JP2963775B2 - 治療性ヌクレオシド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、糖残基の代りに、不飽
和炭素環状環を含有するプリンヌクレオシド同族体、そ
れらの医薬的に許容される誘導体、およびこれらの化合
物を医薬療法で、特に或る種のウイルス感染の処置に使
用することに関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）は、
対象に致死的日和見感染をまねく、免疫抑制疾患もしく
は免疫破壊疾患である。特徴的に、ＡＩＤＳは、Ｔ−細
胞の、特にＯＫＴ^４表面マーカーを有するヘルパー−イ
ンデューサー サブセットの進行性喪失を伴なう。

【０００３】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＡＩ
ＤＳに被患している患者または、多くの場合に、ＡＩＤ
Ｓに進行する症候群を有する患者から、再現性をもって
単離されている。ＨＩＶは細胞変性であり、ＯＫＴ^４マ
ーカーを有するＴ細胞に好んで感染し、この細胞を破壊
するものと見做される。現在、一般的に、ＨＩＶはＡＩ
ＤＳの病因体であると認識されている。

【０００４】ＨＩＶがＡＩＤＳの病因体であることが発
見されて以来、ＡＩＤＳ被患者の処置に有効であること
ができる抗ＨＩＶ化学療法剤に関して多数の提案がなさ
れている。すなわち、たとえば米国特許４，７２４，２
３２には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（こ
の化合物は、ジドバジン〔ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ〕とい
う名前で認められている）、その医薬的に許容される誘
導体およびこれらの化合物を、ＡＩＤＳおよび付随臨床
症状を包含するヒトレトロウイルス感染の処置に使用す
ることが記載されている。Ｖｉｎｃｅ等は、或る種の炭
素環状ヌクレオシド同族体、およびこれらの化合物をＨ
ＩＶに対して使用することを開示している〔Ａｎｔｉｖ
ｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９、（１／２）、１２０
頁（１９８８）〕。Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｂｕｒｇ，
ＶＡ，４月１０〜１４日、１９８８年において、カルボ
ビル（ｃａｒｂｏｖｉｒ）としても知られている、
（±）−９−（シス−４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテニル）グアニン（ＮＳＣ−６１４８４６）
が発表された。

【０００５】世界的に、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は
もう一つの主要なウイルス病因体である。このウイルス
はアジア諸国で最も一般的であり、アフリカのサハラ付
近でも流行している。このウイルスは、病因学的に、原
発性肝細胞癌腫を伴なう。

【０００６】米国には、現在、推定して５００，０００
〜１００万人の感染キャリヤが存在する。慢性活性肝炎
は、キャリヤのうちの２５％以上で発症し、しばしば肝
硬変にまで進行する。米国では毎年、ＨＢＶ関連肝硬変
によって、５０００人が死亡し、多分、１０００人がＨ
ＢＶ関連の肝癌によって死亡している。

【０００７】普遍的なＨＢＶワクチンがあるとしても、
効果的な抗ＨＢＶ化合物に対する要求は継続するものと
考えられる。全世界で２２０億人であると推定される、
持続的感染キャリヤの中の多くの保有者は、ワクチンの
恩恵を受けておらず、ＨＢＶ誘発肝疾患に対する高い危
険性を持ちつづけている。このキャリヤ人口は、特に風
土病域または静脈注射薬物濫用者およびホモセクシャル
の者などの高危険群において、永続する病気発病性の高
い人々の感染原として作用することになる。従って、慢
性感染をコントロールするために、かつまた肝細胞癌腫
への進行を感じるために、効果的な抗ウイルス剤が極め
て求められている。

【０００８】ＨＢＶウイルス感染の臨床的症状は、頭痛
から、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、下痢および腹痛まで
の範囲にわたる。ウイルスの複製は、通常、ヒトにおい
て、数週間または数ケ月の回復期間で、免疫応答によっ
て制御されるが、感染がかなり重篤であると、上記した
ような慢性肝疾患が持続することになる。

【０００９】ヨーロッパ特許明細書；Ｎｏ．３４９２４
２には、或る種の６−置換プリン炭素環状ヌクレオシド
化合物およびこれらの化合物を、特にＨＩＶおよびＨＢ
Ｖの感染の処置に関する医薬療法で使用することが記載
されている。これらのヌクレオシド化合物の中には、
（±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノールおよび（±）−シス−４−〔２
−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ
−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタ
ノールがあるが、これらの化合物は、それらの各エナン
チオマーのラセミ体混合物の形態である。

【００１０】本発明により、ここに、上記の２種の化合
物の各単離エナンチオマーおよびそれらの医薬誘導体が
有利な抗ウイルス活性、特にＨＩＶおよびＨＢＶの感染
に対して有利なウイルス活性を有し、かつまた低い細胞
毒性を組合せて有し、そして（あるいは）このような活
性を有する化合物を製造するための中間体として有用で
あることが見い出された。

【００１１】従って、本発明の特徴の一つに従い、一般
式

【化１５】 （式中、Ｒはシクロプロピルアミノ基またはＮ−シクロ
プロピル−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、そしてＡは
（１Ｓ，４Ｒ）または（１Ｒ，４Ｓ）配置を有する２−
シクロペンテン−１−メタノール−４−イル基を表わ
す）で示されるエナンチオマー化合物およびそれらの誘
導体（たとえばエステル，塩およびエステルの塩）であ
って、対応するエナンチオマーを実質的に含有していな
い（たとえば、１０％ｗ／ｗより少ない程度まで、好ま
しくは、５％ｗ／ｗより少ない程度にまで含有してい
る）エナンチオマーの形態である化合物およびそれらの
誘導体を提供することにある。

【００１２】式（Ｉ）で示される化合物は次の配置を有
する化合物よりなるものと見做される：

【化１６】

【化１７】

【００１３】上記各式中、Ｒは上記に定義されていると
おりである。

【００１４】従って、式（Ｉ）で示されるエナンチオマ
ー化合物、すなわち、対応するエナンチオマーを実質的
に含有していない化合物は下記の化合物よりなる： １）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノール ２）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノール ３）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル ４）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル

【００１５】以下の記載において、式（Ｉ）で示される
（１Ｓ，４Ｒ）エナンチオマー化合物と称する、負
（−）の光学旋光度を有する上記の化合物１）および化
合物３）は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染に対して特に強力
な活性を有し、これらの化合物およびそれらの医薬的に
許容される誘導体は本発明の好適態様を表わす。これら
の化合物はさらにまた、投与すると、血管−脳障壁を透
過し、高レベルの化合物またはその活性代謝体を、ＨＩ
Ｖ感染に特に弱い中枢神経系に提供することができると
いう利点を有する。

【００１６】上記化合物１）は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感
染に対して特に強力な活性を有することから、特に好ま
しい。この化合物はまた、前記で引用した３′−アジド
−３′−デオキシチミジン（ジドバジン）に比較して、
骨髄前駆細胞に対して、有意に低い毒性を有することも
見い出された。

【００１７】本発明によりまた、以下の記載において、
式（Ｉ）で示される（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー化合
物と称する、正（＋）の光学旋光度を有する、上記化合
物２）および化合物４）のホスフェート誘導体が、上記
で引用したもののようなウイルス感染に対して強力な活
性を有することが見い出された。従って、これらのホス
フェート誘導体はもう一つの本発明の好適態様を表わ
す。

【００１８】本明細書において、式（Ｉ）で示される
（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー化合物の「ホスフェート
誘導体」の用語は、ホスフェート基が式（Ｉ）の１−メ
タノール基に結合している誘導体を意味し、モノ−，ジ
−およびトリ−ホスフェートを包含する。

【００１９】式（Ｉ）で示される親の（１Ｒ，４Ｓ）エ
ナンチオマー化合物およびその非ホスフェート誘導体
は、上記ホスフェート誘導体の製造用の中間体として有
用である。

【００２０】上記の式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）
エナンチオマー化合物およびそれらの医薬的に許容され
る誘導体ならびに式（Ｉ）で示される（１Ｒ，４Ｓ）エ
ナンチオマー化合物のホスフェート誘導体を、以下の記
載において、本発明に係る抗ウイルス化合物と称する。

【００２１】本発明のさらに別の特徴は下記のものがあ
る： ａ）特にレトロウイルス感染またはＢ型肝炎ウイルス感
染の処置または予防用の医薬療法に使用するための本発
明に係る抗ウイルス化合物、 ｂ）対象、たとえばヒトなどの哺乳動物におけるレトロ
ウイルス感染およびＢ型肝炎感染の処置または予防方法
であって、対象に、治療有効量の本発明に係る抗ウイル
ス化合物を投与することよりなる方法、および ｃ）上記感染または症状のいずれもの処置または予防用
の医薬の製造において、本発明に係る抗ウイルス化合物
を使用すること。

【００２２】本発明に従い処置または予防することがで
きるレトロウイルス感染の例には、ヒトレトロウイルス
感染、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＨＩ
Ｖ−１、ＨＩＶ−２およびヒトＴ−細胞リンパ趨向性ウ
イルス（ＨＬＴＶ）、たとえばＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴ
ＬＶ−ＩＩ感染が包含される。本発明に係る抗ウイルス
化合物は、ＡＩＤＳおよび関連臨床症状、たとえばＡＩ
ＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節障害
（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経系症状、たとえば多発性
硬化症または局所性不全対麻痺、ならびに、抗−ＨＩＶ
抗体陽性およびＨＩＶ−陽性症状、たとえば無症候の患
者および出血性紫斑病の処置に特に有用である。これら
の化合物はまた、乾せんの処置または予防に使用するこ
ともできる。

【００２３】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物に関連して用いられている「医薬的に許
容される誘導体」の用語は、式（Ｉ）で示される（１
Ｓ，４Ｒ）エナンチオマー化合物の医薬的に許容される
塩，エステルまたはこのようなエステルの塩のいずれ
か、あるいは受容者に投与されると、このようなエナン
チオマー化合物または抗ウイルス的に活性な代謝物質あ
るいはその残基を提供する（直接に、または間接的に）
ことができる、いずれのその他の化合物も意味するもの
とする。

【００２４】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物の好ましいエステルは、エステル基の非
カルボニル部分が直鎖状または分枝鎖状アルキル（たと
えばｎ−プロピル，ｔ−ブチル，ｎ−ブチル）、アルコ
キシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル
（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たと
えばフェノキシメチル）、アリール（たとえば、ハロゲ
ン、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４アルコキシまたは
アミノにより置換されていてもよいフェニル）から選ば
れるカルボン酸エステル；スルホネートエステル、たと
えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえば
メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（たとえばＬ−
バリルまたはＬ−イソロイシル）；およびモノ−，ジ−
またはトリ−ホスフェートエステルを包含する。

【００２５】式（Ｉ）で示される化合物のホスフェート
エステルは、たとえばＣ_１〜２０アルコールまたはその
反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ
_６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化
させることができ、たとえば、２，３−ビス−（ヘキサ
ノイルオキシ）プロピル水素ホスフェートおよび２，３
−ビス−（ヘキサデカニルオキシ）プロピル水素ホスフ
ェート誘導体がある。このような、式（Ｉ）で示される
化合物のさらにエステル化されているホスフェート誘導
体に加えて、本発明はまた、式（Ｉ）で示されるラセミ
体化合物のこのような誘導体を包含する。

【００２６】上記エステルに関して、別段の記載がない
かぎり、存在するアルキル基はいずれも、有利には炭素
原子１〜１８個、特に炭素原子１〜４個を有する。この
ようなエステル中に存在するアリール基はいずれも、有
利にはフェニル基よりなる。

【００２７】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、適当
な酸との一塩基性または二塩基性塩を包含し、このよう
な酸の例には、有機カルボン酸、たとえば酢酸，乳酸，
酒石酸，リンゴ酸，イセチオン酸，ラクトビオン酸およ
びコハク酸，有機スルホン酸、たとえばメタンスルホン
酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸およびｐ−
トルエンスルホン酸、ならびに無機酸、たとえば塩酸，
硫酸，リン酸およびスルフェートメタンスルホネートス
ルファミン酸が包含される。塩酸塩（すなわち、一塩酸
塩および二塩酸塩）は、特に好ましい。

【００２８】本発明に係る、上記の抗ウイルス化合物
は、上記感染または症状を処置するための、別種の治療
剤と組合せて、使用することができる。このような別種
の治療剤の例は、ウイルス感染または付随症状の処置に
有効である薬剤、たとえば３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（ジドバジン）、２′，３′−ジデオキシヌ
クレオシド化合物（たとえば、２′，３′−ジデオキシ
シチジン、２′，３′−ジデオキシアデノシンおよび
２′，３′−ジデオキシイノシン）、非環状ヌクレオシ
ド化合物（たとえば、アシクロビル）、インターフェロ
ン類（たとえば、α−インターフェロン）、腎臓排出機
能抑制剤（たとえば、プロベニシド）、ヌクレオシド輸
送抑制剤（たとえば、ジピリダモール、ジラゼプ、ミオ
−、リド−またはソルフラジン、あるいはヘキソベンジ
ン）、免疫調節剤（たとえば、インターロイキンＩＩお
よび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、可溶性
ＣＤ_４またはその遺伝子工学誘導体、およびホスホノギ
酸を包含する。このような組合せ療法の成分である化合
物は、分離した製剤または配合製剤のどちらかによって
同時に投与することができ、あるいは異なる時点で、た
とえば順次的に、組合せ効果が得られるように、投与す
ることができる。

【００２９】以下の記載においてまた、活性成分と称す
る、本発明に係る抗ウイルス化合物は、経口，直腸，
鼻，局所（口腔内および舌下を含む）、腟および非経口
（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）を包含す
る、いずれか適当な経路によって、治療のために投与す
ることができる。好適経路が、受容者の状態および年
令、感染の種類および選ばれる活性成分によって変わる
ことは明白である。

【００３０】一般に、前記の症状（たとえば、ＡＩＤ
Ｓ）のそれぞれに対する適当な投与量は、１日当りで、
３．０〜１２０ｍｇ（受容者（たとえば、人間）の体重
１ｋｇ当り）の範囲、好ましくは１日当りで、６〜９０
ｍｇ（体重１ｋｇ当り）の範囲、最も好ましくは、１日
当りで、１５〜６０ｍｇ（体重１ｋｇ当り）の範囲であ
る。望ましい投与量は、好ましくは１日の間の適当な間
隔で、２回，３回，４回，５回，６回または７回以上の
分割投与として投与する。これらの分割投与量は、たと
えば単位投与形態当りで、活性成分を１０〜１５００ｍ
ｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５
０〜７００ｍｇ含有する、単位投与形態で投与すること
ができる。

【００３１】理想的には、活性成分は、約１〜約７５μ
Ｍ、好ましくは約２〜５０μＭ、最も好ましくは約３〜
３０μＭのピーク血漿濃度が得られるように投与される
べきである。この目的は、任意に塩類溶液中の、活性成
分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、
または活性成分約１〜約１００ｍｇ／ｋｇを含有する丸
塊として経口投与することにより達成することができ
る。望ましい血中レベルは、連続注入によって、約０．
０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間で投与するか、または
活性成分約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠注
入によって、維持することができる。

【００３２】活性成分は単独で投与することができる
が、医薬製剤として提供すると好ましい。本発明の製剤
は、前記定義のとおりの活性成分の少なくとも１種を、
医薬的に許容される担体または賦形剤の少なくとも１種
とともに含有する。これらの製剤は、経口，直腸，鼻，
局所（口腔内および舌下を含む）、腟または非経口（皮
下，筋肉内，静脈内および皮内を含む）投与に適する製
剤を包含する。これらの製剤は、適当には単位投与形態
で提供することができ、調剤技術で周知の方法のいずれ
によっても調製することができる。このような方法は、
１種または２種以上の補助成分よりなる担体と活性成分
とを配合する工程を包含する。一般に、これらの製剤
は、活性成分を、液状担体または微細な固形担体あるい
はその両方と均一にかつまた緊密に配合し、次いで必要
に応じて、生成物を成形することによって調製する。

【００３３】経口投与に適する本発明の製剤は、それぞ
れ予め定められた量の活性成分を含有する、カプセルま
たは錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒とし
て、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液とし
て、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型
液体エマルジョンとして提供することができる。活性成
分はまた、丸塊，舐剤またはペーストとして提供するこ
ともできる。

【００３４】錠剤は、任意に１種または２種以上の補助
成分とともに、圧縮または成型することによって製造す
ることができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、任
意に結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性稀釈
剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、ナトリウムデンプング
リコレート、架橋型ポビドン、架橋型ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混
合されている、粉末または顆粒などの自由流動形態の活
性成分を圧縮することによって調製することができる。

【００３５】成型錠剤は、適当な機械において、不活性
液状稀釈剤で湿らせた、粉末状化合物の混合物を成型す
ることによって調製することができる。錠剤は、所望に
より、被覆することができ、あるいは刻み目を入れるこ
とができ、また錠剤中に存在する活性成分の、ゆっくり
したまたは制御された放出を得るために、たとえば所望
の放出様相を得るために割合を変えて、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用して、調剤することもでき
る。錠剤はまた、所望により、腸溶被覆を施して、胃以
外の消化器官の部分で放出が生じるようにすることもで
きる。

【００３６】口内に局所投与するのに適する製剤は、風
味付与されている基剤、通常ショ糖およびアラビアゴム
またはトラガカントゴム中に活性成分を含有する舐剤；
ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビ
アゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有するトロー
チ；および適当な液状担体中に活性成分を含有する口腔
洗浄剤を包含する。

【００３７】直腸投与に適する製剤は、たとえばカカオ
脂またはサリチレートを含有する適当な基材を用いる坐
薬として提供することができる。

【００３８】腟投与に適する製剤は、活性成分に加え
て、適当であることが当技術で知られている担体などを
含有する、ペッサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、フォームまたはスプレイ製剤として提供するこ
とができる。

【００３９】非経口投与に適する製剤は、水性および非
水性等張無菌注射溶液（この溶液は、酸化防止剤、緩衝
剤、静菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張に
する溶質を含有することができる）、ならびに水性およ
び非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含
有することができる）を包含する。これらの製剤は、単
位投与量または多回投与量を含有するシールされた容
器、たとえばアンプルまたはバイアルとして提供するこ
とができ、また、使用の直前に、たとえば注射用水のよ
うな無菌液状担体を添加することだけを要する、凍結乾
燥（真空凍結乾燥）状態で保存することができる。その
まま使用できる注射溶液および懸濁液は、前記の種類
の、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することがで
きる。

【００４０】好適な単位投与量製剤は、１日薬用量また
は単位、あるいは上記の１日分割薬用量、あるいはその
適当な一部分の量の活性成分を含有する製剤である。

【００４１】本発明の製剤は、特に前記した成分に加え
て、対象の製剤のタイプに関して当技術で慣用のその他
の助剤を含有することができ、たとえば経口投与に適す
る製剤は、甘味剤、増粘剤および風味付与剤のような追
加の助剤を含有することができる。

【００４２】本発明はさらにまた、前記の式（Ｉ）で示
されるエナンチオマー化合物およびその誘導体の、下記
の製造方法を包含する。エナンチオマー形出発物質およ
び製法に関連して以下に記載のように使用される物質の
前駆化合物はそれぞれ、もう一方のエナンチオマーを実
質的に含有していない（たとえば、式（Ｉ）で示される
化合物に関して上記した程度にまで）、エナンチオマー
の形態である。

【００４３】本発明に係る方法は、下記の方法のいずれ
かよりなる：Ａ）式ＩＩ：

【化１８】 （式中、Ａは前記定義のとおりであり、そしてＺは、式
（Ｉ）に定義されている上記Ｒ基の前駆基を表わす）で
示されるエナンチオマー化合物またはその誘導体を、前
駆基Ｚを所望の基Ｒに変換する作用をする反応剤と、ま
たはそのような条件の下で、処理する、あるいは

【００４４】Ｂ）式（ＩＩＩ）：

【化１９】 （式中、ＡおよびＲは前記定義のとおりであり、Ｒ
^２は、水素またはホルミル基を表わし、そしてＲ^３は、
アミノ保護基、たとえばＣ_１〜６アルカノイル基のよう
なアシル基、たとえばホルミル、アセチルまたはイソブ
チリルを表わす）で示されるエナンチオマー化合物また
はその誘導体を、式（Ｉ）で示される所望の化合物に存
在するイミダゾール環を形成する作用をする反応剤と反
応させ、次いでＲ^３アミノ保護基を除去する、あるいは

【００４５】Ｃ）式（ＩＶ）：

【化２０】 （式中、ＡおよびＲは、前記定義のとおりであり、そし
てＲ^３はアミノ保護基、たとえば式（ＩＩＩ）に関連し
て上記した基である）で示されるエナンチオマー化合物
またはその誘導体を、Ｒ^３アミノ保護基を除去する作用
をする反応剤と反応させ、 次いで必要に応じて、下記の変換の一つまたは両方を、
いずれか所望の順序で行なう： ｉ）式（Ｉ）で示される化合物が生成される場合には、
この化合物をその誘導体に変換する、あるいは ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の誘導体が生成される
場合には、この誘導体を式（Ｉ）で示される親の化合物
に、または別のこのような誘導体に変換する。

【００４６】方法Ａ）は、慣用の方法で、たとえば式
（ＩＩ）において、Ｚが脱離性基（たとえば、クロロ基
などのハロ）を表わす化合物を、有利には還流の下に、
または５０℃より高い温度において、好ましくは有機溶
媒、たとえばメタノールまたはエタノールの存在の下
に、好ましくは過剰量の、適当なアミン、すなわちシク
ロプロピルアミンまたはＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチ
ルアミンで処理することにより、前記定義のとおりのア
ミノＲ基を導入することによって行なうことができる。

【００４７】方法Ｂ）は、たとえば式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物を、任意に補助溶剤、たとえばジメチルアセ
トアミドまたはジメチルホルムアミドの存在の下に、高
められた温度、好ましくは７５〜９０℃において、ギ酸
または反応性ギ酸誘導体（たとえばトリエチルオルトホ
ルメートまたはジエトキシメチルアセテート）と反応さ
せることによって行なうことができる。この反応は、適
当には、式（ＩＩＩ）で示される化合物の１当量当り、
１当量より僅かに多い量の無水強酸、たとえば１．１当
量のエタンスルホン酸の添加の下に行ない、この場合に
は、低い温度（たとえば、２５℃）が使用される。

【００４８】方法Ｃ）は、たとえば、式（ＩＶ）で示さ
れるエナンチオマー化合物を、酸反応剤、たとえば稀塩
酸水溶液と反応させることによって行なうことができ
る。

【００４９】方法Ａ）で出発物質として使用される式
（ＩＩ）で示される化合物は、たとえば方法Ｂ）と同様
の方法で、すなわち、式（Ｖ）

【化２１】 （式中、Ａ，Ｚ，Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のとおりで
ある）で示される相当するエナンチオマー化合物、また
はその誘導体を、式（ＩＩ）で示される所望の化合物中
のイミダゾール環の形成に作用し、そしてまた、Ｒ^３ア
ミノ保護基の除去に作用する反応剤と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、方法Ｂ）に
係り前記した反応剤および条件を使用して行なうことが
できる。

【００５０】方法Ｂ）において出発物質として使用され
る式（ＩＩＩ）で示される化合物は、たとえば上記式
（Ｖ）で示されるエナンチオマー化合物を、方法Ａ）に
関して前記した方法と類似の方法で、前駆基Ｚを所望の
Ｒ基に変換する作用をする反応剤または条件で処理する
ことによって、製造することができる。

【００５１】前記の式（ＩＶ）で示される化合物は、た
とえば式（ＩＶ）：

【化２２】 （式中、Ａ，ＺおよびＲ^３は前記定義のとおりである）
で示されるエナンチオマー化合物を、方法Ａ）に係り前
記した方法と類似の方法で、前駆基Ｚを所望のＲ基に変
換する作用をする反応剤で、または条件の下に、処理す
ることによって製造することができる。

【００５２】上記式（ＶＩ）で示される化合物は、たと
えば上記式（Ｖ）で示されるエナンチオマー化合物を、
方法Ｂ）に係り前記したように、式（ＶＩ）で示される
所望の化合物中のイミダゾール環の形成に作用する反応
剤と反応させる、たとえばギ酸または反応性ギ酸誘導体
で処理することによって、製造することができる。

【００５３】上記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、
（ＩＶ）および（ＶＩ）で示されるエナンチオマー化合
物はまた、本発明の特徴を表わし、特に上記式におい
て、Ｒ^２がホルミル基を表わし、そして（または）Ｒ^３
がＣ_１〜６アルカノイル基、特にアセチルまたはイソブ
チリルを表わし、そして（または）Ｚがクロロ基などの
ハロを表わす相当する化合物は、本発明のもう一つの特
徴を表わす。

【００５４】（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
−６−クロロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール、すなわち
上記の好ましい化合物１）を製造するための特に好まし
い中間体は、下記の化合物を包含する： ａ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９−（４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕
イソブチルアミド； ｂ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホ
ルムアミド−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル）アミノ）−２−ピリミジニ
ル〕イソブチルアミド； ｃ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホ
ルムアミド−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル）アミノ）−２−ピリミジニ
ル〕アセトアミド； ｄ）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−（２−アミノ−６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール； ｅ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−クロロ−９−
（４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１
−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕イソブチルアミ
ド。

【００５５】前記の出発物質として使用される式（Ｖ）
で示されるエナンチオマー化合物は、たとえば式（ＶＩ
Ｉ）：

【化２３】 （式中、Ｚ，Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のとおりであ
り、そしてＲ^４は、脱離性基、たとえばクロロ基のよう
なハロを表わす）で示される化合物またはその誘導体
を、式（ＶＩＩＩＡ）または式（ＶＩＩＩＢ）：

【化２４】

【化２５】 で示されるエナンチオマー化合物またはその誘導体と反
応させることによって製造することができる。

【００５６】直前に記載の反応は、有利には、塩基、た
とえばトリエチルアミンまたはトリメチルアミンなどの
三級アミンの存在の下に、有利にはジメトキシエタンま
たはエタノールなどの有機溶媒中において、行なう。

【００５７】相当するエナンチオマー配置を有する式
（ＶＩＩＩＡ）または式（ＶＩＩＩＢ）で示される化合
物は、相当するラセミ体化合物、すなわち（±）−４−
アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールを光学活
性カルボン酸（たとえば、ジベンジル−Ｄ−酒石酸）と
複合化合物を生成させ、次いで生成するジアステレオマ
ー塩を分別結晶させることによって、得ることができ
る。別法として、たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９８７，３０，７４６頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８５，２８，１３８５頁に記載されている酵
素分割方法を使用することもできる。

【００５８】式（ＶＩＩＩＡ）または式（ＶＩＩＩＢ）
で示されるエナンチオマー化合物およびそれらの誘導
体、特にその光学活性カルボン酸、たとえばジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸との塩、たとえば（１Ｓ，４Ｒ）−４−
アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールおよびそ
のジベンゾイル−Ｄ−タートレートは、本発明のもう一
つの特徴を表わす。

【００５９】上記の出発物質として使用される式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物は、慣用の方法で、たとえば式
（ＩＸ）：

【化２６】 （式中、Ｚ，Ｒ^３およびＲ^４は、前記定義のとおりであ
る）で示される化合物を還元し、ＮＯ_２基をＮＨ_２基に
変換し、次いで場合により、生成するＮＨ_２基を、たと
えばギ酸／無水酢酸で処理することによって、ホルムア
ミド基に変換することによって製造することができる。

【００６０】式（ＩＸ）で示される化合物は、慣用の方
法で製造することができる。これらの化合物において、
Ｚがハロ、たとえばクロロ基を表わす相当する化合物
は、たとえば式（Ｘ）

【化２７】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである）で
示される相当する化合物を、たとえばオキシ塩化リンを
使用して、ハロゲン化することによって製造することが
できる。

【００６１】式（Ｘ）で示される化合物はまた、慣用の
方法で、たとえば式（ＸＩ）：

【化２８】 （式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである）で示される化
合物を、アミノ保護基を導入する作用をする適当な反応
剤と反応させることによって、たとえば適当なカルボン
酸またはその官能性の等価物、たとえば無水イソ酪酸と
の反応により、製造することもできる。

【００６２】式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＸＩ
Ｉ）：

【化２９】 （式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである）で示される相
当する化合物のニトロ化により、製造することができ
る。

【００６３】式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および
（ＸＩ）で示される化合物、特に、これらの式におい
て、Ｚがクロロ基などのハロを表わし、そして（また
は）Ｒ^３がＣ_１〜６アルカノイル基、特にアセチルまた
はイソブチリルを表わし、そして（または）Ｒ^４がクロ
ロ基などのハロを表わす相当する化合物はまた、本発明
のもう一つの特徴を表わす。

【００６４】本発明に係る、式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）お
よび（Ｘ）で示される、特に好ましい化合物は、下記の
化合物を包含する： Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリ
ミジニル）イソブチルアミド、 Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−ピリミジニ
ル）イソブチルアミド、および Ｎ−（４−クロロ−１，６−ジヒドロ−５−ニトロ−６
−オキソ−２−ピリミジニル）イソブチルアミド。

【００６５】式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、適
当なエステル化剤、たとえば酸ハライドまたは酸無水物
との反応によって、そのエステルに変換することができ
る。そのエステルを包含する式（Ｉ）で示される化合物
は、慣用の方法で、たとえば適当な酸で処理することに
より、その塩に変換することができる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物のエステルまたは塩は、たとえば加水分解に
より、親の化合物に変換することができる。

【００６６】式（Ｉ）で示される化合物のＯ−モノホス
フェートは、適当なホスホリル化剤、たとえばオキシ塩
化リンで、親の化合物を処理することによって、Ｍ．Ｙ
ｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ＫａｔｏおよびＴ．Ｔａｋｅｎ
ｉｓｈｉによるＢｕｌｌｅｔｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐａｎ．１９６９，４２，３５０５頁の記載に従
い、製造することができる。相当するＯ−ジ−およびＯ
−トリ−ホスフェートは、Ｋ．Ｈ．ＳｈｅｉｔによるＮ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ，ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８
０，２１１〜２１５頁およびＤ．Ｅ．Ｈｏａｒｄおよび
Ｄ．Ｇ．ＯｔｔによるＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９６５，８７，１７８５頁に記載されている方法
によって、たとえば相当するＯ−モノホスフェートのイ
ミダゾール誘導体を製造し、次いでこの誘導体をホスフ
ェートと反応させ、Ｏ−ジホスフェートを生成させる
か、あるいはピロホスフェートと反応させ、Ｏ−トリホ
スフェートを生成させることによって、製造することが
できる。上記のエステル化ホスフェート誘導体を製造す
るには、式（Ｉ）で示される親の化合物を、Ｓ．Ｓｈｕ
ｔｏ等によるＮｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ、１９８８，２０，３５頁に記載されているよう
に、適当なホスホリパーゼ、たとえばホスホリパーゼＤ
の存在の下に、適当なジアルカノイルホスファチジルコ
リン誘導体で処理することができ、あるいはＡ．Ｒｏｓ
ｏｗｓｋｙ ＆ Ｓ．ＫｉｍによるＮｕｃｌｅｉｃ Ａ
ｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ ３，Ｌ．Ｂ．
Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＆ Ｒ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ編、Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９８６，２５５頁に記載されているように、オキシ塩
化リンなどの適当なホスホリル化剤を式（Ｉ）で示され
る化合物と反応させ、次いで適当なアルコールで仕上げ
処理することができる。

【００６７】式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマ
ーは、慣用の方法で、たとえばシクロペンテニル基上の
ヒドロキシルを、適当な光学活性カルボン酸誘導体で、
たとえばナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１２８７頁）でアシル
化することによって、製造されるジアステレオマーエス
テルのクロマトグラフイ分離により、分解または単離す
ることができる。

【００６８】

【実施例】次例は、説明するためのものだけであり、本
発明の範囲をいずれの点でも、制限しようとするもので
はない。これらの例において、光学旋光度は、２０℃で
ナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）に対して評価した。
例ＡおよびＧで使用されている「活性成分」の用語は、
本発明に係る抗ウイルス化合物、特に上記化合物１）を
意味する。

【００６９】例１ （±）−シス−４−〔（２−アミノ−４−クロロ−６−
ピリミジニル）アミノ 〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノール シス−４−アセトアミドシクロペント−２−エンメチル
アセテート〔米国 特許４，２６８，６７２〕（１４．
８８ｇ、０．０７３モル）および水酸化バリウム８水和
物（４６．１９ｇ、０．１４６モル）を、窒素雰囲気の
下に、水（３００ｍｌ）中で１８時間、還流させた。生
成する溶液を二酸化炭素で中和した。沈殿を水で、次い
でエタノールで洗浄する。集めた濾液−洗浄液を蒸発さ
せ、生成したシロップ状物（１１．１６ｇ）を、還流１
−ブタノール（１００ｍｌ）中で２−アミノ−４，６−
ジクロロピリミジン（２３．９１ｇ、０．１４６モル）
およびトリエチルアミン（３０．５ｍｌ、０．２１９モ
ル）と１．５時間縮合させた。１ＮＮａＯＨ（７３ｍ
ｌ）を添加した後に、生成する混合物を蒸発乾燥させ、
残留する固形物をＣＨＣｌ_３（２００ｍｌ）中でスラリ
ーにした。未反応の２−アミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジンを濾別し、次いでクロロホルム（１００ｍｌ）で
洗浄した。クロロホルム濾液−洗浄液を濃縮し、次いで
シリカゲルカラムでクロマトグラフイ処理した。余分の
ピリミジン出発物質を、２．５％メタノール−クロロホ
ルムで溶出した。標題の化合物を、３．５％メタノール
−クロロホルムで溶出し、オフ−ホワイト固形泡状物と
して得た（１５．９０ｇ、９１％）。

【００７０】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
１．１５−１．２８および２．２６−２．４１（２ｍ，
２，ＣＨ_２）；２．６０−２．７１（ｍ，１，１′−
Ｈ）；３．４（ｍ重複Ｈ_２Ｏ，ＣＨ _２ＯＨ）；４．６２
５（ｔ，Ｊ＝５．３，１，ＣＨ_２ＯＨ）；４．９５（ｂ
ｒ ｓ，１，ＣＨ−Ｎ）；５．６７−５．８７（ｍ，
２，ＣＨ＝ＣＨ）；６．３８（ｂｒ ｓ，１，Ｎ
Ｈ_２）；７．１２（ｂｒ ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ（Ｃ
Ｉ）Ｍ＋１，２４１，２４３。 元素分析：Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_４ＯＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏにつ
いて、 計算値：Ｃ，４８．９９；Ｈ，５．５５；Ｎ，２２．８
５；Ｃｌ，１４．４６。 実施例：Ｃ，４９．１０；Ｈ，５．５７；Ｎ，２２．８
１；Ｃｌ，１４．４０。

【００７１】例２ （±）−シス−４−〔〔２−アミノ−６−クロロ−５−
〔（４−クロロフェニ ニル）アゾ〕−４−ピリミジニ
ル〕−アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メ タノール 例１からの（±）−シス−４−〔（２−アミノ−４−ク
ロロ−６−ピリミジニル）アミノ〕−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（１１．５８ｇ、４８．１ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム３水和物（９７ｇ）を、氷酢
酸（２２５ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）中に溶解し
た。４−クロロアニリン（６．７４ｇ、５２．８モ
ル）、濃塩酸（１４．７ｍｌ）、水（５２ｍｌ）および
亜硝酸ナトリウム（水４７ｍｌ中の４．０１ｇ、５８．
２ ミリモル）から、４−クロロベンゼンジアゾニウム
クロライドの冷い溶液（０〜５℃）を調製した。この冷
い溶液を、上記の第一の溶液に、５分にわたって滴下し
て加えた。生成する黄色沈殿を、１８時間後に濾別し、
水で洗浄し、次いでエタノールで抽出し、標題の化合物
を暗黄色粉末として得た（１２．５６ｇ、６９％）、融
点：２１８〜２２０℃（分解）。

【００７２】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
１０．２５（ｄ，１，ＮＨ）；７．６９および７．５４
（両方とも，ｄ，Ｊ＝８．９，Ｃ_６Ｈ_４）重複７．６
（ｂｒ，６，ＮＨ_２）；５．８０−５．９５（ｍ，２，
ＣＨ＝ＣＨ）；５．２４（ｍ，１，ＣＨＮ）；４．７５
（ｔ，１，ＣＨ_２ＯＨ）；３．４１（ｔ，２，ＣＨ _２Ｏ
Ｈ）；２．７５（ｍ，１，ＣＨ）；２．４１（ｍ，１，
ＣＨ）；１．４４−１．５３（ｍ，１，ＣＨ）。 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_６Ｃｌ_２Ｏについて、 計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，４．２５；Ｎ，２２．１
６；Ｃｌ，１８．７０。 実測値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，４．２９；Ｎ，２２．１
０；Ｃｌ，１８．６６。

【００７３】例３ （±）−シス−４−〔（２．５−ジアミノ−４−クロロ
−６−ピリミジニル） −アミノ〕−２−シクロペンテン
−１−メタノール 例２の標題の化合物（１１．６７ｇ）を、エタノール
（２３５ｍｌ）、氷酢酸（３０ｍｌ）および水（２３５
ｍｌ）中に懸濁した。この混合物を、窒素雰囲気の下に
加熱還流させた。亜鉛粉末（１３．５ｇ）を、３０分間
にわたり、少しづつ加え、この時間の間に、上記化合物
は溶解した。この反応混合物を、さらに２０分間加熱
し、次いで過剰の亜鉛を、熱い溶液から濾別し、次いで
エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、シ
リカゲルカラムで、溶出剤として、クロロホルム（１リ
ットル）およびクロロホルム：メタノール／４：１
（１．８リットル）を使用し、精製した。生成物を含有
するフラクションを集め、溶媒を減圧の下に除去し、標
題の化合物を赤−オレンジ色油状物として得た（１１．
２ｇ、＞１００％収率）。もう一つの小規模な反応中に
純粋な試料を得て、これから、生成物を淡黄色固形物と
して、７６％の収率で得た。

【００７４】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
１．２９および２．３９（ｍ，２，ＣＨ_２）；２．６９
（ｔ，１，１′−Ｈ）；３．３７（ｄ，２，ＣＨ_２Ｏ
Ｈ）；３．９１（ｂｒ，２，ＮＨ_２）；４．６０（ｂ
ｒ，１，ＣＨ_２ＯＨ）；５．０２（ｍ，１，ＣＨＮ
Ｈ）；５．５６（ｂｒ ｓ，２，ＮＨ_２）；５．７４
（ｍ，１，＝ＣＨ）；５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ）；
５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ）；６．３６（ｄ，１，ＣＨ
ＮＨ）。

【００７５】例４ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−
プリン−９−イル）− ２−シクロペンテン−１−メタノ
ール 例３の標題の化合物（約９．７ｇ）を、ジエトキシメチ
ルアセテート（１００ｇ）中に溶解し、次いで２日間、
還流させた。溶媒を５０℃で高減圧の下に除去し、次い
でジオキサン（４０ｍｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ（６
０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．２５時
間、撹拌し、次いで冷却した。この反応混合物を、冷い
５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に中性にし、次いでクロ
ロホルム：メタノール／３：１で、数回抽出した。この
有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、次
いで蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムで、溶出剤
として、２％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３を用いるクロマト
グラフイによって精製し、標題の化合物３．７ｇ（収率
４６％）を得た、融点：１３８〜１３９℃。

【００７６】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
１．６３および２．６１（ｍ，２，ＣＨ_２）；２．８７
（ｍ，１，１′−Ｈ）；３．４４（ｄ，２，ＣＨ_２Ｏ
Ｈ）；５．４４（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）；５．８９（ｍ，
１，＝ＣＨ）；６．１４（ｍ，１，＝ＣＨ）；６．８２
（ｂｒ ｓ，２，ＮＨ_２）；８．０２（ｓ，１，８−
Ｈ）；（ＣＨ_２ＯＨ見られない−Ｈ_２Ｏピークの下）。
ＵＶ：ｐＨ１λｍａｘ ３１５（ε７３７０）；２１８
（２６２００）；λｓｈ２３９．５（５６５０）。ｐＨ
７．４λｍａｘ ３０７（ε８０００）；２４５，５
（４６００）；２２３（２６４００）。ＭＳ（ＥＩ）２
６５，２６７（ｍ）（ＣＩ）２６６．２６８（ｍ＋
１）。 元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_５Ｃｌ・０．２Ｈ_２Ｏについ
て 計算値：Ｃ，４３．７９；Ｈ，５．３５；Ｎ，２３．２
１；Ｃｌ，１１．７５。 実測値：Ｃ，４３．６７；Ｈ，５．２９；Ｎ，２３．０
５；Ｃｌ，１１．７０。

【００７７】例５ （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例４の標題の化合物（０．５０ｇ）を、エタノール（４
０ｍｌ）中に溶解し、次いでシクロプロピルアミン
（０．６５ｍｌ、５当量）を加えた。この反応混合物
を、窒素雰囲気の下に、６時間還流させた。追加の０．
６５ｍｌのシクロプロピルアミンを加え、この反応混合
物を、さらに５．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、
次いでクロロホルム（２５ｍｌ）および飽和重炭酸ナト
リウム溶液（５ｍｌ）を加えた。この水性相をＣＨＣｌ
_３で数回、抽出し、粗生成物を得た。この生成物をシリ
カゲルカラムで、溶出剤として、３％メタノール−酢酸
エチルを用いて、精製し、（±）−シス−４−〔２−ア
ミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−
９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール０．
４３ｇ（８０％）を得た。この生成物をアセトニトリル
から再結晶させ、白色粉末０．３０ｇを得た；融点：９
３〜１３０℃で崩壊し、１６５℃で溶融した。

【００７８】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
０．５６および０．６３（２ｍ，４，２−シクロプロピ
ルＣＨ_２）；１．５６，２．６０（２ｍ，２，シクロペ
ンテニル−ＣＨ_２）；２．８５（ｍ，１，１′−Ｈ）；
３．０２（ｍ，１，シクロプロピルＣＨ−ＮＨ）；３．
４３（ｍ，２，ＣＨ _２ＯＨ）；４．７１（ｔ，１，ＣＨ
_２ＯＨ）；５．４０（ｍ，１，４′−Ｈ）；５．７７
（ｓ，２，ＮＨ_２），重複５．８４（ｍ，１，＝Ｃ
Ｈ_２）；６．０９（ｍ，１，＝ＣＨ）；７．２３（ｄ，
１，ＮＨ−ＣＨ）；７．５８（ｓ，１，プリン−８−
Ｈ）；ｍｓ（ＣＩ）２８７（ｍ＋１）。ＵＶ：ｐＨ１：
λｍａｘ２９６（ε１４０００），２５５（１０７０
０）；ｐＨ７．０：λｍａｘ２８４（１５９００）；２
５９（９２００）；ｐＨ１３λｍａｘ２８４（１５８０
０）；２５９（９１００）。 元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏについ
て、 計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，６．４１；Ｎ，２８．９
０。 実測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，６．４５；Ｎ，２８．８
６。

【００７９】例６ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例４からの（±）−シス
−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（０．５
３ｇ、２ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル
アミン（Ｋａｒｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ａｕｒｏｒ
ａ，ＯＨ；０．８４７７ｇ、１２ミリモル）およびメタ
ノール（２０ｍｌ）をパールボンベ中に装入し、次いで
５時間、６２℃に加熱した。この溶液を濃縮し、次いで
エタノールで稀釈し、その後、１．０Ｎ ＮａＯＨの添
加により、ｐＨ１２にした。この溶液を濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムから、３％メタノール−クロロホル
ムで溶出することによって精製した（０．５４７ｇ、９
１．２％）。この生成物の試料を水−エタノールから結
晶化させると、白色粉末が得られた、融点：１３０〜１
３１℃。

【００８０】 ^１ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ _６）δ
７．６１（ｓ，１Ｈ，プリンＨ−８），６．１０（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ＝），５．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝），５．
７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），５．４０（ｍ，１Ｈ，
ＣＨＮ），４．７０（ｂｒ ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．４
３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ _２ＯＨ）３．２４（ｂｒ ｓ，４
Ｈ，ＣＨ_３，ＮＣＨ，シクロプロピル）２．８５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），２．６６−２．５７および１．６１−
１．５１（ｍ，２，シクロペンテニルＣＨ_２），０．９
０−０．６５（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルの２ＣＨ_２） 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏについ
て、 計算値：Ｃ，５８．２４；Ｈ，６．８４；Ｎ，２７．１
６。 実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，６．８６；Ｎ，２７．１
４。

【００８１】例７ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例５の標題の化合物（０．６００ｇ、２．００ミリモ
ル）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，
１２ｍｌ）中に溶解した。この攪拌し、冷却した（−１
０℃）溶液に、ホスホリルクロライド（０．７６ｍｌ、
８．０ミリモル）を加えた。３分後に、冷水（１００ｍ
ｌ）を加え、生成する溶液を３Ｍ水酸化アンモニウムで
中性にした。この中和された溶液を水で１リットルに稀
釈し、次いで５０ｍＭ重炭酸アンモニウムで予め平衡に
されているＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）の２．５×２０ｃｍカラムに装入し
た。このカラムを、先ず５０ｍＭ重炭酸アンモニウム４
リットルで洗浄した。次いで、５０〜３００ｍＭ重炭酸
アンモニウムの２リットル勾配を用いて、（±）−シス
−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−
メタノールのＯ−モノホスフェートを溶出した。ヌクレ
オチド（すなわち、上記Ｏ−モノホスフェート）を含有
する留分を蒸発させ、重炭酸アンモニウムを除去し、白
色粉末を得た；ＵＶ吸光度により計算して７１％；ＨＰ
ＬＣにより１個のピーク（下記参照）。

【００８２】このヌクレオチド１．４ミリモルを水（２
０ｍｌ）に溶解し、ここにクロタルスアトロックス（ｃ
ｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）からのヘビ毒５′−ヌク
レオチダーゼ（ＥＣ３．１．３．５）（１０００ Ｉ
Ｕ、Ｓｉｇｍａ）を加えた。この溶液を３７℃で２２時
間インキュベートし、この時点で、追加の酵素（１００
０ ＩＵ）を加えた。インキュベーションを、さらに３
日間続けた。この時点におけるＨＰＬＣ分析（０．４×
１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ１０強ア
ニオン交換カラム；５％メタノール含有２０ｍＭ〜１Ｍ
リン酸アンモニウム（ｐＨ５．５）の勾配で溶出；２８
４ｎＭでＵＶ検出）は、出発ヌクレオチドの５０％が親
のヌクレオシドに脱ホスホリル化されたことを示した。
この混合物を再度、上記タイプのＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘカラムに適用した。５０ｍＭ重炭酸アンモニウム
４リットルで溶出し、標題の化合物を含有する留分を得
た。水を蒸発させると、白色粉末が残った。この生成物
を、シリカゲルにおいて、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３／１：
９を用いるクロマトグラフイによりさらに精製し、無色
ガラス状物を得た。このガラス状物を、アセトニトリル
中で固化させ、（−）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノールを白色ガム状固
形物として得た。この生成物を６８℃で０．５ｍｍＨｇ
において、固形泡状物に乾燥させた（２６０ｍｇ、ラセ
ミ体から８６％）；ＤＭＳＯ−ｄ _６中の^１Ｈ−ＮＭＲお
よび質量スペクトルは、ラセミ体（例５の標題の化合
物）のものと同一であった；〔α〕^２０ _Ｄ−５９．７
°，〔α〕^２０ _４３６−１２７．８°，〔α〕^２０
_３６５−２１８．１°，（ｃ＝０．１５，メタノー
ル）。 元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ・０．８Ｈ_２Ｏについ
て、 計算値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．５７；Ｎ，２７．９
４。 実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，６．６５；Ｎ，２７．８
８。

【００８３】上記の最後に記載のＳｅｐｈａｄｅｘカラ
ムを５０〜３００ｍＭ重炭酸アンモニウムの２リットル
勾配により継続溶出すると、Ｏ−モノホスフェート（標
題の化合物に相当する（＋）エナンチオマーの）が得ら
れ、この化合物は５′−ヌクレオチダーゼに対して安定
であった；このモノホスフェートの製造は、例９にさら
に詳細に記載する。

【００８４】例８ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール−Ｏ−モノホスフェ ート 例７の標題の化合物（０．３５ｇ、１．２ミリモル）
を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５ｍ
ｌ）中に溶解した。この攪拌し、冷却（−１０℃）した
溶液に、ホスホリルクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．
４３ｍｌ、４．６ミリモル）を加えた。３分後に、冷水
（２０ｍｌ）を加え、生成する溶液を３Ｍ水酸化アンモ
ニウムで中性にした。例７に記載のイオン交換クロマト
グラフイにより、水の蒸発後に、ジアンモニウム塩とし
て、ヌクレオチドを白色粉末として得た（収率９５％、
ＵＶによる定量）；例７と同様のＨＰＬＣ分析は、１個
のピークを示す；ＵＶ λｍａｘ ｎＭ（０．１Ｍ Ｈ
Ｃｌ）：２５４，２９７；（ｐＨ７ホスフェート緩衝
剤）；２５９，２８４；（０．１Ｍ ＮａＯＨ）：２５
９，２８４。塩基／ホスフェート比は、Ｂ．Ａｍｅｓの
方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
８：１１５，１９６６）により測定して、１．０／１．
３であった。〔α〕^２０ _Ｄ＝６９．９°，〔α〕^２０
_５７８−７３．０°，〔α〕^２０ _５４６−８４．０°
（ｃ＝０．５２，ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ／４：１）。

【００８５】例９ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール−Ｏ−モノホスフェ ート ５′−ヌクレオチダーゼインキュベーションの後に、例
７に記載のＤＥＡＥＳｅｐｈａｄｅｘカラムを５０〜３
００ｍＭ重炭酸アンモニウムの２リットル勾配により溶
出すると、ヌクレオチド含有留分が得られる。この留分
から水を蒸発させると、標題の化合物が白色粉末のジア
ンモニウム塩として得られた（例５の標題の化合物から
５６％）；例７と同様のＨＰＬＣ分析は、１個のピーク
を示す；ＵＶ λｍａｘ ｎＭ（０．１Ｍ ＨＣｌ）：
２５４，２９７；（ｐＨ７ホスフェート緩衝剤）：２５
９，２８４；（０．１Ｍ ＮａＯＨ）：２５９，２８
４。塩基／ホスフェート比は、１．０／０．９８であっ
た。〔α〕^２０ _Ｄ＋６２．０゜，〔α〕^２０ _５７８＋６
５．２°，〔α〕^２０ _５４６＋７５．０゜（ｃ＝０．５
４，ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ／４：１）。

【００８６】例１０ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例９の標題の化合物（０．６７ミリモル）を水（２０ｍ
ｌ）中に溶解し、次いで子牛腸からのアルカリホスファ
ターゼ（ＥＣ３．１．３．１）（３０００ ＩＵ、Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を加えた。この
溶液を３７℃で１９時間、インキュベートし、この時点
で、例７に記載のとおりのＨＰＬＣ分析は、全部のヌク
レオチドが脱ホスホリル化されたことを示した。この溶
液を蒸発乾燥させ、残留固形物を還流エタノール（１０
０ｍｌ）で抽出した。このエタノール可溶物質をシリカ
ゲルに吸着させ、次いでシリカゲルカラムに適用した。
標題の化合物は、メタノール：クロロホルム／１：９で
溶出された。アセトニトリル・エタノール溶液を蒸発さ
せると、白色固形泡伏物が得られた（１６４ｍｇ、７９
％）。ＤＭＳＯ−ｄ _６中の^１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペ
クトルはラセミ体（例５の標題の化合物）のものと同一
である；〔α〕^２０ _Ｄ＋５８．７°，〔α〕^２０ _４３６
＋１２６．２°，〔α〕^２０ _３６５＋２１７．５°（ｃ
＝０．１０，メタノール）。 元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ・０．６０Ｈ_２Ｏ−０．
１５ＥｔＯＨについて、 計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．６６；Ｎ，２７．６
４。 実測値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，６．６３；Ｎ，２７．５
５。

【００８７】例１１ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例６の標題の化合物（２．００ｇ、６．５０ミリモル）
を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２０ｍ
ｌ）中に溶解した。この撹拌し、冷却した（−１０℃）
溶液に、ホスホリルクロライド（２．２８ｍｌ、２４．
０ミリモル）を加えた。３分後に、冷水（８０ｍｌ）を
加えた。この溶液をクロロホルム（３×８０ｍｌ）で抽
出した。この水性層をエタノール（４００ｍｌ）で稀釈
し、そのｐＨを飽和ＮａＯＨ水溶液で６に調整した。沈
殿した無機塩を濾別した。濾液を、エタノールで１リッ
トル容積に稀釈し、そのｐＨをＮａＯＨの添加により８
に調整した。生成する沈殿を濾別し、乾燥させ、（±）
−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピルメチ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノールのＯ−モノホスフェートを白色
粉末として得た（４．０ミリモル、ＵＶ吸光度によって
定量して、６２％）；例７と同様のＨＰＬＣ分析は、１
個のピークを示す。

【００８８】このラセミ体Ｏ−モノホスフェートを水
（２００ｍｌ）中に溶解し、クロタルスアトロックスか
らのヘビ毒５′−ヌクレオチダーゼ（ＥＣ３．１．３．
５）（５，０００ ＩＵ、Ｓｉｇｍａ）を加えた。３７
℃で１０日間インキュベートした後に、例７に記載のＨ
ＰＬＣ分析は、出発ヌクレオチドの５０％がヌクレオシ
ドに脱ホスホリル化されたことを示した。これらを、５
０ｍＭ重炭酸アンモニウムで予め平衡にされているＤＥ
ＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）の５×１４ｃｍカラムで分離した。標題の化合物
を、５０ｍＭ重炭酸アンモニウム２リットルで溶出し
た。水を蒸発させ、得られた白色粉末をメタノール中に
溶解し、シリカゲルに吸着させ、次いでシリカゲルカラ
ムに適用した。標題の化合物を、メタノール：クロロホ
ルム／１：９で、無色ガラス状物として溶出した。アセ
トニトリル溶液を蒸発させ、得られた白色固形泡状物
を、０．３ｍｍＨｇにおいて、Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥させ
た；６４９ｍｇ（ラセミ体から７２％）；ＤＭＳＯ−ｄ
_６中の^１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルはラセミ体
（例６の標題の化合物）のものと同一である；〔α〕
^２０ _Ｄ−４８．０°，〔α〕^２０ _４３６−９７．１°，
〔α〕^２０ _３６５−１４９°（ｃ＝０．１４，メタノー
ル）。 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ・０．１０ＣＨ_３ＣＮに
ついて、 計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，６．７２；Ｎ，２８．０
６。 実測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．７６；Ｎ，２８．０
３。

【００８９】１００ｍＭ重炭酸アンモニウム２リットル
により、次いで２００ｍＭ重炭酸アンモニウム２リット
ルにより、上記Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムの溶出を続け、
標題の化合物に相当する（＋）エナンチオマーのＯ−モ
ノホスフェートが得られた。この化合物は、５′−ヌク
レオチダーゼに対して安定であった。

【００９０】例１２ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例１１のＳｅｐｈａｄｅｘカラムから溶出された（＋）
エナンチオマーのＯ−モノホスフェートを含有する留分
を集め、次いで子牛腸からのアルカリホスファターゼ
（ＥＣ ３．１．３．１）（４８００ ＩＵ、Ｂｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を加えた。この溶液
を２５℃で１８時間、インキュベートし、この時点で、
ＨＰＬＣは、全部のヌクレオチドが脱ホスホリル化され
ていることを示した。この溶液を蒸発乾燥させ、残留す
る固形物を還流エタノール（１００ｍｌ）で抽出した。
このエタノール可溶性物質をシリカゲルに吸着させ、次
いでシリカゲルカラムに適用した。標題の化合物をメタ
ノール：クロロホルム／１：９で、無色ガラス状物とし
て溶出した。アセトニトリル溶液を蒸発させ、得られた
白色固形泡状物を０．３ｍｍＨｇにおいて、Ｐ_２Ｏ_５上
で乾燥させた；６５９ｍｇ（ラセミ体から７３％）；Ｄ
ＭＳＯ−ｄ _６中の^１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル
は、ラセミ体（例６の標題の化合物）のものと同一であ
る；〔α〕^２０ _Ｄ＋４７．０°，〔α〕^２０ _４３６＋９
３．０°，〔α〕^２０ _３６５＋１４１．３°（ｃ＝０．
１１，メタノール）。 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ・０．１ＣＨ_３ＣＮにつ
いて、 計算値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，６．７２；Ｎ，２８．０
６。 実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，６．８０；Ｎ，２７．９
６。

【００９１】例１３（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール ジベン ゾイル−Ｄ−タートレート （±）−シス−４−アセトアミドシクロペント−２−エ
ンメチルアセテート〔米国特許４，２６８，６７２〕
（１４．８８ｇ、０．０７３モル）および水酸化バリウ
ム８水和物（４６．１９ｇ、０．１４６モル）を、窒素
雰囲気の下に、水（３００ｍｌ）中で１８時間、還流さ
せた。生成する溶液を、二酸化炭素で中和した。沈殿を
水で、次いでエタノールで洗浄した。濾液を集め、蒸発
させ、得られたシロップ状物（（±）−４−アミノ−２
−シクロペンテン−１−メタノールの酢酸塩）を、水中
で、過剰量のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｏ
Ｈ⁻）樹脂と攪拌することによって、遊離のアミンに変
換した。この樹脂を濾別し、水で洗浄し、次いで濾液−
洗浄液を蒸発させ、得られた淡黄色シロップ状物を、エ
タノールの部分的蒸発により乾燥させた。このアミンの
試料（２．２６ｇ、２０．０ミリモル）およびジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．６２ｇ、９９
％として１０．０ミリモル）を熱い無水エタノール（３
５ｍｌ）中に溶解した。この濁った点に、還流アセトニ
トリル（約１５０ｍｌ）を加え、この溶液を、室温まで
ゆっくり冷却させた。生成された白色針状物を、同一溶
剤の組合せから、３回再結晶させ、標題の化合物を白色
板状物として得た（１．０７ｇ、３７％）；融点：１６
０〜１６２°；〔α〕^２０ _Ｄ＋６６．９°，〔α〕^２０
_４３６＋１６５°，〔α〕^２０ _３６５＋３２５°（ｃ＝
０．２８，メタノール）。この塩のＸ−線結晶学法は、
このカチオンの絶対配置を、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸ジ
アニオンの既知の配置により固定させることができた。
この塩を、非対称単位として、１個のＣ_８Ｈ_１２ＮＯカ
チオンおよび１／２個のＣ_１８Ｈ_１４Ｏ_８ジアニオンを
有する空間群Ｃ２で結晶化した。 元素分析：Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ・１／２（Ｃ_１８Ｈ
_１４Ｏ_８）について、 計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．７
９。 実測値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．７
４。

【００９２】例１４ （１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール ジベン ゾイル−Ｌ−タートレート この塩は、例１３に記載のとおりにして生成させ、結晶
化させたが、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用した。エ
タノールーアセトニトリルから３回結晶化させ、標題の
化合物を白色板状物として得た（１．００ｇ、３４
％）；融点：１６０〜１６２°；〔α〕^２０ _Ｄ−６８．
２°，〔α〕^２０ _４３６−１６９°，〔α〕^２０ _３６５
−３３３°，（ｃ＝０．２４，メタノール）。 元素分析：Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ・１／２（Ｃ_１８Ｈ
_１４Ｏ_８）について、 計算値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．７
９。 実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．７
６。

【００９３】例１５ （±）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホルムアミド−
６−〔〔４−（ヒドロ キシメチル）−２−シクロペンテ
ン−１−イル〕アミノ〕−２−ピリミジニル 〕アセトア
ミド Ｎ−（５−アミノー４，６−ジクロロピリミジン−２−
イル）アセトアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．１９７
５，４０，３１４１頁）を、無水酢酸（２０ｍｌ）に溶
解した、（０．７５ｇ、３．４ミリモル）の溶液への、
９６％ギ酸（２０ｍｌ）の添加により、ホルミル化し
た。生成する溶液を、２５℃で１時間攪拌し、次いで蒸
発させ、Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−
２−ピリミジニル）アセトアミドを黄褐色粉末を得る
（０．７７ｇ、９１％）；構造は^１Ｈ−ＮＭＲおよび質
量スペクトルによって確認した。この黄褐色粉末（８４
０ｍｇ、３．３７ミリモル）、（±）−シス−４−アミ
ノ−２−シクロペンテン−１−メタノール（９４０ｍ
ｇ、８．２ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．
８０ｇ、８．０ミリモル）を、窒素雰囲気の下に、油浴
（７０〜８０℃）中で、エタノール（５０ｍｌ）中で加
温し、次いで蒸発させ、得られた暗色油状物をシリカゲ
ルにおいてクロマトグラフイ処理した。標題の化合物
を、５％メタノール−クロロホルムで、桃色固形泡状物
として溶出した（８４０ｍｇ）。メタノールから結晶化
させ、白色顆粒を得た（５７５ｍｇ、５２％）；融点：
１８９〜１９３°；

【００９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ １
０．２３（ｂｒ，１．０，ＮＨＡｃ），９．３（ｂｒ，
１．０，ＮＨＣＨＯ），８．１５および７．９０（両方
ともにｓ、全体で１．０、２種の配座異性体からのＨＣ
＝Ｏ ６０℃でピーク合体）、７．４２および７．２２
（両方ともにｄ、Ｊ＝８．３、全体で１．０、２種の配
座異性体からのＣＨ−ＮＨ，６０℃でピーク合体）、
５．９および５．７（両方ともにｍ、２．０、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、５．０５（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）、４．７３（ｍ，
１，ＯＨ）、３．３９（ｍ，２，ＣＨ _２ＯＨ）、２．７
２（ｍ，１，ＣＨ）、２．４０（ｍ，１，１／２Ｃ
Ｈ_２）、１．３６（ｍ，１，１／２ＣＨ_２）。 元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｃｌについて、 計算値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，４．９５；Ｎ，２１．５
０；Ｃｌ，１０．８８。 実測値：Ｃ，４７．９９；Ｈ，４．９６；Ｎ，２１．４
２；Ｃｌ，１０．９６。

【００９５】例１６ （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル〕−２−シクロベ
ンテン−１−メタノール 例１５の標題の化合物（０．９１ｇ、２．７９ミリモ
ル）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。トリエチ
ルオルトホルメート（１０ｍｌ）およびエタンスルホン
酸（０．２９ｍｌ、３．４ミリモル）を加え、この溶液
を６５℃で２４時間、加熱した。この溶液を、シロップ
状物に蒸発させた。このシロップ状物を、１Ｎ ＨＣｌ
（１５ｍｌ）中に溶解し、３時間攪拌した。そのｐＨ
を、５Ｎ水酸化ナトリウムで７に調整し、生成する混合
物（油状物を形成）を、イソプロパノール：クロロホル
ム／１：３（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集
め、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで赤色ガラス状物に
蒸発させた（０．９３ｇ）。このガラス状物のメタノー
ル（２０ｍｌ）中の溶液を、パールボンベ中で、７０℃
において、１８時間、シクロプロピルアミン（２ｍｌ）
とともに加熱した。生成する溶液を蒸発させ、得られた
暗色ガラス状物をシリカゲルに吸着させた。７％メタノ
ール−酢酸エチルで溶出し、アセトニトリルとすりまぜ
た後に、標題の化合物（１４８ｍｇ、１９％）を白色粉
末として得た；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）は例５
の標題の化合物のものと同一である。

【００９６】例１７ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５
−ホルムアミド−６− ｛〔４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン−１−イル〕アミノ｝− ２−ピリミ
ジニル〕アセトアミド 例１３に記載のようにして製造された（１Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール ジ
ベンゾイル−Ｄ−タートレート（２．７６ｇ、９．０２
ミリモル）を水（２０ｍｌ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ ＩＡ−４００（ＯＨ⁻形）アニオン交換樹脂６５
ｍｌのカラムに適用した。このカラムを、水で洗浄し
た。塩基性留分を集め、蒸発させ、得られた残留油伏物
を、無水エタノールの蒸発により乾燥させ、次いで０．
５ｍｍで乾燥させ、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−メタノール（１．２ｇ）を淡黄色
油状物（これは空気中で急速に暗色になる）として、得
た。この生成物は直ちに使用した。この油状物をエタノ
ール（５ｍｌ）中に溶解し、次いで例１５に記載のよう
にして製造されたＮ−（４，６−ジクロロ−５−ホルム
アミド−２−ピリミジニル）アセトアミド（２．０７
ｇ、８．３１ミリモル）およびトリエチルアミン（２．
５０ｇ、２４．８ミリモル）の溶液に加えた。生成する
暗色の溶液を、窒素雰囲気の下に、５０分間加熱した
（油浴、７５〜８０℃）。この溶液を蒸発させ、得られ
たシロップ状物をシリカゲルカラムに適用した。標題の
化合物は、３〜５％メタノール−クロロホルムにより、
淡黄色固形泡状物（１．５９ｇ、５４％）として溶出さ
れた；^１Ｈ−ＮＭＲは、結晶試料のものと同一である。
その試料をエタノールから結晶化させ、白色顆粒を得
た、融点：１９４〜１９５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ _６）は、例１５の標題の化合物のものと同一であ
る；〔α〕^２０ _Ｄ＋２．７°，〔α〕^２０ _５７８＋３．
６°，〔α〕^２０ _５４６＋２．９°，〔α〕^２０ _４３６
−２．５°，〔α〕^２０ _３６５−４１．２°（ｃ＝０．
２３８，メタノール）。

【００９７】例１８ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−（２−アミノ−６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 例１７の標題の化合物（１．１５ｇ、３．５３ミリモ
ル）を窒素雰囲気の下に、３．５時間、ジエトキシメチ
ルアセテート（４５ｍｌ）中で緩かに還流させた。生成
する淡黄色溶液を、０．５ｍｍＨｇで、黄色シロップ状
物に濃縮した。このシロソプ状物を、１Ｎ ＨＣｌ（５
０ｍｌ）中で、１．０時間攪拌した。この溶液を重炭酸
ナトリウムで中性にし、次いで蒸発乾燥させた。残留す
る固形物を、メタノールで抽出し、メタノール可溶物質
をシリカゲルカラムに適用した。このカラムを１０％メ
タノール−酢酸エチルで溶出し、標題の化合物を淡黄色
固形泡伏物（７３０ｍｇ、７８％）として得た；^１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）はラセミ体（例４の標題の化
合物）のものと同一である；〔α〕^２０ _Ｄ−１１４．９
°（ｃ＝０．２６，ＭｅＯＨ）。

【００９８】例１９ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール メタノール（１２ｍｌ）中の例１８の標題の化合物（５
６０ｍｇ、２．１１ミリモル）を、パールボンベ中で７
８℃において、１７時間、シクロプロピルアミン（２．
４ｍｌ）とともに加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルでクロマトグラフイ処理した。標題の化合物
は、５〜７％メタノール−酢酸エチルにより、無色固形
泡状物として溶出された（３６７ｍｇ、５９％）；^１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）は例７のものと同一であ
る；〔α〕^２０ _Ｄ−５９．０°（ｃ＝０．２８，ＭｅＯ
Ｈ）は、例７の標題の化合物の絶対配座と一致する。

【００９９】例２０ （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノールジベンゾ イル−Ｄ−タートレート ２−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−エン−３
−オン〔ＤａｌｕｇｅおよびＶｉｎｃｅによる、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２３１１頁および米
国特許４，２６８，６７２〕（４４．０ｇ、０．４００
モル）をメタノール（０．５リットル）中の２Ｎ ＨＣ
ｌ中で、２５℃において１．５時間攪拌した。揮発性物
を蒸発させると、（±）−シス−メチル−４−アミノ−
２−シクロペンテン−１−カルボキシレート塩酸塩がオ
フ−ホワイト粉末として残った（７１．１ｇ）。この生
成物の試料をジエチルエーテルとすりまぜ、白色粉末を
得た、融点：９２．５〜９５℃〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ，１９８１，４６，３２７１頁；融点：８２〜８３
℃〕；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ ８．２５
（ｂｒ ｓ，３，ＮＨ_３ ^＋），６．１および５．９（両
方ともにｍ，２，ＣＨ＝ＣＨ）、３．６４（ｓ）重複
３．７５−３．６（ｍ，全体で４，ＯＭｅおよびＣ
Ｈ），２．６５−２．４５および２．０５−１．８５
（両方ともにｍ，２，ＣＨ_２）。 元素分析：Ｃ_７Ｈ_１１ＮＯ_２・ＨＣｌについて、 計算値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．８
９；Ｃｌ，１９．９６。 実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．８
５；Ｃｌ，１９．８９。

【０１００】（±）−シス−メチル−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−カルボキシレート塩酸塩（１７．
７ｇ、０．１００モル）およびジイソブチル−アルミニ
ウム水素化物（ヘキサン中の１Ｍ溶液として０．５００
モル）を、ヘキサン（２００ｍｌ）中で６時間、還流さ
せた。生成する溶液を冷却させ、１Ｍ塩化アンモニウム
水溶液１０ｍｌを、次いでメタノール（２００ｍｌ）を
加えた。この混合物を、３０分間還流させ、次いでＭｇ
ＳＯ_４（１０ｇ）を加えた。固形物を濾別し、追加のメ
タノールで洗浄した。濾液−洗浄液を蒸発させ、暗色油
状物を得た（１５．５ｇ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ _６）は例１３に記載のとおりにして製造された（±）
−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールの
ものと同一である。生成物の試料を、シリカゲル上のク
ロマトグラフイによって精製した後に（ＥｔＯＨ：ＣＨ
Ｃｌ_３：ＮＨ_４ＯＨ／１０：９０：１）、ジベンゾイル
−Ｄ−酒石酸を用いて結晶化させ、標題の化合物を生成
した。

【０１０１】例２１ 〔シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン− ９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル〕メチル Ｒ−２，３−ビス−（ ヘキサデカ
ノイルオキシ）プロピル 水素 ホスフェート （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール（３００ｍｇ、１．０３ミリモ
ル）、ホスホリパーゼＤ，タイプＶＩＩ（ストレプトマ
イセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）から、１．０ｍ
ｇ、比活性１８５単位／ｍｇ、Ｓｉｇｍａ）、およびｐ
Ｈ４．５緩衝液（１．５ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌの添加
によりｐＨ４．５に調整されているＮａＯＡｃ２００ｍ
Ｍ、ＣａＣｌ_２２５０ｍＭ）を含有するフラスコに、ク
ロロホルム６ｍｌ中のＬ−α−ジパルミトイルホスファ
チジルコリン（１５０ｍｇ、０．２ミリモル、Ｓｉｇｍ
ａ）の溶液を加えた。生成する２相を４５℃（油浴）で
１時間攪拌した。層を分離させ、水性層をクロロホルム
（３×６ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、１Ｎ ＨＣ
ｌで洗浄し、乾燥せさ、次いで濃縮した。この生成物の
試料を、２個のシリカゲルカラムから１２％メタノール
−クロロホルムで溶出することにより精製し、標題の化
合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。この生成物を、酢
酸エチル−アセトニトリルを用いて固化させ、明黄色粉
末を得た。融点：１５５〜１５７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ_３ＣＤ−ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｓ，溶剤重複、
プリンＨ−８）６．１２および５．８８（ｍ，２，ＨＣ
＝ＣＨ）、５．５３（ｍ，１，ＣＨＮシクロペンテ
ン）、５．２２（ｍ，１，ＣＯ_２ＣＨ）、４．３７（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，１２；１，０．５ＰＯＣＨ _２グリセロー
ル）、４．１２（ｍ，１，０．５ ＰＯＣＨ _２グリセロ
ール）、３．４２（ｍ，４，ＯＣＨ_２グリセロール，Ｏ
ＣＨ_２）、３．１１（ｂｒｍ，１，ＣＨ）、２．９０
（ｍ，１，ＮＣＨ）、２．７８（ｍ，１，０．５ＣＨ_２
シクロペンテン）、２．２７（ｍ，４，２ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２）、１．７０（ｍ，１，０．５ＣＨ_２シクロペンテ
ン）、１．５６（ｂｒ ｍ，４，２ＣＨ _２ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２）、１．２７（ｂｒ ｍ，３８，２４ＣＨ_２）、
０．８８（ｍ，６，２ＣＨ_３）、０．８３（ｍ，２，Ｃ
Ｈ_２シクロプロピル）、０．６０（ｍ，２，ＣＨ_２シク
ロプロピル）。 元素分析：Ｃ_４９Ｈ_８５Ｎ_６Ｏ_８Ｐ・２．４Ｈ_２Ｏにつ
いて、 計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，９．４２；Ｎ，８．７
５；Ｐ，３．２２。 実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，９．１２；Ｎ，８．７
８；Ｐ，２．９６。

【０１０２】例２２ 〔シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン− ９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル〕メチル Ｒ−２，３−ビス−（ ヘキサノイ
ルオキシ）プロピル 水素 ホスフェート （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール（３７８ｍｇ、１．３２ミリモ
ル）、ホスホリパーゼＤタイプＶＩＩ（ストレプトマイ
セスから、１．０４ｍｇ、比活性１８５単位／ｍｇ、Ｓ
ｉｇｍａ）、ｐＨ４．５緩衝液（４．５ｍｌ、ＨＣｌで
ｐＨ４．５に調整されているＮａＯＡｃ ２００ｍＭ、
ＣａＣｌ_２２５０ｍＭ）およびＣＨＣｌ_３（３ｍｌ）を
含有するフラスコ中に、ＣＨＣｌ_３１５ｍｌ中のＬ−α
−ジカプロイルホスファチジルコリン（３００ｍｇ、
０．６６ミリモル、Ｓｉｇｍａ）の溶液を加えた。生成
する２相を４５℃（油浴）で４時間攪拌した。層を分離
させ、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×４ｍｌ）で洗浄し
た。水性層を集め、クロロホルム（１０ｍｌ）で逆洗浄
した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムに装入し、標題の化合物を、
１６％メタノール−クロロホルムで溶出し、次いで濃縮
し、細かい黄色粉末を得た。この生成物をエタノール中
に溶解し、次いで濃縮し（３×５０ｍｌ）、その後、高
減圧の下に乾燥させ、明黄色粉末１０３ｍｇ（収率２１
％）を得た、融点：１８２〜１８５℃。^１ Ｈ＝ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ ７．６１（ｓ，
１，プリンＨ８）、７．２２（ｂｒ ｓ，１，ＮＨ）、
６．０９（ｍ，１，０．５ＣＨ＝ＣＨ）、５．８９
（ｍ，５．８３で重複するｂｒ ｓ，３，０．５ＣＨ＝
ＣＨ，ＮＨ_２）、５．４１（ｂｒｍ，１，ＣＨＮ）、
５．０９（ｂｒ ｍ，１，ＣＯ_２ＣＨ）、４．３０（ｄ
ｄ；Ｊ＝２．７，１２；１，０．５ＰＯＣＨ _２グリセロ
ール）、４．０８（ｍ，１，０．５ＰＯＣＨ _２グリセロ
ール）、３．８０（ｂｒ ｍ，３．７５で重複するｂｒ
ｍ，４，ＯＣＨ_２グリセロール，ＯＣＨ_２）、３．０
２（ｂｒｍ，２，ＣＨ，ＮＣＨシクロプロプロピル）、
２．６５（ｂｒ ｍ，１，０．５ＣＨ_２シクロペンテ
ン）、２．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，４，２ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２）、１．４８（ｂｒ ｍ，５，２ＣＨ _２ＣＨ_２ＣＯ
_２，０．５ＣＨ_２シクロペンテン）、１．２３（ｂｒ
ｍ，８．２（ＣＨ_２）_２）、０．８４（ｍ，６，２ＣＨ
_３）、０．６７および０．５８（ｍ，４，２ＣＨ_２シク
ロプロピル）。 元素分析：Ｃ_２９Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_８Ｐ・３．９Ｈ_２Ｏ・
０．２ＣＨＣｌ_３・０．０５ＥｔＯＨについて、 計算値：Ｃ，４８．００；Ｈ，７．３３；Ｎ，１１．４
６；Ｃｌ，２．９。 実測値：Ｃ，４８．６５；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．８
１；Ｃｌ，２．５。

【０１０３】上記例は、Ｓａｔｏｓｈｉ Ｓｈｕｔｏ等
による方法の適用である〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，２８巻，２号，１９９〜２０２頁，１９
８７年〕。

【０１０４】例２３ Ｎ−（４−クロロ−１，６−ジヒドロ−５−ニトロ−６
−オキソ−２−ピリミジニル）イソブチルアミド ６−クロロ−５−ニトロイソシトシン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９６０，５０４１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ，１９７５，４０，３１４１頁）の黄色固形物（１
４．８８ｇ、７８．０９ミリモル）を、無水イソ酪酸
（２５０ｍｌ）および濃硫酸（３〜４滴）中で１００℃
に１時間加熱することによって、保護した。生成する溶
液を無水メタノール（１００ｍｌ）で処理し、５０℃で
半時間攪拌し、元の容積の１／３まで濃縮し、標題の化
合物（１４．９７ｇ、７４％）と淡黄色結晶を濾過によ
り採取した；融点：１９６〜１９９℃（分解）；^１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．
９，Ｈｚ，６Ｈ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ）、２．７５（ｍ，
Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ）、１２．
４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌについて、 計算値：Ｃ，３６．８７；Ｈ，３．４８；Ｎ，２１．５
０；Ｃｌ，１３．６０。 実測値：Ｃ，３６．９４；Ｈ，３．４８；Ｎ，２１．４
４；Ｃｌ，１３．５３。

【０１０５】例２４ Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−ピリミジニ
ル）イソブチルアミド 例２３の標題の化合物（１０．０ｇ、３８．３７ミリモ
ル）を、窒素雰囲気の下に、オキシ塩化リン（２００ｍ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３〜４滴）中で
５時間加熱還流させた。この溶液を次いで、室温まで冷
却させ、濃縮乾燥させ、次いでこのシロップ状物を冷い
（〜−１０℃）塩化メチレン（２００ｍｌ）中に溶解し
た。この有機層を、激しく攪拌しながら、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理した。温度は、５
℃以下に維持して、固形重炭酸ナトリウムを少しづつ加
え、ｐＨを５〜７に高めた。層を分離させ、水性相を塩
化メチレンで抽出した。有機層を集め、相分離紙上で濾
過し、濃縮し、次いで減圧の下に乾燥させ、標題の化合
物（７．７１ｇ、７２％）を、次の工程で使用するのに
充分に純粋な黄白色固形物として得た。この固形物を、
ヘキサン／塩化メチレンから再結晶させ、分析試料を得
た、融点：１６６〜１６９℃；^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ １．０９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ），２．７９
（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ）、１
１．６１（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌ_２について、 計算値：Ｃ，３４．４３；Ｈ，２．８９；Ｎ，２０．０
８；Ｃｌ，２５．４１。 実測値：Ｃ，３４，５３；Ｈ，２．８９；Ｎ，２０．０
２；Ｃｌ，２５．４０。

【０１０６】例２５ Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリ
ミジニル）イソブチル アミド 例２４の標題の化合物（６．７７ｇ、２４．２６ミリモ
ル）を、水素（４０ｐｓｉ）の下に１０分間、予め振り
まぜた、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（含水）および
無水ＥｔＯＨ２２０ｍｌを含有するパールボトル中に装
入した。この混合物を水素（４０ｐｓｉ）の下に、１時
間振りまぜ、セライト上で濾過し、濾液を濃縮させ、得
られた黄−白色固形物を減圧の下に一夜にわたり乾燥さ
せた。この固形物を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍ
ｌ）中で０℃において攪拌した。無水酢酸（３０ｍｌ）
を加え、次いでギ酸（３０ｍｌ）を窒素雰囲気の下に滴
下して加えた。生成する混合物を室温で２時間攪拌し、
元の容積の半分に濃縮し、次いでトルエンと共沸蒸留
し、残留するギ酸／酢酸を除去した。この粗製固形物を
メタノールとすりまぜ、標題の化合物（４．９２ｇ、７
３％）をオフ−ホワイト固形物として得た；融点：２０
９〜２０９℃（分解）；^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ １．０８（ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，６．０（ＣＨ_３）_２ＣＨ），２．７４
（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．０（ＣＨ_３）_２ＣＨ），
８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）および１０．２６
（ｂｒ ｓ）〔全体で１．０、２種の配座異性体からの
ＮＨＣＨＯ〕、１１．１７（ｂｒ ｓ，１．０）。 元素分析：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２Ｃｌ_２について、 計算値：Ｃ，３９．０１；Ｈ，３．６４；Ｎ，２０．２
２；Ｃｌ，２５．５９。 実測値：Ｃ，３９．１３；Ｈ，３．６８；Ｎ，２０．１
２；Ｃｌ，２５．６７。

【０１０７】例２６ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５
−ホルムアミド−６− ｛〔４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン−１−イル〕アミノ｝− ２−ピリミ
ジニル〕イソブチルアミド 例１３に記載のようにして製造される（１Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールジベ
ンゾイル−Ｄ−タートレート（２．４４ｇ、８．１５ミ
リモル）を、９０％エタノール（２０ｍｌ）中に溶解
し、この溶液を、同一溶剤で予め洗浄されているＡｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（ＯＨ⁻）樹脂（３０ｍ
ｌ）のカラムに加えた。９０％エタノールで溶出し、得
られた塩基留分を、濃縮し、次いでトルエン−エタノー
ルの一部分を蒸発させると、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミ
ノー２−シクロペンテン−１−メタノールが淡黄色油状
物として得られた（１．４ｇ）。この油状物を直ちに、
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中でトリエチ
ルアミン（２．３ｍｌ、１６．３ミリモル）を使用し、
９５〜１１０℃で１．５時間、例２５に記載のように製
造されたＮ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−
２−ピリミジニル）イソブチルアミド（２．２６ｇ、
８．１５ミリモル）と縮合させた。生成する溶液を蒸発
させ、得られた暗黄色シロップ状物をシリカゲル上でク
ロマトグラフイ処理した。このカラムを５〜７．５％メ
タノール−クロロホルムで溶出し、標題の化合物を淡黄
色固形物として得た（２．４５ｇ、８４％）。この生成
物の試料をアセトニトリルから結晶させ、標題の化合物
を細かい白色結晶として得た、融点：１９４．５〜１９
５．５℃。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ １０．２１（ｓ，
１，ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２）、９．２９（ｓ，１，ＮＨＣ
ＨＯ）、８．１２（ｓ，１，ＣＨＯ）、７．１８（ｄ，
Ｊ＝７．９、１，ＣＨＮＨ）、５．８および５．７（両
方ともにｍ，２，ＣＨ＝ＣＨ）、５．０８（ｍ，１，Ｃ
ＨＮ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０６，１，ＯＨ）、
３．３７（ｍ，２，ＣＨ _２ＯＨ）、２．９−２．６
（ｍ，２，ＣＨＭｅ_２およびＣＨ）、２．４０（ｍ，
１，０・５ＣＨ_２）、１．３３（ｍ，１，０．５Ｃ
Ｈ_２）；〔α〕^２０ _Ｄ＋４．４°、〔α〕^２０ _３６５−
２０．７°（ｃ＝０．２３７，ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_５ＣｌＯ_３について、 計算値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１９．７
９；Ｃｌ，１０．０２。 実測値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，５７８；Ｎ，１９．６
２；Ｃｌ，９．９２。

【０１０８】例２７ （−）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプ
ロピルアミノ）−９− （４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリ ン−２−イ
ル〕イソブチルアミド 例２６に記載のとおりにして製造される、（＋）−（１
Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホルムアミ
ド−６−｛〔４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン−１−イル〕アミノ｝−２−ピリミジニル〕イソ
ブチルアミド（１．９４９ｇ、５．４４ミリモル）を、
氷−水浴中で、トリエチルオルトホルメート（３０ｍ
ｌ）とともに攪拌し、この間に、濃塩酸（２．０ｍｌ）
を２分間にわたり、滴下して加えた。生成する清明な溶
液を、室温で一夜にわたり攪拌した。揮発性物質を減圧
の下に除去し、残留するシロップ状物〔（１Ｒ，４Ｓ）
−シスーＮ−〔６−クロロ−９−（４−ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリン
−２−イル〕イソブチルアミドオルトエステル結合体を
含有する〕を、シクロプロピルアミン（１０ｇ）ととも
に、エタノール（３０ｍｌ）中で、２．５時間還流させ
た。蒸発させ、残留するシロップ状物を１０％イソプロ
パノール−クロロホルム（２００ｍｌ）中に溶解した。
この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と
ともに激しく撹拌した。この有機層を分離し、水性層は
追加の１０％イソプロパノール−クロロホルムで洗浄し
た。有機層を集め、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。蒸発さ
せ、残留する淡黄色ガラス状物（２．４ｇ）をシリカゲ
ルでクロマトグラフイ処理した。標題の化合物は、２〜
３％メタノールー酢酸エチルにより、白色固形物として
溶出された（１．０２ｇ、５３％）；この生成物の試料
をメタノールーアセトニトリルから再結晶させ、標題の
化合物を、白色針状物として得た、融点：１９７．５〜
１９８．５°。

【０１０９】^１Ｈ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６）δ ９．
７５（ｓ，１，ＮＨＣＯ）、７．９３（ｓ，１，プリン
Ｈ−８）、７．８２（ｂｒ ｓ，１，ＮＨ−シクロプロ
ピル）、６．１２および５．９２（両方ともｍ，２，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）、５．５０（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝５．３，１，ＯＨ）、３．４６（ｍ，２，Ｃ
Ｈ_２−Ｏ）、３．２５−３．００（ｍ，２，ＣＨＭｅ_２
およびＣＨ）、２．９１（ｍ，１，ＣＨ）、２．７５−
２．６（ｍ，１，０．５ＣＨ_２）、１．７−１．６
（ｍ，１，０．５ＣＨ_２）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
８，６，ＣＨＭｅ _２）、０．７５−０．６（ｍ，４，２
シクロプロピルＣＨ_２）；〔α〕^２０ _Ｄ−７０．７゜，
〔α〕^２０ _４３６−１５９．０°（ｃ＝１．０２，Ｍｅ
ＯＨ）。 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２について、 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，６．７９；Ｎ，２３．５
８。 実測値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．８３；Ｎ，２３．５
１。

【０１１０】上記カラムを５％メタノール−酢酸エチル
で、続いて溶出し、約１０％の（−）−（１Ｓ，４Ｒ）
−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン
−１−メタノールが夾雑している標題の化合物を淡黄色
固形泡状物としてさらに得た（９２８ｍｇ）。

【０１１１】例２８ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール 例２７に記載のようにして製造される（−）−（１Ｒ，
４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプロピルアミノ）−
９−（４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕イソブチルア
ミド（１．３３ｇ、３．７３ミリモル）を、室温で２日
間、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）とともに攪拌した。そのｐＨ
を水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に調整し、この混
合物を蒸発乾燥させた。残留する固形物を、熱いＥｔＯ
Ｈ（３×２５ｍｌ）とすりまぜた。エタノールを蒸発さ
せ、残留する黄色ガラス状物をシリカゲルでクロマトグ
ラフイ処理した。標題の化合物は、３％メタノール−酢
酸エチルから、無色固形泡状物（８５７ｍｇ、８０％）
として溶出された。^１Ｈ−ＮＭＲおよび〔α〕
^２０ _Ｄは、例１９の標題の化合物のものと同一である。

【０１１２】例２９ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール塩 酸塩 （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール（１．９０
ｇ、^１Ｈ−ＮＭＲによって、約６．３ミリモル）を１Ｎ
塩酸（７．０ｍｌ）およびエタノール中に溶解した。こ
の溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノール（１５ｍ
ｌ）中に再溶解した。酢酸エチルを、総容積が８０ｍｌ
になるまで、ゆっくり加えた。生成されたオフ−ホワイ
ト色粉末を濾別し、次いで減圧の下に乾燥させ、標題の
化合物（２．０７ｇ、９７％）を得た；融点：１２５〜
１３０°で崩壊、１３８℃以上で分解、〔α〕^２０
_５８９−２７．１°，〔α〕^２０ _４３６−５２．３°
（ｃ＝０．１９９、ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ_２Ｏ
について、 計算値：Ｃ，４９．８７；Ｈ，６．１６；Ｎ，２４．９
２；Ｃｌ，１０．５１。 実測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，６．１６；Ｎ，２４．９
６；Ｃｌ，１０．５２。

【０１１３】例３０ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール ２塩酸塩 （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２一アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール（８５７ｍ
ｇ、３．００ミリモル）を、エタノール−酢酸エチル中
に溶解し、次いで１Ｎエーテル性塩酸（１２ｍｌ）を加
えた。細かい白色沈殿を酢酸エチルで洗浄し、次いで減
圧の下に乾燥させ、標題の化合物（６４２ｍｇ、７５
％）を得た；融点：１７６〜１８０°（分解）。 元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６・０．２ＨＣｌについて、 計算値：Ｃ，４６．８１；Ｈ，５．６１；Ｎ，２３．３
９；Ｃｌ，１９．７４。 実測値：Ｃ，４６．８２；Ｈ，５．６４；Ｎ，２３．３
３；Ｃｌ，１９．６７。

【０１１４】例３１ （１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−ジホスフェ ート 例９に記載のとおりにして製造される、（＋）−（１
Ｒ，４Ｓ）−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピル
アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペン
テン−１−メタノール Ｏ−モノホスフェートを、相当
するモノホスフェート０．５ミリモルをアンモニウム塩
として含有する溶液を作り、これを０．５Ｍトリエチル
アンモニウム重炭酸塩１０ｍｌと混和し、次いで減圧で
乾燥させ、引続いて、０．５Ｍトリエチルアンモニウム
重炭酸塩１０ｍｌをさらに加え、次いで乾燥することに
よって、トリエチルアンモニウム塩に変換した。次い
で、アセトニトリル１０ｍｌを３回、加え、次いで減圧
の下に乾燥させた。これを、１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（Ａｌｄｒｉｃｈ）１０ｍｌ中に溶解し、次いで１，
１′−カルボニルジイミダゾール０．４３ｇ（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ，２．６ミリモル）を加え、次いで室温で２時間
攪拌した。メタノール（０．１８ｍｌ、４．５ミリモ
ル）を加え、次いで３０分間攪拌した。トリブチルアン
モニウムピロホスフェート（Ｓｉｇｍａ，１．２ｇ，
２．６ミリモル）を加え、室温で１８時間攪拌し、次い
でトリブチルアンモニウムピロホスフェート１ｇ（２．
２ミリモル）をさらに加え、４０℃で８時間攪拌し、次
いで水５０ｍｌを加えた。トリプチルアンモニウムピロ
ホスフェートは、オルトホスフェート夾雑物を含有して
いるので、Ｏ−ジホスフェートとＯ−トリホスフェート
との両方が生成された。

【０１１５】この反応生成物を、重炭酸アンモニウム
（ＡＢＣ）５０ｍＭで平衡にされているＤＥＡＥ Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ Ａ２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の２．５
×１８ｃｍカラムにおいて、ＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘイオン交換クロマトグラフイによって分離した。この
カラムを５０ｍＭ ＡＢＣ １リットルで、次いで５０
〜８００ｍＭ ＡＢＣの２リットル線状勾配により洗浄
し、標題の化合物をトリホスフェートとともに、例３２
とさらに詳細に記載されているように、溶出した。ジホ
スフェートを含有する留分を集め、減圧で乾燥させ、水
中に再溶解し、次いで再度、乾燥させ、標題の化合物の
アンモニウム塩（０．０７７ミリモル、収率１５％）を
生成した。ＵＶ走査：０．１Ｍ ＨＣｌ中、λｍａｘ＝
２５４および２９８ｎｍ；ｐＨ７で、λｍａｘ＝２５９
および２８４ｎｍ；０．１Ｍ ＮａＯＨ中で、λｍａｘ
＝２５９および２８４ｎｍ。

【０１１６】適量のジホスフェートをアルカリホスファ
ターゼ（子牛腸、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ）で処理し、種々の時点で試料を採取し、薄層クロ
マトグラフイ（ＰＥＩ−セルロース、Ｂｒｉｎｋｍａ
ｎ，１Ｍ ＬｉＣｌ／１Ｍギ酸１：１）で展開した。ジ
ホスフェートからモノホスフェートに、次いでヌクレオ
シドへの順次変換が見い出された。放出されたホスフェ
ートの最終量はＢｅｎｃｉｎｉの方法〔Ｂｅｎｃｉｎ
ｉ，Ｄ．Ａ．，ｗｉｌｄ，Ｊ．Ｒ．，およびＯ’Ｄｏｎ
ｏｖａｎ，Ｇ．Ａ．によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３２：２５４〜２５８頁（１
９８３年）〕によって測定した。塩基／ホスフェート比
は、１．０／１１．５であることが測定された。これは
無機ホスフェートの存在を示している。ＵＶ純度は、分
析用ＨＰＬＣ（強アニオン交換カラムを１０ｍＭ〜１Ｍ
リン酸アンモニウム、ｐＨ５．５の勾配で溶出した）
で、９９．８％であった。

【０１１７】例３２ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−（シ
クロプロピルアミノ） −９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノール Ｏ−ト リホスフェ
ート 例３１に記載のカラムを継続溶出し、蒸発させ、標題の
化合物のアンモニウム塩を得た。この塩を、Ｄｏｗｅｘ
ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）樹脂カラム
（ナトリウム形、２０ｍｌ）に通すことによって、ナト
リウム塩に変換した。ヌクレオチドを含有する留分を減
圧で濃縮し、０．３１ミリモル（６１％）を生成した。
ＵＶ走査：０．１Ｍ ＨＣｌ中でλｍａｘ＝２５４およ
び２９９ｎｍ；ｐＨ７で、λｍａｘ＝２５９および２８
４ｎｍ；０．１Ｍ ＮａＯＨ中で、λｍａｘ＝２５９お
よび２８４ｎｍ。水中で３．８３ｇ／１００ｍｌにおけ
る光学旋光度は、５８９ｎｍで〔α〕２０＝＋４３．２
°であった。ＵＶ純度は、分析用ＨＰＬＣ（強アニオン
交換カラムで、１０ｍＭ〜１Ｍリン酸アンモニウム、ｐ
Ｈ５．５の勾配で溶出した）により、９９．１％であ
り、０．９％のジホスフェートが存在した。適量のトリ
ホスフェートをアルカリホスファターゼ（子牛腸、Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で処理し、種々
の時点で試料を採取し、薄層クロマトグラフイ（ＰＥＩ
−セルロース、Ｂｒｉｎｋｍａｎ，１ＭＬｉＣｌ／１Ｍ
ギ酸 １：１）で展開した。トリホスフェートからジホ
スフェートへの、次いでモノホスフェートに、次いでヌ
クレオシドへの順次変換が見い出された。放出されたホ
スフェートの最終量はＢｅｎｃｉｎｉの方法〔Ｂｅｎｃ
ｉｎｉ，Ｄ．Ａ．，Ｗｉｌｄ，Ｊ．Ｒ．，およびＯ’Ｄ
ｏｎｏｖａｎ，Ｇ．Ａ．によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１３２：２５４〜２５８頁
（１９８３年）〕により測定し、また、塩基／ホスフェ
ート比は、１．０／２．７であることが測定された。

【０１１８】例３３ （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−ジホスフェ ート 例８に記載のとおりにして製造される（−）−（１Ｓ，
４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール Ｏ−モノホスフェートを、相当する
モノホスフェート０．４９ミリモルをアンモニウム塩と
して含有する溶液を作り、０．５Ｍトリエチルアンモニ
ウム重炭酸塩５ｍｌと混和し、次いで減圧の下に乾燥さ
せ、引続いて０．５Ｍトリエチルアンモニウム重炭酸塩
５ｍｌをさらに加え、次いでこの操作を２回反復するこ
とによって、相当するトリエチルアンモニウム塩に変換
した。次いで、アセトニトリル５ｍｌを３回、加え、次
に減圧で乾燥させた。この生成物を、１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）７ｍｌ中に溶解し、次いで
１，１′−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ，２．４ミリモル）０．３９ｇを加え、温室で３０分
間攪拌した。メタノール（０．１６ｍｌ、４．０ミリモ
ル）を加え、３０分間攪拌した。トリブチルアンモニウ
ムピロホスフェート（２．４ミリモル）（この化合物
は、ピロリン酸４ナトリウムの塩を、イオン交換樹脂上
で水素と交換し、次いでトリブチルアミンで中性にし、
次いで乾燥させることによって得られる）を加え、室温
で１８時間攪拌し、次いで水５０ｍｌを加えた。トリブ
チルアンモニウムピロホスフェートがオルトホスフェー
ト夾雑物を含有していることから、Ｏ−ジホスフェート
およびＯ−トリホスフェートの両方が生成された。

【０１１９】上記反応生成物を、５０ｍＭ重炭酸アンモ
ニウム（ＡＢＣ）で平衡化されているＤＥＡＥ ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ Ａ２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の２．５×
１８ｃｍカラムにおける、ＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ
イオン交換クロマトグラフイにより分離した。このカラ
ムは、１００ｍＭ ＡＢＣ １リットルで、次いで１０
０〜８００ｍＭ ＡＢＣの２リットルの線状勾配によっ
て洗浄し、例３４にさらに詳細に記載されているよう
に、相当するトリホスフェートを伴なって、標題の化合
物を溶出した。ジホスフェートを含有するフラクション
を集め、減圧で乾燥させ、水に再溶解し、次いでこの操
作を２回、反復し、標題の化合物のアンモニウム塩
（０．０３２ミリモル、収率６％）を得た。ＵＶ走査：
０．１Ｍ ＨＣｌ中で、λｍａｘ＝２５４および２９８
ｎｍ；ｐＨ７で、λｍａｘ＝２５９および２８４ｎｍ；
０．１Ｍ ＮａＯＨ中で、λｍａｘ＝２５８および２８
４ｎｍ。

【０１２０】適量のジホスフェートを、アルカリホスフ
ァターゼ（子牛腸、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ）で処理し、種々の時点で試料を採取し、次いで
薄層クロマトグラフイ（ＰＥＩ−セルロース、Ｂｒｉｎ
ｋｍａｎ，１Ｍ ＬｉＣｌ／１Ｍギ酸 １：１）で展開
させた。ジホスフェートからモノホスフェートへ、次い
でヌクレオシドへの順次変換が見い出された。放出され
たホスフェートの最終量はＢｅｎｃｉｎｉの方法〔Ｂｅ
ｎｃｉｎｉ，Ｄ．Ａ．，Ｗｉｌｄ，Ｊ，Ｒ．，および
Ｏ’Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｇ．Ａ．によるＡｎａｌｙｔｉｃ
ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３２：２５４〜２
５８頁（１９８３年）〕により測定し、また塩基／ホス
フェート比は、１．０／４．７であることが測定され
た。これは無機ホスフェートの存在を示している。ＵＶ
純度は、分析用ＨＰＬＣ（強アニオン交換カラムを用
い、１０ｍＭ〜１Ｍリン酸アンモニウム、ｐＨ５．５の
勾配で溶出した）で、９７％であった。

【０１２１】例３４ （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−トリホスフ ェート 例３３に記載のカラムを継続溶出し、蒸発させ後に、標
題の化合物のアンモニウム塩を得た。この塩を、Ｄｏｗ
ｅｘ ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）樹脂カラ
ム（ナトリウム形、２０ｍｌ）に通すことによって、ナ
トリウム塩に変換した。ヌクレオチドを含有する留分を
減圧で濃縮し、０．４ミリモル（８１％）を得た。ＵＶ
走査：０．１Ｍ ＨＣｌ中でλｍａｘ＝２５４および２
９９ｎｍ；ｐＨ７で、λｍａｖ＝２５９および２８４ｎ
ｍ；０．１Ｍ ＮａＯＨ中で、λｍａｘ＝２５９および
２８４ｎｍ。６．１４ｇ／１００ｍｌで水中における光
学旋光度は、５８９ｎｍで、〔α〕_２０＝−４７．１°
であった。ＵＶ純度は分析用ＨＰＬＣ（強アニオン交換
カラムを用い、１０ｍＭ〜１Ｍリン酸アンモニウム、ｐ
Ｈ５．５の勾配で溶出した）で、９９．５％であり、
０．５％のジホスフェートが存在した。

【０１２２】適量のトリホスフェートをアルカリホスフ
ァターゼ（子牛腸、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ）で処理し、種々の時点で試料を採取し、次いで
薄層クロマトグラフイ（ＰＥＩ−セルロース、Ｂｒｉｎ
ｋｍａｎ，１Ｍ ＬｉＣｌ／１Ｍギ酸 １：１）で展開
した。トリホスフェートからジホスフェートへの、次い
でモノホスフェートへの、次いでヌクレオシドへの順次
変換が見い出された。放出されたホスフェートの最終量
はＢｅｎｃｉｎｉの方法〔Ｂｅｎｃｉｎｉ，Ｄ．Ａ．，
Ｗｉｌｄ，Ｊ．Ｒ．，およびＯ’Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｇ．
Ａ．によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ １３２：２５４〜２５８頁（１９８３年）〕に
より測定し、そして塩基／ホスフェート比は１．０／
２．８であることが測定された。

【０１２３】例３５ （１Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルメチルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−
シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール（２７４ｍｇ、１．００ミリモル）、Ｎ−シクロ
プロピルーＮ−メチルアミン（０．７１ｇ、１０ミリモ
ル）、および無水エタノール（６ｍｌ）。

【０１２４】残留物をシリカゲルでクロマトグラフイ処
理した。標題の化合物を無色ガラス状物として、１０％
メタノールークロロホルムで溶出した。エタノール溶液
を蒸発させ、次いで０．２ｍｍＨｇで五酸化リンを用い
て乾燥させ、標題の化合物を白色固形泡状物（２９３ｍ
ｇ、９８％）として得た；^１Ｈ−ＮＭＲおよび〔α〕
^２０５８９は、例１１の標題の化合物のものと同一であ
る。

【０１２５】

【製剤例】例Ａ：錠剤製剤 諸成分をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、引続いてス
テアリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することに
よって、下記の製剤Ａ，ＢおよびＣを調製する。

【０１２６】

【０１２７】

【０１２８】

【０１２９】混合した諸成分を直接圧縮することによっ
て、下記の製剤ＤおよびＥを調製する。製剤Ｅ中の乳糖
は、直接圧縮タイプのものである〔Ｄａｉｒｙ Ｃｒｅ
ｓｔ−「ゼパロックス」（Ｚｅｐａｒｏｘ）〕。

【０１３０】

【０１３１】

【０１３２】製剤Ｆ（制御放出性製剤） 諸成分（下記）をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、引
続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮
することによって、当該製剤を調製する。

【０１３３】

【０１３４】薬物放出は約６〜８時間の期間にわたって
生じ、１２時間後に終了する。

【０１３５】例Ｂ：カプセル製剤

【０１３６】製剤Ａ カプセル製剤は、上記例Ａの製剤Ｄの諸成分を混和し、
２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって
調製する。製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製する。

【０１３７】

【０１３８】

【０１３９】製剤Ｃのカプセルは、マクロゴール４００
０ＢＰを溶融し、この溶融物中に活性成分を分散し、次
いでこの溶融物を２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填
することによって調製する。

【０１４０】

【０１４１】製剤Ｄのカプセルは、活性成分をレシチン
およびアラキス油中に分散し、次いで軟質の弾性ゼラチ
ンカプセル中に、この分散物を充填することによって調
製する。

【０１４２】製剤Ｅ（制御放出形カプセル） 下記の制御放出形カプセル製剤は、成分（ｉ）、（ｉ
ｉ）および（ｉｉｉ）を、押出機を用いて押出し、引続
いてこの押出物を球状に形成し、次いで乾燥させる。こ
の乾燥したペレットを次いで制御放出性膜（ｉＶ）で被
覆し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填する
ことによって調製する。

【０１４３】

【０１４４】例Ｃ：注射製剤

【０１４５】製剤Ａ 活性成分 ０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍまたは ｐＨを４．０〜７．０に 水酸化ナトリウム溶液、０．１Ｍ する適量 殺菌水 全量を１０ｍｌにする量

【０１４６】活性成分を水の大部分（３５°〜４０℃）
に溶解し、次いで場合に応じて、塩酸または水酸化ナト
リウムにより、ｐＨを４．０〜７．０に調整する。この
バッチを次いで、水で一定容積にし、殺菌微孔フイルタ
ーに通し、無菌１０ｍｌコハク色ガラスバイアル（タイ
プ１）中に濾過し、次いで無菌の栓およびオーバーシー
ルで密封する。

【０１４７】製剤Ｂ 活性成分 ０．１２５ｇ 無菌で、発熱性物質を含有していない、 リン酸塩緩衝液（ｐＨ７） 全量を２５ｍｌにする 量

【０１４８】例Ｄ：筋肉内注射剤

【０１４９】 活性成分 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール７５ １．４５ｇ 注射用水 全量を３．００ｍｌにする量

【０１５０】活性成分をグリコフロールに溶解する。次
いで、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を３ｍｌ
まで加える。この混合物を次いで、殺菌微孔フイルター
に通して濾過し、無菌の３ｍｌコハク色ガラスバイアル
（タイプ１）中に密封する。

【０１５１】例Ｅ：シロップ剤 活性成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 風味付与剤、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水 全量を５．００ｍｌにする量

【０１５２】活性成分をグリセロールと大部分の精製水
との混合物に溶解する。安息香酸ナトリウム水溶液を、
この溶液に加え、次いでソルビトール溶液を、最後に、
風味付与剤を加える。精製水により、一定容積にし、充
分に混合する。

【０１５３】

【０１５４】ワイテプゾルＨ１５のうちの１／５を、水
蒸気ジャケット付きパン内で、最高４５℃で、溶融す
る。活性成分を２００μｍ篩に通し、次いでカッテイン
グヘッドを備えたシルバーソンを使用して、混合しなが
ら、上記溶融物に加え、なめらかな分散物を得る。この
混合物を４５℃に維持しながら、この懸濁物に、残りの
ワイプテゾルＨ１５を加え、攪拌し、均質なミックスを
確実に生成する。懸濁物全体を、２５０μｍステンレス
鋼製スクリーンに通し、次いで連続攪拌しながら、４０
℃に冷却させる。３８℃〜４０℃の温度において、この
混合物２．０２ｇを適当な２ｍｌプラスティック型中に
充填する。この座薬を室温まで冷却させる。

【０１５５】

【０１５６】上記諸成分を直接に混合し、生成する混合
物を直接圧縮によりペッサリイを調製する。

【０１５７】

【発明の効果】抗ウイルス活性

【０１５８】ｉ）抗−ＨＩＶ活性 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シク
ロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−
シクロペンテン−１−メタノールを、Ａｖｅｒｅｔｔ，
Ｄ．Ｒ．によりＪ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２
３、１９８９、２６３〜２７６頁に記載の方法に従っ
て、ＭＴ_４細胞において、抗−ＨＩＶ活性に関して試験
し、４．０±１．４μＭ（１０回の測定の平均）のＩＣ
_５０値を有することが見い出された。

【０１５９】ｉｉ）抗−ＨＢＶ活性 Ｓｅｌｌｓ等により開示され、特徴付けされているＨｅ
ｐ Ｇ２，２．２．１５のヒトＨＢＶ産生細胞ライン
〔ＰＮＡＳ８４：１００５，１９８７およびＪ．Ｖｉｏ
ｌ．６２：２８３６、１９８６〕は、ＨＢＶ慢性感染肝
細胞のうちのかなりの特徴を受け継いでいることが証明
されている。この細胞ラインは、チンパンジーに病気を
発症させることができることによって、感染性であるこ
とが証明されている。

【０１６０】化合物を抗ＨＢＶ活性に関して試験するた
めに、単一層培養物を被験化合物：５０〜２００μＭで
１０日間処理した。細胞外ビリオンＤＮＡ（Ｄａｎｅ粒
子）を含有する上澄培地を３日目、６日目および１０日
目に収穫し、プロテイナーゼＫ（１ｍｇ／ｍｌ）および
ドデシル硫酸ナトリウム（１％）で処理し、次いで５０
℃で１時間、インキュベートした。ＤＮＡは、等量のフ
ェノールで、次いでクロロホルムで抽出し、次いで酢酸
アンモニウムおよびプロパノールにより沈殿させた。こ
のＤＮＡ沈殿物を、ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈ
ｕｅｌｌの方法（Ｓ＆Ｓ，１０ Ｏｐｔｉｃａｌ Ａｖ
ｅ．，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ ０３４３１，Ｐｕｂｌｉｃａ
ｔｉｏｎ＃７００，１９８７）を使用して、溶解し、ニ
トロセルロース上に採取し、次いでＳｏｕｔｈｅｒｎに
より開示されているとおりに処理した（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂ
ｉｏＩ．，９８、５０３、１９７５）。細胞を採取し、
細胞をグアニジン イソチオシアネートで溶解させた後
に、細胞内ＤＮＡを得た。この細胞内ＤＮＡを、細胞外
ＤＮＡと同一の方法で操作した。酢酸アンモニウムおよ
びプロパノールによって沈殿させた後に、細胞内ＤＮＡ
沈殿を溶解し、制限エンドヌクレアーゼ、Ｈｉｎｄ Ｉ
ＩＩによって切断し、アガロースゲルに適用し、次いで
Ｓｏｕｔｈｅｒｎにより開示されている方法により処理
し、複製型中間体の量を測定した。薬物の抗ウイルス効
果は、培養培地中に押出されるＤａｎｅ粒子の量の少な
くとも１００分の１の減少および細胞内複製型中間体の
同様の減少を測定することによって決定した。

【０１６１】（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９
Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノールを上記の方法によって試験し、１００μＭで強
力な抗ＨＢＶ活性を有することが見い出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−196788（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−45486（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 A61K 31/52

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ
   プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ
   クロペンテン−１−メタノール又はシス−４−［２−ア
   ミノ−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）
   −９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１
   −メタノールよりもレトロウイルス又はＢ型肝炎ウイル
   スに対する抗ウイルス活性が高い、レトロウイルス感染
   又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬剤であっ
   て、 活性成分として、 対応するエナンチオマーを実質的に含まない（１Ｓ，４
   Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル
   アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペン
   テン−１−メタノール、又は対応するエナンチオマーを
   実質的に含まない（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−ア
   ミノ−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）
   −９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１
   −メタノールと、 少なくとも一種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を
   含む上記薬剤。
2. 【請求項２】 対応するエナンチオマーの存在量が１０
   ％ｗ／ｗ未満である請求項１に記載の薬剤。
3. 【請求項３】 対応するエナンチオマーの存在量が５％
   ｗ／ｗ未満である請求項１に記載の薬剤。
4. 【請求項４】 シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ
   プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ
   クロペンテン−１−メタノール又はシス−４−［２−ア
   ミノ−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）
   −９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１
   −メタノールよりもレトロウイルス又はＢ型肝炎ウイル
   スに対する抗ウイルス活性が高い、レトロウイルス感染
   又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬剤であっ
   て、 活性成分として、 対応するエナンチオマーを実質的に含まない（１Ｓ，４
   Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル
   アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペン
   テン−１−メタノール又は対応するエナンチオマーを実
   質的に含まない（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミ
   ノ−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−
   ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−
   メタノール、 の薬学的に許容される塩、エステル又はそのようなエス
   テルの塩と、 少なくとも一種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を
   含む薬剤において、 該エステルは、カルボン酸エステルであってそのエステ
   ル基の非カルボニル部分が直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-18
   アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリール
   オキシアルキル又はアリールから選ばれる上記カルボン
   酸エステル；Ｃ_1-18アルキル−又はアラルキルスルホニ
   ルから選ばれるスルホネートエステル；アミノ酸エステ
   ル；及びモノ−、ジ−又はトリ−ホスフェートエステル
   から選ばれる、上記薬剤。
5. 【請求項５】 対応するエナンチオマーの存在量が１０
   ％ｗ／ｗ未満である請求項４に記載の薬剤。
6. 【請求項６】 対応するエナンチオマーの存在量が５％
   ｗ／ｗ未満である請求項４に記載の薬剤。
7. 【請求項７】 前記レトロウイルス感染はヒト免疫不全
   ウイルス（ＨＩＶ）感染である請求項１〜６のいずれか
   一項に記載の薬剤。
8. 【請求項８】 経口投与に適した請求項１〜７のいずれ
   か一項に記載の薬剤。
9. 【請求項９】 非経口投与に適した請求項１〜７のいず
   れか一項に記載の薬剤。
10. 【請求項１０】 前記活性成分が一日につきレシピエン
    トの体重１ｋｇ当たり３．０〜１２０ｍｇの範囲の用量
    の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬
    剤。