。
4. 一种如权利要求1或2所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物当R1、R2为乙基时的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(A)以亚磷酸二乙酯(1)为起始原料，在碱的催化作用下50-70℃与1-1.1个当量的多聚甲醛反应1-3个小时，得到羟甲基磷酸二乙酯(2)；(2)与1-1.5个当量的对甲苯磺酰氯在1-1.5个当量碱的作用下，在乙醚溶剂中0℃-35℃反应过夜，得到对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯(3)；得到的对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯与1-1.5个当量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在碱的作用下，DMF中加热到60-80℃反应5-15小时，得到的产物再在醇中经1-1.5当量的水合肼室温下水解，生成N-氧亚甲基磷酸二乙酯胺(5)；(5)再与各种酰氯在1-1.5当量范围下，0℃进行酰化反应，时间为2-5小时，得到系列N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺(6)；
(B)腺嘌呤(7)与1-2个当量的碳酸亚乙基酯在催化量碱的作用下，DMF中进行羟乙基化反应，150℃下回流4-10小时得到9-羟乙基腺嘌呤(8)；化合物(8)与1-1.5当量的对甲苯磺酰氯在催化剂以及碱性条件下，50-80℃下反应3-8小时，得到9-氯乙基腺嘌呤(9)；
(C)嘧啶环的烷基化需要先用大量过量的六甲基二硅氮烷在120℃条件下将羰基的氧原子进行保护；再与相应的1-3个当量的烷基化试剂40-80℃条件下反应3-6小时，得到所需的侧链带有离去基的烷基嘧啶碱；
(D)摩尔比为1∶1的N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺系列衍生物(6)与侧链带有一定离去基的烷基杂环碱在特定碱的作用下，50-100℃下进行烷基化反应5-10小时即可。
5. 根据权利要求4所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、戊醇、异戊醇或它们的混合物；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺或它们的混合物；所述的酰氯为苯甲酰氯或脂肪基酰氯。
6. 根据权利要求1或2或3中所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于，药物组合物为抗HBV或抗HIV病毒药物。
7. 根据权利要求6所述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物的应用，其特征在于，所述HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
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| 抗HIV和HBV病毒药物L-FD4C及相关核苷类似物. 胡清萍等人.科学通报，第48卷第17期. 2003 * |
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