CZ247092A3 - Cyklopentenové deriváty - Google Patents

Cyklopentenové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ247092A3
CZ247092A3 CS922470A CS247092A CZ247092A3 CZ 247092 A3 CZ247092 A3 CZ 247092A3 CS 922470 A CS922470 A CS 922470A CS 247092 A CS247092 A CS 247092A CZ 247092 A3 CZ247092 A3 CZ 247092A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methanol
cyclopentene
amino
formula
compounds
Prior art date
Application number
CS922470A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of CZ247092A3 publication Critical patent/CZ247092A3/cs
Publication of CZ283786B6 publication Critical patent/CZ283786B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se zvláště týká enantiomerů 4-amino-2-cyklopenten-1-methanolu a jeho solí, zvláště příslušných dibenzoyl-D-tartrátů.
Dosavadní_£tav_techniky
AIDS (syndrom získané imunitní nedostatečnosti) je choroba potlačující imunitu neboli imunodestruktivní choroba, která předurčuje pacienta k smrtící příležitostné infekci. AIDS je příznačně spojen s progresivním úbytkem
T-buněk, zvláště podskupiny, která nese povrchový buněčný znak OKT .
Virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) byl reprodukovatelně izolován od pacientů trpících AIDS nebo příznaky, které často předcházejí AIDS. HIV má cytopatický
Λ’· charakter a přednostně infikuje a ničí T-bunky nesoucí bu4 něčný znak OKT a nyní je obecně uznáváno, že HIV je hybnou /
silou, která je příčinou AIDS.
Protože bylo nalezeno, že HIV je hybnou silou zapříčiňující AIDS, byla učiněna řada návrhů chemoterapeutických prostředků působících proti HIV, které mohou být účinné při ošetřování poškozeni, které vyvolává AIDS. Tak například US patent Č. 4 724 232 popisuje 3'-azido-3'-deoxythymidin (pro který bylo schváleno označení zidovudin), jeho deriváty přijatelné z farmaceutického hladiska a jejich použití pří ošetřováni infekci člověka způsobených retroviry.
_ 9 včetně AIDS a souvisejících klinických stavů. Vince a kol. v Antiviral Research 9 (1/2), 120 /1988/ popisuje určité karbocyklická nukleosidová analogy a 'jejich použiti proti HIV. Od druhé mezinárodní konference o výzkumu boje proti virům, konané ve Williamsburgu (VA, USA) ve dnech 10. až 14.dubna 1988,, je znám (-)-9-/cis-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenyl/guanin, který je také známý pod označením carbovir.
Oiným světověrozšířeným virovým patogenem častého výskytu je virus hepatitidy B (HBV), Nejběžnějši je v asijských zemích a převažuje v subsaharské Africe.
Virus je z hlediska původu spojen s primárním hepatocelulárnim karcinomem.
V USA se průběžně vyskytuje podle odhadu skupina čítající 500 000 až 1 milion nosičů infekce. Chronická aktivní hepatitida se vyvine u více než 25 % nosičů a často dochází k cirrhoze. Odhaduje se, že každoročně v USA umírá 5000 lidí na cirrhozu spojenou s HBV a že patrně 1000 úmrtí pochází od zhoubného náďcrýu jater, souvisejícího s HBV, I když je k dispozici univerzální HBV vakcína, pokračuje potřeba nalézt sloučeniny, které jsou účinné proti HBV, Velké zásobárně trvale infikovaných nosičů, odhadované na 220 milionů lidí na celém světě, není možné pomoci vakcínou a pokračuje vysoké riziko jsterních chorob vyvolaných HBV. Nosiči v populaci slouží jako zdroj infekce pro citlivé jedince a opakovaně vyvolávají choroby, zvláště v endemických oblastech nebo u vysoce rizikových skupin, jako jsou narkomani navyklí na drogu IV a homosexuálové.
Tak se naskýtá vysoká potřeba účinných prostředků proti virům, jek k potlačování chronické infekce, tak ke snížení postupu vývoje hepatocelulárního karcinomu.
Klinické účinky infekcí vyvolaných HSV virem se
- 3 projevují bolestí hlavy, horečkou, projevy zneklidnění, nucením k zvracení, dávením, anorexií a bolestmi břicha. Replikace viru- se obvykle potlačuje imunitní odezvou s průběhem uzdravování trvajícím týdny nebo měsíce u člověka, ale infekce může ve vážnějších případech vést k neodstranitelným chronickým jaternim chorobám, jak bylo uvedeno výše.
Evropský patentový spis č. 349 242 popisuje určité purinové karbocyklické nukleosidy substituované v poloze 6 a jejich použití v léčebné terapii, zvláště k ošetřování infekcí vyvolaných HIV a HSV. Mezi takové nukleosidy náleží sloučeniny (i)-cis-4-/2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-pirin-9-yl/-2-cyklopenten-l-methanol a (-)-cis-4-/2-amino-6-( cy klop ropy lme thy lamino )-9H-pu rin- 9-yXZ-2-cyklopenten-l-methanol, to znamená každá z těchto sloučenin ve formě racemické směsi nebo svých příslušných enantiomerů.
Nyní bylo nalezeno, že jednotlivé izolované enantiomery obou sloučenin uvedených výše a jejich deriváty přijatelné z farmaceutického hlediska mají výhodnou protivínovou aktivitu, zvláště jsou účinné proti infekcím vyvolaným HIV a HBV viry, přičemž tato účinnost je spojena s nízkou cytotoxicitou a/nebo tyto sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin, které mají uvedenou aktivitu.
Na základě těchto skutečností nastala potřeba vypracovat nový způsob výroby takových sloučenin, který by vycházel ze sloučenin technicky snadno dostupných, které je možné vyrábět za příznivých ekonomických podmínek. Takovou možnost nabízí tento· vynález.
Podstatu vynálezu tvoří cyklopentenové deriváty vzorce VIIIA a VIII 3
a jejich soli.
Oe zřejmé, že tyto sloučeniny zahrnují (1S ,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho deriváty v podstatě zbavené (IR, AS) enantiomerů a (lR.4S)-4-aniino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho deriváty v podstatě zbyvené (1S.4R) enantiomerů.
Obsah druhého enantiomerů je menší než 10 % hmotnostních, s výhodou menší než 5 % hmotnostních.
Deriváty enantiomerní sloučeniny vzorce VIIIA a VIII3 jsou zvláště soli s opticky aktivními karoocyklickými kyselinami, jako je kyselina dibenzol-D-vinná. Ode tedy například c (13,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho dibsnzoyl-D-tartrát a (lR,43)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho dibenzoyl-D-tartrát.
Sloučeniny vzorce VIIIA a VIIIB, které mají vhodnou enantiomerni konfiguraci, se mohou získat zpracovánim odpovídající racemická sloučeniny, to jest (-)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanolu, s opticky aktivní karbocyklickou kyselinou (například kyselinou dibenzoyl-D-vinnou) a potom frakční krystalizací výsledných diatereomerních solí.
Při jiném provedení se může použít enzymatického štěpení, jak je například popsáno v 0. Med. CHem. 3(3, 746 / 1987/ a 3. Mec
Chem.28, 1385 /1985/.
Průmysloyá_využitelnost
a.
Sloučeniny vzorce VIIIA a VIII3 nacházejí použití jako výchozí látky pro výrobu enantiomerních sloučenin obecného vzorce IA a IB
ve kterých
R představuje cyklopropylaminoskupinu nebo
N-cyklopropyl-N-methylaminoskupinu a
D představuje hydroxyskupinu nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, a jejich fyziologicky přijatelných soli, bučí v (1S,4R) nebo (1R.4S) konfiguraci a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž sloučeniny a soli jsou vždy ve formě enantiomeru, jenž je v podstatě zbaven příslušného druhého enantiomeru.
Výraz v podstatě zbaven příslušného druhého enantiomeru znamená, že obsah tohoto druhého enantiomeru je menší než 10 % hmotnostních, s výhodou menši než 5 % hmotnostních.
Při výrobě enantiomernich sloučenin obecného vzorce IA a 13 se postupuje tak, že se enantiomerní sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce VIIIA nebo VIIID nebo jejich derivát nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
NHR“
ve kterém představuje prekurzorovou skupinu nebo skupinu
R vymezenou u obecného vzorce IA a 18,
R9 představuje atom vodiku nebo formylovou skupinu.
R' znamená skupinu chránící aminoskupinu, například acylovou skupinu, například alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo isobutyry lová skupina a představuje odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako atom chloru, nebo jejím derivátem, za vzniku enantiomerniho meziproduktu obecného vzorce V
A ve kterém
A znamená 2-cyklopenten-l-methanol-4-ylovou skupinu a 3
Z, R a R mají význam uvedený výše, nebo jeho derivátu.
Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu nebo trimethylaminu, v organickém rozpouštědle, jako je dimethoxyethan nebo ethanol.
Enantiomerní meziprodukt obecného vzorce V se dále nechá reagovat s činidlem sloužícím k vytvoření imidazolového kruhu a k účinnému odstraněni skupiny chránící aminoskupinu R3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II •7
A ve kterém
A a Z mají význam uvedený výše.
Tento reakční stupen/může provést například reakcí enantiomerního meziproduktu obecného vzorce V s kyselinou mravenčí nebo jejím reaktivním derivátem 'například triethyl-ortoformiátem nebo dieťnoxymethylacetátem), popřípadě se spolurozpouštědlem, jako je dimethylacetamid nebo dimethylformamid, za zvýšené teploty, s výhodou za teploty od 75 do 90 °C. Tato reakce se obvykle provádí za přídavku silné bezvodé kyseliny, který je větší než 1 ekvivalent, například za přídavku 1,1 ekvivalentu kyseliny ethansulfonové na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce V, V tomto případě se používá nižších teplot (například 25 °G).
Konečně získaná sloučenina obecného vzorce II nebo její derivát se v dalším reakčním stupni zpracuje s činidlem sloužícím k převedení prekursorové skupiny Z na požadovanou skupinu R, za vzniku enantiomerní sloučeniny rozsahu uvedeného obecného vzorce IA nebo 13.
Tato reakce se může provádět obvyklým postupem, například zpracováním sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z představuje.odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, jako atom chloru), s výhodným aminem, to je cyklopropylaminem nebo N-cyklopropyl-N-methylaminem, který se použije v přebytku k zavedeni aminoskupiny R vymezené výše, při výhodném provedeni za teploty zpětného toku nebo za teploty vyšší než 50 °C. Způsob se účelně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, například methanolu nebo ethanolu.
Příklady_grovedení_vvnálezu_
Následující příklady jsou určeny toliko 'pro ilustraci a žádným způsobem nejsou zamýšleny jako omezeni rozsahu vynálezu. Příklady optické otáčivostí jsou označovány s ohledem na čáru 0 sodíku (589 nm) za teploty 20 °C,
Přiklad 1
Způsob výroby dibenzoyl-D-tartátu (lS,4R)-4-amino-?.-cyklopenten-1-metanol'J
14,53 g (0,073 mol) (-)-cis-4-acetamidu
2-cyklopentenmethylacetátu (U3 patent č, 4 258 572) a 46,19 g (0,145 mol) oktahydrátu hydroxidu barnatáho se vaří pod zpětným chladičem ve 300 ml vody pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Výsledný roztok se neutralizuje oxidem uhličitým. Sraženina se promyje vodou a potom ethanolem. Spojené filtráty se odpaří na sirup (sůl vzniklou z kyseliny octové a (-)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanolu) a tento sirup se převede na volný amin tím, že se smíchá s přebytkem pryskyřice Amberlite IRA-400 (OH) ve vodě. Pryskyřice se odfiltruje, promyje vodou a promytý filtrát se odpaří na světle žlutý sirup, který se vysuší odpařením etnanolového podílu. Vzorek tohoto aminu o hmotnosti 2,25 g (20,0 mmol) a 3,52 g (10,0 mmol) kyseliny dibenzoyl-O-vinné (99% obsah, Aldrich) se rozpustí v 35 ml horkého absolutního ethanolu,
K tomuto roztoku se až do bodu zákalu přidává acetonitril udržovaný ve varu pod zpětným chladičem (přibližně 150 ml) a získaný roztok se nechá pomalu ochladit na teplotu místnosti. Vytvoří se bílé jehličky, které se třikrát rekrystaluji ze stejná kombinace rozpouštědel na sloučeninu pojmenovanou v nadpise příkladu, tvořenou bílými destičkami. Získaná látka má hmotnost 1,07 g, co odpovídá 37 % teorie. Teplota tání činí 160 až 152 °C.
/<£/§° +6Qf9 o /oC/^g +155 0 (c = 0,28, methanol).
/</ ,20
003 + 325 π Krystalografie této soli stanovená pomocí rentgenová záření ukazuje na absolutní konfiguraci kationtu, který je fixován známým uspořádáním dianiontu kyseliny dibenzoyl-D-vinná, Tato sůl krystaluje v prostorové skupině 02 s jedním kationtem C-H^NO a polovinou dianiontu 0ΊΟΗ.^0θ jako asymetrická jednotka.
Analýza .pro OgH^^NO. O, 5C-, θΗ^Οθ:
vypočteno nalezeno;
61,53 % C, 61,36 % C, r- >_i ,3 π»
5,21
5,24
4,79 % N,
4,74 %
Přiklad 2
9(-n /j Způsob výroby ditffizoyl-L-taCtrátu (12,43)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanolu
Tato sůl se vyrobí a krystaluje jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se použije kyseliny dibenzoyl-L-vinné, Trojnásobnou krystalizací ze směsi ethanolu a aceto nitrilu se dostane 1,00 g sloučeniny pojmenovaná v nadpise, jako bilé destičky. Výtěžek čini 34 % teorie. Teplota tání je 130 až 152 °C, /<£/
-38,2 /<4/ c = 0,24, methanol).
436
-159
-333
Analýza pro ΟθΗ^^Νθ^θ.δΟ^θΗ^^Οθ:
vypočteno: nalezeno:
61,63 % C, 61.59 % C,
5.21 % H, 4,79 ;ó N.
6.21 % H, 4,75 % M.
Příklad 3
Způsob výroby dibenzoyl-O-tartáru (15,42)-4-amin0-2-cyklopenten-l-methanolu
44,0 g (0,400 mol) 2-azabicyklo/’2,2, l/hept-5-en-3-onu (Daluge a Vince, 3, Org. Cíiem, 43, 2311 /1978/ a >J5 pat^e.nt č. 4 258 572) se míchá v 0,5 litru 2-normální kyseliny chlorovodíková v methanolu za teploty 25 C po dobu 1,5 hodiny. Těkavá složky se odpaří a dostane se 71,1 hydrochloridu i)-cis-methyl-4-amino-2-cyklopenten-l-karboxylátu, který tvoří bšlavý prášek. Trituraci vzorku tohoto rr prášku s diethyletherem se dostane bílý prášek, který má teplotu tání 92,5 až 95 °q[(3. Org. Chem. 43, 3271 /1981/ uvádí teplotu tání 82 až 33 °C).
NMR spektrum (/*CH272S0“dg) <f : 8,25 (široký singlet, 3, NH^*), 6,1 a 5,9 (oba m, 2, CH=CH), 3,54 (s), překrývající se 3,75 - 3,5 (m, celkově 4, OCH a CH),
2,55 - 2,45 a 2,05 - 1,85 <oba m, 2, CH^) ppm.
Analýza pro C vypočteno: nalezeno:
p 5,81 % H, 7,89 % N, 19,95 % Cl
6,34 A H, 7,85 ij N, 19,89 Sj Cl
47,33 %
47,41 /
Hydrochlorid (-)-cis-methy1-4-amino-2-cyklopenten-l-karboxylátu o hmotnosti 17,7 g (0,100 mol) a 0,500 mol diisobutylaluminiumhydridu ve formě 1-molárního roztoku v hexanu se vaří pod zpětným chladičem s 200 ml hexanu po dobu 5 hodin. Výsledný roztok se ochladí a přidá se k němu 10 ml 1-molárního roztoku chloridu amonného a potom 200 ml methanolu. Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a poté se přidá 10 g síranu hořečnatého. Pevné podíly se odfiltruji a promyjí dalším methanolem. Promytý filtrát se odpaří na tmavý olej o hmotnosti 15,5 g.
^H NMR spektrum (/CH-J^SO-d,.,) je identické + J O se spektrem (-)-4-amino-2-cyklopentax-l-methanolu, který byl vyroben jak je popsáno v příkladu 1, Vzorek po chromatografickém přečištění na silikagelu (při eluování směsí ethanolu, chl^oformu a hydroxidu amonného v poměru 10:90:1) se krystaluje s kyselinou dibenzoyl-D-vinnou za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.
/7

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Cyklopentenové deriváty vzorce VIIIA nebo VIII3 (VIIIA) (VIII2) a jejich soli,
2. Cyklopentenový derivát podle nároku 1, (IS, 4R)4-amino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho dibenzoyl-D-tartrát s obsahem méně než 10 % odpovídajícího (IR,4S)-enantiomeru.
3. Cyklopentenový derivát podle nároku 1, (1R,4S)4-amino-2-cyklopenten-l-methanol a jeho dibenzoyl-L-tartrát s obsahem méně než 10 % odpovídajícího (1S.4R)-enantiomeru.
CS922470A 1988-06-27 1990-12-21 Cyklopentenové deriváty CZ283786B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888815265A GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-06-27 Therapeutic nucleosides
US07/455,201 US5034394A (en) 1988-06-27 1989-12-22 Therapeutic nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ247092A3 true CZ247092A3 (cs) 1998-04-15
CZ283786B6 CZ283786B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=10639435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922470A CZ283786B6 (cs) 1988-06-27 1990-12-21 Cyklopentenové deriváty

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5034394A (cs)
EP (1) EP0349242B1 (cs)
JP (3) JP2875814B2 (cs)
KR (1) KR0140532B1 (cs)
AP (1) AP101A (cs)
AT (1) ATE120194T1 (cs)
AU (1) AU636108B2 (cs)
CA (1) CA1340589C (cs)
CY (1) CY2018A (cs)
CZ (1) CZ283786B6 (cs)
DE (1) DE68921798T2 (cs)
DK (1) DK174668B1 (cs)
ES (1) ES2069582T3 (cs)
FI (2) FI893113A (cs)
GB (1) GB8815265D0 (cs)
GR (1) GR3015966T3 (cs)
HK (1) HK85897A (cs)
HU (2) HU206353B (cs)
IE (1) IE68038B1 (cs)
IL (1) IL90752A (cs)
LV (1) LV5781B4 (cs)
MY (1) MY104043A (cs)
NZ (1) NZ229716A (cs)
PT (1) PT90973B (cs)
UA (1) UA29382C2 (cs)
ZA (1) ZA894837B (cs)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
GB2243609B (en) * 1988-01-20 1992-03-11 Univ Minnesota Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
KR910700054A (ko) * 1988-12-12 1991-03-13 엠. 팔레스 피터 B형 간염 비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
ES2136061T3 (es) * 1989-06-27 1999-11-16 Wellcome Found Nucleosidos terapeuticos.
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5144034A (en) * 1990-04-06 1992-09-01 Glaxo Inc. Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5470857A (en) * 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9217823D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE226437T1 (de) * 1993-06-10 2002-11-15 Univ Wake Forest (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion
ATE151423T1 (de) 1993-06-21 1997-04-15 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US5962437A (en) * 1994-08-29 1999-10-05 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
DE69636734T2 (de) 1995-06-07 2007-10-18 Emory University Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
CA2190202C (en) 1995-11-17 2005-07-26 Nobuya Katagiri Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
CZ298144B6 (cs) * 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
GB9903091D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US6514979B1 (en) * 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
BR0011767A (pt) 1999-06-28 2002-04-23 Biocryst Pharm Inc ésteres de (-) -(1s,4r) n protegido 4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxilato e respectivos processos de preparação
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
JP2004520175A (ja) * 2001-05-29 2004-07-08 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 金属−セラミック接合
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
IL160080A0 (en) * 2001-08-31 2004-06-20 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
JP5420135B2 (ja) * 2002-03-15 2014-02-19 ウエイン・ステイト・ユニバーシテイ 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0316363A (pt) * 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
US20050010916A1 (en) * 2003-05-24 2005-01-13 Hagen David A. System for providing software application updates to multiple clients on a network
WO2005026141A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Process for preparation of substituted butenolides via palladium-free etherification and amination of masked mucohalic acids
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005051318A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
DK2258376T3 (en) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
CN101415705B (zh) 2005-10-11 2011-10-26 因特蒙公司 抑制丙型肝炎病毒复制的化合物和方法
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101711237B (zh) 2007-06-12 2013-08-07 康塞特制药公司 氮杂肽衍生物
DK2514750T5 (en) 2007-06-18 2014-02-17 Sunshine Lake Pharma Co Ltd BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2282762A2 (en) 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN102791129B (zh) 2010-01-27 2015-09-30 Viiv保健公司 抗病毒治疗
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PE20130151A1 (es) 2010-03-31 2013-02-21 Gilead Pharmasset Llc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
DK2800750T3 (en) * 2012-01-03 2017-02-27 Cellceutix Corp Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
KR102252617B1 (ko) * 2014-02-24 2021-05-17 삼성전자 주식회사 데이터 전송 방법 및 이를 구현하는 장치
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
CA2961528A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions
EP3203995A4 (en) * 2014-10-09 2019-05-15 Board of Regents of the University of Nebraska COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
GB201513601D0 (en) * 2015-07-31 2015-09-16 Univ Liverpool Antiviral compounds
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
WO2017201179A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Innovation Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing carbocyclic nucleosides
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2020022486A1 (ja) * 2018-07-27 2020-01-30 富士フイルム株式会社 シクロペンテニルプリン誘導体またはその塩
CN111393444B (zh) * 2019-01-02 2022-10-28 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3148363A1 (de) * 1980-12-12 1982-09-16 Toyo Jozo K.K., Shizuoka Neplanocin a-derivate
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
KR870002141A (ko) * 1985-08-16 1987-03-30 배리 안토니 뉴샘 구아닌 유도체의 제조 방법 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물
JPS62177234A (ja) * 1986-01-30 1987-08-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 遠心紡糸によるカ−ボン繊維の製造装置
IN164556B (cs) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US4859677A (en) * 1987-04-17 1989-08-22 University Of Kansas Nucleoside analogues having antiviral activity
JPS6422853A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside analog
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4787554A (en) * 1988-02-01 1988-11-29 Honeywell Inc. Firing rate control system for a fuel burner
GB8808458D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Metal Box Plc Food containers
US5015739A (en) * 1988-04-22 1991-05-14 Schering Corporation Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
ATE118208T1 (de) * 1989-10-16 1995-02-15 Chiroscience Ltd Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung.
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE68038B1 (en) 1996-05-15
IL90752A (en) 1995-03-15
JPH0245486A (ja) 1990-02-15
ATE120194T1 (de) 1995-04-15
CA1340589C (en) 1999-06-08
FI894545A (fi) 1989-12-28
EP0349242A3 (en) 1991-05-29
CY2018A (en) 1998-02-20
HUT53644A (en) 1990-11-28
EP0349242B1 (en) 1995-03-22
PT90973B (pt) 1994-11-30
ZA894837B (en) 1991-03-27
FI102680B1 (fi) 1999-01-29
IL90752A0 (en) 1990-01-18
NZ229716A (en) 1992-11-25
PT90973A (pt) 1989-12-29
UA29382C2 (uk) 2000-11-15
US5089500A (en) 1992-02-18
DK315689A (da) 1989-12-28
MY104043A (en) 1993-10-30
HU211537A9 (en) 1995-12-28
JP2875814B2 (ja) 1999-03-31
EP0349242A2 (en) 1990-01-03
KR0140532B1 (ko) 1998-06-01
GB8815265D0 (en) 1988-08-03
LV5781B4 (lv) 1997-04-20
FI893113A0 (fi) 1989-06-26
US5087697A (en) 1992-02-11
DE68921798D1 (de) 1995-04-27
HK85897A (en) 1997-06-27
JP2963775B2 (ja) 1999-10-18
AP101A (en) 1990-10-23
FI893113A (fi) 1989-12-28
IE892061L (en) 1989-12-27
CZ283786B6 (cs) 1998-06-17
FI894545A0 (fi) 1989-09-26
DK174668B1 (da) 2003-08-18
JPH0892252A (ja) 1996-04-09
US5034394A (en) 1991-07-23
DK315689D0 (da) 1989-06-26
AU636108B2 (en) 1993-04-22
US5206435A (en) 1993-04-27
AP8900129A0 (en) 1989-07-31
US5049671A (en) 1991-09-17
HU206353B (en) 1992-10-28
ES2069582T3 (es) 1995-05-16
DE68921798T2 (de) 1995-07-13
KR910002326A (ko) 1991-01-31
GR3015966T3 (en) 1995-07-31
LV5781A4 (lv) 1996-12-20
JPH11139976A (ja) 1999-05-25
AU3702589A (en) 1990-01-04
FI102680B (fi) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ247092A3 (cs) Cyklopentenové deriváty
SK280000B6 (sk) Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly
KR19990021899A (ko) (-) 6-클로로-4-사이클로프로필-에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2ｈ-3,1-벤즈옥사진-2-온의 비대칭성 합성 방법
JP3107829B2 (ja) シクロプロピルアセチレンの改良型合成法
HU207081B (en) Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same
JP2004506606A (ja) 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類
IE913751A1 (en) Synergism of hiv reverse transcriptase inhibitors
HU182544B (en) Process for preparing complexes of hydroxy-alkyl-purines with amino-alkanol and p-acetamido-benzoic acid
JPH0324080A (ja) Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
RU2120939C1 (ru) 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
CN111484541A (zh) 双核苷酸前体药物及其制备方法
JPH06506916A (ja) アミド誘導体およびそれらの治療への使用
KR890000621B1 (ko) 불소화된 디아미노알켄 유도체의 제조방법
JPH03503050A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのピリミジンおよびプリン１，２‐ブタジエン‐４‐オール
US20040192724A1 (en) Process for preparation of ring-substituted 8-aminoquinoline analogs as antimalarial agents
HU220668B1 (hu) Enantiomer purinszármazékok és előállításuk
JPS60142986A (ja) プリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20101221