JP2875814B2 - 治療用ヌクレオシド類 - Google Patents

治療用ヌクレオシド類

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JP2875814B2 JP1163629A JP16362989A JP2875814B2 JP 2875814 B2 JP2875814 B2 JP 2875814B2 JP 1163629 A JP1163629 A JP 1163629A JP 16362989 A JP16362989 A JP 16362989A JP 2875814 B2 JP2875814 B2 JP 2875814B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、糖部分の代りに不飽和環状炭化水素を含む
プリンヌクレオシド類縁体類、その薬剤的に満足できる
誘導体と治療、特にある種のウイルス感染の処置と予防
におけるそれらの使用に関する。
AIDS（後天性免疫不全症候群）は、患者を致命的な日
和見感染にかかり易くする免疫抑制または免疫破壊的な
疾病である。AIDSは、Ｔ細胞、特にOKT4表面マーカーを
担つているヘルパー誘導体のサブセツトの進行性涸渇と
結びついているのが特徴的である。
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、AIDSの患者またはA
IDSに先行することが多い症状をもつた患者から再現性
をもつて単離されている。HIVは、細胞変性を起し、OKT
4マーカーを担つているＴ細胞に優先的に感染し破壊す
るように思われ、HIVがAIDSの病因作用体であることが
今では一般的に認識されている。
HIVがAIDSの病因作用体であるという発見以来、AIDS
の罹患者を治療する上で効果がある可能性のある抗HIV
化学療法剤について多数の提案がなされてきた。このよ
うにして、例えばヨーロツパの特許明細196185号には、
３′−アジド−３−デオキシチミジン（zidovudineとい
う認証名がついている）とその薬剤学的に満足できる誘
導体とAIDSとの関連臨床症状を含むヒトレトロウイルス
感染の治療におけるそれらの使用が記載されている。Vi
nceらは、Antiviral Research,9（1/2）,120（1988）
に、ある環状炭化水素性プリンヌクレオシド（特に
（±）−９−（シス−４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテニル）グアニンとそれらのHIVに対する使
用を記述している。
世界的規模において、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は重
要な結果をもたらすウイルス病源体である。アジア諸国
で最も普通にみられ、サブサハラアフリカで蔓延してい
る。ウイルスは、病因的に原発性肝細胞性癌（カルシノ
ーマ）と関連しており、世界の肝臓の癌の80％を起して
いると考えられる。米国においては、１万人を越す人々
が、毎年HBVによる病気のために病院に収容され、平均2
50人が劇症の本疾患で死んでいく。
米国には、現在50万人から100万人のウイルス保持者
総数があるものと推定されている。慢性活性肝炎は、ウ
イルス保持者の25％で進展し、肝硬変に進行することが
多い。米国では、毎年HBV関連肝硬変で5000人が死亡
し、そして多分1000人がHBV関連肝癌で死亡すると推定
されている。共通のHBVワクチンが実用になつていると
しても、効果的な抗HBV化合物に対する必要性は続くで
あろう。世界中で、２億２千万人と推定されている、一
貫したウイルス感染保持者の大きな蓄積には、ワクチン
処置では効き目がなく、HBVで誘発される肝臓病を起す
高度に危険な状態を続けることになろう。ウイルス保有
者の集団は、特に風土病となつている地域、あるいは、
静注薬物濫用者、同性愛者において、病気発生を繰返し
続ける高感受性者の感染源として働く。このようにし
て、慢性的感染を制御し、肝細胞癌への進行を減少させ
るための効果的な抗ウイルス剤に対する必要度は大き
い。
HBVウイルス感染の臨床症状は、頭痛、発熱、倦怠
感、吐き気、嘔吐、食慾不振及び腹痛である。ウイルス
の増殖は、通常免疫応答により制御され、回復の経過
は、ヒトにおいては数週間から数ケ月続くが、感染が激
しく、上述のように継続的な慢性肝疾患につながること
がある。“ヒトにおけるウイルス感染（Viral Infectio
n of Humans"（第２版,Evans,A.S.（1982）Plenum Publ
ishing Corporation,New York）第12章には、ある程度
詳しくウイルス肝炎の感染の病因論が記述されている。
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヒトに感染する小型のDNAを含
んでいるウイルスである。それは、hepadnavirusesとし
て知られている、密接に関連したウイルスの一族の一員
であり、その各一員は選択的にウツドチヤツクやアヒル
のような哺乳類や鳥類の宿主に感染する。hepadnavirus
ゲノムの複製の機構への最近の洞察によると、RNA中間
体の逆転写の重要性が示唆されており、逆転写が理にか
なつた化学療法的標的であることが示唆されている。
今や以下に引用されているように、不飽和環状炭化水
素を含むプリンヌクレオシド類縁体が、例えばＢ型肝炎
や、特にAIDSのようなレトロウイルスの感染の治療と予
防にとつて有用であることが発見された。
本発明の特徴によれば、構造式（Ｉ）の新化合物類が
提供されている。
但し、R1は であり、そしてR2は、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアル
キル（例えばシクロプロピルメトキシ）により任意に置
換された分枝、または直鎖のC1-6アルコキシ（例えば、
プロピロキシまたはイソプロポキシ）；C3-6シクロアル
キル；C3-8のシクロアルキロキシ（例えば、シクロブチ
ロキシまたはシクロペンチロキシ）；アリロキシ（例え
ば、フエニロオキシ）；アラルキル（例えば、ベンジ
ル）または、アリル（芳香族）がC1-4アルキル，ヒドロ
キシまたはハロゲンで任意に置換されているアラルキロ
キシ（例えば、ベンジロキシ）；C2-6アルケニルチオ
（例えば、アリルチオ）；C3-6シクロアルキルチオ；C
1-6アルキルチオ；アリル（芳香族）が、C1-4アルキ
ル，ヒドロキシ、ハロゲンまたはニトロで任意に置換さ
れていてよいアリル（芳香族）チオまたはアラルキルチ
オ；または、R2は１個の酸素原子または１乃至２個の窒
素原子及び３〜７個の炭素を含み、そして、環中に任意
に２重結合をもち（例、ピペリジノ、プロリジノ、フル
フリル）、イオウ及び酸素から選ばれた１個以上のヘテ
ロ原子を任意に含み、そして環上が１個以上のC1-4アル
キル、ヒドロキシ、またはハロゲン基，C3-6のシクロア
ルキルチオ，そのアリルがC1-4アルキル，ヒドロキシ、
またはハロゲンで置換されていてよいアラルキルチオに
よつて任意に置換されている異項環基であり、またはR2
はイミダゾリル部分がC1-14アルキルから選ばれた１個
以上の置換基で置換されていてよく、そしてニトロ基で
炭素が置換されていてもよいイミダゾリルチオ基であ
り、またはR2はC1-6アルキル（例えば、メチルまたはエ
チル），C1-6アルコキシ（例えばメトキシ），C1-6ヒド
ロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル），C1-6ア
ルキル（例えば、シクロプロピルメチル），アリル（例
えば、フエニル），アリル（芳香族）がC1-4アルキル，
ヒドロキシまたはハロゲン，モノまたはジアルキルまた
はアルコキシ基〔例えば、ジメチルアリル（脂肪族）〕
で任意に置換されたアリル（脂肪族）で任意に置換され
ていてよいアラルキルで任意に置換されているC3-7シク
ロアルキル（好ましくは、C3-6のシクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペン
チル）から選ばれた１乃至２個の置換基で１置換または
２置換を受けているアミノ基である。そしてR3は、水
素，アミノまたはC1-6アルキル（例えば、メチル）及び
その薬剤学的に満足できる誘導体である。
本発明には、構造式（Ｉ）の化合物の光学及び幾何異
性体のそれぞれの単独または混合物も含まれていること
に注意するべきである。アルキル部分という用語が使わ
れた場合、これは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル及びヘキシルを含む。
構造式（Ｉ）の化合物のより好ましい例には、R1がＡ
である化合物類がある。同じく好ましいのは、R2が、例
えばメトキシやブトキシであるC1-6のアルコキシである
か、またはC3-6のシクロアルキル（例えば、シクロプロ
ピルまたはシクロブチル）によつて置換されたアミノ基
であるか、R2がC1-6のアルケニルかアルキルチオ（例え
ば、アリルチオ）である化合物類である。
構造式（Ｉ）のより好ましい亜種は以下の通りであ
る。
ただし、R1は であり、R3は、水素、アミノまたはC1-6アルキル（例え
ば、メチル）であり、R6は、C3-7シクロアルキル（好ま
しくはC3-6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、
シクロブチルまたはシクロペンチル）であり；R7は水素
原子またはC1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチ
ル）、C1-6アルコキシ（例えばメトキシ）、C1-6ヒドロ
キシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、C1-6アル
キル（例、シクロプロピルメチル）、アリル（例、フエ
ニル）、アリル（芳香族）がC1-4アルキル，ヒドロキシ
またはハロゲン、モノまたはジアルキルまたはアルコキ
シ基（例えば、ジメチルアリル（脂肪族））で任意に置
換されているアリル（脂肪族）で任意に置換されていて
よいアラルキルで任意に置換されている）C3-7シクロア
ルキル（好ましくは、C3-6シクロアルキル（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）か
ら選ばれた１個の置換基であり、そしてこれら化合物の
薬剤学的に満足できる誘導体である。
最も好ましいのは、R1はＡであり、R3は水素であり、
R6はC3-6のシクロアルキルであり、そしてR7は水素原子
である。
最も好ましい異性体は、R1がＡである構造式（Ｉ）の
化合物において、ヒドロキシメチル基がプリンに対して
シスである異性体である。
構造式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例は、 ａ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプ
ロピルアミノ）−９H−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール； ｂ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−メトキシ−
９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール； ｃ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−エトキシ−
９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール； ｄ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−イソプロポ
キシ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール； ｅ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６（−エチルチ
オ）−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール； ｆ）（±）−シス−４−（６−（アリルチオ）−２−ア
ミノ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール； ｇ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−
９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール； ｈ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロペン
チロキシ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール； ｉ）（±）−シス−４−（６−（アリルアミノ）−２−
アミノ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール； ｊ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−プロポキシ
−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール； ｋ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロプロ
ピルメチルアミノ−９H−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール； ｌ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロブチ
ルアミノ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール； ｍ）（±）−シス−４−（２−アミノ−６−（イソブチ
ルチオ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール； 上の構造式（Ｉ）の化合物とその薬剤学的に満足でき
る誘導体は、今後は“本発明による化合物”として引用
される。
発明の１つの姿においては、医学的治療、特にレトロ
ウイルスの感染症及びＢ型肝炎の感染症の治療と予防の
ために、本発明による化合物が提供されている。
本発明にしたがつて治療されたり、予防されたりする
レトロウイルス感染症の例には、ヒト免疫不全ウイルス
（HIV）,HIV−２及びヒトＴ−細胞リンパＴ細胞免疫反
応性ウイルス（HLTV）たとえば、HTLV−１またはHTLV−
IVの感染のようなヒトレトロウイルスの感染症がある。
本発明による化合物は、特にAIDSと、AIDS関連臨床状態
である進行性一般化リンパ腺症（PGL），多発性硬化
症，または熱帯性不全対麻痺、抗−HIV抗体陽性とHIV陽
性状態、，カポジ肉腫及びthrombocytopenia（血小板減
少症）purpuraのようなAIDS関連複合症状（ARC）,AIDS
関連神経症状の治療または予防に特に有用である。化合
物はまた、乾癬の治療に用いることもできる。
さらに本発明の姿においては、 ａ）本発明による化合物の治療的に効果のある量で患者
を治療することを含むレトロウイルス及びＢ型肝炎ウイ
ルスの感染症の治療と予防のための方法 ｂ）上述の感染症または状態のいずれかの治療または予
防のための薬剤の製造に、本発明による化合物を使用す
る ことが含まれる。
“薬剤学的に満足できる誘導体とは、薬剤学的または
薬理学的に満足できる発明による化合物の塩、エステ
ル、このようなエステルの塩 すべて、または患者が投薬を受けた際（直接または間接
に）発明による化合物またはその抗ウイルス活性のある
代謝物または残留物を提供することができるその他の化
合物すべてのことである。
本発明の化合物のより好ましいエステルには、エステ
ル基の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、例えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、
アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラ
ルキル（例えば、ベンジル）、アリロキシアルキル（例
えば、フエノキシメチル）、アリル（例えば、ハロゲ
ン，C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシまたはアミノに
よつて任意に置換されたフエニル）から選ばれるカルボ
ン酸エステル；アルキルまたはアラルキルスルホニル
（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエ
ステル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−レベルまたは
Ｌ−イソロシル）；そしてモノ，ジ，トリリン酸エステ
ルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、ｎが０−20
から選ばれている置換基CH3(CH2)n-によつてエステル化
することができる。
特にそれ以外の指定がなければ、上述のエステルに関
しては、存在しているアルキル部分はすべて、１個乃至
18個の原子、特に１個から４個の炭素原子を含んでいる
のが都合がよい。このようなエステルに存在するアリル
（芳香族）部分はすべて、フエニール基から成つている
のが都合がよい。
上述の化合物のいずれに対して述べられていること
も、それらの薬剤学的に満足できる塩に対してもあては
まる。
本発明による化合物の薬剤学的に満足できる塩とその
薬剤学的に満足できる誘導体には、例えばアルカリ金属
（例、ナトリウム）、アルカリ土金属（例、マグネシウ
ム）の塩、アンモニウム、そして▲NW+ 4▼（ただし、Ｗ
はC1-4アルキルである）のような適切な塩基から導びか
れた塩が含まれている。水素原子（窒素原子）またはア
ミノ基の生理学的に満足できる塩には、酢酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトバイオン酸及び
コハク酸のような有機酸の塩；メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸のような有機スルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、
スルフアミン酸のような無機酸の塩が含まれている。ヒ
ドロキシ基をもつた化合物の生理学的に満足できる塩に
は、Na+，NH4 +，そしてNW4 +（ただし、ＷはC1-4アルキ
ル基）のような適切なカチオンとの組合せによる該化合
物の陰イオンが含まれている。
本発明による上述の化合物とそれらの薬剤学的に満足
できる誘導体は、上記の感染症や症状の治療または予防
に対する他の治療薬と併用して使用してもよい。このよ
うな併用のための薬剤の例の中には、ウイルス感染症ま
たは関連症状に効果がある３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（zidovudine）のような薬剤,2′,3′−ジデ
オキシシチミジン,2′,3′−ジデオキシアデノシンや
２′,3′−ジデオキシイノシンのような２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド，非環性ヌクレオシド（例えばアシ
クロビル），α−インターフエロンのようなインターフ
エロン，プロベニシドのような腎排泄阻害剤、ジピリダ
モールのようなヌクレオシド輸送阻害剤または同様にイ
ンターロイキンIIや顆粒球マクロフアージコロニー刺戟
因子のような免疫調節剤が含まれる。このような併用療
法の成分化合物は、別々の、または一緒の製剤として、
同時に投与してもよいし、異なる時点で例えば併用効果
が達成されるように順次投与してもよい。
本明細書において、活性成分とも呼ばれる本発明によ
る化合物は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側、舌下を
含む）、経膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び
皮内を含む）を含むいかなる適切な経路によつても、治
療のために投与することができる。より好ましい経路
は、患者の状態と年齢、感染の性質と選ばれた活性成分
によつて変化することが認識されるであろう。
一般論として、適切な投与量は、１日あたりの被治療
者の体重のkgあたり3.0mgから120mgの範囲にあり、より
好ましくは、６から90mg/kg体重にあり、そしてもつと
も好ましくは、15mgから60mgの範囲にある。好ましい投
与は、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の
小分け投与量を適切な間隔で、１日を通じて投与する形
をとるのがより好ましい。これらの小分け投与量は、例
えば、10から1500mg、好ましくは、20から1000mg、そし
て最も好ましくは、50から700mgの単位投与形体あたり
の活性成分を含む単位投与量の形で投与するのが望まし
い。
理想的には、活性成分は約１から約75μM,好ましく
は、２から50μＭ、もつとも好ましくは、約３から30μ
Ｍの血漿濃度を達成するように投与するべきである。こ
れは、例えば、任意選択として食塩水中の活性成分の0.
1から５％の溶液を静注するか、活性成分を約１から100
mg/kgを含む大きな丸剤として経口投与することによつ
て達成される。望ましい血中濃度は、0.01から5.0mg/kg
/時間の連続的輸液、または活性成分を約0.4から約15mg
/kgを含む液の間欠的輸液によつて維持することができ
る。
活性成分を単独で投与することは可能ではあるが、薬
剤学的製剤として投与する方が望ましい。本発明の製剤
は、１つ以上の満足できるその担体及び任意な他の治療
薬とともに、上に定義したような、少くとも１つの活性
成分を含んでいる。各担体は、他の製剤の成分と適合性
があり、患者に害を及さないという意味において満足で
きるものでなければならない。製剤は、経口、経直腸、
経鼻、及び局所的（経頬側、舌下を含む）、経膣、また
非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内）投与に適した
製剤を含んでいる。製剤は、単位投与剤の形をとるのが
便利であり、薬剤学の技術においてよく知られているい
ずれかの方法によつても製造することができる。このよ
うな方法には、１つ以上の付属成分を形成している担体
と活性成分を会合させる工程を含んでいる。一般的に
は、製剤は活性成分と液体の担体、または細かい小粒子
とした固体の担体または両者を、均一にそして緊密に会
合させることによつて、そして必要ならば、製品の剤形
を整えることによつて製造される。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々があらかじめ
定めた量の活性成分を含んでいるカプセル、カシエ剤ま
たは錠剤のような個別の独立単位、粉末または顆粒、水
性または非水性の液体中の溶液または懸濁液、または水
中油を分散させたエマルジヨン、または油中に水を分散
させたエマルジヨン、の形をとることができる。活性成
分は、または巨丸剤、舐剤またはパスタ剤の形をとるこ
ともできる。
錠剤は、任意に１つ以上の付属成分とともに、圧縮ま
たは鋳造法によつて作ることができる。圧縮の錠剤は、
適当な機械中で、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ジ
エラチン、ハイドロキシプロピルメチル、セルロー
ズ）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例え
ば、ナトリウムスターチグリコレート、架橋ポビドン；
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活
性剤または分散剤と任意に混合させた粉末または顆粒の
ような可流動型の活性成分を圧縮することによつて作る
ことができる。鋳造錠剤は、不活性な液体稀釈剤で湿ら
せた粉末化合物の混合物を、適切な機械中で鋳造するこ
とによつて作ることができる。錠剤は任意に被覆し、刻
み目をつけ、望ましい放出特性を提供するために、さま
ざまな比率で、例えば、ハイドロキシプロピルメチルセ
ルローズをその中で使用して、活性成分の徐放性または
制御された放出を提供するように製剤化することができ
る。錠剤は任意に腸溶被覆を施し、胃以外の腸の部分で
放出させることもできる。これは、プリンヌクレオシド
が酸加水分解を受け易いので、これらの化合物において
特に有利である。
口中の局所投与に適当な製剤には、通常、蔗糖、アカ
シアまたはトラガカントである味付け基剤中に活性成分
を含むトローチ；ジエラチン及びグリセリン、または蔗
糖及びアカシアから成る香錠及び適当な液体の担体中の
活性成分を含む口中洗剤がある。
経直腸投与のための製剤には、例えば、ココアバター
またはサリチレートを含む適切な基剤を使用した座薬の
形をとることができる。
経膣投与に適切な製剤は、活性成分の外に製剤技術に
おいて、適切と考えられている担体を含むペツサリー，
タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，フオームまたは
スプレーの形をとることができる。
非経口的投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、
静菌剤及び製剤を対象とされた患者の血液と等張性にす
る溶質を含んでいてよい水性及び非水性の等張性注射
液；及び懸濁剤及び増粘剤を含んでいてよい水性及び非
水性の減菌懸濁液が含まれる。製剤は、例えばアンプル
やバイアルのような単位投薬量、多回投薬用の密封容器
中に入つた形をとることができ、凍結乾燥状態で貯蔵さ
れ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水さえ加え
ればよいようになつている。
より好ましい単位投与製剤は、活性成分の上に引用さ
れているような、１日当りの用量または単位量、１日細
分薬量を含む製剤である。
本発明による化合物は、獣医学的製剤の形で使用する
ために提供することもできる。これら製剤は、例えば、
その技術分野における常法で調製することができる。
特に、上述した成分の外に、本発明の製剤には、問題
の製剤の型は、製剤の型に関する技術において常用され
る他の薬剤を含んでいてよいこと、すなわち、例えば経
口投与に適した製剤は、甘味剤、増粘剤、味付け剤を含
んでいてよいことが理解されるべきである。
さらに、本発明には、 Ａ）構造式（II）の化合物を処理して望ましいR2を持つ
た構造式（Ｉ）の化合物を形成すること、 ただし、R1とR3は本発明の詳細な説明において、定義さ
れており、Ｚはある試薬または条件下で望むR2基に変換
するのに役立つ該R2基の前駆体であり、またはR2が置換
チオ基である構造式（Ｉ）を形成するために適切な置換
基で置換を受けることができるチオ基であり、または； Ｂ）構造式（III）の化合物を（ただし、R1とR2は本発
明の詳細な説明において定義されている。）またはその
薬剤学的に満足できる誘導体を、構造式（Ｉ）の望まし
い化合物において、イミダゾール環 の形成を行うのに役立つ試薬と反応させること；または ｉ）構造式（Ｉ）の化合物が形成された場合、該化合物
を、その薬剤学的に満足すべき誘導体に変換させるこ
と。または、 ii）構造式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に満足できる誘導
体が形成された場合、該誘導体を、さらに別のこのよう
な誘導体に変換させること、 のいずれかを含む本発明による化合物、及びその薬剤学
的に満足できる誘導体を調製する工程が含まれる。
上記（Ａ）の過程は、例えばＺがクロロ基のようなハ
ロ基からなる離脱基である構造式（II）の化合物を、例
えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、またはアル
カリ金属ハイドライド（例えば、ナトリウムハイドライ
ド）と適当なアルコールとともに、好ましくは有機溶媒
中で50℃を超える温度で還流させるという常法で行うこ
とができる。
別法として、構造（II）の化合物は、適切なアミンま
たはアミン塩酸塩と処理して、より好ましくは、例えば
メタノールやエタノールのような有機溶媒の存在におい
て、還流または、50℃を超える温度で処理して、上に定
義した置換アミノ基を導入することができる。さらに別
法として、Ｚがチオ基である構造式（II）の化合物は、
窒素気流中下、適当なハライドで処理することができ
る。
工程Ｂ）は、例えば構造式（III）を蟻酸または、反
応性蟻酸誘導体であるトリエチルオルソフオルメートま
たは、ジエトキシメチルアセテートとジメチルアセトア
ミドやアセトニトリルのような溶媒中で、高い温度、好
ましくは75−95℃で反応させることによつて行うことが
できる。この反応は、当量を僅かに越える無水の強酸、
例えば、式（III）の化合物の１当量に対して、1.1当量
のエタンスルホン酸を添加することによつて行うのが便
利である。その場合は、より低い温度、25℃が用いられ
る。
工程Ａ）においては、構造式（II）の出発物質は、例
えば上述の構造式（III）の化合物を、上述の工程Ｂ）
について記述したものと類似の方法で、最初に閉環する
ことによつて作ることができる。
他の試薬が、構造式（II）の化合物を閉環させて、R3
が水素でない構造式（Ｉ）の化合物を与えるのに有用な
ことがある。例えば、無水酢酸とトリエチルまたはトリ
メチルオルソアセテートで、70−120℃で数時間処理し
て、R3＝CH3を与え、（H.C.KoppelとR.K.Robins,J.Org.
Chem 1958,1457参照），R3＝NH2は、エトキシカルボニ
ルイソチオシアネートと閉環させることによつて得るこ
とができる。（R.EsmailとF.Kurzer,Synthesis 1975,30
1;L.B.Towsendら,J.Heterocyclic Chem.1984,21,124
5）。これは、最初にR3＝NHCO2Etを与え、それは、次に
塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）中で、R3＝NH2
へと加水分解される。カリウムキサンテートとエタノー
ル中80℃で閉環させると、R3−SHを与える（W.T.Stoll
e,J.C.Sih,R.S.P.Hsi,J.Label.Compound Radiopharm 19
88,891）。塩基（例えば、DMF中炭酸カリウム）とアル
キルハライドで、−SHをアルキル化すると、R3＝−SMe,
SEtが得られる。
構造式（Ｉ）の化合物は、例えば酸ハライドまたは無
水物のような適切なエステル化試薬との反応によつて、
薬物学的に満足できるエステルに変換することができ
る。それらのエステルを含む構造式（Ｉ）の化合物は、
例えば適切な塩基と処理するという常法によつて、薬物
学的に満足すべきそれらの塩に変換することが出来る。
構造式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加
水分解によつて、その親化合物に変換することができ
る。
構造式（Ｉ）の化合物の光学的及び幾何学的異性体
は、例えばシクロペンテニル基上のヒドロキシル基を、
例えば、ナプロキセン（J.Org.Chem.,51,1287（198
6））のような適切な光学活性カルボン酸誘導体でアシ
ル化することによつて調製したジアステロオマーのクロ
マトグラフイーによる分離という常法によつて分割した
り単離することができる。構造式（III）の化合物のシ
クロペンテニル前駆体は、光学活性カルボン酸（例え
ば、Ｌ−酒石酸及びその誘導体）で形成された塩の分別
結晶によつても分割できる。別法として、J.Med.Chem.,
30,746（1987）とJ.Med.Chem.28,1385（1985）における
ように、酵素的分割を行うことができる。
以下の例は、分り易く説明することだけを目的として
おり、なんら本発明の範囲を制限するものではない。例
中で用いられている“活性成分”という用語は、構造式
（Ｉ）の化合物またはそれらの薬物学的に満足できる誘
導体を意味する。
実施例１ （±）−シス−４−〔（２−アミノ−４−クロロ−６−
ピリミジニル）アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノール シス−４−アセトアミドシクロペント−２−エンメチ
ル酢酸〔S.Daluge and R.Vince,J.Org.Chem.1978,43,23
11〕（14.88g,0.073mol）と水酸化バリウム・8H2O（46.
19g,0.146mol）を窒素気流中で18時間水中（300ml）で
還流した。その溶液を二酸炭素で中和し、沈殿を水、エ
タノールで洗浄した。濾液と洗液を合し、シロツプ状
（11.16g）になるまで蒸発し、それを還流１−ブタノー
ル（100ml）中で1.5時間、２−アミノ−4,6−ジクロロ
ピリミジン（23.91g,0.146mol）及びトリエチルアミン
（30.5ml,0.219mol）と縮合させた。1N NaOH（73ml）を
添加後、生じた混合物を蒸発乾固し、残留固体をCHCl3
（200ml）でスラリーとした。未反応の２−アミノ−4,6
−ジクロロピリミジンを濾別しクロロホルム（100ml）
で洗浄した。クロロホルムの濾液と洗液を濃縮し、シリ
カゲルカラムでクロマトグラフイを行つた。残余の出発
物質であるピリミジンが2.5％メタノール−クロロホル
ムで溶出した。標題化合物は3.5％メタノール−クロロ
ホルムにより灰色がかつた白色の固形泡状体（15.90g,9
1％）として溶出された；1 H−NMR（Me2SO−d6）1.15〜1.28及び2.26〜2.41（2m,
2,CH2）,2.60〜2.71（m,1,1′−Ｈ）,3.4（m H2O，とCH
2 OHが重つたもの）、4.625（t,J＝5.3,1,CH2OH）,4.95
（br s,1,CH−Ｎ）,5.67〜5.87（m,2,CH＝CH）,6.38（b
r s,1,NH2）,7.12（br s,1,NH）;MS（CP）Ｍ＋1,241,24
3。
分析．C10H13N4OCl.0.2H2Oに対する分析値 計算:C,48.99;H,5.55;N,22.85;Cl,14.46. 実測:C,49.10;H,5.57;N,22.81;Cl,14.40. 実施例２ （±）−シス−４−〔〔２−アミノ−６−クロロ−５−
〔（４−クロロフエニル）アゾ〕−４−ピリミジニル〕
−アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メタノール 実施例１で得られた（±）−シス−４−〔（２−アミ
ノ−４−クロロ−６−ピリミジニル）アミノ〕−２−シ
クロペンテン−１−メタノール（11.58g,48.1mmol）と
酢酸ナトリウム・3H2O（97g）を氷酢酸（225ml）及び水
（225ml）に溶解した。４−クロロベンゼンジアゾニウ
ムクロライドの冷溶液（0.5℃）を４−クロロアニリン
（6.74g,52.8mol），濃塩酸（14.7ml），水（52ml），
及び亜硝酸ナトリウム（水47ml中4.01g,58.2mMol）から
調製した。この冷溶液を最初の溶液に５分間かけて滴下
した。18時間後生じた黄色沈殿を濾取し、水洗し、エタ
ノールで抽出して標題化合物を暗黄色粉末として採取し
た（12.56g,69％）,mp.218〜220℃分解；1 H−NMR（Me2SO−d6）10.25（d,1,NH）,7.69及び7.54
（両者共,J＝8.9,C6H4）オーバーラツプ7.6（br,6,N
H2）,5.80〜5.95（m,2,CH＝CH）,5.24（m,1,CHN）,4.75
（t,1,CH2OH）,1,CH2OH）,3.41（t,2,CH2OH）,2.75（m,
1,CH）,2.41（m,1,CH）,1.44〜1.53（m,1,CH）。
C16H16N6Cl2Oに対する分析値 計算:C,50.67;H,4.25;N,22.16;Cl,18.70. 実測:C,50.59;H,4.29;N,22.10;Cl,18.66 実施例３ （±）−シス−４−〔（2,5−ジアミノ−４−クロロ−
６−ピリミジニル）−アミノ〕−２−シクロペンテン−
１−メタノール 実施例２の標題化合物（11.67g）をエタノール（235m
l），氷酢酸（30ml）及び水（235ml）に懸濁し、混合物
を窒素気流下に加熱還流した。亜鉛末を30分間にわたつ
て少しずつ加え、その間に化合物は溶解した。反応液を
さらに20分加熱後過剰の亜鉛を熱溶液から濾別しエタノ
ールで洗浄した。濾液を蒸発し残留物をシリカゲルカラ
ム上でクロロホルム（１）及びクロロホルム：メタノ
ール/4:1（1.8l）で溶出して精製した。生成物を含む画
分を合し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物を赤橙色
の油として得た（11.2g,収率＞100％）。純品は、生成
物を得るための別個の小規模反応で淡黄色の固体として
収率96％で得られた；1 H−NMR（Me2SO−d6）1.29及び2.39（m,2,CH2）,2.69
（t,1,1′−Ｈ）,3.37（d,2,CH2OH）,3.91（br,2,N
H2）,4.60（br,1,CH2OH）,5.02（m,1,CHNH）,5.56（br
s,2,NH2）,5.74（m,1,＝CH）,5.86（m,1,＝CH）,6.36
（d,1,CHNH）。
実施例４ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プ
リン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル 実施例３の標題化合物（約9.7g）をジエトキシジメチ
ル酢酸（100g）に溶解し、２日間還流した。溶媒を高真
空下50℃で留去し、ジオキサン（40ml）及び0.5NHCl（6
0ml）を添加した。反応液を室温で1.25時間撹拌後冷却
した。反応液を冷5N−水酸化ナトリウムでpH7に中和後
クロロホルム：メタノール/3:1で数回抽出した。有機溶
媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、蒸発した。残
留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフイーによ
り、CHCl3:2％MeOHで溶出して精製し、標題化合物3.7g
（46％収率）を得た。mp138〜139℃。
1H−NMR（Me2SO−d6）1.63及び2.61（m,2,CH2）,2.87
（m,1,1′−Ｈ）,3.44（d,2,CH2OH）,5.44（m,1,CH−
Ｎ）,5.89（m,1,＝CH）,6.14（m,1,＝CH）,6.82（br s,
2,NH2）,8.02（s,1,8−Ｈ）。（CH2OHはH2Oピーク下で
認められない）UV:pH1 λmax315（7370）,218（2620
0）：λsh239.5（5650）。pH7.4λmax307（8000）,245.
5（4600）,223（26400）.MS（EI）265,267（ｍ）（CI）
266,268（ｍ＋１）． C11H12N5ClO・2H2Oに対する分析値： 計算:C,43.79;H,5.35;N,23.21;Cl,11.75. 実測:C,43.67;H,5.29;N,23.05;Cl,11.70 実施例５ （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シクロペン
テン−１−メタノール 実施例４の標題化合物（0.50g）をエタノール（40m
l）に溶解し、シクロプロピルアミン（0.65ml,5当量）
を加えた。反応液を窒素気流中で６時間還流した。さら
にシクロプロピルアミン0.65mlを加え、反応液をさらに
5.5時間還流した。溶媒を蒸発し、クロロホルム（25m
l）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）を加えた。
水層をCHCl3で数回抽出し粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラム上で酢酸エチル:3％メタノールで溶出して
精製し標題化合物0.43g（80％）を得た。これをアセト
ニトリルから再結晶し、生成物0.30gを得た;mp.70℃で
縮み、85℃でゲル化した；1H−NMR（Me2SO−d6）0.56及
び0.63（2m,4,CH2CH2）,1.56及び2.60（2m,2,5′−C
H2）,2.85（m,1,1′−Ｈ）,3.02（m,1,CH−NH）,3.43
（t,2,CH2OH）,4.71（t,1,CH2OH）,4.28（m,1,4′−
Ｈ）,5.77（s,2,NH2）,5.84（m,1,＝CH2）,6.09（m,1,
＝CH）,7.23（d,1,NH−CH）,7.58（s,1,プリン−８−
Ｈ）;ms（CI）287（ｍ＋）； UV pH 1:λmax296（12850）,255（9800）,210.5（1810
0）；λsh221（16300） pH7.4:max284.5（14300）,259.5（8250）,216（2110
0）。
C14H18N6O・0.25H2Oに対する分析値： 計算:C,57.82;H,6.41;N,28.90 実測:C,57.84;H,6.45;N,28.86 実施例６ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−メトキシ−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−４
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノールをメタノール（25ml）に溶解し、ナ
トリウム（0.23g,10ミリ当量）とメタノール（20ml）の
溶液を加えた。還流1.0時間後冷却し、塩酸で中和し
た、溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフを行つた。５％メタノール−酢酸エチルで生成物は
白色の固体泡状物（0.44g）として溶出した；1H−NMR
（Me2SO−d6）1.57及び2.60（両者共m,2,CH2）,2.85
（m,1,1′−Ｈ）,3.43（t,2,CH2OH）,3.94（s,3,OC
H3）,4.70（t,1,CH2OH）,5.42（m,1,CH−Ｎ）,5.86及び
6.11（m,2,CH＝CH）,6.37（s,2,NH2）,7.75（s,1,プリ
ン−8H）。
C12H15N5O2・0.05EtOAc.0.2H2O・0.30MeOHに対する分析
値 計算:C,53.83;H,6.14;N,25.11 実測:C,53.87;H,6.09;N,25.07 実施例７ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−エトキシ−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール フラスコにエタノール（33ml）及びナトリウム（0.17
2g,7.5ミリ当量）を入れ、ナトリウムが完全に溶解した
後に、実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ
−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール（0.40g,1.5mmol）を加え、そ
の溶液を0.5時間還流した。溶液を室温まで冷却後、1.0
N HClで中和した。次に溶液を濃縮し、残留物をクロロ
ホルムと水間で分配した。有機溶媒層をMgSO4で乾燥
し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに上部
に載せ、メタノール２％のクロロホルム溶液で溶出し
て、黄色ガラス状物（0.28g,67.8％）を得た。
1H−NMR（Me2SO−d 6）δ7.74（s,1H,プリンＨ−８）,
6.35（br s,2H,NH2）,6.15,6.07及び5.91〜5.82（両者
共m,2H,CH＝CH）,5.49〜5.35（br m,1H,CHN）,4.71（t,
J＝5.3Hz,1H,OH）,4.43（a,J＝7.0Hz,OCH 2CH3）,3.50〜
3.39（m,2H,OCH2）,2.95〜2.78（br m,1H,H−１′）,2.
70〜2.52（br m,溶媒をオーバーラツプ,0.5CH2）,1.68
〜1.52（br m,1H,0.5CH2）,1.33（＋,J＝7.1Hz,3H,C
H3）。
C13H17N5O2に対する分枝値 計算:C,56.72;H,6.22;N,25.44 実測:C,56.48;H,6.28;N,25.20 実施例８ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−イソプロポキシ
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール フラスコに水素化ナトリウム（60％の油状分散物,240
mg,〜6mmol）を入れ、ヘキサンで数回洗浄後イソプロパ
ノール（20ml）及び実施例４で得た（±）−シス−４−
（２−アミノ−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−メタノールを加えた。この溶
液を75℃２時間加熱後室温に冷却し、1.0NHClを加えて
中和した。この溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ム上にのせ、10％メタノール−クロロホルムで溶出し
た、エタノール：水（1:1）で結晶化し灰色味のある白
色結晶を得た（265mg,77％）。
mp188〜191℃，1H−NMR（Me2SO−d 6）δ7.72（s,1H,
プリンＨ−８）,6.28（s,2H,NH2）,6.09及び5.87（両者
共m,2H,CH＝CH）,5.50〜5.37（m,2H,CHN,CHO）,4.69
（t,J＝5.3,1H,OH）,3.43（m,2H,CH2OH）,2.86〜2.81
（br m,1H,CH）,2.67〜2.51及び1.64〜1.52（2m,2H,C
H2）,1.31（d,J＝6.2,(CH3)2CH）。
C14H19N5O2に対する分析値 計算:C,58.12;H,6.62;N,24.20 実測:C,58.20;H,6.66;N,24.20 実施例９及び10 （±）−シス−２−アミノ−1,9−ジヒドロ−９−
〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１
−イル〕−6H−プリン−６−チオン 及び （±）−シス−４−（２−アミノ−６−プロピルチオ−
9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−（プロピルチオ）−９H−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール（4.18g,15.7mmol）と
チオ尿素（1.32g,17.3mmol）とをｎ−プロパノール中で
17時間還流した。生じた混合物を濾過し、固形物をｎ−
プロパノールで洗浄して（±）−シス−２−アミノ−1,
9−ジヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル）−６H−プリン−６−チオ
ンを黄色粉末として得た（2.19g,53％）； mp.235〜238℃，1H−NMR（DMSO−d6）δ;11.85（5,1,
NH）;7.77（s,1,H−８）,6.76（br s,2NH2）,6.16及び
5.86（両者共m,2,CH＝CH）,5.35（m,1,CH−Ｎ）,4.70
（m,1,OH）,3.42（br m,H2Oをオーバーラツプ，CH2−
Ｏ）,2.85（br m,1,CH）,2.30（m,溶媒をオーバーラツ
プ,0.5CH2）,1.60（m,1,0.5CH2）。
C11H13N5OSに対する分析値 計算:C,50.18;H,4.98;N,26.60;S,12.18 実測:C,50.10;H,5.00;N,26.50;S,12.10 プロパノール濾液含有物のシリカゲルでのクロマトグ
ラフイーで５％MeOH−EtOAcによる溶出で第２の生成物
を得た。アセトニトリルからの結晶化により、（±）−
シス−４−（２−アミノ−６−（プロピルチオ）−９H
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノールを黄色粉末として得た（0.441g,10％）,mp.128〜
130℃；1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.84（s,1,H−８）,6.4
6（br s,2,NH2）,6.15及び5.90（両者共m,2,CH＝CH）,
5.45（br m,1,CH−Ｎ）,4.73（t,J＝5.4,1,OH）,3.45
（m,2,CH2−Ｏ）,3.25（t,J＝7.3,2,s−CH2）,2.90（br
m,1,CH）,2.70〜2.55（m,1,0.5CH2）,1.80〜1.50（m,
3,0.5CH2プロピルのCH2をオーバーラツプしている）,1.
0（t,J−7.3,3,CH3）。
C14H19N5OSに対する分析値 計算:C,55.06;H,6.27;N,22.93;S,10.50 実測:C,55.15;H,6.25;N,22.91;S,10.58. 実施例11 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（メチルチオ）
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例10で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル）〕−６H−プリン−６−チオン
（0.50g,1.89mmol）の1N NaOH溶液をN2気流下でヨウ化
メチル（0.54g,3.79mmol）と共に30分間撹拌した。混合
物をCHCl3（３×100ml）で抽出し、抽出物をMgSO4で乾
燥，溶媒を蒸発し、残留固形物をクロマトグラフした。
シリカゲルカラムから10％MeOH−CHCl3で生成物を溶出
した。これをアセトニトリルから結晶化し、標題化合物
を黄色結晶として得た（0.410g,78％）； mp.152〜154℃；1H−NMR（DMSO−d6）δ;7.84（s,1,H
−８）,6.49（br s,2,NH2）,6.15及び5.90（両者共m,2,
CH＝CH）,5.45（br m,1,CH−Ｎ）,4.73（t,J＝5.3,1,O
H）,3.45（m,2,CH2−Ｏ）,2.90（br m,1,CH）,2.70〜2.
55（m,2.57でｓをオーバーラツプ,4,0.5 CH2及びCH3）,
1.65〜1.55（m,1,0.5 CH2）。
C12H15N5OSに対する分析値 計算:C,51.97;H,5.45;N,25.25;S,11.56 実測:C,51.98;H,5.48;N,25.21;S,11.65 実施例12 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（４−ニトロ
ベンジル）チオ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール 実施例10で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル−２−シクロペ
ンテン−１−イル）−6H−プリン−６−チオン（0.50g,
1.89mmol）のDMF（5ml）溶液を窒素気流中で12時間K2CO
3（0.26g,1.89mmol）及び臭化Ｐ−ニトロベンジル（0.4
1g,1.89mmol）と撹拌した。混合物をH2O（5ml）とCHCl3
（３×50ml）間で分配し、CHCl3抽出液をMgSO4で乾燥
し、黄色油状まで濃縮し、その油状物をクロマトグラフ
した。シリカゲルカラムからの10％MeOH−CHCl3溶出に
より標題化合物を黄色粉末として得た （0.545g,73％）,mp.199〜201℃;H−NMR（DMSO−d6）
δ;8.15（AB,J＝8.8H2,2,0.5C6H4）,7.76（AB,J＝9.0,
2,0.5C6H4）,7.83（s,1,H−８）,6.62（s,2,NH2）,6.10
及び5.85（両者共m,2,CH＝CH）,5.40（br m,1,CH−
Ｎ）,4.70（t,J＝5.3,1,OH）,4.63（s,2,CH2−Ｓ）,3.4
2（m,2,CH2−Ｏ）,2.85（br m,1,CH）,2.70〜2.50（m,
溶媒をオーバーラップ,0.5CH2）,1.70〜1.50（m,1,0.5C
H2）． C18H18N6O3Sに対する分析値 計算:C,54.26;H,4.55;N,21.09;S,8.05 実測:C,54.17;H,4.56;N,21.05;S,8.11 実施例13 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（〔１−メチル
−４−ニトロ−1H−イミダゾール−５−イル）チオ）−
9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール 実施例10で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル）−6H−プリン−６−チオン（0.50
g,1.89mmol）の1N NaOH（1.89ml）溶液に１−メチル−
４−ニトロ−５−クロロ−イミダゾール（0.31g,1.89mm
ol）を加え、これを窒素気流中で一晩攪拌し、H2O（3m
l）を加えた後生じた沈殿を濾取した。沈殿をシリカゲ
ル上でクロマトグラフを行い、10％MeOH−CHCl3による
溶出で標題化合物を黄色粉末として得た（0.638g,87
％）,mp.207〜208℃；1H−NMR（DMSO−d6）δ;8.19（s,
1イミダゾリルCH）,7.89（s,1,H−８）,6.55（br,s,2,N
H2）,6.15及び5.85（両者共m,2,CH＝CH）,5.40（br m,
1,CH−Ｎ）,4.70（t,J＝5.3Hz,1,OH）,3.65（s,3,C
H3）,3.40（m,2,OCH2）,2.85（br m,1,CH）,2.70〜2.50
（m,溶媒をオーバーラツプ,0.5CH2）,1.70〜1.50（m,1,
0.5CH2）。
C15H16NO3S−1 H2Oに対する分析値 計算:C,44.33;H,4.46;N,27.57;S,7.89 実測:C,44.22,44.12;H,4.46,4.49; N,27.52,27.46;S,7.81 実施例14 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（エチルチオ）
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール （±）−シス−２−アミノ−1,9−ジヒドロ−９−
〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１
−イル）−６H−プリン−６−チオン（0.50g,1.89mmo
l）の１NNaOH（1.89ml）溶液にヨウ化エチル（0.29g,1.
89mmol）及びジオキサン（1ml）を加え、窒素気流中で2
5℃,1.25時間攪拌した。生じた混合物をCHCl3（３×50m
l）で抽出、MgSO4で乾燥し蒸発して粗生成物を黄色油状
物質として得た。シリカゲル上でクロマトグラフイーを
行い、10％MeOH−CHCl3で溶出し、アセトニトリルから
黄色粉末として析出させた（0.445g,80％）;mp.123〜12
5℃；1H−NMR（DMSO−d6）δ;7.82（s,1,H−８）,6.43
（br,s,2,NH2）,6.15及び8.85（両者共m,2,CH＝CH）,5.
43（m,1,CH−Ｎ）,4.70（t,J＝5.4,1,OH）,3.43（m,2,C
H2−Ｏ）,3.23（q,J＝7.3,H2Oをオーバーラツプ,S−C
H2）,2.85（br m,1,CH）,2.70〜2.55（m,1,0.5 CH2）,
1.70〜1.50（m,1,0.5 CH2）,1.30（t,J＝7.3,3,CH3）． C13H17N5OSに対する分析値 計算:C,53.51;H,5.83;N,24.19;S,10.99 実測:C,53.32;H,5.93;N,24.00;S,10.94 実施例15 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（アリルチオ）
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例10で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−6H−プリン−６−チオン（0.50
g,1.89mmol）の１N NaOH（1.89ml）溶液に臭化アリル
（0.229g,1.89mmol）とジオキサン（1ml）を加え、窒素
気流中で25℃,1時間攪拌した。混合物をCHCl3（３×5
0）で抽出し、CHCl3抽出物をMgSO4で乾燥し、黄色油状
まで濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフイーを行
ない、標題化合物が10％MeOH−CHCl3で溶出された。こ
れをアセトニトリルから黄色粉末として析出させた （0.436g,76％）,mp.108〜110℃;H−NMR（DMSO−d6）
δ;7.83（s,1,H−８）,6.49（br s,2,NH2）,6.15及び5.
85（両者共m,6.0をオーバーラツプ,m,total3,CH＝CH,及
びCH＝CH2）,5.45（m,5.35に集まるddをオーバーラツ
プ,2,CH−N,及び0.5＝CH2）,5.10（dd,1,0.5＝CH2）,4.
70（t,J＝5.3Hz,1,OH）,3.95（d,J＝6.8Hz,2,S−CH2）,
3.45（m,2,CH2−Ｏ）,2.85（br m,1,CH）,2.60（m,1,0.
5CH2）,1.60（m,1,0.5 CH2）． C14H12N5OSに対する分析値 計算:C,55.42;H,5.65;N,23.08;S,10.57 実測:C,55.37;H,5.70;N,23.03;S,10.47 実施例16 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール 水素化ナトリウム（60％オイル分散物300mg、7.5mmo
l）をフラスコに入れ、ヘキサンで数回洗浄後、実施例
４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール（800mg、3mmol）を含むブタノール（10ml）
を加えた。この溶液を還流下２時間攪拌し、その後1.0N
NaOHを加えて中和した。溶液を濃縮して粗生成物を得
て、これをシリカゲルカラムから５％メタノール−クロ
ロホルムで溶出して精製した。（810mg、94％）。この
ような試料をエタノール／アセトニトリルから結晶化し
て灰色味を帯びた白色粉末を得た。mp.122〜123℃、 1H−NMR（Me2SOd-6）δ;7.73（s,1H,プリンH8）、6.1
2及び5.86（m,2H,CH＝CH）、5.41（br m,1H,NCH）,4.71
（分解されないt,1H,OH）、4.38（t.J＝6.6Hz,2H,OCH2
ブチル）、3.42（m,2H,OCH2）、2.85（br m,1H,CH）、
2.60（m,1H,0.5CH2シクロペンテン）、1.75〜1.35（m,5
H,0.5CH2シクロペンテン、CH2CH2）、0.92（t,J＝7.3H
z、3H,CH3）。
C15H21N5O2に対する分析値 計算:C,59.39;H,6.98;N,23.09 実測:C,59.56;H,7.07;N,22.87 実施例17 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロペンチル
オキシ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 水素化ナトリウム（60％オイル分散物、185mg、4.6mm
ol）をフラスコに入れ、ヘキサンで数回洗浄後シクロペ
ンタノール（10ml）を加えた。その混合物を加熱し、実
施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−ク
ロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール（0.53g、2mmol）を加えた。
100℃で0.75時間攪拌後溶液に1.0NHClを加えて中和し
た。溶液を濃縮して粗生成物をうる。これをシリカゲル
カラムから５％メタノール−クロロホルムで溶出して精
製した（0.30g、47.6％）。このような試料をエタノー
ル−アセトニトリルから結晶化して灰色を帯びた白色粉
末を得た。mp.188〜190℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.7
4（s,1H,プリンH8）、6.33（br s,2H NH2）、6.12及び
5.87（m,2H,CH＝CH）、5.60（m,1H,OCH）、5.42（m,1H,
NCH）、4.73（t,J＝5.1Hz,1H,OH）、3.44（m,2H,OC
H2）、2.87（br m,1H,CH）、2.63〜2.57（m,1H,0.5CH2
シクロペンタン）、1.98（br m,2H,シクロペンタン）、
1.80〜1.57（br m,7H,0.5CH2シクロペンテン、3 C
H2）。
C16H21N5O2に対する分析値 計算:C,60.94;H,6.71;N,22.21 実測:C,60.99;H,6.73;N,22.20 実施例18 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロペンチル
アミノ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.53g、2mmol）、トリエチルアミ
ン（2.00g、20mmol）、シクロペンチルアミン（267mg、
3.1mmol）及びエタノール（10ml）の溶液を還流下９時
間攪拌した。この溶液を室温まで冷却後1.0NNaOH 2mlを
加え、この溶液を濃縮して粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムからクロロホルム中５％メタノールで溶出
して精製した（0.430g、68.4％）。このようにして得た
試料をエタノール−アセトニトリルから結晶化して灰色
を帯びた白色粉末を得た。mp.143〜146℃、1H−NMR（Me
2SO−d6）δ7.60（s,1H,プリンＨ−８）、7.00（br,m,1
H,NH）、6.10及び5.86（m,2H,CH＝CH）、5.77（br s,2
H,NH2）、5.39（m,1H,NCHシクロペンテン）、4.76（br
s,1H,OH）、4.53（br m,1H,NCH）、3.44（m,2H,OC
H2）、2.87（m,1H,CH）;2.62〜2.54（m,1H,0.5CH2シク
ロペンテン環）、1.89（br m,2H,シクロペンチルC
H2）、1.70〜1.48（br,m,7H,0.5CH2シクロペンテン環、
3 CH2）。
C16H22N6O・0.25H2Oに対する分析値 計算:C,60.26;H,7.11;N,26.35 実測:C,60.43;H,7.16;N,26.27 C,60.37;H,7.17;N,26.25 実施例19 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（アリルアミ
ノ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール 実施例４で得た（±）−（１α,4α）−４−（２−ア
ミノ−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール （0.531g、2mmol）、アリルアミン（1.014g、17.8mmo
l）及びエタノール（5ml）を還流下2.75時間攪拌した。
溶液を室温まで冷却後１NNaOH 2.0mlを加えた。蒸発し
て粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムから５％メ
タノール−クロロホルムで溶出して精製した（0.36g、6
3％）。このようにして得た試料をエタノールから結晶
化して灰色を帯びた白色粉末を得た。
mp.181〜183℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.58（s,1H,
プリンH8）、7.28（br s,1H,NH）、6.11〜6.06（m,1H,
0.5CH＝CH）5.98〜5.82（5.86でbr sをオーバーラツプ
しているm,4H,0.5CH＝CH,CH＝，NH2）、5.37（m,1H,NC
H）、5.16〜4.98（m,2H,＝CH2）、4.72（t,J＝5.1Hz,1
H,OH）4.07（br m,2H,NCH2）、3.42（m,2H,OCH2）2.84
（br m,1H,CH）、2.65〜2.54及び1.62〜1.57（m,2H,シ
クロペンチルCH2）。
C14H18N6Oに対する分析値 計算:C,58.73;H,6.34;N,29.35 実測:C,58.47;H,6.42;N,29.19 実施例20 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−モルホリノ−9H
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.531g、2.00mmol）及びモルホリ
ン（0.526g、6.04mmol）のエタノール（6ml）溶液を還
流下１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後1.0N
NaOH 2mlを添加した。混合物を濃縮して粗生成物を得
る。これをシリカゲルカラムからクロロホルム中５％メ
タノールで溶出して精製した（0.62g、98％）。このよ
うにして得た試料をエタノール−水から結晶化して白色
粉末を得た； mp.165〜167℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.62（s,1H,プ
リンＨ−８）、6.09（m,1H 0.5CH＝CH）、5.90〜5.82
（5.86でbrsをオーバーラツプしているm,3H,0.5 CH＝C
H,NH2）、5.39（m,1H,NCH）4.72（t,J＝5.0Hz,1H,OH）
4.09及び3.64（br,m,8H,モルホリン環上の4 CH2）,3.42
（m,2H,OCH2）、2.84（br m,1H,CH）、2.65〜2.54及び
1.59〜1.47（m,2H,CH2）。
C15H20N6O2に対する分析値 計算:C,56.95;H,6.37;N,26.57 実測:C,57.03;H,6.41;N,26.48 実施例21 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H）−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（0.531g、2.00mmol）、ベンジル
アミン（0.214g、2.00mmol）及びトリエチルアミン（1.
717g、17mmol）のエタノール（6ml）溶液を還流下４時
間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後1.0NNaOH
2mlを加え、これを濃縮し粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムから５％メタノール−クロロホルムで溶出
した。このようにして得た試料をエタノール−水から結
晶化して白色粉末を得た（0.386g、57％）;mp.174〜176
℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.80〜7.65（br s,1H,NH）、7.
60（s,1H,プリンＨ−８）、6.08（m,1H 0.5 CH＝CH）、
5.86〜5.82（br sをオーバーラツプしているm,3H,0.5 C
H＝CH,NH2）、5.35（br m,1H,NCH）、4.73（t,J＝4.9H
z、4.65でbr sをオーバーラツプ、3H,OH,NCH2）3.43
（m,2H,OCH2）、2.85〜2.81（br m,1H,CH）、2.65〜2.5
4及び1.63〜1.50（m,2H,CH2）。
C18H20N6Oに対する分析値 計算:C,64.27;H,5.99;N,24.98 実測:C,64.35;H,6.02;N,24.92 実施例22 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシ
エトキシ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール 水素化ナトリウム（60％オイル分散物、298mg、7.45m
mol）をフラスコに入れ、ヘキサンで数回洗浄後メトキ
シエタノール（15ml）を添加し、実施例４で得た（±）
−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プリン−
９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（0.
531g、2mmol）を加えて100℃で１時間攪拌後1.0NHClで
中和した。溶液を濃縮して粗生成物を得る。これをシリ
カゲルカラムから５％メタノール−クロロホルムで溶出
して精製した（416mg、68％）。エタノールから結晶化
して灰色を帯びた白色粉末を得た。mp.121〜123℃；1H
−NMR（Me2SO−d6）δ7.78（s,1H,プリンH8）、6.39（b
r s,2H,NH2）、6.14及び5.90（m,2H,CH＝CH）、5.44（b
r m,1H,NCH）、4.72（t,J＝4.6Hz,1H,OH）4.72及び3.69
（m,4H,OCH2CH2O）、3.45（m,2H,OCH2）、3.31（s,H2O
とオーバーラツプ、OCH3）、2.88（br m,1H,CH）、2.67
〜2.60及び1.65〜1.58（m,2H,CH2）。
C14H19N5O3に対する分析値 計算:C,55.07;H,6.27;N,22.94 実測:C,55.18;H,6.33;N,22.95 実施例23 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−プロピルアミノ
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.531g、2.00mmol）とプロピルア
ミン（1.12g、18.19mmol）のエタノール8mlの溶液を還
流下２時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却した後1.
0NNaOH 2mlを添加した。その溶液を濃縮して粗生成物を
得る。これをシリカゲルカラムから５％メタノール−ク
ロロホルムで溶出精製した（0.46g、80％）。このよう
な試料をエタノール−酢酸エチルから結晶化して白色粉
末を得た。mp.138〜140℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.57（s,1H,プリンＨ−８）7.2
0〜7.05（br s,1H,NH）,6.11〜6.06及び5.86〜5.82（両
者共m,2H,CH＝CH）、5.78〜5.70（br s,2H,NH2）、5.39
（m,1H,NCH）、4.73（t,J＝5.3,1H,OH）、3.45〜3.28
（br m,H2Oをオーバーラツプ、OCH2、NCH2）2.93〜2.78
（br m,1H,CH）、2.65〜2.54（m,1H,0.5シクロペンチル
CH2）、1.62〜1.58（m,3H,0.5シクロペンチルCH2、C
H2）0.86（t,J＝7.4Hz,3H,CH3）。
C14H20N6Oに対する分析値 計算:C,58.32;H,6.99;N,29.15 実測:C,58.38;H,7.02;N,29.10 実施例24 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−アニリノ−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.550g、2.07mmol）とアニリン
（0.965g、10.35mmol）のメトキシエタノール10mlの溶
液を95℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却
したのち１NNaOH 2.05mlを加えた。溶液を濃縮して粗生
成物を得た。これをシリカゲルカラムから５％メタノー
ル−クロロホルムで溶出精製した（0.60g、90％）。こ
のような試料をメタノール−アセトニトリルから結晶化
して灰色味を帯びた白色粉末を得た。mp.177〜179℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ9.32（s,1H,NH）、8.00（d,J＝
7.8Hz,2H,C6H5）、7.74（s,1H,プリンＨ−８）、7.25
（m,2H,C6H5）、6.94（m,1H,C6H5）、6.18〜6.05（br
m,3H,NH2、0.5CH＝CH）、5.88（m,1H,0.5CH＝CH）、5.5
0〜5.35（br m,1H,NCN）、4.74（m,1H,OH）、3.45（m,2
H,CH2O）、2.97〜2.80（br m,1H,CH）、2.65及び1.61
（2m,2H,CH2）。
C17H18N6Oに対する分析値 計算:C,63.34;H,5.63;N,26.07 実測:C,63.26;H,5.67;N,26.01 実施例25 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−メチルアミノ−
9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.400g、1.5mmol）とメチルアミ
ン（40％水溶液、25ml）を60℃、0.5時間攪拌した。溶
液を室温まで冷却し、1.5NNaOH 1.5mlを加えた。蒸発し
て粗生成物をえ、これをシリカゲルカラムから５％メタ
ノール−クロロホルムで溶出精製した。これをアセトニ
トリル中に懸濁して微黄色粉末を得た（0.274g、70
％）;mp.221〜223℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.57（s,
1H,プリンＨ−８）、7.12（br s,1H,NH）、6.11〜6.06
（m,1H,0.5 CH＝CH）、5.87〜5.80（m,5.80でbr sをオ
ーバーラツプ、total3H 0.5 CH＝CH,NH2）、5.40〜5.33
（m,1H,CHN）、4.76〜4.70（m,1H,OH）、3.43（m,2H,CH
2O）2.95〜2.77（br s,4H,CH3,CH）、2.65〜2.54及び1.
62〜1.50（両者共m,2H,CH2）。
C12H16N6Oに対する分析値 計算:C,55.37;H,6.20;N,32.29 実測:C,55.28;H,6.24;N,32.19 実施例26 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−ジメチルアミノ
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（0.400g、1.5mmol）とジメチル
アミン（25％水溶液、20ml）を80℃、0.5時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し１NNaOH 1.5mlを添加
した。溶液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル
カラムから５％メタノール−クロロホルムで溶出精製し
た（0.310g、75％）。このような試料をエタノール−水
から結晶化して灰色味を帯びた白色粉末を得た。mp.173
〜174℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.60（s,1H,プリンＨ−８）、
6.10及び5.84（両者共m,2H,CH＝CH）、5.78（s,2H,N
H2）、5.39（m,1H,CHN）、4.72（m,1H,OH）、3.42（m,H
2OとオーバーラツプするOCH2、NMe2）、3.33及び3.31
（両者共s,H2OとオーバーラツプするN(CH3)2、OCH2）、
2.90〜2.78（m,1H,CH）、2.65〜2.53及び1.59〜1.47
（両者共m,2H,CH2）。
C13H18N6Oに対する分析値 計算:C,56.92;H,6.61;N,30.63 実測:C,56.93;H,6.64;N,30.56 実施例27 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−プロポキシ−9H
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール 水素化ナトリウム（60％オイル分散物、158mg、3mmo
l）をフラスコに入れ、ヘキサンで数回洗浄した後ｎ−
プロパノール（25ml）を添加した。実施例４で得た
（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プ
リン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル（400mg、1.5mmol）を加え、この溶液を80℃で２時間
攪拌した後1.0NHClを添加して中和した。溶液を濃縮し
て粗生成物を得、これをシリカゲルカラムから５％メタ
ノール−クロロホルムで溶出精製した（350mg、81
％）。このような試料をエタノール−水から結晶化して
灰色味を帯びた白色粉末を得た。mp.97〜99℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.74（s,1H,プリン、Ｈ−
８）、6.34（s,2H,NH2）、6.11及び5.85（両者共m,2H,C
H＝CH）、5.41（m,1H,CHN）、4.71（m,1H,OH）、4.34
（t,J＝6.8、2H,OCH2）、3.44（m,2H,CH2 OH）、2.85
（m,1H,CH）、2.60（m,1H,0.5 CH2）、1.74（m,2H,CH2C
H3）1.61（m,1H,0.5 CH2）、0.95（t,J＝7.4、3H,C
H3）。
C14H19N5O2・0.35 H2Oに対する分析値 計算:C,56.88;H,6.72;N,23.69 実測:C,57.00;H,6.78;N,23.61 C,56.93;H,6.81;N,23.59 実施例28 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール フラスコに実施例４で得られた（±）−シス−４−
（２−アミノ−６−クロロ−９H−プリン−９−イル）
−２−シクロペンテン−１−メタノール（0.53g、2.00m
mol）、トリエチルアミン（0.92g、9.10mmol）、エタノ
ールアミン（0.172g、2.82mmol）及びメトキシエタノー
ル（6ml）を入れ還流下２時間攪拌した。溶液を室温ま
で冷却し、1.0NNaOH 2mlを加えた。溶液を濃縮して粗生
成物をえ、これをシリカゲルカラムから10％メタノール
−クロロホルムで溶出精製した（0.430g、74％）。この
ような試料をエタノール−水から結晶化して白色粉末を
得た。mp.150〜152℃；1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.57（s,1H,プリンＨ−８）、
7.00〜6.87（br s,1H,NH）、6.11〜6.06（m,1H,0.5 CH
＝CH）、5.87〜5.80（m,br sをオーバーラツプ、3H,0.5
CH＝CH,NH2）、5.37（m,1H,CHN）、4.72（two t,2H,2
OH）3.53〜3.40（m,6H,2 OCH2）、2.87〜2.80（br m,1
H,CH）2.65〜2.54及び1.62〜1.50（2m,2H,CH2）。
C13H18N6O2に対する分析値 計算:C,53.78;H,6.25;N,28.95 実測:C,53.89;H,6.33;N,28.90 実施例29 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（0.53g、2mmol）、Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロプロピルアミン（0.8477g、12mmol）及びメ
タノール（20ml）をパールボンベに入れ、62℃５時間加
熱した。溶液を濃縮し、エタノールで希釈後1.0 N NaOH
を加えてpH12とした。この溶液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムから３％メタノール−クロロホルムで溶出
精製した（0.547g、91.2％）。このような試料を水−エ
タノールから結晶化して白色粉末を得た。mp.130〜131
℃；1H−NMR（Me2SO−d6）：δ7.61（s,1H,プリンＨ−
８）、6.10（m,1H,CH＝）,5.84（m,1H,CH＝）、5.7（br
s,2H,NH2）、5.40（M,1H,CHN）、4.70（brt,1H,OH）、
3.43（m,2H,CH2 OH）、3.24（brs,4H,CH3,NCHシクロプ
ロピル）、2.85（m,1H,CH）、2.66〜2.57及び1.61〜1.5
1（m,2 H2CHシクロペンテン）、0.90〜0.65（m,4H,2 CH
2シクロプロパン）。
C15H20N6O・0.5 H2Oに対する分析値 計算:C,58.24;H,6.84;N,27.16 実測:C,58.15;H,6.86;N,27.14 実施例30 （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（（Ｒ）−sec
−ブトキシル）−9H−プリン−９−イル〕−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール 水素化ナトリウム（60％オイル分散物、300mg、7.5mm
ol）をフラスコに入れ、ヘキサンで数回洗浄後、実施例
４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ
−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール （800mg、3mmol）を〜10mlのＲ−（−）−２−ブタノー
ルに溶かして加えた。その溶液を室温で３時間攪拌後60
℃（油浴）で１時間攪拌した。その後室温まで冷却し１
NHClで中和した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルで
クロマトグラフイーを行つた。標題化合物は５％メタノ
ール−クロロホルムで溶出された（0.81g、89％）。
このような試料をエタノール−アセトニトリルから結晶
化して灰色味を帯びた白色粉末を得た。
mp.159〜161℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.72（s,1H,
プリンH8）、6.30（br s,2H,NH2）、6.10及び5.86（m,2
H,HC＝CH）、5.44〜5.28（m,2H,NCH,OCH）、4.71（t,J
＝5.0,1,OH）、3.42（m,2,OCH2）、2.85（m,1,CH）、2.
60（m,1,0.5 CH2シクロペンテン）、1.61（m,3H 0.5 CH
2シクロペンテン、CH2）1.27（d,J＝6.0,3H,CH CH3）、
0.89（t,J＝7.4,3H,CH3 ）。
C15H21N5O2に対する分析値 計算:C,59.39;H,6.98;N,23.09 実測:C,59.28;H,7.01;N,23.02 実施例31 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−シクロブチルア
ミノ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.53g、2mmol）及びシクロブチル
アミン（1.387g、19.5mmol）のメタノール（15ml）溶液
を70〜75℃（油浴）で29時間加熱した。室温まで冷却後
1.0NNaOH 2mlを添加した。溶液を濃縮し残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーを行つた。標題化合物は５
％メタノール−クロロホルムで無色の泡状物として溶出
され、アセトニトリルで白色粉末として析出された（45
4mg、75.7％）。mp.181〜183℃；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ7.59（s,1H,プリンH.8）、7.38
（br m,1H,NH）、6.10（m,1H 0.5 HC＝CH）、5.84（5.7
6でbr sをオーバーラツプするm,3H,0.5 CH＝CH,NH2）、
5.36（m,1H,NCHシクロペンテン）、4.73（t,br mをオー
バーラツプ、Ｊ＝5.2,2H,OH,NCHシクロブテン）、3.42
（m,2H,OCH2）、2.83（br m,1H,CH）、2.55（DMSOとオ
ーバーラツプするm,1/2CH2シクロペンテン）、2.20〜1.
95（br m,4H,2 CH2シクロブタン）、1.58（m,3,CH2シク
ロブタン、0.5CH2シクロペンテン）。
C15H20N6Oに対する分析値 計算:C,59.98;H,6.71;N,27.98 実測:C,60.05;H,6.73;N,27.91 実施例32 （±）−シス〔４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シクロペン
テン−１−イル〕酢酸メチル 実施例５で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−シクロプロピルアミノ−９H−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−メタノール（400mg、1.5mmo
l）、無水酢酸（228mg、2.2mmol）、４−N,N−ジメチル
アミノピリジン（8.4mg、6.910-2mmol）及び乾燥N,N−
ジメチルホルムアミド（12ml）を室温で１晩攪拌した。
溶液を高真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに
のせ、５％メタノール−クロロホルムで溶出した（240m
g、48.7％）。標題化合物をエタノールで希釈し、高真
空下で泡とした。1H−NMR（DMSO−d 6）δ7.52（s,1H,プ
リンH8）、7.28（d,J＝4.5,1H,NH）、6.07及び5.94（m,
2H,HC＝CH）、5.81（br,2H,NH2）、5.39（br m,1H,NC
H）、4.06（m,2H,OCH2）、3.02（br m,2H,CH,NCHシクロ
プロパン）、2.65（m,1H 0.5 CH2シクロペンテン）、1.
98（s,3H,CH3）、1.56（m,1H,0.5 CH2シクロペンテ
ン）、0.61（m,4H,2 CH2シクロプロパン）。
C16H20N6O2・0.4 H2O・0.15 EtOHに対する分析値 計算:C,57.16;H,6.39;N,24.54 実測:C,56.88;H,6.32;N,24.81 C,56.82;H,6.32;N,24.78 実施例33 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−ブチルアミノ−
9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.408g、1.5mmol）、ブチルアミ
ン（0.549g、7.5mmol、５当量）及びエタノール（10m
l）を還流下３時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却
した後、1.0NNaOH 1.5mlを添加した。溶液を濃縮し残留
物をシリカゲルカラムから５％メタノール−クロロホル
ムで溶出精製した（0.440g、97％）。標題化合物を熱ア
セトニトリルに溶解し、その後冷却して白色粉末として
得た。mp.116〜118℃；1H−NMR（Me2SO−d6）δ7.57
（s,1H,プリンH8）、7.12（br m,1H,NH）、6.09及び5.8
5（m,2H,HC＝CH）,5.75（br s,2H,NH2）、5.36（br m,1
H,NCH）、4.74（t,J＝5.3,1H,OH）、3.42（m,4H,OCH2，
NCH2）、2.84（br m,1H,CH）、2.58（m,1H,0.5 CH2シク
ロペンテン）、1.52（m,3 H 0.5 CH2シクロペンテン、C
H2ブチル）、1.30（m,2H,CH2ブチル）、0.87（t,J＝7.
2,3H,CH3）。
C15H22N6Oに対する分析値 計算:C,59.58;H,7.34;N,27.80 実測:C,59.44;H,7.38;N,27.79 実施例34 シス−４−（２−アミノ−６−（（ｓ）−sec−ブトキ
シ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール フラスコに水素化ナトリウム（60％オイル分散物、30
0mg、7.5mmol）を入れ、ヘキサンで数回洗浄後、実施例
４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ
−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール （800mg、3mmol）のｓ−（ｔ）−２−ブタノール（10m
l）溶液を加えた。溶液を室温で６時間攪拌後1 N HClで
中和した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに
かけた。標題化合物は５％メタノール−クロロホルムで
溶出された（0.29g、32％）。このようにして得た試料
をエタノール：アセトニトリルから結晶化して灰色味を
帯びた白色粉末を得た。mp.159〜162℃；1H−NMR（Me2S
O−d 6）δ7.72（s,1H,プリンH.8）、6.30（br s,2H,N
H2）、6.10及び5.86（m,2H,HC＝CH）、5.44〜5.28（m,2
H,NCH,OCH）、4.71（t,J＝5.0,1H,OH）、3.42（m,2H,OC
H2）、2.85（m,1H,CH）、2.60（m,1H,0.5 CH2シクロペ
ンテン）、1.61（m,3H,0.5 CH2シクロペンテン、C
H2）、1.27（d,J＝6.0,3H,CH,CH3）、0.89（t,J＝7.4、
3H,CH3）。
C15H21N5O2・0.25 H2Oに対する分析値 計算:C,58.52;H,7.04;N,22.75 実測:C,58.59;H,6.94;N,22.79 実施例35 （±）シス−４−（２−アミノ−６−〔（６−ヒドロキ
シヘキシル）チオ〕−9H−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−6H−プリン−６−チオン−HCl
（0.50g、1.45mmol）の1 N NaOH（2.9ml）溶液に６−ブ
ロモ−１−ヘキサノール（0.321g、1.77mmol）のジオキ
サン（1ml）溶液を添加した。この溶液を窒素気流中室
温で５時間攪拌中さらに６−ブロモ−１−ヘキサノール
（0.096g、0.53mmol）及び1 N NaOH（0.53ml）を追加し
た。溶液を蒸発させてジオキサンを除去し、水層をクロ
ロホルム25mlで３回抽出した。クロロホルム抽出液を合
しMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留オイルをシ
リカゲル上でクロマトグラフイを行つた。標題化合物は
10％メタノール−クロロホルムで溶出された；アセトニ
トリルから結晶化して白色固体が得られた（0.469g、89
％）、mp.129〜130℃；1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.84（s,1,H−８）、6.46（br
s,2,NH2）、6.15及び5.90（2m,2,CH＝CH）、5.45（br
m,1,CH−Ｎ）、4.73（t,J＝5.4,1,OH）、4.36（t,J＝5.
2,1,（CH2)6−OH）、3.50〜3.20（allm,H2Oをオーバー
ラツプ、2 CH2−ＯCH2S）、2.90（br m,1,CH）、2.70〜
2.55（m,1,0.5 CH2）、1.70〜1.50（m,3,S−CH2−CH 2及
び0.5 CH2）、1.50〜1.20（br m,6,3 CH2S）。
C17H25N5O2Sに対する分析値 計算:C,56.18;H,6.93;N,19.27;S,8.82 実測:C,56.09;H,6.93;N,19.22;S,8.90 実施例36 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（イソプロピル
アミノ）−9H−プリン−１−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（0.545g、2mmol）、イソプロピ
ルアミン（2.36g、40mmol）及びメタノール（15ml）を
パールボンベに入れ65〜70℃で12時間加熱した。1 N Na
OH（2ml）を添加し、溶液を蒸発乾固した。残留物をエ
タノールの蒸発により乾燥し、シリカゲルでクロマトグ
ラフイを行つた。標題化合物は10％メタノール−クロロ
ホルムで溶出され、アセトニトリルからの結晶化で白色
固体が析出した（0.463g、80％）、mp.153〜155℃；1H
−NMR（DMSO−d6）δ:7.60（s,1,H8）、6.90（br m,1,N
H）、6.10及び5.85（2m,2,CH＝CH）、5.70（br s,2,N
H2）、5.40（br m,1,CH−Ｎ）、4.75（t,J＝5.01,O
H）、4.60〜4.40（br m,1,CH−NH）、3.45（m,2,CH2−
Ｏ）、2.85（br m,1,CH）、2.65〜2.55（m,1,0.5C
H2）、1.65〜1.55（m,1,0.5 CH2）、1.17（d,J＝6.5,6,
2 CH3）。
C14H20N6Oに対する分析値 計算:C,58.32;H,6.99;N,29.15 実測:C,58.42;H,7.00;N,29.23 実施例37 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（ブチルチオ）
−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−６H−プリン−６−チオン（0.5
0g、1.89mmol）の1 N NaOH（1.89ml）溶液にヨウ化ブチ
ル（0.348g、1.89mmol）のジオキサン（5ml）溶液を加
え、窒素気流中25℃で５時間攪拌後CHCl3（３×100ml）
で抽出した。クロロホルム抽出液を合してMgSO4で乾燥
し、溶媒を蒸発し、残留オイルをアセトニトリルから結
晶化して標題化合物を黄色粉末として得た（0.491g、81
％）、mp.120〜123℃；1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.82（s,1H−８）、6.43（br
s,2,NH2）、6.15及び5.85（2m,2,CH＝CH）、5.40（m,1,
CH−Ｎ）、4.70（m,1,OH）、3.43（m,2,CH2−Ｏ）、3.2
5（t,J＝7.4、H2Oをオーバーラツプ、Ｓ−CH2）、2.85
（br m,1,CH）、2.70〜2.55（m,1,0.5 CH2）、1.70〜1.
30（m,5−CH2−CH2−＋1/2 CH2）、0.89（t,J＝7.2,3,C
H3）。
C15H21N5OSに対する分析値 計算:C,56.40;H,6.62;N,21.93;S,10.04 実測:C,56.31;H,6.64;N,21.89;S,10.02 実施例38 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（イソブチルチ
オ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−６H−プリン−６−チオン−HCl
（0.50g、1.45mmol）の1 N NaOH（2.9ml）溶液に１−ヨ
ード−２−メチルプロパン（0.326g、1.77mmol）のジオ
キサン（1ml）溶液を加え、窒素気流中室温で24時間攪
拌し、その間さらに１−ヨード−２−メチルプロパン
（0.130g、0.71mmol）及び1 N NaOH（0.71ml）を追加し
た。その後溶液からジオキサンを蒸発除去し、水層をク
ロロホルム25mlで３回抽出した。クロロホルム抽出液を
合してMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発し、残留オイルをシ
リカゲル上でクロマトグラフイを行つた。標題化合物は
10％メタノール−クロロホルムで溶出された。アセトニ
トリルからの結晶化で白色粉末が析出した（0.345g、75
％）、mp.127〜129℃；1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.82
（s,1,H−８）、6.44（br s,2,NH2）、6.15及び5.85（2
m,2,CH＝CH）、5.45（br m,1,CH−Ｎ）、4.71（m,1,O
H）、3.45（m,2,CH2−Ｏ）、3.18（d,J＝6.6,2,S−C
H2）、2.85（br m,1,CH）、2.70〜2.50（m,溶媒をオー
バーラツプ、0.5 CH2）、2.0〜1.80（m,1,Me2 CH）、1.7
0〜1.50（m,1,0.5 CH2）、0.983（d,J＝6.6,6,2 C
H3）。
C15H21N5OSに対する分析値 計算:C,56.40;H,6.62;N,21.93;S,10.04 実測:C,56.48;H,6.61;N,21.93;S,10.10 実施例39 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロペンチ
ルチオ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−6H−プリン−６−チオン（0.50
g、1.89mmol）の1 N NaOH溶液（1.89ml）に臭化シクロ
ペンチル（0.282g、1.89mmol）のジオキサン（1ml）溶
液を加え、窒素気流中室温で24時間攪拌し、その間さら
に臭化シクロペンチル（0.846g、5.67mmol）及び1 N Na
OH（5.67ml）を追加した。溶液を蒸発してジオキサンを
除去し、水層をクロロホルム50mlで３回抽出した。抽出
液を合してMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して残留オイル
をシリカゲル上でクロマトグラフイを行つた。標題化合
物は10％メタノール−クロロホルムで溶出され、アセト
ニトリル中で析出させて標題化合物を黄色粉末として得
た（0.310g、50％）、mp.167〜169℃；1H−NMR（DMSO−
d6）δ:7.83（s,1,H−８）、6.43（br s,2,NH2）、6.13
及び5.87（2M,2,CH＝CH）、5.42（br m,1,CH−Ｎ）、4.
72（t,J＝5.3,1,OH）、4.30（m,1,S−CH）、3.44（m,2,
CH2−Ｏ）、2.85（br m,1,CH）、2.70〜2.55（m,1,0.5
CH2）、2.30〜2.15（br m,2,2 CH）、1.80〜1.50（m,7,
2 CH2 Plus 3/2 CH2）。
C16H21N5OSに対する分析値 計算:C,57.98;H,6.39;N,21.13:S,9.67 実測:C,57.82;H,6.42;N,21.10;S,9.57 実施例40 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−〔（シクロプロ
ピルメチル）チオ〕−9H−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−６H−プリン−６−チオン−HCl
（0.50g、1.45mmol）の1 N NaOH（2.9ml）溶液にブロモ
メチルシクロプロパン（0.239g、1.77mmol）のジオキサ
ン（1ml）溶液を加えた。溶液を窒素気流中室温で２時
間攪拌後クロロホルム50mlで３回抽出した。抽出液を合
してMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して残留オイルをシリ
カゲルでのクロマトグラフイにかけた。標題化合物は10
％メタノール−クロロホルムで溶出され、アセトニトリ
ルからの結晶化で白色固形物を析出した（0.350g、76
％）。mp.125〜127℃；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.82（s,1,H−８）、6.44（br
s,2,NH2）、6.10及び5.85（2m,2,CH＝CH）、5.40（br
m,1,CH−Ｎ）、4.71（m,1,0H）、3.43（m,2,CH2−
Ｏ）、3.26（d,J＝12.1,2,S−CH2）、2.85（br m,1,C
H）、2.70〜2.50（m,溶媒をオーバーラツプ、0.5 C
H2）、1.70〜1.50（m,1,0.5 CH2）、1.20,1.0（m,1,CH
シクロプロピル）、0.55及び0.35（両者共m,4,シクロプ
ロピルCH2）。
C15H19N5OSに対する分析値 計算:C,56.76;H,6.03;N,22.07;S,10.10 実測:C,56.65;H,6.05;N,22.01;S,10.19 実施例41 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（６−ヒドロ
キシヘキシル）アミノ）9H−プリン−９−イル−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.544g、2mmol）、トリエチルア
ミン（0.607g、6mmol）及び６−アミノ−１−ヘキサノ
ール（0.234g,2mmol）のエタノール（5ml）溶液を窒素
気流中で32時間還流した。その間さらに６−アミノ−１
−ヘキサノール（0.117g、1mmol）を追加した。その後1
N NaOH（2ml）を加え30分間攪拌した。真空下で溶液を
濃縮し、残留オイルをエタノールの蒸発によつて乾燥
し、シリカゲルでクロマトグラフイを行つた。標題化合
物が７％メタノール−クロロホルムで溶出され、アセト
ニトリルからの結晶化で白色粉末が得られた（0.473g、
68％）。mp.120〜121℃；1H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.57
（s,1,H−８）、7.10（br s,1,NH）、6.10及び5.85（2
m,2,CH＝CH）、5.74（br s,2,NH2）、5.40（m,1,CH−
Ｎ）、4.73（t,J＝5.3,1,OH）、4.31（t,J＝5.2、(CH2)
6−ＯH）、3.50〜3.30（allm,H2Oをオーバーラツプ、2,
CH2−Ｏ及びCH2−Ｎ）、2.85（br m,1,CH）、2.70〜2.5
0（m,溶媒をオーバーラツプ、0.5 CH2）、1.70〜1.20
（allm,9,4 CH2及び0.5 CH2）。
C17H26N6O2に対する分析値 計算:C,58.94;H,7.56;N,24.26 実測:C,58.84;H,7.60;N,24.21 実施例42 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（３−ブテニル
チオ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン−１−イル〕−６H−プリン−６−チオン−HCl
（0.50g、1.45mmol）の1 N NaOH（2.9ml）溶液に４−ブ
ロモ−１−ブテン（0.196g、1.45mmol）のジオキサン
（1ml）溶液を加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、そ
の間さらに４−ブロモ−１−ブテン（0.196g、1.45ml）
及び1 N NaOH（1.45ml）を追加した。その後溶液を蒸発
してジオキサンを除去し、水層をクロロホルム25mlで３
回抽出した。クロロホルム抽出液を合してMgSO4で乾燥
し、溶媒を蒸発して残留オイルをシリカゲルのクロマト
グラフイにかけた。標題化合物が７％メタノール−クロ
ロホルムで溶出し、真空下エタノールから泡状体とした
（0.410g、85％）。
1H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.82（s,1,H−８）、6.45（b
r s,2,NH2）、6.10及び5.85（2m,6.0〜5.75をオーバー
ラツプ、m,total3,CH＝CH及びCH＝CH2）、5.40（br m,
1,CH−Ｎ）、5.20〜5.0（m,2,CH＝CH 2）、4.71（t,J＝
5.3、1,OH）、3.50〜3.25（2m,H2Oをオーバーラツプ、C
H2Y−S,CH2−Ｏ）、2.85（br m,1,CH）、2.70〜2.30（2
m,溶媒をオーバーラツプ、0.5 CH2及びＳ−CH2 CH 2）、
1.70〜1.50（m,1,0.5 CH2）。
C15H19N5OS.0.25 H2O−0.20EtOHに対する分析値 計算:C,55.86;H,6.30;N,21.15;S,9.68 実測:C,55.97;H,6.19;N,20.77;S,10.02 実施例43 （±）−シス−〔４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−イル〕−酢酸メチル 実施例31で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−（シクロプロピルメチルアミノ）−９H−プリン−９
−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（0.30
g、1mmol）、無水酢酸（0.204g、2mmol）、N,N−ジメチ
ルアミノピリジン（0.005g、0.04mmol）のN,N−ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液を窒素気流中で１晩室温で
攪拌した。H2O 1mlを加え、さらに１時間攪拌後高真空
下で濃縮し、残留オイルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（5ml）とクロロホルム（３×50ml）間で分配した。ク
ロロホルム抽出液を合し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発
して残留物をシリカゲルでのクロマトグラフイにかけ
た。標題化合物が４％メタノール−クロロホルムで溶出
され、高真空下エタノールから泡状体とした（0.330g、
93％）；1 H−NMR（DMSO−d 6）7.59（s,1,H−８）、6.10及び5.90
（2m,2,CH＝CH）、5.80（br s,2,NH2）、5.40（br m,1,
CH−Ｎ）、4.05（d,J＝6.1,2,OCH2）、3.30〜3.20（m,
3.23でｓをオーバーラツプ、total4,CH−Ｎ−Me及びC
H3）、3.10（br m,1,CH）、2.75〜2.60（m,1,0.5 C
H2）、1.65〜1.50（m,1,0.5 CH2）。
C17H22N6O2・0.45 H2O・0.5EtOHに対する分析値 計算:C,58.21;H,6.63;N,23.82 実測:C,58.15,58.09;H,6.60,6.61;N,23.91,23.83 実施例44 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（tert−ブチル
アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.544g、2.0mmol）とtert−ブチ
ルアミン（15ml）をパールボンベ中で80℃、28時間加熱
した。得られた溶液を濃縮し、残留オイルをエタノール
の蒸発によつて乾燥し、シリカゲルでのクロマトグラフ
イにかけた。標題化合物が５％メタノール−クロロホル
ムで溶出され、アセトニトリルからの結晶化で白色粉末
を得た（0.392g、65％）。mp.161〜163℃；1H−NMR（DM
SO−d 6）δ:7.56（s,1,H−８）、6.10（m,6.03でｓをオ
ーバーラツプ、total2,＝CH及びNH）、5.85（m,5.78で
ｓをオーバーラツプ、total3,＝CH及びNH2）、5.40（br
m,1,CH−Ｎ）、4.72（t,J＝5.3,1,OH）、3.40（m,2,CH
2−Ｏ）、2.85（br m,1,CH）、2.70〜2.50（m,溶媒をオ
ーバーラツプ、0.5 CH2）、1.65〜1.40（m,1.45でｓを
オーバーラツプ、total10,0.5 CH2及び3 CH3）。
C15H22N6Oに対する分析値 計算:C,59.58;H,7.33;N,27.79 実測:C,59.58;H,7.35;N,27.86 実施例45 （±）−９−〔３−（ヒドロキシメチル）３−シクロペ
ンテン−１−イル）グアニン A.（±）−メチル４−アセトアミド−１−シクロペンテ
ン−１−カルボキシレート （±）−シス−メチル４−アセトアミド−２−シクロ
ペンテン１−カルボキシレート〔S.Daluge and R.Vinc
l,J.Org.Chem.1978,43,2311〕（3.90g、21.3mmol）を乾
燥メタノール（25ml）に溶かし、ナトリウム（0.98g、4
3ミリ当量）と乾燥メタノール（150ml）とから調製した
ナトリウムメトキシド溶液に加えた。この溶液を25℃、
2.0時間攪拌後1 N HClで中和した。この溶液を40mlに濃
縮し、クロロホルム75mlで３回抽出した。クロロホルム
をMgSO4で乾燥し無色ガラス状まで蒸発させた（3.9
g）。１〜２％のメタノール−クロロホルムを用いての
シリカゲルでのクロマトグラフイを行い、標題化合物が
白色結晶として得られた（4.33g、82％）;mp.72〜74℃
〔Lit.:Can.J.Chem.1985,63,2787;mp.75〜76℃〕。この
ようにして調製した試料を100°/0.2mmで昇華すると白
色結晶か得られた。mp.72〜74℃；1H−NMR（DMSO−d 6）
δ:8.055（br d,1,NH）、6.68（m,1,＝CH）、4.3（m,1,
CHN）、3.65（s,3,OMe）、2.9〜2.7及び2.4〜2.2（両者
共m,4,2CH2）、1.75（s,3,MeC＝０）。
C9H13NO3・0.1 H2Oに対する分析値 計算:C,58.43;H,7.19;N,7.57 実測:C,58.37;H,7.34;N,7.34 B.（±）−４−アセトアミド−１−シクロペンテン−メ
タノール （±）−メチル−４−アセトアミド−１−シクロペン
テン−１−カルボキシレート（3.66g、20.0mmol）をト
ルエン蒸発によつて乾燥し、最終液量50mlとした。この
溶液を窒素気流下−70℃まで冷却し、この溶液にジイソ
ブチルアルミニウムヒドリツドのトルエン溶液（1.5M,4
2ml、63mmol）を２時間かけて滴下した。生じた濁つた
溶液をさらに40分間−70℃で攪拌した。冷メタノール5m
lを滴下し、つづいて酒石酸ナトリウムカリウム（11.29
g）の水溶液（15ml）を−70℃に維持しながら加えた。
生じた混合物を０℃で数時間攪拌し、メタノール（150m
l）で希釈後濾過した。メタノールを蒸発し、褐色の残
留オイル（3.44g）をシリカゲルでのクロマトグラフイ
にかけた。標題化合物は５％メタノール−クロロホルム
により微黄色のオイルとして溶出された（1.30g、42
％）；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:8.00（d,1,NH）、5.45（m,1,＝
CH）、4.71（t,J＝5.5,1,OH）、4.35〜4.2（m,1,CH−
Ｎ）、4.0〜3.9（m,2,CH 2OH）、2.65〜2.5（DMSO−d5を
オーバーラツプ）及び2.2〜2.0（両者共m,4,2 CH2）、
1.77（s,3,CH3CO）;EI−MS:M＝155 C.（±）−９−〔３−（ヒドロキシメチル）−３−シク
ロペンラン−１−イル）グアニン （±）−４−アセトアミド−１−シクロペンテンメタ
ノール（1.40g、9.02mmol）を実施例１〜４の方法によ
り（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−
プリン−９−イル）−１−シクロペンテン−１−メタノ
ールに変換し、シリカゲルカラムから５〜10％メタノー
ル−クロロホルムで溶出後、微黄色泡状固形物として得
た。1H−NMR及びマクスペクトルにより、この構造は５
〜10％の（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ
−９H−プリン−９−イル）−１−シクロペンチルメタ
ノールが汚染していることが判明した。このようにして
得た試料（455mg、1.75mmol）をジオキサン（5ml）、１
NHCl（20ml）中で70℃、12時間加熱して加水分解した。
得られた溶液を水酸化ナトリウムでpH6とし蒸発乾固し
た。残留固形物をメタノールでスラリーとしシリカゲル
に吸着させた。33％メタノール−クロロホルムによる溶
出により標題化合物が無色のワツクス状固形物として得
られた。水からの３回の結晶化により白色結晶が得られ
た（214mg、50％）。mp.260℃分解；1H−NMR（DMSO−
d 6）δ:10.54（s,1,NHCO）、8.14（s,1,プリンＨ−
８）、6.44（s,2,NH2）、5.70（s,1,＝CH）、4.97（m,
1,CH−Ｎ）、4.85（br t,1,OH）、4.02（s,2,CH2OH）、
2.9〜2.7（m,2,CH2）、2.6〜2.5（m,DMSO−d 5をオーバ
ーラツプ、CH2） C11H13N5O2に対する分析値 計算:C,53.43;H,5.30;N,28.32 実測:C,53.24;H,5.33;N,28.27 実施例46 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）アミノ）9H−プリン−９−イル）
−２−シクロペンテン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（399mg、1.5mmol）、N,N−ジメ
チルアミノエチルアミン（309mg、35mmol）及びエタノ
ール（10ml）を入れたフラスコを還流下、3.5時間攪拌
した。この溶液を室温まで冷却したのち１NNaOH 1.5ml
を添加した。その後溶液を濃縮し残留物をシリカゲルカ
ラムに負荷した。標題化合物は30％メタノール−クロロ
ホルムで溶出され、これを濃縮して無色のガラス状物質
が得られた。。これをメタノール（5ml）及びHCl（0.3m
l、12N）で希釈し、蒸発して微黄色固形物を得た。これ
をエタノールでスラリーとした；（380mg、59％）;mp.1
85℃以上、分解。
1H−NMR（Me2SO−d 6）δ:10.4、9.25、7.67（all br,
NH+，NH+ 2）、8.06（s,1H,プリンＨ−８）、6.18〜6.15
及び5.89〜5.86（両者共m,2H,HC＝CH）、5.45（br s,1
H,CH−Ｎ）、4.20（br s,1H,H−１′）、3.90（br s,2
H,CH2O）、3.53〜3.3（m,4H,NCH2CH2N）、2.83及び2.80
（両者共s,6H,NMe2）、2.75〜2.55（m,1H,0.5 CH2）、
1.70〜1.50（m,1H,0.5 CH2） C15H23N7O・0.3 HCl・0.25 H2Oに対する分析値 計算:C,41.77;H,6.19;N,22.73;Cl,24.66 実測:C,41.51,41.43;H,5.88,5.90;N,22.52,22.48;Cl,2
4.61 実施例47 （±）−シス−エチル２−〔（２−アミノ−９−（４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イ
ル）−9H−プリン−６−イル）アミノ〕酢酸 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（400mg、1.50mmol）、グリシン
エチル塩酸塩（237mg、1.70mmol）、及びトリエチルア
ミン（516mg、5.10mmol）の無水エタノール（10ml）溶
液を窒素気流中で２日間還流した。エタノールを蒸発
し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とクロロホ
ルムの間で分配した。クロロホルムをMgSO4で乾燥し、
蒸発させたのち残留物をシリカゲルでクロマトグラフイ
を行つた。標題化合物は５％メタノール−クロロホルム
で微黄色ガラス状に溶出され（240mg、48％）、アセト
ニトリルエーテルで灰色味を帯びた白色粉末に固化させ
た。mp.95〜97℃；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.62（s,1,プリンＨ−８）、7.
48（br s,1,NH）、6.10（m,1,＝CH）、5.84（m,3,＝CH
及びNH2）、5.37（m,1,CH−Ｎ）、4.73（t,J＝5.3,1,O
H）,4.08（m,4,OCH2 CH3及びNCH2）、3.425（t,J＝5.5,
2,CH2 OH）、2.85（m,1,CH）、2.60及び1.60（両者共m,
各1,CH2）。
C15H20N6O3に対する分析値 計算:C,54.21;H,6.07;N,25.29 実測:C,54.45;H,5.93;N,25.07 実施例48 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−ピペリジノ−９
H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール・ジヒドロクロライド 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（399mg、1.50mmol）及びピペリジ
ン（298mg、3.5mmol）の無水エタノール（10ml）溶液を
窒素気流下で１時間還流した。１NNaOH（1.5ml）を加
え、溶液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフイを行い、標題化合物は10％メタノール−クロ
ロホルムで微黄色ガラス状物質として溶出された（0.30
g）。アセトニトリル溶液から塩酸塩として沈殿させ
た；白色粉末（0.30g、52％）;mp.175〜180℃で分解。
1H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.91（s,1,プリンＨ−８）、
7.70（br 3,2,NH2）、6.2〜6.1及び5.9〜5.8（両者共m,
2,CH＝CH）、5.55〜5.4（br m,1,CH−Ｎ）、5.4〜3.8
（br m,NH+,2 CH2N,OH）、3.5〜3.35（m,1,H−１′）、
2.75〜2.55（m,1,0.5 CH2）、1.75〜1.50（m,7,3 CH2及
び0.5 CH2）。
C16H22N60.2 HClに対する分析値 計算:C,49.62;H,6.25;N,21.70;Cl,18.31 実測:C,49.54;H,6.26;N,21.64;Cl,18.24 実施例49 （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルエチルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シク
ロペンテン−１−メタノール Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミンの試料を次の
ようにして調製した。
シクロプロピルアミン（18.44g,0.323mole），炭酸カ
リウム（45.6g,0.33mole），及び乾燥ジエチルエーテル
（250ml）を冷却下（氷浴中）トリフロロ無水酢酸（50m
l,0.36mol）を30分にわたつて滴下しながら烈しく攪拌
した。氷水（20ml）を加え、エーテル層を分離し、MgSO
4で乾燥した。濃縮して微黄色の液体（51.1g）を得た。
この液の１部（15.3g,約0.1mol）をヨウ化エチル（46.8
g,0.30mole）と共に乾燥アセトン（250ml）に溶解し70
℃（油浴）に加熱した。粉末水酸化カリウム（16.8g,0.
300当量）を加え、70℃で30分間攪拌を続けた。過剰の
ヨウ化エチル及びアセトンを蒸発により除去した。残留
物を水（100ml）を加え、その溶液を15分かけて還流状
態にし（油浴110℃）、還流状態で５分間維持した。溶
液を25℃に冷却し、塩化ナトリウムを飽和させてジエチ
ルエーテル100mlで３回抽出した。エーテル溶液をMgSO4
で乾燥し、蒸発して微黄色のオイル残留物を得た（4.86
g,57％）；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.74（q,J＝6.0,2,NCH2CH3）,
2.2〜2.08（m,1,CHN）,1.97（br s,NH＋H2O）,1.19（t,
J＝6.0,3,NCH2CH3）,1.9〜1.3（m,4,2 CH2）。このよう
にして得たＮ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミン（1.
26g）の試料を実施例４で得た（±）−シス−４−（２
−アミノ−６−クロロ−９H−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノールのメタノール溶液
（16ml）と共にパールボンベ中で75℃,11.5時間加熱し
た。水酸化ナトリウム（１N 1.5ml）を加え溶液を蒸発
乾固した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフイに
かけた。標題化合物は４％メタノール−クロロホルムで
微黄色ガラス状物質として溶出され、アセトニトリルか
ら結晶化された;298mg（47％）； mp.152〜154℃；1H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.64（s,1H,プ
リンＨ−８）,6.11及び5.88（m,2,HC＝CH）,5.80（br
s,2,NH2）,5.42（m,1,NCHシクロペンテン）,4.75（t,J
＝4.8,1,OH）,3.94（m,2,NCH2）,3.45（m,2,OCH2）,3.0
5（m,1,NCHシクロプロパン）,2.87（br m,1,CH）,2.60
（m,DMSOとオーバーラツプ,0.5 CH2シクロペンテン）,
1.56（m,1,0.5 CH2シクロペンテン）,1.10（t,J＝6.9,C
H3）,0.85及び0.65（m,4,2 CH2）。
C16H22N6Oに対する分析値 計算:C,61.13;H,7.05;N,26.73 実測:C,61.06;H,7.07;N,26.66 実施例50 （±）−シス−〔４−〔２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−イル〕−メチルＬ−バリネートトリフロロ
酢酸 Ｎ−ブチルオキシカルボニル−L−バリン（1.200g,5.
19mmol）とN,N−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
（0.562g,2.73mmol）を乾燥塩化メチレン（46ml）中で4
0分間攪拌した。混合物を濾過し、沈殿を塩化メチレン
（8ml）で洗浄し、濾液と洗液を蒸発乾固した。この白
色残留固体（無水物）を実施例５で得た（±）−シス−
４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９
H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メ
タノール（572mg,2.00mmol），乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド（19ml）及び４−N,N−ジメチルアミノピリジ
ン（20mg,0.16mmol）に２回に分けて加えた。反応液を
窒素気流中7.5℃で69時間攪拌後水（0.3ml）を加えた。
溶液を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム，NaHCO3（2.
5mmole）水間で分配した。水層をクロロホルムで抽出
し、有機層を合してMgSO4で乾燥、濾過した。４％メタ
ノール−クロロホルムで溶出して標題化合物のＮ−ブチ
ルオキシ−カルボニル−ブロツク誘導体を白色泡状体と
して得た（520mg）；1H−NMR（Me2SO−d 6）δ:7.62（s,
1,プリンＨ−８）,7.30（d,J＝3.9,1,NHシクロプロピル
アミン）,7.16（d,J＝7.9,1,CHN）,6.08及び5.95（m,2,
HC＝CH）,5.83（br s,2,NH2）,5.42（br m,1,NCH）,4.1
3（d,J＝6.3,2,OCH2）,3.82（t,J＝7.4,1,valylのNC
H）,3.08（br m,2,CHシクロペンテン,CHシクロプロパ
ン）,2.69（m,1,0.5 CH2シクロペンテン）,1.97（m,1,C
HMe2）,1.60（m,1,0.5 CH2シクロペンテン）,1.37（s,
9,C(CH)3）,0.88〜0.79（ｄをオーバーラツプ,6,CH(CH)
3)2）,0.64及び0.59（m,4,2 CH2シクロプロパン）。こ
の誘導体（510mg）をトリフロル酢酸：塩化メチレン/1:
3（〜25ml）に溶解し、溶液を25℃で30分間攪拌した。
蒸発後標題化合物が黄色発泡体（745mg）として得られ
た；1 H−NMR（DMSO−d 6）：δ9.85（br m,1,NH）,8.37（br
m,3,▲NH+ 3▼）,8.01（br s,1,プリンＨ−８）,7.57（b
r s,2,NH2）,6.17及び6.02（m,2,HC＝CH）,5.48（m,1,N
CHシクロペンテン）,4.26（m,br溶媒をオーバーラツ
プ，OCH2）,3.94（br m,溶媒をオーバーラップ,valyl C
H）,3.17（m,1,CH）,2.9〜2.68（br m,2,シクロプロピ
ルCHN,0.5 CH2シクロペンテン）,2.14（m,1,CHMe2）,1.
66（m,1,0.5 CH2シクロペンテン）,0.94（m,8,CHMe2，C
H2シクロプロパン）,0.78（m,2,シクロプロピルCH2）。
C19H27N7O2・0.8 H2O・3.8 CF3CO2Hに対する分析値 計算:C,38.35;H,3.92;N,11.77 実測:C,38.25;H,3.79;N,11.80 実施例51 （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロブチル
メチルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミンを次のようにし
て調製した。
シクロブチルアミン（5.00g,68.9mmol）と炭酸カリウ
ム（13.3g,96.5mmol）を乾燥ジエチルエーテル（250m
l）中で、トリフロオロ無水酢酸（10.7ml）を20分かけ
て滴下しながら、窒素気流下氷浴中で烈しく攪拌した。
氷水（20ml）を加え、エーテル層を分離し、MgSO4で乾
燥し、無色の液体まで濃縮した（11.50g）。この液体を
ヨウ化メチル（40g,0.28mole）と共に乾燥アセトン（17
0ml）に溶解し40℃に加熱した。粉末水酸化カリウム（1
6g,0.28当量）を加え、40℃で45分間攪拌を継続した。
過剰のヨウ化メチルとアセトンを蒸発により除去し、残
留する液体を固形物に水（75ml）を加えた。生成した溶
液を15分かけて還流状態とし（油浴110℃）、還流状態
を５分間維持した。溶液を25℃に冷却し、塩化ナトリウ
ムで飽和し、ジエチルエール（３×150ml）で抽出し
た。エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発して無色のオ
イルとした（3.72g,64％）；1 H−NMR（CDCl3）δ:3.25〜1.15（m,1,CHN）,2.34（s,
3,NCH3）,2.27〜2.03（m,2,2CH）,1.8〜1.6（m,4,CH2及
び2CH）。このようにして得たＮ−シクロブチル−Ｎ−
メチルアミンの試料（510mg,6.0mmol）を実施例４で得
た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール（544mg,2.00mmol）と共にメタノール（16ml）中
で、パールボンベで65℃5.5時間加熱した。水酸化ナト
リウム（1 N,2ml）を添加し、溶液を蒸発乾固した。残
留物をシリカゲルでクロマトグラフイを行つた。標題化
合物は10％メタノール−クロロホルムで溶出され、アセ
トニトリルから微黄色の固形泡状物として得られた;528
mg,84％；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.62（s,1,プリンＨ−８）,6.1
5〜6.07（m,1,＝CH）,6.0〜5.7（m,4,＝CH,NH2，及びシ
クロブチルCHN）,5.5〜5.3（m,1,CHN）,4.77（t,J＝5.
3.1,OH）,3.42（m,2,CH 2OH）,3.27（s,H2Oによりオーバ
ーラツプ,N−CH3）,2.85（m,1,H−１′）,2.7〜2.5（m,
1,0.5シクロペンチルCH2）,2.4〜2.0（m,4,2シクロブチ
ルCH2）,1.7〜1.4（m,3,0.5シクロペンチルCH2及びシク
ロブチルCH2）。
C16H22N60.03 H2O、0.05 CH3CHに対する分析値 計算:C,60.08;H,7.12;N,26.33 実測:C,60.02,59.97;H,7.10,7.13;N,26.30,26.26 実施例52 （±）−シス−〔４−〔２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−イル〕−メチル−Ｌ−バリネートト
リフロロ酢酸 Ｎ−ブチルオキシカルボニル−L−バリン（1.09g,5.0
mmol）とN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.515
g,2.5mmol）を乾燥塩化メチレン（15ml）中で１時間攪
拌した。混合物を濾過し、沈殿を塩化メチレン（10ml）
で洗浄し、濾液と洗液を蒸発乾固した。これに実施例31
で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロ
プロピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２
−シクロペンテン−１−メタノール（0.600g,2mmol），
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（15ml）及びN,N−ジメ
チルアミノピリジン（5mg,0.04mmol）を加えた。この反
応液を窒素気流下室温で16時間攪拌した。H2O（1ml）を
加え、溶液を真空で濃縮し、残留オイルを0.1 N NaOH
（2ml）とクロロホルム（３×50ml）間で分配した。ク
ロロホルム抽出液を合し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発
して残留物をシリカゲルでのクロマトグラフイにかけ
た。５％メタノール−クロロホルムでの溶出により、標
題化合物のＮ−ブチルオキシカルボニルブロツク誘導体
が白色固形物として得られた（0.750g,75％）；1H−NMR
（DMSO−d 6）δ:7.62（s,1,H−８）,7.15（d,J＝8.2,1,
NH）,6.10及び5.90（2m,2,CH＝CH）,5.79（br s,2,N
H2）,5.40（br m,1,CH−Ｎ）,4.10（d,J＝6.4,2,CH2−
Ｏ）,3.80（m,1 valyl CH−Ｎ）,3.30〜3.15（m,3.23で
ｓをオーバーラツプ,total 4,CH−Ｎ−Me）,3.10〜3.0
（br m,1,CH）,2.75〜2.55（m,1,0.5 CH2）,2.05〜1.85
（m,1,CHMe2）,1.70〜1.50（m,1,0.5 CH2）,1.34（m,9,
CMe3）,0.90〜0.60（m,10,CHMe 2及びシクロプロピルC
H2）。このようにして得た試料（0.74g,1.5mmol）をト
リフロロ酢酸；塩化メチレン/1:3（25ml）に溶解し、こ
の溶液を窒素気流下、25℃30分攪拌した。蒸発により標
題化合物が黄色泡状物質として得られた（0.957g,87
％）。
1H−NMR（DMSO−d 6）δ:8.38（br s,3,NH3 +）,8.0
（s,1,H−８）,7.80〜7.10（br m,2,NH2）,6.18及び6.0
（2m,2,CH＝CH）,5.48（m,1,CH−Ｎ）,4.26（br d,J＝
6.56,H2Oによりオーバーラツプ，CH2−Ｏ）,3.93（br
m,1,CH−N valyl）,3.55（br s,3,N−Me）,3.20〜3.10
（br m,2,CH及びシクロプロピルCH−Ｎ）,2.79〜2.69
（m,1,0.5 CH2）,2.20〜2.05（m,1,CHMe2）,1.67〜1.60
（m,1,0.5 CH2）,1.10〜0.90（m,10.2 CH3及び２シクロ
プロピルCH2）。
C20H29N7O2.1.0 H2O・0.4 EtOH.2.60CF3CO2Hに対する分
析値 計算:C,42.64;H,4.95;N,13.39 実測:C,42.63;H,4.91;N,13.42 実施例53 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロブチル
チオ）−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 実施例９で得た（±）−シス−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−６H−プリン−６−チオン塩酸
塩（500mg,1.45mmol），炭酸カリウム（600mg）及び臭
化シクロブチル（0.98g,7.25mmol）を乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）に18時間かけて５回に分けて加
えた混合物を窒素気流中で25℃で24時間攪拌した。減圧
下でN,N−ジメチルホルムアミドを除き、残留オイルを
クロロホルム，水間で分配した。クロロホルム層をMgSO
4で乾燥し、黄色ガラス状物質まで濃縮し、シリカゲル
でクロマトグラフイを行つた。標題化合物は６％メタノ
ール−クロロホルムで溶出され、アセトニトリルから４
回結晶化して微黄色顆粒（0.115g,25％）を得た。mp.15
9〜160℃；1 H−NMR（DMSO−d 6）δ:7.81（s,1,H−８）,6.41（br
s,2,NH2）,6.10及び5.85（2m,2,CH＝CH）,5.40（br m,
1,CH−Ｎ）,4.69（t,J＝5.3）,4.70〜4.50（m,total 2,
OH及びＳ−CH）をオーバーラツプ,3.45（m,1,CH2−
Ｏ）,2.80（br m,1,CH）,2.70〜1.90（m,溶媒をオーバ
ーラツプ,0.5 CH2及び３シクロブチルCH2）,1.70〜1.50
（m,1,0.5 CH2）。
C15H19N5OSに対する分析値 計算:C,56.76;H,6.03;N,22.06;S,10.10 実測:C,56.75;H,6.07;N,21.98;S,10.04 実施例54 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）
−２−シクロペンテン−１−メタノール 実施例４で得た（±）−シス−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（0.544g,2mmol）,3−アミノ−1,2
−プロパンジオール（1.87mg,2mmol），トリエチルアミ
ン（607mg,6mmol）及びメトキシエタノール（6ml）を窒
素気流下で１晩還流した。1 N NaOH（2ml）を加え、溶
液を真空下で濃縮し、エタノールの蒸発によつて乾燥
し、残留オイルをシリカゲルでクロマトグラフイにかけ
た。標題化合物は20％メタノール−クロロホルムで溶出
され、アセトニトリル−メタノールからの結晶化で白色
粉末が得られた（0.300g,47％）。mp.119〜121℃；1H−
NMR（DMSO−d6）δ:7.60（s,1,H−８）,6.90〜6.80（br
m,1,NH）,6.10（m,1,＝CH）,5.85（m,3,＝CH及びN
H2）,5.40（br m,1,CH−Ｎ）,4.90（m,1,OH）,4.72（t,
J＝5.3,1,OH）,4.62（t,J＝5.9,1,OH）,3.7〜3.25（all
m,H2O，2CH2−Ｏ及びCH−Ｏをオーバーラツプ）,2.85
（br m,1,CH）,2.70〜2.50（m,溶媒をオーバーラツプ,
0.5CH2）,1.70〜1.50（m,1,0/5 CH2）。
C14H20N6O3・0.5 H2Oに対する分析値 計算:C,51.06;H,6.43;N,25.52 実測:C,50.99,50.96;H,6.45,6.49;N,25.42,25.36 実施例55 （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−８−メチル−9H−プリン−９−イル〕−２
−シクロペンテン−１−メタノール 実施例３におけるようにして調製した（±）−シス−
４−〔（2,5−ジアミノ−４−クロロ−６−ピリミジニ
ル）アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メタノール
（1.12g,4.38mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（5m
l）中でトリメチルオルト酢酸（30ml）及びエタンスル
ホン酸（0.66g,5.7mmol）と共に70℃,3日間攪拌した。
生成した溶液を黄色シロツプ状まで蒸発させた。無水酢
酸（20ml）を加え、この溶液を2.5時間還流した。生じ
た暗色溶液をシロツプ状まで蒸発し、それを１N塩酸（5
0ml）に溶解した。24時間後、pHを水酸化ナトリウムで
６に調製し、大部分の水を蒸発させた。粗生成物を20％
イソプロピルアルコール−クロロホルム中へ抽出した。
この溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して（±）−シ
ス−４−（２−アミノ−６−クロロ−８−メチル−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ールを微黄色ガラス状物質として得た（0.30g）；構造
を1H−NMRにより確認した。この試料をメタノール（10m
l）に溶解し、パールボンベ中でシクロプロピルアミン
（1ml）と共に70℃,12時間攪拌した。蒸発し、シリカゲ
ルでクロマトグラフイを行い、５％メタノール−クロロ
ホルムで溶出し、標題化合物をクリーム色の泡状固形物
として得た（136mg）；1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.13
（d,J＝4.6,1,NH）,6.02及び5.84（両者共m,2,CH＝C
H）,5.68〜5.56（m,3,NH2及びCH−Ｎ）,4.85（t,1,CH2 O
H）,3.53（m,2,CH2 OH）,3.02（m,1,シクロプロピルのCH
−Ｎ）,2.88（m,1,CH）,2.5（m,溶媒をオーバーラツプ,
0.5シクロペンチルCH2）,1.72（m,1,0.5シクロペンチル
CH2）,0.7〜0.5（m,4,2シクロプロピルCH2）。
C15H20N6O・0.25 CH3OH 0.065 H2Oに対する分析値 計算:C,57.23;H,7.02;N,26.26 実測:C,57.55;H,6.99;N,25.95 実施例56 （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（（２−ヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−9H
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール セリノール塩酸塩（0.765g,6.00mmol）のメタノール
（20ml）溶液を陰イオン交換樹脂と共に10分間攪拌し
た。樹脂を濾過して除き、濾液を無色のオイル状まで濃
縮した。これに（±）−シス−４−（２−アミノ−６−
クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール（0.544g,2.00mmol）及びメタノール
（10ml）を加えた。生成した溶液をパールボンベ中で80
℃,1晩攪拌した。1 N NaOH（2ml）を加え、溶媒を蒸発
し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフイにかけ
た。標題化合物は20％メタノール−クロロホルムで溶出
され、アセトニトリル−メタノールから結晶化して白色
粉末が得られた（0.404g,63％）,mp.160〜162℃；1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.60（s,1,H−８）,6.38（m,1,
NH）,6.10（m,1,＝CH）,5.90〜5.75（m,5.8でｓにより
オーバーラツプされている;total 3,＝CH及びNH2）,5.4
0（br m,1,CH−Ｎ）,4.70（m,3,3 OH）,4.20（br m,1,C
H＝NH）,3.60〜3.40（2m,6,3 CH2−Ｏ）,2.75（br m,1,
CH）,2.70〜2.5（m,1,0.5 CH2）,1.65〜1.50（m,1,0.5
CH2）。
C14H20N6O3に対する分析値 計算:C,52.49;H,6.29;N,26.24 実測:C,52.38;H,6.33;N,26.23 実施例Ａ 錠剤 処方成分をポピドン溶液で湿式顆粒とし、それにステ
アリン酸マグネシウムを加え、打錠して次の製剤A,B及
びＣを作製する。
製剤Ｃ mg／錠 活性成分 100 乳糖 200 澱粉 50 ポピドン ５ ステアリン酸マグネシウム 4 359 次の製剤Ｄ及びＥは混合した成分の直打によつて作製
する。製剤Ｅの乳糖は直打用タイプのものである（Dair
y Crest−“Zeparox"）。
製剤Ｄ mg／錠 活性成分 250 予めゼラチン化した澱粉NF15 150 400 製剤Ｅ mg／錠 活性成分 250 乳糖 150 アビセル 100 500 製剤Ｆ（放出を制御した製剤） この製剤は成分（下記）をポビドン溶液で湿式顆粒と
し、ステアリン酸マグネシウムを加え打錠して作製す
る。
mg／錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premium） （ｃ）乳糖 英局方 53 （ｄ）ポビドン 英局方 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬物の放出が６〜８時間にわたつて起り、12時間後に
は完全に放出される。
実施例Ｂ カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記実施例Ａの製剤Ｄの成分を混合し
て、２部分から成る硬ゼラチンカプセルに充填して作製
する。製剤Ｂ（下記）も同様な方法で作製される。
製剤Ｂ mg／カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）乳糖 英局方 143 （ｃ）ナトリウムスターチグリコレート 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg／カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴール 英局方 350 600 カプセル製剤Ｃは英局方マクロゴールを溶解し、それ
に活性成分を分散して、その溶解物を２部分から成る硬
ゼラチンカプセルに充填して作製する。
製剤Ｄ mg／カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 カプセル製剤Ｄは、活性成分をレシチン及び落花生油
に分散し、その分散物を軟弾性カプセルに充填して作製
する。
製剤Ｅ（放出制御カプセル） 次の放出制御カプセル製剤は成分ａ、ｂ、及びｃを射
出成型機を用いて射出し、射出物を球形として乾燥して
作製する。次に乾燥ペレツトを放出制御膜（ｄ）で被覆
し、２部分から成る硬ゼラチンカプセルに充填する。
mg／カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）乳糖 英局方 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 実施例Ｃ 注射剤 製剤Ａ 活性成分 0.200g 0.1M塩酸又は0.1M水酸化ナトリウム（pH調製） pH4.0〜
7.0 滅菌水を加えて 10ml 活性成分を大部分の水（35°〜40℃）に溶解し、塩酸
又は水酸化ナトリウムでpHを4.0〜7.0に調整する。その
後水で容積を一定量にし、無菌ミクロポアフイルターを
通して無菌の10ml黄褐色バイアル（タイプ１）に入れ、
無菌封入して出荷する。
製剤Ｂ 活性成分 0.125g 無菌，発熱性物質不含のpH7リン酸緩衝液を用いて 25ml
とす 実施例Ｄ 筋肉内注射剤 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール75 1.45g 注射用蒸留水適量 全量 3.00ml 活性成分をグリコフロールに溶解する。ベンジルアル
コールを加えて溶解し、水を加えて3mlとする。その後
混合物を無菌ミクロポアフイルターを通して濾過し、無
菌の3ml黄褐色ガラスバイアル瓶（タイプ１）に封入す
る。
実施例Ｅ シロツプ 活性成分 0.25g ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 香料，桃17.42.3169 0.0125ml 精製水を用いて 全量5.00mlとす 活性成分をグリセロールと大部分の精製水との混合物
に溶解する。安息香酸ナトリウムの水溶液を上記溶液に
加え、次にソルビトール溶液、最後に香料を加える。精
製水で一定量に満し、よく混合する。
実施例Ｆ 坐剤 mg／坐剤 活性成分（63μｍ）* 250 硬質脂肪，英局方 1770 （Witepsol H15−Dynamit NoBel） 2020 ＊活性成分は粉末として用いられ、その粉末中少なくと
も粒子の90％は径が63μｍ以下である。
Witepsolの1/5を蒸気ジヤケツト付パンで最高45℃で
溶かす。活性成分を200μｍのふるいを通してふるい、
溶けた基剤に加えて、均一な分散が達成されるまで、切
断部の付いた銀のスプーンを用いて混合する。混合物を
45℃に保ちながら、残りのWitepsol H 15をその分散物
に加え、攪拌して均一な混合を確実にする。全分散物を
攪拌しながら250μｍのステンレスの網を通し、40℃に
冷却する。38℃〜40℃の温度で混合物2.02gを適当な2ml
のプラスチツクの鋳型に満す。この坐剤を室温まで冷や
す。
実施例Ｇ ペツサリー mg／ペツサリー 活性成分（63μｍ） 250 無水デキストロース 380 馬鈴薯澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し、その混合物を直打してペツサ
リーを作る。
抗ウイルス活性 実施例５及び６の化合物について、Mitsuyaらの方法
（Proc.Nat.Acad.Sci;USA Vol 82,pp 7096〜7100,Octob
er 1985）に準して、NT4細胞での抗HIV活性を試験し、I
C50がそれぞれ32.7μＭ及び13.7μＭであることが認め
られた。実施例５の化合物での繰り返しの検定で11μＭ
が得られた。
抗HBV活性の検定はTuttleman.Pugh及びSummers（Jour
nal of Virology,58:17〜25,1986）記載の方法により、
in vitroで化合物のアヒルHBVの複製を妨げる能力を試
験する方法によつて行つた。アヒル肝細胞は培養で得ら
れ、そして培地に接種してアヒルHBVを感染させた。感
染３日後、感染細胞を種々の濃度の被験化合物にさらに
８日間ばく露した。ばく露後感染細胞と化合物の各培養
物からDNAを抽出し、ウイルスDNAを特異的に定量し、化
合物を入れない同様の培養から得られたウイルスDNA量
と比較した。
毒性データ 非感染哺乳動物細胞の増殖阻害測定 候補化合物のD 9.8細胞（ヒト）やＬ細胞（ネズミ）
の増殖を阻害する能力を次のようにして測定した。すな
わち標準数の細胞を化合物の種々の希釈液に３日間ばく
露した後、細胞数を数えて阻害力を測定した（Rideout,
J.L.,Krenitsky,T.A.,Koszalka,G.W.,Cohn,N.K.,Chao,
E.Y.Elion,G.B.,Latter,V.S.,and Williams,R.B.（198
2）J.Med.Chem.25:1040〜1044）。次にその細胞数を化
合物無添加の場合に得られた細胞数と比較した。細胞の
計数は単層をトリプシン処理後直接粒子を数えるか又は
細胞の生体染色の量を吸光度測定法によつて測定するか
のどちらかの方法によつて実施した。比較データは両方
の方法によつて得られた。
データの解析 対照値の50％の阻害をひき起す化合物の濃度（IC 5
0）は、対照値の％に対する化合物の濃度の対数のグラ
フから直接内挿法によつて計算するか又は同じアルゴリ
ズムに従つてデータを解析するコンピユータプログラム
から計算された。対照の20％〜80％の範囲にあるデータ
がこれらの計算に用いられた。
すべての化合物はＤ−98細胞で試験され、100μＭ以
上のIC50を持つことが判明した。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
    許容し得る塩： ただし、R1は であり、 R3は水素、アミノまたはC1-6アルキルであり； R6はC3-7のシクロアルキルであり； R7は水素原子またはC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C
    1-6ヒドロキシアルキル；C1-6アルキルで任意に置換さ
    れたC3-6シクロアルキル；アリール；アリール部分がC
    1-4アルキルで任意に置換されていてよいアラルキル；
    ヒドロキシもしくはハロゲン；及びモノもしくはジアル
    キルあるいはアルコキシで任意に置換されたアリルから
    選ばれた置換基である。
  2. 【請求項２】R1がＡである特許請求の範囲第１項による
    構造式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】（±）−シス−４−〔２−アミノ−（６−
    シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２
    −シクロペンテン−１−メタノール。
  4. 【請求項４】（±）−シス−４−〔２−アミノ−（６−
    シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２
    −シクロペンテン−１−メタノールの薬学的に許容し得
    る塩。
  5. 【請求項５】活性成分として特許請求の範囲第１項から
    第４項のいずれかに記載された構造式（Ｉ）の化合物ま
    たはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、薬学的に許
    容し得る担体とともに含有する抗レトロウイルス剤。
  6. 【請求項６】レトロウイルス感染症の治療もしくは予防
    のための特許請求の範囲第５項に記載の抗レトロウイル
    ス剤。
  7. 【請求項７】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治
    療もしくは予防のための特許請求の範囲第５項または第
    ６項に記載の抗レトロウイルス剤。
  8. 【請求項８】（±）−シス−４−〔２−アミノ−（６−
    シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル〕−２
    −シクロペンテン−１−メタノールまたはその薬学的に
    許容し得る塩を含有する特許請求の範囲第５項から第７
    項のいずれかに記載の抗レトロウイルス剤。
  9. 【請求項９】経口投与に適用する特許請求の範囲第５項
    から第８項のいずれかに記載の抗レトロウイルス剤。
  10. 【請求項１０】非経口投与に適用する特許請求の範囲第
    ５項から第８項のいずれかに記載の抗レトロウイルス
    剤。
  11. 【請求項１１】構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
    に許容し得る塩を50から200mgの投与量で含有する特許
    請求の範囲第５項から第10項のいずれかに記載の抗レト
    ロウイルス剤。
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