HU211537A9 - Therapeutic nucleosides - Google Patents

Therapeutic nucleosides Download PDF

Info

Publication number
HU211537A9
HU211537A9 HU95P/P00288P HU9500288P HU211537A9 HU 211537 A9 HU211537 A9 HU 211537A9 HU 9500288 P HU9500288 P HU 9500288P HU 211537 A9 HU211537 A9 HU 211537A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
methanol
amino
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00288P
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU211537A9 publication Critical patent/HU211537A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány a cukorgyűrű helyén telítetlen karbociklusos gyűrűt tartalmazó purin-nukleozid analógokra, ezek gyógyászatilag elfogadható származékaira és ezek gyógyászatban, és különösen bizonyos vírusfertőzések kezelésénél és megelőzésénél történő alkalmazására vonatkozik.
Az AIDS immunoszupresszív vagy immunodestruktív megbetegedés, és fokozza a végzetes kimenetelű fertőzések iránti hajlamot. Az AIDS jellemzője, hogy fokozatosan csökkenti a T-sejteket, különösen az OKT4 felületi markert viselő helper indukált alcsoportját.
A HÍV vírust (Humán Immunodeficience Vírus) AIDS-ben szenvedő betegekből vagy AIDS-hez hasonló tünetekkel rendelkező betegségekben szenvedő betegekből izolálták. A HÍV citopatikus hatású és különösen képes fertőzni és pusztítani az OKT4 felületi markért viselő T-sejteket. Mai ismeretek szerint a HÍV az AIDS kiváltója.
Mióta felismerték, hogy a HÍV az AIDS kiváltója, számos kemoterápiás szert javasoltak az AIDS-ben szenvedők kezelésére. így például a 196 185 számú európai szabadalmi leírásban leírják, hogy a 3’-azido3'-dezoxitimidin (ziduvodin) és gyógyászatilag elfogadható származékai alkalmasak humán retrovfrusok, így AIDS-vírusok által kiváltott betegségek kezelésére. Vince és munkatársai (Antiviral Research, 9, (1/2), 120 1988) bizonyos karbociklusos purin-nukleozidokat különösen a (±)-9-(cisz-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentil-guanidint említik mint HÍV elleni hatásos anyagot.
Ismert, hogy a hepatitis B vírus (HBV) ugyancsak káros, komoly megbetegedéseket előidéző vírus, különösen gyakori előfordulással Ázsiában és Afrikában. A vírus primer hepatocelluláris karcinoma kiváltója és elfogadott, hogy 80%-ban a májrák okozója. Az Amerikai Egyesült Államokban évente több mint tízezer beteget kezelnek HBV vírus okozta fertőzéssel, és ebből átlagosan 250 halálos kimenetelű.
Az Amerikai Egyesült Államokban becslések szerint 500 000-1 000 000 vírushordozó egyén van, akiknek kb. 25%-a lesz aktív hepatitiszfertőzött, amely gyakran májcirrohosisszá fejlődik ki.
Becsült adatok szerint évente 5000 ember hal meg az Egyesült Államokban HBV által kiváltott májcirruhosisban és kb. 1000 ember HBV-kiváltotta májrákban. Még ha lenne is HBV elleni, általánosan hatásos szer, akkor is szükség lenne további, HBV elleni hatásos vegyületek fejlesztésére. A világon jelenleg becsült mintegy 200 millió potenciális fertőzött egyén a védőoltásokból már előnyöket nem szerezhet, és nagy a veszélye a HBV kiváltotta májbetegségek kifejlődésének. Ez a vírushordozó réteg kiváltója lehet az arra érzékenyek további fertőzésének, különösen például az intravénás kábítószereseknél vagy homoszexuálisoknál. így szükség van további hatásos vírusellenes szerekre mind a krónikus fertőzések mind a hepatocelluláris carcinoma kifejlődésének gátlására.
A HBV-fertőzések klinikai tünetei a fejfájás, rossz közérzet, émelygés, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalmak. A vírusok replikációját általában az immunválasz néhány hét, ill. hónap alatt legyőzi, de a fertőzés komoly is lehet, amely állandó, krónikus, valamely fentiekben említeit májbetegséget okoz. A vírusos hepatitis etológiái leírása például megtalálható a következő irodalmi helyen: „Viral Infections of Humans” (2. kiadás, szerk. Evans, A. S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York, 12 fejezet).
A HBV vírus egy kis, DNS-t tartalmazó vírus, amely humán egyedeket fertőz, tagja a hepadna vírusok családjának, amelyek minden tagja szelektíve képes fertőzni emlős vagy madár vírusgazdákat, így pl. amerikai mormotát vagy kacsát. A hepadna víruscsalád replikációjának vizsgálata során rámutattak arra, hogy abban az RNS intermedierek reverz transzkripciója jelentős szerepet játszik, ami arra utal, hogy így logikusan a reverz transzkriptáz a kemoterápiás cél.
Felismertük, hogy bizonyos purin-nukleozid analógok, amelyek telítetlen karbociklusos szubsztituenst tartalmaznak, előnyösen alkalmazhatók vírusos fertőzések, így például hepatitis B vírus retrovfrusok, így például AIDS-vírusok okozta fertőzések kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben R1 jelentése A, B és C képleteknek megfelelő csoportok,
R2 jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkoxi-, például propil-oxi- vagy izopropoxicsoport, amely csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva lehet, előnyösen lehet például ciklopropil-metoxi-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, például ciklobutil-oxi- vagy ciklopentil-oxi-csoport; aril-oxi-csoport, így például fenil-oxi-csoport; aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy aralkiloxi-csoport, így például benzil-oxi-csoport, amelyekben az arilcsoport adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; 2-6 szénatomos alkenil-tio-csoport, így például allil-tio-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-tío-csoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporl; aril-tio- vagy aralkil-tio-csoport, amelyben az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése lehet továbbá heterociklusos csoport, amely oxigénatomot, egy vagy két nitrogénatomot, 3-7 szénatomot és adott esetben a gyűrűben kettős kötéseket tartalmaz, így például lehet piperidno-, pirrolidino- vagy furilcsoport, a csoportok adott esetben tartalmazhatnak még egy vagy több heteroatomot is, így például kén- vagy nitrogénatomot és a gyűrű adott esetben valamely következő csoporttal még szubsztituálva is lehet: egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, hidroxicsoport vagy halogénatom. 3-6 szénatomos cikloalkil-tio- vagy aralkiltio-csoport, amelyekben az arilcsoport 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal még szubsztituálva lehet,
R2 jelentése lehet még imidazolil-tio-csoport, amely2
I ben az imidazolilrész még egy vagy többszörösen l^t szénatomos alkilcsoporttal vagy a szénatomon nitrocsoporttal szubsztituálva lehel, vagy továbbá
R2 jelentése lehet még aminocsoport, amely valamely következő csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet: 1-6 szénatomos alkil-, így például metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, így például metoxicsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így például hidroxi-etil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport, amelyek adott esetben még 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, így például lehet ciklopropil-metil-csoport, továbbá arilcsoport, így például fenilcsoport, aralkil-, például benzilcsoport, amelyekben az arilcsoport még adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, lehet továbbá még allilcsoport, amely adott esetben egy vagy kétszeresen alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, így például lehet dimetil-allil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai is.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomereket is magukban foglalnak, ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek optikai, valamint geometriai izomerjei is önmagukban vagy keverékeik formájában. Ha alkilcsoportot említünk, az lehet metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben
R1 jelentése A, B vagy C képletű csoport R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, például propiloxi- vagy izopropoxi-csoport, adott esetben pl. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva, fgy lehet például ciklopropil-metoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, például ciklobutil-oxi- vagy ciklopentil-oxi-csoport; aril-oxi-csoport, így például fenil-oxi-csoport; aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy araikil-oxi-csoport, például benziloxi-csoport, amelyekben az arilcsoport adott esetben rövid szénláncú alkil-, vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; 3-6 szénatomos cikloalkil-tio-csoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; aril-tio- vagy aralkil-tio-csoport, amelyeknél az arilcsoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
R2 jelentése lehet még egy oxigénatomot vagy egy vagy két nitrogénatomot és 3-7 szénatomot és adott esetben a gyűrűben kettős kötéseket tartalmazó heterociklusos csoport, így például piperidino-, piridino- vagy furfurilcsoport, amely heterociklusos csoport adott esetben még kén- és/vagy oxigén heteroatomot is tartalmazhat, és amely adott esetben a gyűrűn egy vagy kétszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet; rövid szénláncú alkil-, hidroxi- vagy halogénalom, lehet továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-tio-, aralkil-tio-csoport, amely utóbbiban az arilcsoport rövid szénláncú alkil- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
R2 jelentése lehet imidazolil-tio-csoport, amelynél az imidazolilcsoport rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy a szénatomon nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, vagy jelentése lehet még aminocsoport, amely egy vagy kétszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-6 szénatomos alkilcsoport, fgy például metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-, például hidroxi-etil-csoport és/vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil- vagy ciklopentil-csoport, aril-, például fenilcsoport, aralkil-, például benzilcsoport, amely utóbbiban az arilcsoport adott esetben még rövid szénláncú alkil- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, lehet továbbá allilcsoport, adott esetben mon- vagy dialkil- vagy alkilcsoporttal szubsztituálva, így lehet például dimetil-allil-csoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése A képletű csoport. Előnyösek továbbá azon vegyületek, amelyekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így például metoxi- vagy butoxicsoport, vagy R2 jelentése aminocsoport, amely 3-6 szénatomos cikloalkilcsopdrttal, így például ciklopropil- vagy ciklobutilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá amelyekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkenil- vagy alkil-tio-csoport, így például allil-tio-csoport.
Előnyösek továbbá az (la) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely vegyületek képletében R1 jelentése A, B vagy C képletű csoport,
R·1 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, fgy például metilcsoport,
R6 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyös 3-6 szénatomos cikloalkil-, így például ciklopropil, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy valamely következő csoport: 1-6 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxicsooprt, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, például hidroxi-etil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, így például lehet ciklopropil-metil-csoport, lehet továbbá arilcsoport, így például fenilcsoport, aralkilcsoport, például benzilcsoport, amelyekben az arilcsoport még adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, allilcsoport, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva van, így például lehet dimetil-allil-csoport,
HU 211 537 A9 vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai.
Az (la) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azon vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése A képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebbek azok az izomerek, amelyek képletében a hidroxi-metil-csoport a purinhoz cisz-helyzetben helyezkedik el, ha R1 jelentése A képletű csoport.
Néhány előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyület például a következő:
a) (±)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol
b) (±)-cisz-4-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
c) (±)-cisz-4-(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
d) (+)-cisz-4-(2-amino-6-izopropoxi-9H-purin-9il)-2-ciklopentén-l-metanol
e) (+)-cisz-4-(2-amino-6-(etil-tio)-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1-metanol
f) (±)-cisz-4-(6-(allil-tio)-2-amino-9H-purin-9-il)2-ciklopentén-1 -metanol
g) (±)-cisz-4-(2-amino-6-butoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
h) (±)-cisz-4-(2-amino-6-ciklopentiloxi-9H-purin9-il)-2-ciklopentén-1 -metanol
i) (±)-cisz-4-(6-(allil-amino)-2-amino-9H-purin-9il)-2-ciklopentén-l -metanol
j) (±)-cisz-4-(2-amino-6-propoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
k) (±)-cisz-4-(2-amino-6-ciklopropil-metil-amino)9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1-metanol
l) (±)-cisz-4-(2-amino-6-ciklobutil-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén- 1-metanol
m) (±)-cisz-4-(2-amino-6-(izobutil-tio)-9H-purin9-il)-2-ciklopentén-1-metanol
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók különböző retrovínisok, valamint hepatitis B vírusok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek például a következő retrovírus-fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók: HÍV, HIV-2-HTLV, így pld. HTLV-I vagy HTLV-IV fertőzések.
Különösen alkalmasak e vegyületek AIDS, valamint AIDS-szel kapcsolatos klinikai tünetek kezelésére és megelőzésére, így pld. AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszíve generalizálódott lymphadenopdthy (OGL), AIDS-szel kapcsolatos neuralgikus betegségek, így pld. multiple sclerosis vagy tripicalis paraparesis, anti-HIV-antitest-pozitív, és HIV-pozitív kondíciók, továbbá Kaposi szarkóma és thrombocytopemia purpura esetében. E vegyületek továbbá alkalmazhatók psoriasis kezelésére és megelőzésére is.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként való alkalmazása bármely fenti fertőzés vagy betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag elfogadható származékok magukban foglalnak minden gyógyászatilag elfogadható sót, észtert, valamint az észterek sóit is, amely származékok adagolás után (I) általános képletű vegyületté vagy annak vírusellenes hatású aktív metabolitjává képesek alakulni közvetlenül vagy közvetve.
Az (I) általános képletű vegyületek észterei lehetnek előnyösen például karbonsav-észterek, amelyekben az észter nemkarbonil-része például egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, így például n-propil, tercbutil-, η-butil-, alkoxi-alkil-, például metoxi-metil-, aralkil-, például benzil-, aril-oxi-alkil-, például fenoximetil-, aril-, például fenil-; fenoxiesoport, amely adott esetben halogénatommal 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituálva van, továbbá lehetnek még szulfonát-észterek, így például alkil- vagy aralkil-szulfonil-, például metánszulfonil-észterek, aminosav-észterek, így például Lvalil vagy L-izoleucil-észterek, mono-, di- vagy trifoszfát-észterek. A foszfát-észtereket például olyan vegyületekkel állítjuk elő, amelyek CH3(CH2)„ csoportokat tartalmaznak, amelyekben n értéke 0-20 közötti szám.
A fentiekben felsorolt észterek általában 1-18 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. Az aril-észterek előnyösen fenil-észterek.
A továbbiakban minden utalás a találmány szerinti vegyületekre vonatkozik, és utal a gyógyászatilag elfogadható sókra is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek például bázisos sók, így például alkálifémmel, például nátriummal, alkáliföldfémmel, például magnéziummal képzett sók, továbbá ammónium- vagy NW*4 általános képletű sók, amelyekben Wjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, lehetnek továbbá savaddíciós sók, amelyeket például szerves savakkal, így például ecetsavval, tejsavval, borkősavval, maleinsavval, izetionsavval, laktobionsavval vagy borostyánkősavval képzünk, továbbá szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval, továbbá szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval, foszforsavval, szulfaminsavval képzett sók. A hidroxiesoportot tartalmazó vegyületek fiziológiailag elfogadható sói közé tartoznak azon sók, amelyeket megfelelő kationokkal, így például Na+, NA4+, NW4+ a képletben W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, képzünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit más ismert vírusellenes hatású hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatjuk.
Ilyen vírusellenes szerek például a következők: 3’azido-3’-dezoxitimidin (zidovudin), 2’,3’-didezoxinukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin, 2’,3’didezoxi-adenozin vagy 2’,3’-didezoxi-inozin, továbbá aciklusos nukleozidok, például aciklovir, interfero4
HU 211 537 A9 nők, így például alfa-interferon. vesekiválasztást gátló anyagok, így például probenicid, nukleozidtranszportot gátló anyagok, így például dipiridamol, továbbá iminomodulátorok, így például interleukin II és lcukocyta makrofág kolónia stimulizáló faktorok. Az említett vegyületeket adagolhatjuk egyidejűleg vagy külön-külön készített készítmények formájában egyidejűleg vagy egymást követően.
A találmány szerinti vegyületeket terápiás célra adagolhatjuk orális, rektális, nazális, topikális (például bukkális vagy nyelv alatti), vaginális, parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) készítmények formájában. A legmegfelelőbb adagolási mód különböző tényezőktől függ, például a beteg korától, a fertőzés fajtájától, valamint a választott hatóanyag típusától.
A dózis nagysága általában 3-120 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen 6-90 mg, még előnyösebben 1560 mg/kg/nap. A szükséges dózist általában 2, 3, 4, 5, 6 vagy több részletben adagoljuk megfelelő időintervallumokban. Ezek az adagok lehetnek egységdózisok, amelyek például 10-1500 mg, előnyösen 20-100 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Ideális esetben a hatónyagot olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a vérplazmában elért maximális mennyiség 1-75 μιηόΙ, előnyösen 2-50 pmól, még előnyösebben 3-30 pmól legyen. Ezt az értéket elérhetjük intravénás injekció esetében is, például 0,1-5%os hatóanyag-oldat adagolásával, vagy orálisan boluskészítmények adagolásával, amelyek 1-100 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő vérszintet tudunk tartani folyamatos infúzió útján történő adagolással is, amely során 0,01-5 mg/kg/óra adagolást végzünk, vagy megszakított infúzió segítségével, amely során 0,4-15 mg/kg hatóanyagot adagolunk.
Bár a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk önmagukban is, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk. Ezek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy valamely fentiekben leírt hatóanyagot tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal és adott esetben más gyógyhatású anyaggal együtt. A hordozóanyagoknak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük, azaz nem szabad, hogy a betegre káros hatásúak legyenek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, topikális, így például bukkális vagy nyelv alatti, vaginális vagy parenterális, így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális adagolásra alkalmas készítmények. Ezen készítményeket ismert módon állítjuk elő, például oly módon, hogy a hatóanyagot elkeverjük a hordozóanyaggal és adott esetben az egyéb szükséges segédanyagokkal, majd a kapott keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Az orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például kapszulák, ostyák vagy tabletták, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, lehetnek továbbá porok vagy granulátumok, oldatok vagy szuszpenziók, amelyek lehetnek vizesek vagy nem vizes készítmények, lehelnek továbbá olaj a vízben emulziók vagy víz az olajban emulziók, lehetnek továbbá bolus, elektuáris vagy pasztakészítmények is.
A tablettakészítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő, adott esetben egy vagy több adalékanyag jelenlétében. A sajtolt tablettákat sajtológépen szabadon folyó keverékből nyerjük, amely a hatóanyagon kívül adott esetben kötőanyagot, így például povidont, zselatint, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kenőanyagot, inért hígítóanyagot, konzerválószert, dezintegrátort, így például nátrium-keményítő-glikolátot, térhálós povidont, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt, felületaktív anyagot vagy diszpergálószert is tartalmaz. Az öntött tablettákhoz megfelelő porkeveréket alkalmazunk, amelyet inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítünk. A tablettákat kívánt esetben bevonattal is elláthatjuk, amely bevonattal lassú vagy szabályozott felszabadulást is biztosíthatunk a hatóanyagnak. A bevonatban például erre a célre hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazunk különböző arányban a kívánt felszabadulási profilnak megfelelően. A tablettákat adott esetben enterális bevonattal is elláthatjuk, annak érdekében, hogy a felszabadulást a bél bizonyos részén és ne a gyomorban biztosítsuk. Ez különösen olyna purinnukleozidok esetében előnyös, amelyek savas hidrolízisre érzékenyek.
Topikális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például szájban való adagolásra alkalmas készítmények, így például a nyelv alatti tabletták, amelyek a hatóanyagon kívül ízanyagokat, általában szacharózt, akác- vagy tragantmézgát tartalmaznak, pasztillák, amelyek a hatóanyagon kívül zselatint és glicerint, vagy szacharózt és akácmézgát tartalmaznak, továbbá szájvizek, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyagban tartalmazzák.
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúpkészítmények formájában állítjuk elő, amelyek a hatóanyagon kívül például kakaóvajat vagy szalicitátot tartalmaznak.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például pesszáriumok, tamponok, krémek, zselék, paszták, habok vagy spraykészítmények, amelyek a hatóanyagon kívül a megfelelő hordozóanyagokat tartalmazzák.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes és nem vizes izotóniás steril injekcióoldatok, amelyek a hatóanyagon kívül még antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztátokat, valamint olyan oldatokat tartalmaznak, amelyek a készítményeket a vérrel izotóniássá teszik. Lehetnek továbbá vizes és nem vizes steril szuszpenziók, amelyek még szuszpendálószereket és sűrítőszereket is tartalmaznak. A készítményeket kialakíthatjuk egységdózisok vagy több dózist magában foglaló készítmények formájában is, így például ampulla- vagy fiola-készítményeket nyerünk, amelyeket liofilizált állapotban tárolhatunk és amelyeket steril folyékony hordozóanyaggal, így például injekcióvízzel közvetlenül a felhasználás előtt teszünk adagolásra alkalmasnak. Ilyen felhasználásra azonnal alkalmas készítménye5
HU 211 537 A9 kel előállíthatunk például a fentiekben már említett por-, granulátum- vagy tablettakészítményekből is.
Előnyösek azok az egységdózis-készítmények, amelyek a napi adagot vagy azoknak törtrészeit tartalmazzák.
A találmány szerinti hatóanyagokat ismert módon állatgyógyászati készítményekké is alakíthatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a fentiekben felsorolt adalékanyagokon kívül még bármely más, a szakterületen ismert és a különböző gyógyszerkészítmények előállításánál felhasznált adalékanyagot is tartalmazhatnak, így például orális készítmények tartalmazhatnak még édesítőszereket, sűrítőanyagokat vagy ízanyagokat is.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékait úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet a képletben R1 és R3 jelentése a fenti és Z jelentése az R2 csoport prekurzorcsoportja - olyan vegyülettel és olyan körülmények között reagáltatunk, amely alkalmas a kívánt R2 csoport kialakítására, vagy, ha Z jelentése tiocsoport, arra olyan csoportot szubsztituálunk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerjünk, amelyben R2 jelentése szubsztituált tiocsoport, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát olyan vegyülettel reagáltatunk, hogy a kívánt imidazolgyűrűt alakíthassuk ki, vagy
i) ha (I) általános képletű vegyületet nyertünk, azt a kívánt, gyógyászatilag elfogadható származékká alakítjuk, vagy ii) ha az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható származékát nyertük, azt a megfelelő anyavegyületté vagy más származékká alakítjuk.
A fenti a) rakciőt ismert módon vitelezzük ki, például úgy. hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése lehasadócsoport, például halogénatom, így például klóratom, például alkálifémmel, például nátriummal vagy alkáli fémhidriddel, például nátrium-hidriddel és egy megfelelő alkohollal reagáltatunk a visszafolyatásnak megfelelő hőmérsékleten vagy 50 ’C-nál magasabb hőmérsékleten szerves oldószer jelenlétében.
Eljárhatunk úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal vagy amino-hidrokloriddal reagáltatunk, amikor is szubsztituált aminocsoportot viszünk be. Ezt a reakciót is a visszafolyatás hőmérsékletén vagy 50 ’C-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, előnyösen szerves oldószer, így például metanol vagy etanol jelenlétében. Olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése tiocsoport, például a megfelelő halogenid vegyülettel reagáltatunk nitrogénatmoszférában.
A fenti b) eljárást például úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet hangyasavval vagy annak reakcióképes származékával, így például tríetilorto-hangyasav-éterrel vagy dietoxi-metil-acetáttal re agáltatunk oldószerben, így például dimetil-acetamidban vagy acetonitrilben, emelt hőmérsékleten, például 75-90 ”C hőmérsékleten. Ezt a reakciót például úgy végezzük, hogy I ekvivalensnél valamivel nagyobb mennyiségű erős vízmentes savat adagolunk, így például 1,1 ekvivalens etánszulfonsavat alkalmazunk 1 ekvivalens (IH) általános képletű vegyületre számolva, ebben az esetben alacsonyabb hőmérsékletet, így például 25 ’C hőmérsékletet alkalmazunk.
A találmány szerinti a) eljárásnál felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet a c) eljárásnál előírt módon ciklizálunk.
Olyan vegyületek előállításához, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő különböző reagenseket alkalmazunk. így például tretil- vagy trimetilortoacetátot és ecetsav-anhidridet alkalmazunk 70-120 ’C hőmérsékleten olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R3=CH3 (H. C. Koppéi és R. K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 1457) R3-NH2 csoportot vihetünk be etoxi-karbonil-izotiocianát alkalmazásával (R. Esmail és F. Kurzer, Synthesis 1975, 301, L. B. Towsend és munkatársai J. Heterocyclic Chem. 1984, 21 1245). Itt először N3=CO2 Et csoportot viszünk be, amelyet ezután bázikus közegben (például vizes nátrium-hidroxid jelenlétében) hidrolizálunk, amikor is olyan vegyületet nyerünk, amelyben R3=NH2. Káliumetil-xantát jelenlétében etanolban és 80 ’C hőmérsékleten végzett reakcióval (W. T. Stolle, J. C. Sih, R. S. P. Hsi, J. Label. Compound Radiopharm 1988, 891) olyan vegyületet nyerünk, amelyben R3=SH. Ezen csoport alkilezésével (alkil-halogenidek alkalmazásával) bázikus közegben, így például kálium-karbonát+DMF) olyan vegyületet nyerünk, amelyben R3 = SMe, SEt.
A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható észterré alakíthatjuk a megfelelő észterezőszerek, így például savhalogenidek vagy savanhidridek alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek észtereit gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk, így például a megfelelő bázisok alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületek észterét vagy sóját hidrolízissel például a megfelelő anyavegyületté alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izmerjeit például ismert módon rezolválással vagy izolálással állíthatjuk elő, így például karomatográfiás elválasztással vagy pedig diasztereomer-észterek előállításával, amelyeket úgy nyerünk, hogy a ciklopentenilrészen levő hidroxilcsoportot a megfelelő optikailag aktív karbonsavval, így például naproxennel észterezzük ]J. Org. Chem., 51 (1986)]. A (III) általános képletű vegyület ciklopentenil-prekurzorját szintén rezolválhatjuk az optikailag aktív karbonsavakkal kapott sók (például L-borkősav) frakciónál! kristályosításával. Az elválasztáshoz enzimetikus rezolválást is alkalmazhatunk [J. Med. Chem., 30 746 (1987) és J. Med. Chem. 28, 1385 (1985)].
A találmányt a következő nem korlátozó példákkal
HU 211537 Λ9 közelebbről illusztráljuk. A „hatóanyag kifejezés minden esetben magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
példa (±)-cisz-4-/(2-Amino-4-klór-6-pirimidinil)-amino/2-ciklopentén-l-metanol
14,88 g (0,073 mól) cisz-4-acetamido-ciklopent-2én-acetátot (S. Daluge és R. Vince, J. Org. Chem. 1978, 43, 2311) és 46,19 g (0,146 mól) bárium-hidroxid-oktahidrátot 300 ml vízben nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyatás közben melegítünk, majd a kapott oldatot szén-dioxiddal semlegesítjük, a kiváló csapadékot vízzel majd etanollal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékot betöményítjük, amikor is 11,16 g szirupszerű anyagot nyerünk, amelyet elkeverünk 23,91 g (0,146 mól) 2-amino-4,6-diklór-pirimidinnel és
30,5 ml (0,219 mól) trietilaminnal és 100 ml 1-butanolban 1,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután hozzáadagolunk 73 ml 1 n nátrium-hidroxidot, a kapott keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot elkeverjük 200 ml kloroformmal, a reagálatlan 2-amino-4,6-diklór-pirimidint leszűrjük, 100 ml kloroformmal átmossuk, a kloroformos szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és szilikagélen kromatografáljuk. A pirimidin kiindulási anyagot 2,5%-os metanol-kloroform-oldattal, a cím szerinti vegyületet 3,5%-os metanol-kloroform-oldattal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet szürkésfehér szilárd habszerű anyag formájában nyerjük, mennyisége 15,90 g, 91%. 'H-NMR (Me2SO-d6) 1,15-1,28 és 2,26-2,41 (2m, 2,
CH2), 2,60-2,71 (m, 1, l’-H), 3,4 (m átfedés H2O,
CH2OH), 4,625 (t, J = 5, 3, 1, CH2OH), 4,95 (br, s,
1, CH-N), 5,67-5,87 (m, 2, CH=CH), 6,38 (br, s, 1,
NHj), 7,12 (br s, 1, NH), MS (CP) Μ + 1, 241, 243
Elemanalízis a Cl0H|jN4OC 1.0.2 H2O képletű vegyületre:
számított: C% 48,99, H% 5,55, N% 22,85, Cl% 14,46 mért: C% 49,19, H% 5,57, N% 22,81, Cl% 14,40.
2. példa (+)-cisz-4-[[2-Amino-6-klór-5-[(4-klór-fenil)-azoprimidinil J-amino ]-2-ciklopentén-1-metanol 11,58 g(48,1 mmól) I. példa aszerinti (±)-cisz-4-/(2amino-4-klór-6-pirimidinil)-amino/-2-ciklopentén-1 metanolt és 97 g nátrium-acetát-trihidrátot feloldunk 225 ml jégecet és 225 ml víz elegyében. Ezután 6,74 g (52,8 mól) 4-klóranilinból, 14,7 ml koncentrált sósavból, 52 ml vízből és 47 ml vízben oldott 4,01 g (58,2 mmól) nátrium-nitritből 4-klór-benzol-diazonium-kloridot állítunk elő, 0,5 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként 5 perc leforgása alatt az előzőek szerinti oldathoz adagoljuk. A kapott sárga csapadékot 18 óra elteltével leszűrjük, vízzel mossuk, etanollal extraháljuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük sötétsárga por formájában, mennyisége 12,56 g, 69%, op: 218-220 ’C (bomlik).
‘H-NMR (Me2SO-d6) 10,25 (d, 1, NH), 7,69 és 7,54 (mindkettő, J = 8,9, C6H4) átfedés 7,6 (br, 6, NH2),
5,80-5,95 (m, 2, CH=CH) 5,24 (m, 1, CHN), 4,75 (t. 1, CH2OH),3,41 (t, I. CH,OH), 3,41 (t. 2.
CH2OH), 2,75 (m, 1, CH), 2,41 (m, 1, CH), 1.44I, 53 (m, 1,CH)
Elemanalízis a C,6H|6N6C1iO képletű vegyületre: számított: C% 50,67, H% 4,25, N% 22,16, Cl% 18.70 mért: C% 50,59, H% 4,29, N% 22,10, CI% 18,66
3. példa (+)-cisz-4-[(2,5-Diamino-4-klór-6-pirimidinil-amino]-2-citiopentén-I -metanol
II, 67 g 2. példa szerint nyert terméket 235 ml etanol, 30 ml jégecet és 235 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd nitrogénatmoszférában visszafolyatásig melegítjük. Ekkor kis részletekben 30 perc alatt
13,5 g cinkport adagolunk hozzá, miközben a vegyület feloldódik. A reakciókeveréket további 20 percen át melegítjük, majd a cink-felesleget leszűrjük, etanollal átmossuk, a szűrleteket betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (1 1 kloroform 1,81 kloroform/metanol = 4/1 elegy). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor is 11,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk vöröses narancsszínű olaj formájában (kb 100%). Egy másik kísérlet során tiszta anyagot nyertünk világossárga szilárd anyag formájában, kitermelés 76% 'H-NMR (Me2SO-d(,) 1.29 és 2,39 (m, 2, CH2), 2,69 (t,
1, l’-H), 3,37 (d, 2, CH2OH), 3,91 (br, 2, NH2),
4,60 (br, 1, CH2OH), 5,02 (m, 1, CHNH), 5,56 (br, s, 2, NH2), 5,74 (m, 1, =CH), 5,85 (m, 1, =CH), 6,36 (d, 1,CHNH).
4. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1-metanol
9,7 g 3. példa szerinti terméket feloldunk 100 g dietoxi-metil-acetátban, és visszafolyatás közben 2 napon át melegítjük. Az oldószert ezután nagy vákuumban 50 ’C hőmérsékleten eltávolítjuk, hozzáadunk 40 ml dioxánt és 60 ml 0,5 normál sósavat, és a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd lehűtjük. A keveréket pH = 7-re semlegesítjük hideg 5n nátrium-hidroxiddal, majd kloroform/metanol = 3/1 eleggyel többször extraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfáton szántjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (C H 03/2% metanol), amikor is 9,7 g (46%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op: 138-139 ’C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) 1,63 és 2,61 (m, 2, CH^, 2,87 (m, 1, l’-H), 3,44 (d, 2, CH2OH), 5,44 (m, 1,
CH-N), 5,89 (m, 1, =CH), 6,14 (m, 1, =CH), 6,82 (br, s, 2, NH2), 8,02 (s, 1, = -H), (CH2OH láthatatlan, H2O csúcs alatt) uv: pH 1 lambda max 315 (7370), 218 (26 200), lambda sh 239,5 (5650), pH 7,4 lambda max 307 (8000), 245,5 (4600), 223 (26 400), MS (El) 265,267 (m) (Cl) 266,268 (m+1) Elemanalízis a ChHijNjCio-2 H2O képletű vegyületre számított: C% 43,79, H% 5,35, N% 23,21, Cl% 11,75 mért: C% 43,67, H% 5,29, N% 23,05, Cl% 11,70
HU 2J1537 Λ9
5. példa (+)-cisz-4-(2-amino-6-(ciklopmpil-amino)-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-l-metanol
0,5 g 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml etanolban és hozzáadagolunk 0,65 ml (5 ekvivalens) ciklopropil-amint, a keveréket nitrogénatmoszférában 6 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 0,65 ml ciklopropilamini adagolunk és a visszafolyatást még 5,5 órán át folytatjuk. Az oldószert azután elpárologtatjuk, a maradékhoz 25 ml kloroformot és 5 ml nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a vizes fázist többször kloroformmal extraháljuk, a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/3% etanol), amikor is 0,43 g 80 % cím szerinti vegyületet nyerünk. Acetontirilből átkristályosítva 0,3 g terméket nyerünk, op: 70 ‘C-on zsugorodik, 85 *C-on gélesedik. ‘H-NMR (MejSO-de) 0.56 és 0,63 (2m, 4, CH2CH2),
1,56 és 2,60 (2m, 2,5’-CH2), 2,85 (m, 1.Γ-Η), 3,02 (m, 1, CH-NH), 3,43 (t,2, CH2OH), 4,71 (t, 1,
CH2OH), 4,28 (m, 1,4’-H), 5,77 (s, 2, NH2), 5,84 (m, 1, =CH2), 6,09 (m, 1, =CH), 7,23 (d, 1, NHCH), 7,58 (s, 1, purin-8-Η), ms (Cl) 287 (m+), uv pH 1: lambda max 296 (12 850), 255 (9800), 210,5 (18 100), lambda sh 221 (16 300), pH 7,4: max
284,5 (14 300), 259,5 (8250), 216 (21 100) Elemanalízis a C|4H]8N6OO,25 H2O képletű vegyületre:
számított: C% 57,82, H% 6,41, N% 28,90 mért: C% 57,84, H% 6,45, N% 28,86
6. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1 -metanol
0,53 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml metanolban, és a kapott oldathoz 0,23 g (10 ml ekvivalens) nátriumot és 20 ml metanolt adagolunk. Az oldatot 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, sósavval semlegesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. (5% metanol/etil-acetát). A tennék fehér, szilárd, habszerú anyag, 0,44 g.
'H-NMR (Me2SO-d6) 1,57 és 2,60 (mindkettő m, 2,
CH2), 2,85 (m, 1, l’-H), 3,43 (t, 2, CH20H), 3,94 (s, 3, OCH,), 4,70 (t, 1, CH-.OH), 5,42 (m, 1,
CH-N), 5,86 és 6,11 (m, 2, CH=CH), 6,37 (s, 2,
NH2), 7,75 (s, 1, purin-8H)
Elemanalízis a Ci2H|5N5Ö2 0,05 EtOAc-0,2 H20 0,30 MeOH képletű vegyületre számított: C% 53,83, H% 6,14, N% 25,11 mért: C% 53,87. H% 6,09, N% 25,07
7. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1-metanol ml etanolt és 0,172 g (7,5 mmól) nátriumot adagolunk egy lombikba, amjd miután a nátrium teljes mennyiségben feloldódott, 0,4 g (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet adagolunk hozzá, és az oldatot visszafolyatás mellett 0,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, de előtte In sósavval semlegesítjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (2% metanolos kloroform), amikor is 0,28 g (67,8%) sárga üveges anyagot nyerünk.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ 7,74 (s, IH, purin H-8), 6,35 (br, s. 2H, NHj), 6,15 és 6,07 és 5,91-5,82 (mindkettő m, 2H, CH=CH), 5,49-5,35 (br, m, IH, CHN). 4,71 (t, J = 5,3 Hz, IH, OH), 4,43 (a, J = 7,0 Hz, OCH2 CH,) 3,50-3,39 (m. 2H, OCH2), 2,952,78 (br, m, IH, Η-Γ), 2,70-2,52 (br, m, oldószerátfedés 0,5 CH2), 1,68-1,52 (br, m, IH, 0,5 CH2), l, 33 (+, J = 7,1 Hz, 3H, CH,)
Elemanalízis a C|,H|7N5O2 képletű vegyületre számított: C% 56,72, H% 6,22, N% 25,44 mért: C% 56,48, H% 6,28, N% 25,20
8. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-izopropoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
Egylombikba bemérünk 240 mg (kb. 6 mmól, 60%os olajos diszperzió) nátrium-hidridet, amelyet előzőleg hexánnal átmostuk, majd hozzáadunk 20 ml izopropanolt és 0,318 g (1,19 mmól) 4. példa szerinti vegyületet. A kapott oldatot 75 ‘C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és In sósavval semlegesítjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), majd etanol/víz = 1/1-ből kikristályosítjuk, amikor is 265 mg (77%) szürkésfehér kristályos anyagot nyerünk, op: 188-191 °C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ 7,72 (s, IH. purin H-8), 6,28 (s, 2H, NH2), 6,09 és 5,87 és (mindkettő m, 2H,
CH=CH), 5,50-5,37 (m, 2H, CHN, CHO), 4,69 (t, J = 5,3 IH, OH), 3,43 (m, 2H, CH2OH), 2,86-2,81 (br, m, IH, CH), 2,67-2,51 és 1,64-1,52 (2m, 2H,
CH2), 1,31 (d, J = 6,2, (CH,)2CH)
9-10. példa (+)-cisz-2-Amino-1,9-dihidro- 9-[( 4-hidmxi-metil)2-cik!opentén-1 -il, ]-6H-purin-6-tion és (±)-cisz-4-f2-Amino-6-(pmpil-tio)-9H-ill-2-ciktopentén-1 -metanol
4,18 g (15,7 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 1,32 g (17,3 mmól) tio-karbamidot n-propanolban 17 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A kapott keveréket ezután szűrjük, a szilárd anyagot n-propanollal átmossuk, amikor is sárga poranyag formájában 2,19 g (53%) (±)-cisz-2-amino-l,9-dihidro-9-[(4-hidroxi-metil)-2-ciklopenten-l-il]-6H-purin-6-tiont nyerünk, op: 235-238 ‘C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 11,85 (5, 1, NH) 7,77 (s, 1,
H-8), 6,76 (br, s, 2 NH2), 6,16 és 5,86 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,35 (m, 1, CH-N), 4,70 (m, 1 OH),
3,42 (br ni, átfedés H2O, CH2-O), 2,85 (br m, 1,
CH), 2,30 (m, oldószerátfedés 0,5 CH2), 1,60 (m, 1,
0.5 CH2)
HU 211 537 A9
Elemanalízis a C||Hi3N505 képletű vegyületre számított: C% 50,18, H% 4,98, N% 26,60, S% 12,18 mén: C% 50,10, H% 5,00, N% 26,50, S% 12,10
A propanolos szűrletből szilikagélen való kromatografálás után nyerjük a 2. terméket, az eluálást 2% metanol/etil-acetáttal végezzük. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítva 0,441 g (10%) (±)-cisz-4-(2-amino-6(propil-tio)-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-l-metanolt nyerünk sárga poranyag formájában, op: 128-130 ’C Ή-NMR (DMSO_d6) δ: 7,84 (s, 1, H-8), 6,46 (br, s, 2
NHj), 6,15 és 5,90 (mindkettő m, CH=CH), 5,45 (br, m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,4, I, CH-N), 4,37 (t,
J = 5,4, 1, OH), 3,45 (m 2 CH2-O), 3,25 (t, J = 7,3,
2, s-CH2), 2,90 (br m, 1, CH), 270-2,55 (m, 1, 0,5
CH2), 1,80-1,50 (m, 3, 0,5 CH2 CH2 propil átfedés), 1,0 (t,J = 7,33, CH3)
Elemanalízis a C|4H19NjO5 képletű vegyületre számított: C% 55,06, H% 6,27, N% 22,93, S% 10,50 mén: C% 55,15, H% 6,25, N% 22,91, S% 10,85
11. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-(metil-tio)-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
0,5 g (1,89 mmól) 10. példa szerint nyert vegyületet és 1,89 ml 5n nátrium-hidroxidot nitrogénatmoszférában 0,54 g (3,79 mmól) metil-jodiddal 30 percen át keverünk, majd a keveréket 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó szilárd anyagot kromatografáljuk (10% metanol/kloroform). Acetonitrilből való kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, kristályos anyag formájában, mennyisége 0,410 g (78%), op: 152-154 ’C.
‘H-NMR (DMSO-dí) δ: 7,84 ((s, I, H-8), 6,49 (br, s, 2,
NH2), 6,15 és 5,90 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,45 (br, m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3 1 OHOH), 3,45 (m, 2, CHj-O), 2,90 (br, m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, S átfedése 2,57-nél, 4, 0,5 CH2 és CH3), 1,65-155 (m, 1,0,5 CH2).
Elemanalízis a C,2H|5N5OS képletű vegyületre számított: C% 51,97, H% 5,45, N% 25,25, S% 11,56 mért: C% 51,98, H% 5,48, N% 25,21, S% 11,65
12. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(4-nitno-benzil-tio)-9H-purin-9-HJ-2-ciklopentén-l-metanol
0,5 (1,89 mmól) 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml DMF-ben és 0,26 g (1,89 mmól) kálium-karbonáttal és 0,41 g (1,89 mmól) p-nitro-benzil-bromiddal nitrogénatmoszférában 12 órán át keverjük. A keveréket ezután 5 ml míz 3x50 ml kloroform között megosztjuk, a kloroformos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, és a kapott sárga olajat kromatografáljuk (10% metanol/kloroform). A cím szerinti vegyületet sárga poranyag formájában nyerjük, mennyisége 0,545 g (73%), op: 199-201 ’C.
'H-NMR (DMSO-dft) δ: 8,15 (AB, J = 8, 8H2, 2, 0,5
C5H4), 7,76 (AB, J = 9,02, 0,5 C6H4), 7,83 (s, I,
H-8), 6,62 (s, 2, NH2), 6,10 és 5,85 (mindkettő m,
2, CH=CH), 5,40 (br, m, 1, CH-N), 4,70 (t, J = 5,3,
1, OH), 4,63 (s, 2, CH2-S), 3,42 (m, 2, CH2-O),
2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés
0,5CH2), 1,70-1,50(m, I,0,5CH2)
Elemanalízis a C]8H18N60j5 képletű vegyületre számított: C% 54,26, H% 4,55, N% 21,09, S% 8,05 mért: C% 54,17. H%4,56, N% 21,05, S% 8,11
13. példa (+)-cisz-4-[2-Amino-6-l( I -metil-4-nitro-l H-imidazol-5-il)-tio]-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol
0,5 g(1,89 mmól) 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,89 ml In nátrium-hidroxidban, és hozzáadagolunk 0,31 g (1,89 mmól) l-metil-4nitro-5-klór-imidazolt, és a kapott oldatot nitrogénatmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd a kiváló csapadékot 3 ml víz hozzáadása után' leszűrjük. A csapadékot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloraform), amikor is 0,638 g (87%) sárga poranyagot nyerünk, op: 207-208 ’C.
Ή-NMR (DMSO-d«) δ: 8,19 (s, 1, idazolil CH), 7,89 (S, 1, H-8), 6,55 (br, s, 2, NHj), 6,15 és 5,85 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,40 (br, m, 1, CH-N),
4,70 (t, J = 5,3 Hz, 1, OH), 3,65 (s, 3, CH3), 3,40 (m, 2, OCH2), 2,85 (br, m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószer átfedés 0,5 CH2), 1,70-150 (m, 1, 0,5 CH2)
Elemanalízis a C)5HI6NO3S-1 H2 képletű vegyületre számított: C% 44,33, H% 4,46, N% 27,57, S% 7,89 mért: C% 44,22, H% 4,46, N% 27,52 S% 7,81
44,12, 4,49, 27,46
14. példa (+)-cisz-4-[2-Amino-6-(etil-tio)-9H-purin-9-ill-2ciklopentén-1 -metanol
0,5 m (1,89 mmól) 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,89 ml In nátrium-hidroxidban, és hozzáadunk 1 ml dioxánban oldott 0,29 g (1,89 mmól) etiljodidot és a kapott oldatot 25 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,25 órán át keverjük. A keveréket ezután 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, magnéziumszulfáton szántjuk, majd betöményítjük, a kapón sárga olajat szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform). A cím szerinti vegyületet acetonitrilből való kristályosítás után nyerjük sárga poranyag formájában, mennyisége 0,445 g (80%), op: 123-125 ’C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,43 (br, s, 2,
NH2), 6,15 és 5,85 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,43 (m, 1, CH-N), 4,70 (t, J = 5,4, 1, OH), 3.43 (m, 2,
CH2-0), 3,23 (q, J = 7,3, H2O, S-CH2 átfedés), 2,85 (br m, I, CH), 2,70-2,55 (m, 1,0.5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,30 (t, J = 7,3, 3, CH3)
Elemanalízis a Ci3HnN5OS képletű vegyületre számított: C% 53,51, H% 5,83, N% 24,19, S% 10,99 mért: C% 53,22, H% 5,93, N% 24,00, S% 10,94 /5. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(allil-tio)-9H-purin-9-ill-2ciklopentén-1-metanol
0,5 g (1,89 mmól) 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,89 ml In nátrium-hidroxidban, és hozzá9 adunk 1 ml dioxánban oldott 0,229 g (1,89 mmól) allil-bromidot, és a kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. A keveréket ezután 3x50-50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott sárga anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), majd acetonitrilből kristályosítva nyerjük a cím szerinti sárga anyagot por formájában, mennyisége 0,43 g (76%), op: 108-110’C.
'H-NMR (DMSO-dg) δ: 7,83 (s, 1, H-8), 6,49 (br, s, 2,
NH2), 6,15 és 5,85 (mindkettő m, átfedés 6,0, m, összesen 3, CH=CH és CH-CH2), 5,45 (m, dd középpontú átfedés 5,35, 2 CH-N-nél és 0,5 =CH2nél), 5,10 (dd, 1, 0,5 =CH2), 4,70 (T, J = 5,3 Hz, L, OH), 3,95 (d, J = 6, B Hz, 2, SCH2), 3,45 (m, 2 CH2-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,60 (m, 1, 0,5 CH2),
1,60 (m, 1,0,5 CH2)
Elemanalízis a C|4HI2N5OS képletű vegyületre számított: C% 55,42, H% 5,65, N% 23,08, S% 10,57 mért: C% 55,37, H% 5,70, N% 23,03, S% 10,47
16. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-butoxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1-metanol
300 mg (60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal átmosunk, majd hozzáadagolunk 10 ml butanolban oldott 800 mg (3 mmól) 4. példa szerint előállított vegyületet. A kapott oldatot ezután 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd In nátriumhidróxidban semlegesítjük, az oldatot betöményítjük, a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform) és a kapott 810 mg (94%) terméket etanol/acetonitril elegyből átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér vagy szürke poranyag formájában, op.: 122-123 °C. Ή-NMR (Me2SO-de) δ: 7,73 (s, 1, purin H-8) 6,12 és
5,86 (m, 2H, CH=CH), 5,41 (br m, 1H, NCH) 4,71 (felbomlás nélküli t, 1H, OH), 4,38 (t, J = 6,6 Hz,
2H, OCH2 butil), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,85 (br m,
1H, CH), 2,60 (m, 1, H, 0, SCH2 ciklopentén),
1,75-1,35 (m, 5H, O, SCH2 ciklopentén, CH2CH2)
0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3)
Elemanalízis a C^H^N-iS-l H2 képletű vegyületre számított: C% 59,39', H% 6,98, N% 23,09 mért: C% 59,56, H% 7,07, N% 22,87 / 7. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-ciklopentil-oxi-9H-purin-9H)-2-cikIopentén- /-metanol
185 mg (4,6 mmól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal átmosunk, majd hozzáadagolunk 10 ml ciklopentanolt és a kapott keveréket felmelegítjük, majd hozzáadagolunk 0,53 g (2 mmól) 4. példa szerint előállítón vegyületet.
A reakciókeveréket ezután 100 ’C hőmérsékleten 0,75 órán át keverjük, az oldatot In sósavval semlegesítjük, majd betöményítjük, a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is 0,30 g (47,6%) terméket nyerünk. Ezt etanol/acetonitril elegyből átkristályosítva szürkésfehér poranyagot nyerünk, op: 188-190 ’C.
'H-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,74 (s. 1H, purin H8). 6,33 (br s. 2H NH2), 6,12 és 5,87 (m, 2H, CH=CH), 5,60 (m. 1H, OCH), 5,42 (m, IH, NCH), 4,73 (t, J = 5,1
Hz. IH, OH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (br m, IH,
CH). 2,63-2,57 (m, IH, 0,5 CH2 ciklopentén), 1,98 (br m. 2H, ciklopentén), 1,80-1,57 (br m, 7H, 0,5
CH 2 ciklopentén, 3CH2)
Elemanalízis a C|6H2|N5O2 képletű vegyületre számított: C% 60,94, H%6,71, N% 22,21 mért: C% 60,99, H% 6,73, N% 22,20 /8. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-ciklopentil-amino-9H-purin9-il)-2-ciklopentén-/-metanol
0,53 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 2 g trietil-amint, 267 mg (3,1 mmól) ciklopentil-amint és 10 ml etanolt elkeverünk, a kapott oldatot 9 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és hozzáadunk 2 ml In nátriumhidroxidot. Az így kapott oldatot betöményítjük, a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is 0,430 g (68,4%) terméket nyerünk, amelyet etanol/acetonitril elegyből kikristályosítunk, op: 183-146 ’C.
'H-NMR (Me2SO-d<s) δ: 7,60 (s, IH, purin H-8), 7,00 (br m, IH, NH) 6,10 és 5,86 (m, 2H, CH=CH), 5,77 (br s. 2H, NH2) 5,39 (m, IH, NCH ciklopentén),
4,76 (br s, IH, OH), 4,53 (br m, IH, NCH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (m, IH, CH) 2,62-2,54 (m,
IH, 0,5 CH2 ciklopenténgyűrű), 1,89 (br m, 2H, ciklopentil CH2) 1,70-1,48 (br m, 7H, 0,5 CH2 ciklopenténgyűrű 3CH2)
Elemanalízis a C16H22N6O-0,25 H2O képletű vegyületre számított: C% 60,26, H%7,11, N% 26,35 mért: C% 60,43, H%7,16, N% 26,27,
C% 60,37, H%7,17, N% 26,25
19. példa (+)-cisz-4-[2-Amino-6-(allil-amino)-9H-purin-9il J-2-ciklopentén-l -metanol
0,531 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet,
1,014 g (17,8 mmól) allil-amint és 5 ml etanolt visszafolyatás közben 2,57 órán át melegítünk. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2 ml In nátrium-hidroxidot, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), á kapott 0,36 g (63%) anyagot etanolból átkristályosítjuk, amikor is szürkésfehér poranyagot nyerünk, op: 181-183 C. Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,58 (s, IH, purin H-8), 7,28 (br s. IH, NH), 6,11-6,06 (m, IH, 0SCH=CH),
5,98-5,82 (m br s átfedés 5,86-nál, 4H 0 SCH=CH,
CH=. NH2), 5,37 (m, IH, NCH), 5,16-4,98 (m, 2H =CH,),4,72 (t, J = 5,1 Hz, IH, OH)4,07 (br m, 2H,
NCH2), 3,42 (m, 2H, OCH2) 2,84 (br m, IH, CH),
2,65-2,54 és 1,62-1,57 (m, 2H, ciklopentén CH2)
Elemanalízis a CI4H,8N6O képletű vegyületre számított:
mért:
C% 58.73. H% 6,34, N% 29,35 C% 58,47, H% 6,42, N% 29,19
20. példa (±)-cisz-4-(2-Aniina-6-morfolino-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1-metanol
0,51 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 0,526 g (6,04 mmól) morfolint feloldunk 6 ml etanolban, és 1 órán át visszafolyatás közben melegítünk. Az keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2 ml In nátrium-hidroxidot, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), a kapott terméket 0,62 g (98%), amelyet etanolból kikristályosítunk, op: 165-167’C.
‘H-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,62 (s, 1H, purin H-8), 6,09 (m, IH, 0SCH=CH), 5,90-5,82 (m br s átfedés
5.86- nál, 3H 0SCH=CH, NH2), 5,39 (m, IH,
NCH), 4,72 (t, J = 5,0 Hz, IH, OH) 4,09 és 3,64 (br m, 8H, 4CH2 a morfolinogyűrűn), 3,42 (m, 2H, OCH2) 2,84 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 és 1,591,47 (m, 2H, CH2)
21. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-benzil-amino-9H-purin-9il)-2-ciklopentén-1 -metanol
0,531 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 0,214 g (2 mmól) benzil-amint és 1,717 g (17 mmól) trietilamint feloldunk 6 ml etanolban, és 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2 ml In nátrium-hidroxidot, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform). A terméket etanol-víz elegyből kikristályosítva nyerjük, mennyiség 0,388 g (57%), op: 174— 176 ’C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,80-7,65 (br s, IH, NH),
7,60 (s, IH, purin H-8). 6,08 (m, IH 0.SCH=CH),
5.86- 5,82 (m br s átfedés, 3H 0-SCH = CH, NH2),
5,35 (br m, IH, NCH), 4,73 (t, J = 4,9 Hz, br s átfedés 4,65-nél, 3H, OH, NCH2) 3,43 (m, 2H, OCH2), 2,85-2,81 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 és 1,63-1,50 (m, 2H, CH2)
Elemanalízis a C|8H20N6O képletű vegyületre számított: C% 64,27, H% 5,99, N% 24,98 mért: C% 64,35, H% 6,02, N% 24,92
22. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(2-metoxi-etoxi-9H-purin-9il ])-2-ciklopentén-1 -metanol
298 mg (7,45 mmól 60 %-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal átmosunk, majd hozzáadunk 15 ml metoxi-etanolt és 0,531 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, és a kapott oldatot 100 ‘C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 n sósavval semlegesítjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), a kapott 416 mg (68%) terméket etanolből átkristályosítjuk, op: 121-123’C.
‘H-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,78 (s, IH, purin H8), 6,39 (br s, 2H, NH2), 6,14 és 5,90 (m, 2H, CH=CH),
5.44 (br m, 1H, NCH), 4,72 (t, J = 4,6 Hz, 1H, OH),
4.72 és 3,69 (m. 4H, OCH2 CH2O), 3,45 (m, 2H,
OCH2), 3,31 (s, átfedés H2O-val OCH,), 2,88 (br m, IH, CH), 2,67-2,60 és 1,65-1,58 (m, 2H, CH2) Elemanalízis a C|4H]9N5O3 képletű vegyületre számított: C% 55,07, H% 6,27, N% 22,94 mért: C% 55,18, H% 6,33, N% 22,95
23. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-pmpil-amino-9H-purin-9ilj-2-ciklopentén-1 -metanol
0,531 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 1,22 g (18,19 mmól) propil-amint feloldunk 8 ml etanolban, és 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2 ml 1 n nátrium-hidroxidot, majd az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), a kapott 0,46 g (80%) terméket etanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor is fehér folyadékot nyerünk, op: 138-140 ’C. Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,57 (s, IH, purin H-8), 7,207,05 (br s, IH, NH), 6,11-6,06 és 5,86-5,82 (mindkettő m, 2H, CH=CH), 5,78-5,70 (br s, 2H, NH2), 5,39 (m, IH, NCH), 4,73 (t, J = 5,3, IH, OH), 3,45-3,28 (br m, H2O átfedés, OCH2, NCH2) 2,932,78 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 (m, IH 0,5 ciklopentil CH2), 1,62-1,58 (m, 3H, 0,5 ciklopentil CH2, CH2) 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3)
Elemanalízis a C|4H20N6O képletű vegyületre számított: C% 58,32, H% 6,99, N% 29,15 mért: C% 58,38, H% 7,02, N% 29,10
24. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-amilino-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
0,550 g (2,07 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 0,965 g (10,35 mmól) anilint feloldunk 10 ml metoxietanolban, és 95 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2,05 ml In nátrium-hidroxidot, majd az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), majd a kapott 0,6 g (90%) terméket metanol/acetonitril elegyből átkristályosítjuk, op: 177-179 C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 9,32 (s, IH, NH), 8,00 (d, J =
7.B Hz, 2H, C6HS), 7,74 (s, IH, purin H-8), 7,25 (m, 2H, C6HS), 6,94 (m, IH, C6Hs), 6,18-6,05 (br m, 3H, NH2, 0SCH=CH), m, IH, 0SCH=CH), 5,50-5,35 (br m, IH, NCH), 4,74 (m, IH, OH) 3,45 (m, 2H, CH2O), 2,97-2,80 (br m, IH, CH), 2,65 és
1,61 (2m, 2H, CH2)
Elemanalízis aC|7H|8N6O képletű vegyületre számított: C% 63,34, H% 5,63, N% 26,07 mért: C% 63,26, H% 5,67, N% 26,01
25. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-metil-amino-9H-purin-9-il)2-ciklopentén-I-metanol
0,4 g (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 25 ml
II
I
HU 211 537 A9
40%-os vizes metil-amint 60 °C hőmérsékleten 0,5 órán át keverünk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 1,5 ml In nátriumhidroxidot, majd betöményítjük a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), majd a kapott szilárd anyagot acetonitrillel elkeverve 0,274 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga poranyag formájában, op: 221-223 °C. Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,57 (s, 1H, purín H-8), 7,12 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 (m, 1H. 0-SCH=CH),
5,87-5,80 (m br s átfedés 5,80-nál, összeg 3H
SVH=CH, NH2), 5,40-5,33 (m, 1H, CHN), 4,764,70 (m, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CH20) 2,95-2,77 (br s, 4H, CHj, CH), 2,65-2,54 és 1,62-1,50 (mindkettő m, 2H, CH2)
26. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-dimetil-amino-9H-purin-9il)-2-ciklopentén-l-metanol
0,4 g (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 20 ml 25%-os vizes demetil-amint 80 ’C hőmérséklet 0.5 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 1,5 ml In nátrium-hidroxidot. Az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is 0,310 g (75%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet vizes etanolból kristályosítunk ki, op: 173-174 “C.
'H-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,60 (s, 1H, purin H-8), 6,10 és 5,84 (mindkettő m, 2H, CH=CH), 5,78 (s, 2H, NH2), 5,39 (m, 1H, CHN), 4,72 (m, 1H, OH), 3,42 (m, OCH2 H2O-val átfedés NMe2), 3,33 és 3,31 (mindkettő s, N(CH3)2 H2O-val átfedés OCH2), 2,90-2,78 (m, 1H, CH), 2,65-2,53 és 1,59-1,47 (mindkettő m, 2H, CH2)
Elemanalízis a C|3H]8N6O képletű vegyületre számított: C% 56,92, H% 6,61, N% 30,63 mért: C% 56,93, H% 6,64, N% 30,56
27. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-propoxi-9H-purin-9-il)-2ciklopentén-1 -metanol
Egy lombikba bemérünk 158 mg (3 mmól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet, hexánnal átmossuk, majd hozzáadunk 25 ml n-propanolt, végül a kapott oldathoz 400 mg (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet adagolunk, és 80 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd In sósavval semlegesítjük.
Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (2% metanol/kloroform), majd a kapott 350 mg (81%) terméket vizes etanolból kikristályosítjuk, op: 97-99 ’C. Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,74 (s, 1H, purin H-8), 6,34 (s, 2H, NH2), 6,11 és 5,85 (mindkettő m, 2H,
CH=CH), 5,41 (m, 1H CHN), 4,71 (m, 1H, OH),
4,34 (t, J = 6,8, 2H, 0CH2), 3,44 (m 2H, CH2 OH),
2,85 (m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, 0.5 CH2), 1,74 (m,
2H, CH2CH3), 1,61 (m, 1H, 0,5 CH2, 0,95 (t, J =
7.43H, CH3)
Elemanalízis a CI4H|qN5O2 0,25H2O képletű vegyületre számított: C% 56,88, H% 6,72, N% 23,69 mért: C% 57.00. H% 6,78. N% 23,61
C% 56,93, H% 6,81. N% 23,59
28. példa (+)-cisz-4-(2-Amino-6-[(2-hidroxi-elÍl)amino-9Hpurin-9-il]-2dklapentén-l-metanol
Egy lombikba bemérünk 0,53 g (2 mmól) 4, példa szerinti vegyületet, 0,92 g (9,1 mmól) trietil-amint, 0,172 g (2,82 mmól) etanol-amint és 6 ml metoxi-etanolt, és a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 2 ml In nátrium-hidroxidot, betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/ kloroform). Ily módon 0,430 g (74%) cím szerinti anyagot nyerünk, amelyet vizes etanolból ki kristályosítunk, op:150-152 ’C.
Ή-NMR (Me2SO-d«s) δ: 7,57 (s, 1Η, purin H-8), 7,006,87 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 (m, 1H,
SCH=CH), 5,87-5,80 (m br s átfedés 3H 0,5
CH=CH, NHj), 5,37 (m, 1H, CHN), 4,72 (kettő t,
2H, 2OH), 3,53-3,40 (m, 6H, 2 OCH2), 2,87-2,80 (br m, 1H, CH) 2,65-2,54 és 1,62-1,50 (2m, 2H,
CH2)
Elemanalízis a C|3HlgN6O2 képletű vegyületre számított: C%'53,78, H%6,25, N% 28,95 mért: C% 53,89, H% 6,33, N% 28,90
29. példa (±)-cisz-4-[Amino-6-(ciklopropil-metil-amina)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-I-metanol
0,53 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet,
0,8377 g (12 mmól) N-metil-N-ciklopropil-amint és 20 ml metanolt Parr készülékbe teszünk és 62 ’C hőmérsékleten 5 órán át melegítünk.
Az oldatot ezután betöményítjük, majd etanollal felhígítjuk, és a pH értékét In nátrium-hidroxiddal 12re beállítjuk. A kapott oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (3% metanol/kloroform), amikor is 0,547 g (91,2% cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet vizes etanolból kristályosítunk, op: 130-131 C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,61 (s, IH, purin H-8), 6,10 (m. 1H, CH=), 5,84 (m, IH, CH=) 5,7 (brs, 2H,
NH2), 5,40 (m, IH, CHN), 4,70 (brt, IH, OH), 3,43 (m, 2H, CH2OH) 3,24 (brs, 4H, CH3, NCH ciklopropil), 2,85 (m, IH, CH), 2,66-2,57 és 1,61-1,51 (m, 2H2CH ciklopentén), 0,90-0,65 (m, 4H, 2CH2 ciklopropán)
Elemanalízis a C|5H20N6O-5 H2O képletű vegyületre számított: C% 58,24, H% 6,84, N% 27,17 mért: C% 58,15, H% 6,86, N% 27,14
30. példa (±)-cisz-4-12-Amino-6-l (R)-szek-butoxil ]-9H-purtn-9-il)-2-ciklopenlén-J-metanol
Egy lombikba bemérünk 300 mg (7,5 mmól) nátri12
I um-hidridet, hexánnal álmossuk, majd hozzáadunk kb. 10 ml R-(-)-2-butanolban oldott 800 mg (3 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 60 ’C hőmérsékleten (olajfürdőn) 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, In sósavval semlegesítjük, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is 0,81 g (89%) terméket nyerünk, amelyet etanol/acetonitril elegyből kikristályosítunk, op: 159-161 ’C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,72 (s, IH, purin H-8), 6,30 (br s, 2H, NH2), 6,10 és 5,86 (m, 2H, HC=CH),
5,44-5,28 (m, 2H, NCH, OCH), 4,71 (t, J = 5,0), 1, OH), 3,42 (m, 2, OCH2), 2,85 (m, 1, CH), 2,60 (m, 1, 0,5 CH2 ciklopentén), 1,61 (m, 3H, 0,5 CH2 ciklopentén, CH2) 1,27 (d, J = 6,0, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J = 7,4, 3H, CH3)
Elemanalízis a C|5H2iN5O2 képletű vegyületre számított: C% 59,39, H% 6,98, N% 23,09 mért: C% 59,28, H% 7,01, N% 23,02
31. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-ciklobutil-amino-9H-purin9-il)-2-ciklopentén-l-metanol
0,53 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 1,387 g (19,5 mmól) ciklobutil-amint feloldunk 15 ml metanolban, olajfurdőn 70-75 ’C hőmérséklet 29 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 2 ml In nátrium-hidroxidot, az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is színtelen habszerű anyagot nyerünk, amelyet acetonitrillel elkeverve szilárd poranyaggá alakítunk (454 mg, 75,7%), op: 181-183’C.
Ή-NMR (DMSO-dí) δ: 7,59 (s, IH, purin H-8), 7,38 (br m, IH, NH), 6,10 (m, IH, 0,5 HC=CH) 5,84 (m br s átfedés 5,76-nál, 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,36 (m, IH, NCH ciklopentén), 4,73 (t, br m átfedés, J = 5,22 H, OH, NCH ciklobután), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,83 (br m, IH. CH), 2,55 (m SMSO-val átfedés, 1/2CH2 ciklopentén), 2,20-1,95 (br m, 4H, 2CH2 ciklobután), 1,58 (m, 3, CH2 ciklobután, 0,5 CH2 ciklopentén)
Elemanalízis a C15H20N6O képletű vegyületre számított: C% 59,98, H% 6.71, N% 27,78 mért: C% 60,05, H% 6,73, N% 27,91
32. példa (±)-cisz-l4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il)-2-ciklopentén-l-il]-metil-acetát
400 mg (1,5 mmól) 5. példa szerinti vegyületet,
228 mg (2,2 mmól) ecetsav-anhidridet, 8,4 mg (6,9xl02) 4-N,N-dimelil-amino-piridint feloldunk 12 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd nagyvákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is 240 mg (48,7%) terméket nyerünk. Ezt etanollal hígítjuk és nagyvákuumban habosítjuk.
Ή-NMR (DMSO-D6) δ: 7,52 (s, IH, purin H-8). 7.28 (d, J = 4,5 IH, NH), 6,07 és 5,94 (m, 2H, HC=CH) 5,81 (br, 2H, NH2), 5.39 (br m, IH, NCH), 4,06 (m, 2H, OCH2), 3,02 (br m, 2H, CH, NCH ciklopropán), 2,65 (m, IH 0,5 CH2 ciklopentén) 1,98 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, IH, 0,5 CH2 ciklopentén), 0,61 (m, 4H, 2CH2 ciklopropán)
Elemanalízis a C|6H20N6O 0,15 EtOH képletű vegyületre számított: C% 57,16, H% 6,39, N% 24,54 mért: C% 56,88, H% 6,32, N% 24,81
C% 56,82. H% 6,32, N% 24,78
33. példa (±)-cisz-4-(2-Amino-6-butil-amino-9H-purin-9-il)2-ciklopentén-l-metanol
0,408 g (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 0,549 g (7,5 mmól) butil-amint és 10 ml etanolt visszafolyatás mellett 3 órán át melegítünk, a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 1,5 ml In nátrium-hirdoxidot, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform). A kapott anyag mennyisége 0,440 g (97%), amelyet forró acetonitrilben oldunk, majd lehűtünk. Az ily módon nyert fehér poranyag op.-ja 116-118 C.
Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,57 (s, IH, purin H-8), 7,12 (br m, IH, NH), 6,09 és 5,85 (m, 2H HC=CH) 5,75 (br s 2H, NHj) 5,36 (br m, IH NCH), 4,74 (t, J =
5,3, IH, OH), 3,42 (m, 4H, OCH2 NCH2), 2,84 (br m, IH, CH), 2,58 (m, IH, 0,5 CH2 ciklopentén), 1,52 (m, 3H, 0,5 CH2 ciklopentén, CH2 butil), 1,30 (m, 2H, CH2 butil), 0,87 (t, J = 7,2, 3H, CH3) Elemanalízis a C|5H22N6O képletű vegyületre számított: C% 59,58, H% 7,34, N% 27,80 mért: C% 59,44, H% 7,38, N% 27,79
34. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-[(s)-szek-butoxi]-9H-purin9-ilJ-2-ciklopentén-l -metanol
Egy lombikba bemérünk 300 mg (7,5 mmól, 60%os olajos diszperzió) nátrium-hidridet, hexánnal átmossuk, majd hozzáadunk 10 ml S-(+)-2-butanolban oldott 800 mg (3 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd In sósavval semlegesítjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), a kapott 0,29 (32%) terméket etanol/acetonitrilből kikristályosítjuk. A kapott fehéresszürke poranyag op.-ja 159-162 ’C. Ή-NMR (Me2SO-d6) δ: 7,72 (s, IH, purin H-8), 6,30 (br d, 2H, NH2), 6,10 és 5,86 (m, 2H HC=CH)
5,44-5,28 (m 2H, NCH, OCH) 4,71 (t, J = 5,0 IH,
OH) 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,85 (m, IH, CH), 2,60 (m, IH, 0,5 CH2 ciklopentén), 1,61 (m, 3H, 0,5
CH2 ciklopentén, CH2), 1,27 (d, J = 6,0, 3H, CH,
CH3), 0,89 (t, J = 7,4, 3H, CH3)
Elemanalízis a C|5H2|NSO2O,25 H2O képletű vegyületre
I3 számított: C% 58,52. H% 7,04, N% 22,75 mért: C% 58,59. H% 6,94, N% 22,79
35. példa (+)-cisz-4-{2-Amino-6-l(6-hidroxi-hexil)-tio/-9Hpurin-9-ilj-2-ciklopentén-J-metanol
0,50 g (1,45 mmól) 9. példa szerinti vegyület klorid-sóját feloldjuk 2,9 ml 1 n nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 1 ml dioxánban oldott 0,321 g (1,74 mmól) 6-bróm-l-hexánok, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 órán át melegítjük, miközben még 0,096 g (0,53 mmól) 6-bróm-l-hexanol és 0,53 In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. Az oldatból ezután a dioxánt eltávolítjuk, a vizes fázist 3x25-25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), a kapott fehér, szilárd anyagot acetonitrilből való átkristályosítás után nyerjük, mennyisége 0,469 g (89%), op: 129-130 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1, H-8), 6,46 (br s, 2,
NH2), 6,15 és 5,90 (2m, 2, CH=CH) 5,45 (br m 1,
CH-N), 4,73 (t, J = 5,4, 1, OH) 4,36 (t, J = 5,2, 1, (CH2)6-OH), 3,50-3,20 (az egyész m, H2O átfedés,
2CH2-O CH2S), 2,90 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m,
1, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 3, S-CH2-CH2) és 0,5
CH2 1,50-1,20 (br m, 6,3 CH2S)
Elemanalízis a C17H2iN5O25 képletű vegyületre számított: C% 56,18, H% 6,93, N% 19,27, S% 8,82 mért: C% 56,09, H% 6,93, N% 19,22, S% 8,90
36. példa (+)-cisz-4-[2-Ainino-6-(izopn}pil-amino)-9H-purinI-il ]-2-ciklopentén-l-metanol
0,545 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 2,36 g (40 mmól) izopropil-amint és 15 ml metanolt Parr készülékbe teszünk, és 12 órán át 65-75 ‘C hőmérsékleten melegítünk. Ezután 2 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, az oldatot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagból az etanolnyomokat eltávolítjuk és szilikagélen kroamtografáljuk (10% metanol/kloroform), 0,463 g (80%) fehér szilárd anyagot nyerünk acetonitrilből való átkristályosítás után, op: 153-155 ’C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, H-8), 6.90 (br m, 1,
NH), 6,10 és 5,82 (2m, 2, CH=CH) 5,70 (br s, 2,
NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,75 (t, J = 5,0, 10H),
4,60-4,40 (br m. 1, CH-CN), 3,45 (m, 2, CH2-O),
2,85 (br m, 1. CH), 2.65-2,55 (m, 1 0,5 CH2),
1,65-1,55 (m, 1. 0,5 CH2), 1,17 (d, J = 6,5, 6,
2CH,)
Elemanalízis a C,4H20N6O képletű vegyületre számított: C% 58,32, H% 6,99, N% 29,15 mért: C% 58,42, H% 7,00, N% 29,23
37. példa (+)-cisz-4-l2-Amino-6-(butil-tio)-9H-purin-9-il}-2ciklopentén-1 -metanol
0,50 g (1,89 mmól) 9. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,89 ml In nátrium-hidroxidban és hozzáadunk 5 ml dioxánban oldott 0,348 g (1,89 mmól) butil-jodidol és a kapott oldatot 5 órán át nilrogénatmoszférában 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 3x100-100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformmos extraktumokat egysítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó olajos anyagot acetonitrilből kikristályosítjuk, amikor is 0,491 g (81%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga por formájában, op: 120-123’C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,43 (br s, 2,
NH2), 6,15 és 5,85 (2m, 2 CH=CH), 5,40 (m, 1,
CH-N), 4,70 (m, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-O), 3,25 (t, J = 7,4, H2O átfedés, S-CH2), 2,85 (br m, 1, 0,5
CHi). 1,70-1,30 (m, 5-CH2-CH2-+l/2 CH2), 0,89 (t, J = 7,2, 3, CH3)
Elemanalízis aC|5H2lN505 képletű vegyületre számított: C% 56,40, H%6,62, N% 21,93, S% 10,04 mért: C% 56,31, H% 6,64, N% 21,89, S% 10,02
38. példa (+)-cisz-[2-Amino-6-(izobutil-tÍo)-9H-purin-9-ilJ2-ciklopenlén-l-metanol
0,5 g (1,45 mmól) 9. példa szerinti vegyületet hidroklorid sóját feloldjuk 2,9 ml In nátrium-hidroxidban, majd hozzáadunk 0,326 g (1,77 mmól) l-jód-2-metil-propánt 1 ml dioxánban oldva, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük, és ez alatt még további 0,130 g (0,71 mmól) l-jód-2-metil-proánt és 0,71 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá.
Az oldatot eztuán betöményítjük, a vizes fázist 3x25-25 mikloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), a cím szerinti vegyületet acetonitrillel való kristályosítás után fehér por formájában nyerjük (0,345 g, 75%), op: 127-129 ’C.
'H-NMR (DMSO-dé) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,44 (br s, 2,
NH2), 6,15 és 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1,
CH_N), 4,71 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-O), 3,18 (d, J = 6,6, 2, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés, 0,5 CH2), 2,0-1,80 (m, 1, Me2
CH), 1,70-1.50 (m, 1,0,5 CH2), 0,983 (d, J = 6,66,
2CH,
Elemanalízis a C|5H2|N5OS képletű vegyületre számított: C% 56,40, H% 6,62, N% 21,93, S% 10,04 mért: C% 56,48, H% 6,61, N% 21,93, S% 10,10
39. példa (+)-cisz-4-l2-Amino-6-(ciklopentil-tio)-9H-purin9-ill-2-ciklopentén-I-metanol
0,5 g (1,89 mmól) 9. példa vegyületet feloldunk 1,89 ml In nátrium-hidroxidban, hozzáadunk I ml dioxánban oldott 0,282 g (1,89 mmól) ciklopentil-bromidot, és az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, ezalatt még 846 g (5,67 mmól) további ciklopentil-bromidot és 5,67 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk. Az oldatból ezután a dioxiánt eltávolítjuk, a vizes réteget 3x50-50 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magné14
HU 211 537 A9 zium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), a cím szerinti vegyületet acetonitrillel való elkeverés után nyerjük, mennyisége 0,310 g (50%), op: 167-169 'C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,83 (s, 1, Η-8), 6,43 (brs, 2,
NH2), 6,13 és 5,78 (2m, 2, CH=CH), 5,42 (br, m, 1, CH-N), 4,72 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,30 (m, 1, S-CH), 3,44 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 2,30-2,15 (brm, 2, 2CH), 1,80l, 50 (m, 7,2, CH2 + 3/2 CH2)
Elemanalízis a C16H2IN5OS képletű vegyületre számított: C% 57,98, H% 6,39, N% 21,13, S% 9,67 mért: C% 57,82, N% 6,42, S% 9,57
40. példa (±)-cisz-4-l2-Amino-6-(ciklopropil-metil)-tio]-9Hpurin-9-il ]-2-ciklopentén-1-metanol
0,5 g (1,45 mmól) 9. példa szerinti hidrokloridsót feloldunk 2,9 ml In nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 1 ml dioxánban oldott 0,239 g (1,77 mmól) bróm-metil-ciklopropánt, a kapott oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 3x50-50 ml kloroformmal extraháljuk, A kloroformos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform). A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában acetonitrílből való kristályosítás után nyerjük, mennyisége 0,350 g (76%) op: 125-127’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,44 (br s, 2, NH2), 6,10 és 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,71 (m, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-O), 3,26 (d, J = 12, 1, 2, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,20, 1,0 (m, 1, CH ciklopropil), 0,55 és 0,35 (mindkettő m, 4, ciklopropil CH2)
41. példa (±)-cisz-4-[ 2-Amino-6-[(6-hidroxi-hexil)-amino]9H-purin-9-il ]-2-ciklopentén-1 -metanol
0,544 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 0,607 g (6 mmól) trietil-amint és 0,234 g (2 mmól) 6-amino1-hexanolt feloldunk 5 ml etanolban, és nitrogénatmoszférában 32 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ez idő alatt még 0,117 g (1 mmól) 6-amino-1 -hexanolt adunk hozzá. Ezután még 2 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk, és az oldatot még 30 percig keverjük. Ezután nagyvákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagból az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (7% metanol/kloroform), a cím szerinti vegyületet fehér poranyag formájában acetonitrílből való kristályosítással nyerjük (0,473 g 68%), op: 120-121 ’C.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 7,57 (s, 1, H-8), 7,10 (br s, 1,
NH), 6,10 és 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,74 (br s, 2, NH2), 5,40 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,31 (t, J = 5,2, (CH2)6-OH), 3,50-3,30 (az összes m, H2O átfedés, CH2-0 és CH2-N, 2,85 (br m, 1,
CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés. 0,5 CH2), 1,70-1,20 (az összes m, 9,4 CH2 és 0,5 CH2) Elemanalízis a C,7H26N6O2 képletű vegyületre számított: C% 58,94, H% 7,56, N% 24,26 mért: C% 58,84, H% 7,60, N% 24,21
42. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(3-butenil-lio)-9H-purin-9il)-2-ciklopentén-1 -metanol
0,5 g (1,45 mmól) 9. példa szerint nyert vegyület hidroklorid-sóját feloldjuk 2,9 ml In nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 1 ml dioxánban oldott 0,196 g (1,45 mmól) 4-brőm-l-butént, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, miközben még 0,196 g (1,45 mmól) 4-bróm-lbutént és 1,45 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. Az oldatból ezután a dioxánt eltávolítjuk, a vizes fázist 3x25-25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (7% metanol/kloroform). A cím szerinti vegyületet etanolból nagyvákuumban kihabosítjuk (0,41 g, 85%).
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,45 (br s, 2, NH2), 6,10 és 5,85 (2m, 6,0-5,57 átfedés, m összeg 3, CH=CH és CH=CH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 5,20-5,0 (m, 2, CH=CH2), 4,71 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,50-3,25 (2m, H2O átfedés, CH2Y-S, CH2-0),2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,30 (2m, oldószerátfedés, 0,5 CH2 és S-CH2 CH2), 1,70-1,50 (m, I, 0,5 CH2) Elemanalízis a C|5Hi9N5OS 0,25 H20-0,20 EtOH képletű vegyületre számított: C% 55,86, H% 6,30, N% 21,15, S% 9,68 mért: C% 55,97, H% 6,19, N% 20,77, S% 10,02
43. példa (±)-cisz-[4-[2-Amino-6-(ciklopropil-metil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-il]-metil-acetát 0,3 g (I mmól) 29. példa szerinti vegyületet, 0,204 g (2 mmól) ecetsav-anhidridet, 0,005 g (0,04 mmól) N,Ndimetilamino-piridint 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 1 ml vizet, és az oldatot 1 további órán át kevetjük, végül nagyvákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot ezután 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 3x50-50 ml kloroform között megosztjuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, és a magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (4% metanol/kloroform), a cím szerinti vegyületet nagyvákuumban etanolból kihabosítjuk (0,330 g, 93%).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,59 (s, 1, H-8), 6,10 és 5,90 (2m, 2, CH=CH) 5,80 (br s, 2, NH2), 5,40 (br m, I, CH-N), 4,05 (d,J = 6,1, 1, 0CH2), 3,30-3,20 (m, s átfedés 3,23-nál, összeg 4, CH-N-MEés CH3), 3,10 (brm, 1,CH), 2,75-2,60 (m, 1,0,5 CH2), 1,65-1,50 (m, 1,0,5 CH2)
Elemanalízis a C|7H22N6 0,45 H2O 0,5 EtOH képletű vegyületre
I
HU 211 537 A9 számított: C% 58,21, H% 6,63, N% 23,82 mért: C% 58,15. H% 6,60, N% 23,91
58.09, 6,61, 23,83
44. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(terc-butil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciktopentén-1 -metanol
0,544 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 15 ml tercbutil-amint 80 C hőmérsékleten 28 ótán át Parr készülékben melegítünk, majd betöményítjük és a visszamaradó olajos anyagból az etanolt elpárologtatjuk és kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), a szerinti vegyületet fehér por formájában acetonitrilből való kristályosítás után nyeljük (0,392 g, 65%), op: 161-163 ’C. Ή-NMR (DMSO-dj δ:7,56 (s, 1, H-8), 6,10 (m, s átfedés 6,03-nál, összesen 2, =CH és NH), 5,85 (m, s átfedés 5,78-nál, összesen 3, =CH és NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,72 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,40 (m, 2, CH2-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés, 0,5 CH2), 1,65-1,40 (m, s átfedés
1,45-nél összeg 10,05 CH2 és 3 CH,)
Elemanalízis a Ct5H22N6O képletű vegyületre számított: C% 59,58, H% 7,33, N% 27,79 mért: C% 59,58, H% 7,35, N% 27,86
45. példa (+)-9-[3-Hidroxi-metil)-3-cikJopentén-l-il]-guanin]
A. (+)-Metil-4-acetamido-l-cűdopentén-]-karboxilát
3,9 g (21,3 mmól) (±)-cisz-nietil-4-acetamido-2ciklopentén-l-karboxilátot (S. Daluge és R. Vinde, J. Org. Chem. 1978, 43, 2311) feloldunk 25 ml vízmentes metanolban és hozzáadagoljuk 0,98 g (43 m. elvivalens) nátriumból és 150 ml vízmentes metanolból készült nátrium-metoxidhoz, a kapott oldatot 25 *C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd In sósavval semlegesítjük. Az oldatot ezután 40 ml-re betöményítjük, 3x75-75 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat szántjuk, majd betöményítjük, amikor is 3,9 g színtelen üveges anyagot nyerünk.
A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (1-2% metanol/kloroform), amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér kristályos anyag formájában, mennyisége 4,33 g (82%), op: 72-74 'C. (Irodalmi adat: Can. J. Chem., 1985 63,2787, op: 75-76 C).
A kapott mintát 100 70,7 mm körülmények között szublimáljuk, a kapott fehér, kristályos anyag op.-ja: 72-74 ’C.
'H-NMR (DMSO-ds) δ: 8,055 (br d, 1, NH), 6,68 (m,
1, =CH), 4,3 (m, 1, CHN), 3,65 (s, 3, OMe), 2,92,7 és 2,4-2,2 (mindkettő m, 4,2 CH2), 1,75 (s, 3,
Me C=0)
Elemanalízis a C^ijNOj O.I H2O képletű vegyületre számított: C% 58,43, H% 7,19, N% 7,57 mért: C% 58,37, H% 7,34, N% 7,34
B. (+l-4-Acetamido-l-ciklopentén-metanol
3,66 g (20 mmól) előző A. pont szerint nyert anyagot toluollal elkeverünk, majd a toluol elpárologtatásával szárítjuk úgy. hogy végül 50 ml térfogatú oldatot nyerjünk. Ezt az oldatot ezután -70 ’C hőmérsékletre nitrogénatmoszférában lehűtjük, hozzáadunk cseppenként 2 óra alatt toluolban oldott diizobutil-alumíniumhidridet (1.5 mól, 42 ml, 63 mmól), majd a kapott homályos oldatot -70 ’C hőmérsékleten még 40 percen át keverjük. Ezután 5 ml hideg metanolt csepegtetünk hozzá, majd 15 ml vízben 11,29 g nátrium-kálium-tartarátot adagolunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -70 ’C értéken tartjuk. A kapott keveréket ezután keverés közben hagyjuk 0 C-ra felmelegedni, ezen a hőmérsékleten még több órán át keverjük, majd 150 ml metanollal felhígítjuk és szűrjük. A metanolt ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó barna olajos anyagot (3,44 g) szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform) amikor is halványsárga olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, 1,30 g (42%). 'H-NMR (DMSO-d^) δ:8,00 (d, 1, NH), 5,45 (m, 1, =CH), 4,71 (t 6 J = 5,5, 1, OH), 4,35-4,2 (m, 1,
CH-N), 4,0-3,9 (m, 2, CH2 OH), 2,65-2,5 (DMSOD5 átfedés) és 2,2-2,0 (mindkettő m, 4,2 CH2), 1,77 (s, 3, CH,CO), EI-MS: M = 155.
C. (±)-9-[3-(Hidroxi-metil)-3-ciklopentén-l-il]-guanin
1,40 g (9,02 mmól) előző B. pont szerint nyert vegyületet az 1-4. példákban leírt eljárások szerint (±)-cisz-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-1 -ciklopentén-l-menanollá alakítunk, a kapott tennék sárga, szilárd habszerú anyag mennyisége 0,81 g, 42% szilikagélen való kromatografálás (5-10% metanol/kloroform) után. A H-NMR, valamint tömegspektrumadatok igazolják, hogy a vegyület 5-10% mennyiségben szennyezésként (±)-cisz-4-(2-amino-6-klór-9H-purin9-il)-l-ciklopentil-metanolt tartalmaz. A fenti termékből 455 mgot (1,75 mmól) 5 ml dioxánban 20 ml In sósavval 70 C hőmérsékleten 12 órán át hidrolizálunk, majd a kapott oldatot nátrium-hidroxiddal pH = 6 beállítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanollal elkeverjük, és szilikagélen kromatografáljuk (33% metanol/kloroform), amikor is viaszos, színtelen szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet vízből háromszor átkristályosítva fehér, kristályos anyagot kapunk (214 mg, 50%), op: 260 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 10,54 (s, 1, NHCO), 8,14 (s,
1, purin H-8), 6,44 (s, 2, NH2), 5,70 (s, I, =CH),
4,97 (m, 1, CH-N), 4,85 (br t, 1, OH), 4,02 (s, 2,
CH2OH), 2,9-2,7 (m, 2, CH2), 2,6-2,5 (m, DMSOd5 átfedés, CH2)
Elemanalízis a ChHi3N5O2 képletű vegyületre számított: C% 53,43, H% 5,30, N% 28,32 mén: C% 53,24, H% 5,30, N% 28,27
46. példa (+)-cisz-4-l2-Amino-6-[(2-dimetil-amino)-etil-amino]-9H-purin-9-ill-2-ciklopentén-l-metanol Egy lombikba bemérünk 390 mg (1,5 mmól) 4.
példa szerinti vegyületet, 309 mg (35 mmól) N,N-diinetil-amino-etil-amint és 10 ml etanolban 3,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,5 ml In nátrium-hidroxidot, majd az oldatot betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (30% metanol/kloroform), majd az eluátumokat betöményítve színtelen, üveges anyagot nyerünk, amelyet 5 ml metanollal, majd 0,3 ml 12n sósavval elkeverünk, majd betöményítünk. A visszamaradó anyag sárga, szilárd anyag, amelyet etanollal elkeverünk (380 mg, 59%), op: >185 C (bomlik). Ή-NMR (Me2SO-D6) δ: 10,4, 9,25, 7,67 ( az összes br,
NH+’NH2U, 8,06 (s, IH, purin H-8), 6,18-6,15 és 5,89-5,86 (mindkettő m, 2H, HC=CH), 5,45 (br s, IH, CH-N), 4,20 (br s, 1H.H-1’), 3,90 (br s, 2H, CH2O), 3,53-3,3 (m, 4H, NCH2CH2N) 2,83 és 2,80 (mindkettő s, 6H, N Mej), 2,75-2,55 (m, IH, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, IH, 0,5 CH2)
Elemanalízis a CJ5H23N7OO,3 HCl-0,25 H2) képletű vegyületre számított: C% 41,77, H% 6,19, N% 22,73, Cl% 24,66 mért: C% 41,51, H% 5,88, N% 22,52, Cl% 24,61
41,43, 5,90, 22,48,
47. példa (+)-cisz-Etil-2-[[ 2-amino-9-[4( hidmxi-metil)-2-ciklopenlén-l-ilj-9H-purin-6-ill-amino]-acetát
400 mg (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet,
237 mg (1,7 mmól) etil-glicinát-hidrokloridot és 516 mg (5,1 mmól) trietil-amint feloldunk 10 ml vízmentes etanolban, és nitrogénatmoszférában 2 napon át visszafolyatás közben melegítjük. Az etanolt ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és kloroform között megosztjuk, a kloroformos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform) amikor is 240 mg (48%) halványsárga, üveges anyagot nyerünk, amelyet acetonitrillel elkeverve fehéres színű poranyaggá alakítunk, op: 95-97 C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,62 (s, 1, purin H-8), 7,48 (br s, 1,NH), 6,10 (m, 1,=CH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,84 (m, 3, =CH és NH2), 5,37 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J =
5,3, 1, OH), 4,08 (m, 4, OCH2CH3 és NCH2) 3,425 (t, J = 5,5, 2, CH2OH), 2,85 (m, 1, CH), 2,60 és 1,60 (mindkettő m, 1 egyenként, CHj)
Elemanalízis a C]5H20N6O3 képletű vegyületre számított: C% 54,21, H% 6,07, N% 25,29 mért: C% 54,45, H% 5,93, N% 25,07
48. példa (+)-cisz-4-( 2-Amino-6-piperidino-9H-purin-9-il )-2ciklopentén-l-metanol-dihidroklorid
399 mg (1,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és
298 mg (3,5 mmól) piperidint feloldunk 10 ml vízmentes etanolban és nitrogénatmoszférában 1 órán át viszszafolyatás mellett melegítjük. Ezután 1,5 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), amikor is 0.3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, világossárga anyag formájában.
Acetonitrilből hidrokloríd sóját választjuk le, mennyisége 0,30 g (52%), op: 175-180 °C, bomlik. Ή-NMR (DMSO-d$) δ: 7.91 (s. 1, purin H-8), 7,70 (br
3,2, NH2) 6,2-6,1 és 5,9-5,8 (mindkettő m, 2,
CH=CH), 5,55-5,4 (br m, I, CH-N), 5,4-3,8 (br m,
NH+, 2CH2N, OH), 3,5-3,35 (m, 1, H-l’), 2,75-2,55 (m, 1,0,5 CH2), 1,75-1,50 (m, 7,3 CH2 és 0,5 CH2)
Elemanalízis a C|6H22N6 0,2 Cl képletű vegyületre számított: C% 49,62, H%6,25, N% 21,70, Cl% 18,31 mért: C% 49,54, H% 6,26, N% 21,64, Cl% 18,24
49. példa (±)-cisz-4-I2-Amino-6-(ciklopropil-etil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol N-ciklopropil-N-etil-amint állítunk elő 18,44 g (0,323 mól) ciklopropil-aminból, 45,6 g (0,33 mól) kálium-karbonátból és 254 ml vízmentes dietil-éterből erőteljes keveréssel hűtés közben, miközben cseppenként 30 perc alatt 50 ml (0,36 mól) trifluor ecetsavanhidridet adagolunk hozzá, majd ezután 20 ml jeges vizet és az éteres réteget elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután a betöményítés után 51,1 g halványsárga folyadékot nyerünk, amelyből 15,3 g-ot (kb 0,1 mól) feloldunk 250 ml vízmentes acetonban 46,8 g (0,3 mól) etil-jodid jelenlétében és olajfürdőn 70 C hőmérsékletre melegítjük. Ekkor 16,8 g (0,3 ekvivalens) porított kálium-hidroxidot adagolunk hozzá, és a keverést 30 percen át még 70 ’C hőmérsékleten folytatjuk. Ekkor a felesleges etil-jodidot és acetont elpárologtatjuk, 100 ml vizet adunk a maradékhoz, és a kapott oldatot 15 percen át visszafolyatás mellett melegítjük (olajfurdő 110 ’C) és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percen át. Az oldatot ezután 25 C-ra melegítjük, telített nátrium-kloriddal, majd dietil-éterrel extraháljuk (3x100 ml), az éteres odlatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is sárga, olajos anyagot nyerünk (4,86 g, 57%). ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,74 (q, J = 6,0, 2,
NCH2CH3), 2,2-2,08 (m, 1, CHN), 1,97 (br s, NH + H2O), 1,19 (t, J = 6, 0, 3, NCH2CH3), 1,9-1,3 (m,
4, 2CH2)
Az így kapott N-ciklopropil-N-etil-aminból 1,26 got elkeverünk 16 ml metonolban melegítés közben 544 mg (2 mmól) 4. példa szerinti vegyülettel Parr készülékben és 75 C hőmérsékleten 11,5 órán át tartjuk. Ezután 1,5 ml In nátrium-hidroxidot adunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (4% metanol/kloroform) amikor is acetonitrilből sárga, üveges anyag kristályosodik ki, mennyisége 298 mg, 44%, op: 152-154 C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,64 (s, IH, purin H-8), 6,11 és 5,88 (m, 2, HC =CH), 5,80 (br s, 2, NH2), 5,42 (m, I, NCH ciklopentén), 4,75 (t, J = 4,8, 1,OH),
3,94 (m, 2, NCH2), 3,45 (m, 2, 0CH2), 3,05 (m, 1,
NCH ciklopropán), 2,87 (br m, 1, CH), 2,60 (m,
DMSO átfedés, 0,5 CH2 ciklopentén), 1,56 (m, 1,
0,5 CH2 ciklopentén), 1,10 (t, J = 6,9, CH3), 0,85 és
0,65 (m, 4,2CH2)
HU 2
Elemanalízis a C|6H22N6O képletű vegyületre számított: C% 61,13. H% 7,05. N% 26,73 mért: C% 61,06. H% 7,07. N% 26,66
50. példa (+)-cisz-[4-[2-Amino-6-(ciktopropil-amino)-9Hpurin-9-it]-2-ciklopenlén-}-ill-metil-L-valinát-trifluor-acelát l, 2 g (5,19 mmól) N-butil-oxi-karbonil-L-valint és 0,562 g (2,73 mmól) N.N-diciklo-hexil-karbodiimidet 46 ml vízmentes metilén-kloridban 40 percen át keverünk, majd leszűrjük, a csapadékot 8 ml raetilén-kloriddal mossuk és a szűrletet, valamint mosófolyadékot egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot (hidridet) két részletben 572 mg (2 mmól) 5. példa szerint előállított vegyülethez adagoljuk 19 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid és 20 mg (0,16 mmól) 4-N,N-dimetil-amino-pridinnel együtt. A kapott keveréket 7,5 *C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 6,9 órán át keverjük, majd 0,3 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és 2,5 mmól vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az anyagot ezután 4% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk, amikor is a cím szerinti vegyület N-butil-oxi-karbonil-csoporttal védett származékát kapjuk, mennyisége 520 g.
'H-NMR (Me2SO-D6) δ: 7,62 (s, 1, purin H-8), 7,30 (d,
J = 3,9 1, NH ciklopropil-amin), 7,16 (d,J = 7,9, 1,
CHN), 6,08 és 5,95 (m, 2, HC=CH), 5,83 (br s, 2,
NH2), 5,42 (br m, 1, NCH), 4,13 (d, J = 6,32,
OCH2), 3,82 (t, J = 7,4, 1, NCH valil), 3,08 (br m,
2, CH ciklopentén, CH ciklopropán), 2,69 (m, 1,
0,5 CH2 ciklopentén), 1,37 (s, 9, C(CH)3), 0,880,79 (d átfedés, 6, CH(CH3)2, 0,64 és 0,59 (m, 4, 2
CH2 ciklopropán).
A fenti származék 510 mg-ját ezután trifluor-ecetsav/metilén-klorid = 1/3 elegyben (25 ml) feloldjuk, a kapott oldatot 25 ’C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd betöményítjük, amikor is sárga színű habszerű anyag formájában 745 mg terméket nyerünk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 9,85 (br m, 1, NH), 8,37 (br m, 3, NH3 +) 8, 01 (br s, 1, purin H-8), 7,57 (br s, 2,
NH2, 6,17 és 6,02 (m, 2, HC=CH), 5,48 (m, 1, NCH ciklopentén), 4,26 (m, br oldószerátfedés, OCH2), 3,94 (br m, oldőszerátfedés, valil CH), 3,17 (m, 1, CH), 2,9-2,68 (br m, 2, ciklopropil CHN, 0,5 CH2 ciklopentén), 2,14 (m, 1, CH Me2), 1,66 (m, 1, 0,5 CH2 ciklopentén), 0,94 (m, 8, CH Me2, CH2 ciklopropán), 0,78 (m, 2, ciklopropil CH2)
Elemanalízis a C|9H27N7O2-0,8 H2O 0,3,8
CF3CO2H képletű vegyületre számított: C% 38,35, H% 3,92, N% 11,77 mért: C% 38,25, H% 3,79, N% 11,80
51. példa (+)-cisz-4-l2-Amino-6-(cikIobutil-metil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-J -metanol
N-ciklobutil-N-metil-aminl állítunk elő a követke37 A9 2 zőképpen: 5 g (68.9 mmól) ciklobutil-amint elkeverünk 13.3 g (96.5 mmól) kálium-karbonáttal 250 ml diizobulil-éterben nitrogénatmoszférában jégfürdőn, miközben 10,4 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá 10 perc leforgása altt. A keverékhez ezután 20 ml jeges vizet adagolunk, az éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 11,5 g színtelen folyadékot nyerünk. A folyadékot ezután 170 ml vízmentes acetonban oldjuk, hozzáadunk 40 g (0,28 mól) metil-jodidot és 40 C-ra melegítjük. Ezután 16 g (0,28 ekvivalens) porított kálium-hidroxidot adagolunk hozzá és a keveréket 40 ’C hőmérsékleten még 45 percen át keverjük. Ezután a metil-jodid, és acetonfelesleget eltávolítjuk, 75 ml vizet adunk a visszamaradó anyaghoz, a kapott oldatot ezután olajfürdőn 15 perc alatt olajfürdőn 120 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 5 percen át tartjuk. Az oldatot ezután 25 C-ra lehűtjük, nátrium-kloriddal mossuk, majd 3x150-150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 3,72 g (64%) színtelen olajos anyagot nyerünk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,25-3,15 (m, 1, CHN), 2,34 (s, 3, NCH,). 2,27-2,03 (m, 2,2 CH), 1,8-1,6 (m, 4, CH2 és 2CH)
A fentiek szerint előállított N-ciklobutil-N-metilaminból 510 mg-ot (6 mmól) elkeverünk melegítés közben 544 mg (2 mmól) 4. példa szerinti vegyülettel 16 ml etanolban Parr készülékben és 65 °C hőmérsékleten 5,5 órán át tartjuk. Ezután a kapott oldathoz 2 ml 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (10% metanol/kloroform), a kívánt cím szerinti vegyületet acetonitrilből való átkristályosítás után halványsárga, szilárd habszerű anyag formájában nyerjük, mennyisége 528 mg, 84%.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,62 (s, 1, purin H-8) 6,156,07 (m, 1. =CH), 6,0-5,7 (m, 4, =CH, NH2 és ciklobutil CHN), 5,5-5,3 (m, 1, CHN), 4,77 (t, J =
5,3, 1. OH), 3,42 (m, 2, CHjOH), 3,27 (s, H2O átfedés, N-CH3), 2,85 (m, 1, H-l’), 2,7-2,5 (m, 1, 0,5 ciklopentil CH2), 2,4-2,0 (m, 4, 2 ciklobutil CH2). 1,7-1,4 (m, 3, 0,5 ciklopentil CH2 és ciklobutil CH2)
Elemanalízis a C|6H22N6OO,3 H2OO,05 CH3CH képletű vegyületre számított C% 60,08, H% 7,12, N% 26,33 mért: C% 60,02, H%7,10, N% 26,30
59,97, 7,13, 26,26
52. példa (+)-ciszl4-l2-Amino-6-(ciklopropil-metil-amino)9H-pttrin-9-ill-2-ciklopentén-}-il]-metil-L-valináitrifluor-acetát
1,09 g (5 mmól) N-butil-oxi-karbonil-L-valint és 0,515 g (2,5 mmól) N,N-diciklohexil-karbodiimidet 15 ml metilén-kloridban 1 órán át keverünk, majd leszűrjük, a kiváló csapadékot 10 ml metilén-kloridban mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot együttesen szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 0,6 g (2
HU 211 537 Λ9 mmól) 29. példa szerint előállított vegyületet, valamint ml vízmentes N, N-dimetil-formamidot és 5 mg (0,04 mmól) Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adagolunk. A rakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában órán át keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot 0,ln nátrium-hidroxid (2 ml) és kloroform (3x50 ml) között megosztjuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform). Ily módon a cím szerinti vegyület N-butil-oxi-karbonil-védett származékát nyerjük fehér, szilárd anyag formájában, mennyisége 0,750 g (75 %).
Ή-NMR (DMSO-d6) Ö: 7,62 (s, 1, H-, 7,15 (d, J = 8,2,
1, NH), 6,10 és 5,90 (2m, 2CH=CH), 5,79 (br s,
2, NH2), 5,40 (br m, CH-N), 4,10 (d, J = 6,4, 2,
CH2O), 3,80 (m, 1, valil CH-N), 3,30-3,15 (m, s átfedés 3,23-nál, összesen 4, CH-N-Me), 3,10-3,0 (br m, 1, CH), 2,75-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 2,05-1,85 (m, 1, CHMe2), 1,70-1,50 (m, 1,0,5 CH2), 1,34 (m, 9, C Me3), 0,90-0,60 (m, 10, CHMe2 és ciklopropil CH2) A fentiek szerint nyert anyagból 0,74 g-ot (1,5 mmól) 25 ml trifluor-ecetsav/metilén-klorid = 1/3 elegyben oldunk és 30 percen át 25 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverünk. A keveréket ezután betöményítjük, amikor is 0,957 g (87%) cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga habszerű anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 8,38 (br s, 3, NH3+), 8,0 (s, 1,
H-8), 7,80-7,10 (br m, 2, NH2), 6,18 és 6,0 (2m, 2,
CH=CH), 5,48 (m, 1, CHN), 4,26 (br d, J = 6,56, H2O átfedés, CH2-O), 3,93 (br m, 1, CH-N valil), 3,55 (br s, 3, N-Me), 3,20-3,10 (br m, 2, CH és ciklopropil CH-N), 2, 79-2,69 (m, 1, 0,5 CH2), 2,20-2,05 (m, 1, C H Me2), 1,67-1,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,10-0,90 (m, 10, 2 CH3 és 2 ciklopropil CH2)
Elemanaiízis a C20H29N7O2 H2O0,4 EtOH-2,60 CF3CO2H képletű vegyületre számított: C% 42,64, H% 4,95, N% 13,39 mért: C% 42,63, H% 4,91, N% 13,42
53. példa (±)-cisz-4-l2-Amino-6-(ciklobutil-tio)-9H-purin-9il ]-2-ciklopentén-l -métánál
500 mg (1,45 mmól) 9. példa szerint előállított vegyület hidrokloridsőját elkeverjük 600 mg káliumkarbonáttal és 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 0,98 g (7,25 mmól) ciklobutil-bromidot adagolunk hozzá 5 részletben 18 óra alatt nitrogénatmoszférában, és 24 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az N,N-dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott sárga üveges anyagot szilikagélen kromatografáljuk (6% metanol/kloroform), majd négyszer acetonitrilből kikristályosítjuk, amikor is 0,115 g világossárga granulátumot nyerünk (25%), op: 159— 160 “C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,81 (s, 1, H-8), 6,41 (brs, 2,
NH2), 6,10 és 5,85 (2 m, 2, CH=CH). 5,40 (br m, 1.
CH-N), 4.69 (t, J = 5,3) átfedés 4,70-4,50 (m, összeg 2, OH és S-CH), 3,45 (m, I, CH2-O), 2,80 (br m, 1, CH), 2,70-1,90 (m, oldószerátfedés, 0,5 CH2 és 3 ciklobutil CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2)
Elemanalízis aCjjHjjNjOS képletű vegyületre számított: C% 56,76, H% 6,03, N% 22,06, S% 10,10 mért: C% 56,75, H% 6,07, N% 21,98, S% 10,04.
54. példa (+)-cisz-4-[2-Amino-6-[2l3-dihidroxi-propil)-amino]-9H-purin-il]-2-ciklopentén-l-metanol 0,544 g (2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 1,87 mg (2 mmól) 3-amino-l,2-propán-diolt, 607 mg (6 mmól) trietil-amint feloldunk 6 ml metoxi-etanolban és 1 éjszakán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 2 ml In nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, az oldatot vákuumban betöményítjük és etanolból elpárologtatással szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (20% metanol/kloroform) a kívánt cím szerinti anyagot acetonitril/metanol elegyből kristályosítással nyerjük, mennyisége 0,3 g (47%, op: 119-121 ‘C),
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, H-8) 6,90-6,80 (br m, 1, NH), 6,10 (m, I, =CH), 5,85 (m, 3, =CH és
NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,90 (m, 1, OH), 4,72 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,62 (t, J = 5,9, 1, OH), 3,7-3,25 (az összes m, H2O átfedés, 2CH2-O és CH-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, oldószerátfedés, 0,5
CH2), 1,70-1,50 (m, l,0/5CH2)
Elemanaiízis a C|4H20N6O3 0,5 H2O képletű vegyületre számított: C% 51,06, H% 6,43, N% 25,52 mért: C% 50,99, H% 6,45, N% 25,42
50,96, 6,49, 25,36
55. példa (+)-cisz-4-[2-Amino-6-(cildopropil-amino)-8-metil9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-l-metanol
1,12 g (4,38 mmól) 3. példa szerint előállított vegyületet elkeverünk 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal, 30 ml trimetil-ortoacetáttal és 0,66 g (5,7 mmól) etánszulfonsawal és 70 *C hőmérsékleten 3 napon át keverjük. A kapott oldatot ezután betöményítjük, a viszszamaradó sárga szirupos anyaghoz 20 ml ecetsav-anhidridct adunk, és az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott sötét oldatot ezután betöményítjük, a szirupos anyagot 50 ml In sósavval oldjuk, majd 24 óra elteltével a pH értékét nátrium-hidroxiddal 6-ra beállítjuk, és víz legnagyobb részét elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket 20%-os izopropil-alkohol/kloroform eleggyel extraháljuk, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 0,3 g (+)-cisz-4-(2-amino-6-kIór-8metil-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1 -metanolt nyerünk világossárga üveges anyag formájában. A termék szerkezetét H-NMR spektrummal igazoljuk.
Az így kapott anyagot 10 ml metanolban oldjuk, 1 ml ciklopropil-aminnal Parr készülékben 70 ’C hőmérsékleI9
HU 211 537 A9 len 12 órán át keverjük, majd bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/kloroform), amikor is azeluálumból szilárd habszerű anyag formájában 136 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1 H-NMR (DMSO-d^) δ: 7,13 (d, J = 4,6 1, NH), 6,02 és 5,84 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,68-5,56 (m, 3,
NH2 és CH-N), 4,85 (t, 1, CH2OH), 3,53 (m, 2,
CH2OH), 3,02 (m, 1, CH-N-ciklopropil), 2,88 (m,
1, CH), 2,5 (m, oldószerátfedés, 0,5 ciklopentil
CH2), 1,72 (m, 1,0,5 ciklopentil CH2), 0,7-0,5 (m,
4,2 ciklopropil CH2)
Elemanalízis a C,5H20N6O 0,25 CHjOH O,65 H2O képletű vegyületre számított: C% 57,23, H% 7,02, N% 26,26 mért: C% 57,55, H% ,99, N% 25,95
56. példa (±)-cisz-4-[2-Amino-6-[[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etill-amino]-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-lmetanol
0,765 g (6 mmól) szerinol-hidrokloridot feloldunk 20 ml metanolban, és bázikus ioncserélő gyantával 10 percen át keverjük. A gyantát ezután leszűijük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó színtelen olajhoz 0,544 g (2 mmól) 10 ml metanolban oldott (±)-cisz-4(2-amino-6-klór-9H-purin-9-iI)-2-cikIopentén-I-metanolt adagolunk, majd a kapott oldatot Parr készülékben 80 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (20% metanol/kloroform), majd acelonilril/metanol elegyből való kristályosítás után fehér por formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, 0,404 g (63%), op: 160-162 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, H-8), 6,38 (m, 1,
NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,90-5,75 (m, s átfedés
5,8-nál, összeg 3, =CH és NH2), 5,40 (br m, 1,
CH-N), 4,70 (m, 3,3 OH), 4,20 (br m, 1, CH-NH),
3,60-3,40 (2 m, 6,3 CH2-O), 2,75 (br m, 1, CH),
2,70-2,50 (m, 1, 0,SCH2), 1,65-1,50 (m, 1, 0,5
CH2)
Elemanalízis a C|4H20N6O képletű vegyületre számított: C% 52,49, H% 6,29, N% 26,24 mért: C% 52,38, H% 6,33, N% 26,23
Gyógyszerkészítmények előállítása
A példa
Tablettakészítmény
A következő A, B és C összetételeknek megfelelő keverékeket nedvesen granuláltuk a povidonoldattal, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot, és sajtoltuk
A készítmény
mg/tabletta
(a) Hatóanyag 250 250
(b) Laktóz B. P. 210 26
(c) Povidon B. P. 15 9
(d) Nátrium-keményítő-glikolát 20 12
(e) Magnézium-sztearát 5 500 3 300
fi készítmény mg/tabletta
(a) Hatóanyag 250 250
(b) Laktóz 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Povidon B. P. 15 9
(d) Nátrium-keményítő-glikolát 20 12
(e) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
C készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz 200
Keményítő 50
Povidon 5
Magnézium-sztearát 4
359
A következő D és E összetételeknek megfelelő anyagokat elkeverés után közvetlenül sajtoltuk. Az E összetételben alkalmazott laktóz közvetlen sajtolásra alkalmas típusú anyag. (Dairy Crest-„Zeparox”)
D készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Előgélesített keményítő 400
£ készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Laktóz 150
Avicel 100
500
F készítmény (szabályozott felszabadulásit készítmény)
A következőkben felsorolt összetételű anyagokat elkevertük, nedvesen granuláltuk a povidonoldattal, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot, és sajtoltuk.
(a) Hatóanyag mg/tabletta 500
(b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel K4M Prémium) 112
(c) Laktóz B. P. 53
(d) Povidon B. P. C. 28
(e) Magnézium-sztearát 7
A hatóanyag felszabadulása 6-8 órán 700 belül megy
végbe, és teljesen 12 óra múlva fejeződik be.
B példa
Kapszulakészítmények előállítása
A összetétel
A kapszula készítményeket az előző D összetételnek megfelelő komponensekből készítjük oly módon, hogy a keveréket kétrészes keményzselatin-kapszulába töltjük. A következőkben felsorolt B összetételt hasonlóképpen formulázzuk.
I
HU 211 537 Λ9
B összetétel
(a) Hatóanyag mg/kapszula 250
(b) Laktóz B. P. 143
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
C összetétel (a) Hatóanyag 420 mg/kapszula 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600
A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macragol 4000 BP-t megolvasztjuk, az olvadékban a hatóanyagot diszpergáljuk, és kétrészes keményzselatinkapszulába töltjük.
D összetétel mg/kapszula
Hatóanyag 250
Lecitin 100
Arachisolai 100
45Ö
A kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecítinben és az arachisolajban diszpergáljuk, kétrészes lágy elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.
E készítmény (szabályozott felszabadulású kapszula)
A következő összetételnek megfelelő szabályozott felszabadulású készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a), (b) és (c) összetevőket elkeverjük majd extrudáljuk, a kapott formatesteket szárítjuk, a szárított pelleteket (d) felszabadulást szabályozó membránnal vonjuk be, majd kétszeres kemény zselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Mikrokristályos cellulóz 125 (c) Laktóz B.P. 125 (d) Etil-cellulóz 13
513
C példa
Injekciókészítmény előállítása
A készítmény
Hatóanyag 0,2 g
Savas, 0,1 mólos vagy
Na OH, 0,1 mólos pH 4,0-7,m0-ig
Steril víz lOml-ig
B készítmény
Hatóanyag 0,125 g
Steril, nem lázkeltő foszfátpuffer (pH 7,0) 25 ml-ig
A hatóanyagot 35-40 *C hőmérsékleten a foszfátpuffer túlnyomó részében feloldjuk, majd a térfogatát kiegészítjük, steril, mikropórusú szűrőn 10 mles üvegfiolába töltjük (1. típusú), majd sterilen lezárjuk.
D példa
Intramuszkuláris injekciókészítmény
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Injekciós minőségű víz 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a glycolfurolban feloldjuk, a benzilalkoholt ezután hozzáadjuk, elkeverjük, majd vízzel 3 ml-re kiegészítjük. A kapott keveréket ezután steril mikropórusú szűrőn szűrjük, és steril 3 ml-es üvegfiolákba töltjük (I. típusú).
E példa
Szirupkészítmény
Hatóanyag 0,2400 g
Szorbitoldat 1,5000 g
Glicerin 2,0000 g
Diszpergálható cellulóz 0,0750 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g ízanyag, őszibarack 17.42.3169 0,0125 ml
Tisztított víz 5,0000 ml-ig
A nátrium-benzoátot kis mennyiségű tisztított vízben feloldjuk, majd hozzáadjuk a szorbitoldatot. A hatóanyagot ezután a kapott oldatban szuszpendáljuk, a glicerint a sűrítőanyagban (diszpergálható cellulóz) diszpergáljuk, majd a két kapott diszperziót elkeverjük, és tisztított vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük.
F példa
Kúpkészítmény mg/kúp
Hatóanyag (63 pm)* 250
Kemény zsír, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
2020
A hatóanyag szemcsemérete legalább 90%-ban pm átmérőjű vagy annál kisebb.
A Witepsol Hl5 egyötödét gőzfűtésű edényben maximum 45 °C hőmérsékleten felolvasztjuk, a hatóanyagot 200 mikron lyukbőségű szitán átszitálva az olvadékhoz adagoljuk keverés közben, és addig keverjük, amíg egyenletes eloszlású diszperziót kapunk. A hőmérsékletet 45 ’C értéken tartva a visszamaradó Witepsol H15-öt a szuszpenzióhoz adagoljuk, és homogén keverékké alakítjuk. Ezután a kapott szuszpenzíót 250 pm lyukbőségű rozsdamentes acélból készült szitán átengedjük állandó keverés közben, és hagyjuk 40 ’C hőmérsékletre lehűlni.
38-40 'C hőmérsékleten kapott 2,02 g mennyiségű adagokat alkalmas műanyag formákba töltjük és szobahőmérsékletre hűtjük.
G példa
Pesszáriumkészítmény mg/pesszárium
Hatóanyag 63 um 250
Vízmentes dextróz 380
B urgony akemény ítő 363
Magnézium-sztearát 7 1000
A fenti összetevőket elkeverjük, és a kapott keverékből sajtolással alakítjuk ki a pesszáriumkészílményt.
Vírusellenes hatás vizsgálata
Az 5. és a 6. példa szerinti vegyületek HlV-vírus-ellenes hatását vizsgáltuk MT4 sejteken Mitsuya és munkatársai módszere szerint (Proc. Nat. Acad. Sci.. USA 82, 7096-7100, 1985. október) és azt találtuk, hogy az ICjo értéke 32,7 pmól ill. 13,7 pmól, az 5. példa szerinti vegyület ismételt vizsgálat utáni IC50 értéke 11 pmól. A HBV vírus elleni hatást a vegyületek kacsa HBVreplikációját gátló hatás in vitro vizsgálatával határoztuk meg.
Tuttleman, Pugh és Summers módszere szerint (Journal of Virology, 58: 17-25, 1986). A kácsahepatocytákat tenyészközegbe helyeztük, kacsa-HBV-vel megfertőztük, majd három nap elteltével a tenyészeteket különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyülettel kezeltük további nyolc napon át. Ezután a tenyészetekből kivontuk a DNS-t, és meghatároztuk mennyiségüket viszonyítva a vizsgálandó vegyületekkel nem kezelt tenyészetekhez.
Toxikussági vizsgálatok
Nem fertőzött emlős sejtek növekedési gátlásának meghatározása
D98 humán sejtek és Legérsejtek növekedésének gátlását vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására oly módon, hogy meghatároztuk a sejtszámot három nappal a kezelést követően, különböző hígításoknál (Rideout, J. L., Krenitsky, T. A., Koszalka, G. W„ Cohn, N. K„ Chao, E. Y. Elion, G. B., Latter, V. S„ Williams, R. B. (1982) J. Med. Chem. 25, 1040-1044). A sejtszámokat ezután a vegyületek nélküli sejtek számához viszonyítottuk. A sejtszámlálást vagy a monoréteg tripszines kezelése után közvetlenül vagy spektrofotometriásán végeztük az elő sejtek festékfelvétele alapján. A két módszerrel összehasonlítható eredményeket kaptunk.
Adatok kiértékelése
A vegyületek IC50 értékét vagy a százalékos pusztulás-vegyületkoncentráció lóg görbéjének közvetlen interpolálásával nyertük, vagy ugyanezen algoritmus számítógépes analízisével. A számításokhoz a 2080%-os pusztulási értékeket vettük figyelembe.
Az összes vizsgálandó vegyület esetében a D 98 sejtekre az IC50 értéke >100 pmól.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik - a képletben R1 jelentése A, B vagy C képletű csoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva van, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, aril-oxi-, aralkil-, vagy aralkil-oxi-csoporl, ahol az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van; alkenil-tio-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkillio-, 1-6 szenatomos alkil-tio-, aril-tio- vagy aralkil-tio-csoport. amelyekben az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil, hidroxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, vagy
    R2 jelentése heterociklusos csoport, amely oxigénatomot, vagy egy vagy két nitrogénatomot és 3-7 szénatomot, valamint adott esetben kettős kötéseket tartalmaz a gyűrűben, és adott esetben még egy vagy több heteroatomot, úgymint kén- vagy oxigénatomot tartalmaz és adott esetben a gyűrűn egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva van: 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxiesoport vagy halogénatom, 3-6 szénatomos cíkloalkil-tio-, aralkil-tio-csoport, amelyben az arilcsoport 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxiesoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, vagy
    R2 jelentése imidazolil-tio-csoport, amelyben az imidazol il-csoport egy vagy többszörösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy a szénatomon nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R2 jelentése aminocsoport, amely egy vagy kétszeresen egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben még 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal szubsztituálva, ahol az arilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxiesoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, allilcsoport, adott esetben mono- vagy dialkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva,
    R3 jelentése hidrogénatom, amino-, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése (A) képletű csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható származékaik - amelynek képletében R1 jelentése A, B vagy C képletű csoport,
    R3 jelentése hdirogénalom vagy amino-, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R6 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy valamely következő csoport: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal szubsztituálva, ahol az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoporttal, vagy halogénatomma! szubsztituálva lehet, allilcsoport, adott esetben mono- vagy dialkil-, vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva.
  4. 4. (±)-cisz-4-[2-amino-(6-ciklopropil-amino)-9hpuri n -9-il )-2-ci klopen tén-1 -metanol.
  5. 5. (±)-cisz-4-[2-amino-(6-ciklopropil-amino)-9h22 purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol gyógyászatilag elfogadható származéka.
  6. 6. (±)-cisz-4-[2-amino-(6-ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol gyógyászatilag elfogadható sója.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy valamely gyógyászatilag elfogadható származéka alkalmazása gyógyászati kezelésnél.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy valamely gyógyászatilag elfogadható származéka alkalmazása HIV-fertőzések kezelésére vagy megelőzésére.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása HBV-fertőzések kezelésére vagy megelőzésére.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása retrovírus-fertőzések vagy HBVfertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet a képletben R1 és R3 jelentése a fenti és Z jelentése az R2-csoport prekurzorcsoportja - olyan vegyülettel és olyan körülmények közölt reagáltatunk. amely alkalmas a kívánt R2-csoport kialakítására, vagy ha Z jelentése tiocsoport, arra olyan csoportot szubsztituálunk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerjünk, amelyben R2 jelentése szubsztituált tiocsoport, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 és R2 jelentése a fenti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát olyan vegyülettel reagáltatjuk, hogy a kívánt imidazolgyűrűt alakíthassuk ki, vagy
    i) ha (I) általános képletű vegyületet nyertünk, azt a kívánt, gyógyászatilag elfogadható származékká alakítjuk, vagy ii) ha az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható származékát nyertük, azt a megfelelő anyavegyületté vagy más származékká alakítjuk.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta vagy kapszula formájában.
HU95P/P00288P 1988-06-27 1995-06-20 Therapeutic nucleosides HU211537A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888815265A GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-06-27 Therapeutic nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211537A9 true HU211537A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10639435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893215A HU206353B (en) 1988-06-27 1989-06-26 Process for producing nukleozides of pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00288P HU211537A9 (en) 1988-06-27 1995-06-20 Therapeutic nucleosides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893215A HU206353B (en) 1988-06-27 1989-06-26 Process for producing nukleozides of pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5034394A (hu)
EP (1) EP0349242B1 (hu)
JP (3) JP2875814B2 (hu)
KR (1) KR0140532B1 (hu)
AP (1) AP101A (hu)
AT (1) ATE120194T1 (hu)
AU (1) AU636108B2 (hu)
CA (1) CA1340589C (hu)
CY (1) CY2018A (hu)
CZ (1) CZ283786B6 (hu)
DE (1) DE68921798T2 (hu)
DK (1) DK174668B1 (hu)
ES (1) ES2069582T3 (hu)
FI (2) FI893113A (hu)
GB (1) GB8815265D0 (hu)
GR (1) GR3015966T3 (hu)
HK (1) HK85897A (hu)
HU (2) HU206353B (hu)
IE (1) IE68038B1 (hu)
IL (1) IL90752A (hu)
LV (1) LV5781B4 (hu)
MY (1) MY104043A (hu)
NZ (1) NZ229716A (hu)
PT (1) PT90973B (hu)
UA (1) UA29382C2 (hu)
ZA (1) ZA894837B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
GB2243609B (en) * 1988-01-20 1992-03-11 Univ Minnesota Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
KR910700054A (ko) * 1988-12-12 1991-03-13 엠. 팔레스 피터 B형 간염 비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
ES2136061T3 (es) * 1989-06-27 1999-11-16 Wellcome Found Nucleosidos terapeuticos.
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5144034A (en) * 1990-04-06 1992-09-01 Glaxo Inc. Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5470857A (en) * 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9217823D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE226437T1 (de) * 1993-06-10 2002-11-15 Univ Wake Forest (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion
ATE151423T1 (de) 1993-06-21 1997-04-15 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US5962437A (en) * 1994-08-29 1999-10-05 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
DE69636734T2 (de) 1995-06-07 2007-10-18 Emory University Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
CA2190202C (en) 1995-11-17 2005-07-26 Nobuya Katagiri Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
CZ298144B6 (cs) * 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
GB9903091D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US6514979B1 (en) * 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
BR0011767A (pt) 1999-06-28 2002-04-23 Biocryst Pharm Inc ésteres de (-) -(1s,4r) n protegido 4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxilato e respectivos processos de preparação
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
JP2004520175A (ja) * 2001-05-29 2004-07-08 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 金属−セラミック接合
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
IL160080A0 (en) * 2001-08-31 2004-06-20 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
JP5420135B2 (ja) * 2002-03-15 2014-02-19 ウエイン・ステイト・ユニバーシテイ 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0316363A (pt) * 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
US20050010916A1 (en) * 2003-05-24 2005-01-13 Hagen David A. System for providing software application updates to multiple clients on a network
WO2005026141A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Process for preparation of substituted butenolides via palladium-free etherification and amination of masked mucohalic acids
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005051318A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
DK2258376T3 (en) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
CN101415705B (zh) 2005-10-11 2011-10-26 因特蒙公司 抑制丙型肝炎病毒复制的化合物和方法
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101711237B (zh) 2007-06-12 2013-08-07 康塞特制药公司 氮杂肽衍生物
DK2514750T5 (en) 2007-06-18 2014-02-17 Sunshine Lake Pharma Co Ltd BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2282762A2 (en) 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN102791129B (zh) 2010-01-27 2015-09-30 Viiv保健公司 抗病毒治疗
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PE20130151A1 (es) 2010-03-31 2013-02-21 Gilead Pharmasset Llc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
DK2800750T3 (en) * 2012-01-03 2017-02-27 Cellceutix Corp Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
KR102252617B1 (ko) * 2014-02-24 2021-05-17 삼성전자 주식회사 데이터 전송 방법 및 이를 구현하는 장치
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
CA2961528A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions
EP3203995A4 (en) * 2014-10-09 2019-05-15 Board of Regents of the University of Nebraska COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
GB201513601D0 (en) * 2015-07-31 2015-09-16 Univ Liverpool Antiviral compounds
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
WO2017201179A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Innovation Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing carbocyclic nucleosides
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2020022486A1 (ja) * 2018-07-27 2020-01-30 富士フイルム株式会社 シクロペンテニルプリン誘導体またはその塩
CN111393444B (zh) * 2019-01-02 2022-10-28 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3148363A1 (de) * 1980-12-12 1982-09-16 Toyo Jozo K.K., Shizuoka Neplanocin a-derivate
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
KR870002141A (ko) * 1985-08-16 1987-03-30 배리 안토니 뉴샘 구아닌 유도체의 제조 방법 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물
JPS62177234A (ja) * 1986-01-30 1987-08-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 遠心紡糸によるカ−ボン繊維の製造装置
IN164556B (hu) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US4859677A (en) * 1987-04-17 1989-08-22 University Of Kansas Nucleoside analogues having antiviral activity
JPS6422853A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside analog
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4787554A (en) * 1988-02-01 1988-11-29 Honeywell Inc. Firing rate control system for a fuel burner
GB8808458D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Metal Box Plc Food containers
US5015739A (en) * 1988-04-22 1991-05-14 Schering Corporation Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
ATE118208T1 (de) * 1989-10-16 1995-02-15 Chiroscience Ltd Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung.
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE68038B1 (en) 1996-05-15
IL90752A (en) 1995-03-15
JPH0245486A (ja) 1990-02-15
ATE120194T1 (de) 1995-04-15
CA1340589C (en) 1999-06-08
FI894545A (fi) 1989-12-28
EP0349242A3 (en) 1991-05-29
CY2018A (en) 1998-02-20
HUT53644A (en) 1990-11-28
EP0349242B1 (en) 1995-03-22
PT90973B (pt) 1994-11-30
ZA894837B (en) 1991-03-27
FI102680B1 (fi) 1999-01-29
IL90752A0 (en) 1990-01-18
NZ229716A (en) 1992-11-25
PT90973A (pt) 1989-12-29
UA29382C2 (uk) 2000-11-15
US5089500A (en) 1992-02-18
DK315689A (da) 1989-12-28
MY104043A (en) 1993-10-30
JP2875814B2 (ja) 1999-03-31
EP0349242A2 (en) 1990-01-03
KR0140532B1 (ko) 1998-06-01
GB8815265D0 (en) 1988-08-03
LV5781B4 (lv) 1997-04-20
FI893113A0 (fi) 1989-06-26
US5087697A (en) 1992-02-11
DE68921798D1 (de) 1995-04-27
HK85897A (en) 1997-06-27
JP2963775B2 (ja) 1999-10-18
AP101A (en) 1990-10-23
FI893113A (fi) 1989-12-28
IE892061L (en) 1989-12-27
CZ283786B6 (cs) 1998-06-17
FI894545A0 (fi) 1989-09-26
DK174668B1 (da) 2003-08-18
JPH0892252A (ja) 1996-04-09
US5034394A (en) 1991-07-23
DK315689D0 (da) 1989-06-26
AU636108B2 (en) 1993-04-22
US5206435A (en) 1993-04-27
AP8900129A0 (en) 1989-07-31
US5049671A (en) 1991-09-17
HU206353B (en) 1992-10-28
ES2069582T3 (es) 1995-05-16
DE68921798T2 (de) 1995-07-13
KR910002326A (ko) 1991-01-31
GR3015966T3 (en) 1995-07-31
LV5781A4 (lv) 1996-12-20
JPH11139976A (ja) 1999-05-25
AU3702589A (en) 1990-01-04
FI102680B (fi) 1999-01-29
CZ247092A3 (cs) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211537A9 (en) Therapeutic nucleosides
FI111722B (fi) Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5-yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)-enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena
FI106461B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote
AU693079B2 (en) Enantiomerically pure beta -D-dioxolane nucleosides with selective anti-hepatitis B virus activity
FI93546B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi
PL154956B1 (en) Method of obtaining novel 2&#39;,3&#39;-didesoxynucleosides
PL150841B1 (en) Purine compounds.
EP0366385B1 (en) Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
HU211577A9 (hu) Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik.