JP5420135B2 - 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン - Google Patents

Description

本特許出願は２００２年３月１５日出願の米国仮出願第６０／３６４，４９５号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。

本発明の研究は国立アレルギー・感染症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、助成金番号第Ｕ１９−ＡＩ３１７１８および同第Ｐ０１−ＡＩ４６３９０号により部分的に支援された。政府は本発明においてある種の権利を有する。

本発明は、全般的に抗ウイルス活性を有する新規２−アミノプリン類ならびにそれらの作成および使用方法に関する。

ウイルスは多くの生命を脅かすヒト疾患の病因である。多くの一般的なウイルス疾患と関連する単純疱疹１（ＨＳＶ−１）、単純疱疹２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）ならびにヒトヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、７および８）のようなヘルペスウイルスがとりわけ重要である。ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２感染症は皮膚、口腔もしくは性器領域の単純ヘルペスを特徴とする。一次感染後に該ウイルスは神経細胞中を住処とし、そして患者の生涯中、後に再出現し得る。ヒトＣＭＶ（ＨＣＭＶ）感染症は罹病および死亡をもたらし得る一生涯の苦痛である。これらの病状は、小頭症、肝脾腫大、黄疸、脳炎、新生児もしくは子宮内の胎児の感染症、および免疫無防備状態の宿主の感染症を包含する。ＨＣＭＶ感染症は、ＡＩＤＳ患者における網膜炎、胃炎および肺炎の原因であり、また、ＨＣＭＶ誘発性の肺炎もしくは肝炎は、臓器もしくは骨髄移植の頻繁かつ重大な合併症である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こし、また、それは鼻咽頭癌、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫および毛髪状白斑の病原体と考えられている。ＶＺＶは水痘および帯状疱疹を引き起こす。小児において水痘は通常非致死性疾患であるとは言え、再発性の形態のこの感染症（帯状疱疹）は、進行した段階において麻痺、痙攣および最終的に死亡につながることがある。再度、免疫無防備状態の患者において、ＶＺＶへの感染は重大な合併症である。小児の発疹と普遍的に関連するヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）は後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者でもまた同定され、そして、それはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した宿主におけるＡＩＤＳの病因論の補助因子でありうる。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３。ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）はカポシ肉腫（ＡＩＤＳに付随する致死的苦痛）を伴う患者で同定された。非特許文献４。

ＨＩＶは致死的な結果を伴う世界的な疫病ＡＩＤＳの根底にある原因である。ＨＩＶ／ＡＩＤＳに関する共同国連プログラム（ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｕｎｉｔｅｄ Ｎａｔｉｏｎｓ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ ｏｎ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）によれば、２００１年終わりに４０００万の人々がＨＩＶ／ＡＩＤＳを伴い生存していると推定されている。同年中に、ＡＩＤＳは推定で３００万の人々の死亡を引き起こした。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、肝硬変、癌、臓器不全および最終的には死亡を包含する重大な肝の損傷の原因である慢性疾患を引き起こすウイルスである。世界中でおよそ３億の人々がＨＢＶに感染していると推定される。ＣＤＣによれば、ＨＢＶに慢性に感染しているおよそ１２５万の米国人が存在する。予防的ワクチンの使用は新たなのＨＢＶ感染の発生を低下させたとは言え、有効な治療薬に対する必要性が存在し続けている。

ヌクレオシド類似物の多様な誘導体が抗ウイルス活性を表すことが見出された。とりわけ、アシクロビル（ゾビラックス（Ｚｏｖｉｒａｘ））およびそのプロドラッグ、バラシクロビル（バルトレックス（Ｖａｌｔｒｅｘ））がＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２により引き起こされる感染症のための承認された薬物である。非特許文献５；ＨＣＭＶに対しては４種の薬物すなわちガンシクロビル（サイトベン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ））、シドフォビル（ビスタイド（Ｖｉｓｔｉｄｅ））、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ホミビルセン（ビトラベン（Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ））およびホスカルネット（ホスカビル（Ｆｏｓｃａｖｉｒ））が現在利用可能である。しかしながら、ガンシクロビルのみが経口で有効であるが、しかし、それは大用量を必要としかつ骨髄抑制のような潜在的に重大な副作用を生じさせる。非特許文献６。かなりの努力が、これらの薬物の類似物の設計、合成および生物学的検討、ならびに新たな抗ウイルス薬の開発に費やされた。非特許文献７；非特許文献８。シドフォビルおよびホミビルセンはＡＩＤＳ患者の網膜炎に対する局所適用のみに承認され、また、ホスカルネットは静脈内経路によってのみ使用され、そしてそれは特徴的な毒性につながる。

ＡＩＤＳのための現在の薬物は、ＡＺＴ（ジドブジン、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ））、ｄｄＩ（ジダノシン、ビデックス（Ｖｉｄｅｘ））、ｄｄＣ（ザルシタビン、ヒビッド（Ｈｉｖｉｄ））およびｄ４Ｔ（スタブジン、ゼリット（Ｚｅｒｉｔ））を包含する。非特許文献９。アデナレンおよびシタレンのようなアレンヌクレオシド類似物が不飽和アルキル基を含有する抗ＨＩＶ薬の例である。特許文献１；非特許文献１０。ＨＢＶについては、α−インターフェロンおよび３ＴＣ（ラミブジン；エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ））が慢性ＨＢＶ感染症を伴う人の処置に認可された２種の薬物である。不幸なことに、患者の約４０％しかこれらの薬物に応答せず、そして耐性が増大する問題である。

特定の２−ヒドロキシメチルシクロプロピリデンメチルプリンおよびある種のウイルスに対するそれらの有用性が別の場所で記述されている（例えば、特許文献２；非特許文献１１；非特許文献１２を参照されたい）。しかしながら、ＨＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＩＶおよびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を包含する病原性ウイルスに対し活性である新規化合物に対する必要性が存在し続けている。
米国特許第４，９３５，４２７号明細書 共通に譲渡される米国特許第６，３５２，９９１号明細書 Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．Ｖｉｒｕｓｅｓ、第４章、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．、ニューヨーク、ｐｐ．６７−８５（１９９２） Ｈｕｍａｎ Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８６） Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｅ．Ｃ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：５９２２−５９２６（１９９２） Ｃｈａｎｇ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：１８６５−１８６９（１９９４） Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（Ｂａｋｅｒ編）、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク（１９９０） Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｓ．Ｓ．編）、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク（１９９１） Ｌａｒｓｓｏｎ，Ａ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３０：５９８−６０５（１９８６） Ａｓｈｔｏｎ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：２３０４−２３１５（１９８８） Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２４９１−２５１７（１９９５） Ｚｅｍｌｉｃｋａ，Ｊ．、Ａｌｌｅｎｏｌｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｂａｓｅｓ−ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ａｇｅｎｔｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ（Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｃ．編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ｐｐ．７３−１００（１９９３） Ｑｉｕ，Ｙ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１０−２３（１９９８） Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．９：３４１−３５２（１９９８）

本発明は、新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリンの全部の幾何および光学活性異性体、プロドラッグならびに薬理学的に許容できる塩を包含する、新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリンを提供する。これらの化合物は有用な抗ウイルス薬であることが見出されており、そして、ＨＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＩＶ、ＥＢＶおよびＨＢＶならびに他の病原性ウイルスに対し有効である。

本発明の化合物は、以下の式：

式中、Ｂは６位でＮＨＲ_１、ＯＲ_２もしくはＳＲ_３で置換されなくても、置換されていてもよい２−アミノプリン−９−イルであり；
Ｒ_１は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ_４−１８シクロアルキル（そのいずれもヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；
Ｒ_２は、Ｃ_２−１８アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される、
を有する。

本発明の化合物はまた、本発明の新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン化合物の全部の幾何および光学活性異性体、プロドラッグならびに薬理学的に許容できる塩を包含する、もまた包含する。

ＨＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＩＶ、ＥＢＶおよびＨＢＶのようなウイルス感染症を治療するのに有用な本発明の組成物は、有効量の本発明の最低１種の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩、および製薬学的に許容できる担体を含んでなる。

本発明の付加的な目的、利点および特徴は、後に続く記述から明らかとなるであろう。
［発明の詳細な記述］
本明細書で使用されるところの以下の用語は、（別の方法で示されない限り）後に続くように定義される：
「アシル」は基Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中Ｒはアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル（ベンジルのような）、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルのような）、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルのような）、ポリ（アルキルオキシ）アルキル（ポリ（メトキシ）メチルのようなポリエーテルのような）、アリール（ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで場合によっては置換されるフェニルのような）、アリールアルキルおよびアルキルアリールから選択される。アシル部分の特定の例は、限定されるものでないがアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、コハク酸水素、３−クロロベンゾエート、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピオニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸を挙げることができる。

「アルキル」は、飽和の直鎖または完全に飽和である分枝状の一級、二級もしくは三級炭化水素基、典型的にはＣ_１−Ｃ_１８、好ましくはＣ_１−Ｃ_１０およびより好ましくはＣ_１−Ｃ_６を意味する。好ましいアルキル基は、限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミルおよびｔ−ペンチルを挙げることができる。本発明の目的上、アルキル部分中のいかなる炭素も酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）もしくは窒素（Ｎ）で置換されてよい。Ｒ_２の場合、好ましいアルキル基はＣ_２−Ｃ_１８、好ましくはＣ_２−Ｃ_１０およびより好ましくはＣ_２−Ｃ_６であり、そして、限定されるものでないがエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミルおよびｔ−ペンチルを挙げることができる。

「アルケニル」は最低１個の二重結合を有するアルキル部分を意味する。３個もしくはそれ以上の炭素原子を含有するアルケニル基は直鎖状もしくは分枝状であってよい。

「アルキニル」は最低１個の三重結合を有するアルキル部分を意味する。３個もしくはそれ以上の炭素原子を含有するアルキニル基は直鎖状もしくは分枝状であってよい。

「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸の全部の群から選択されるアミノ酸もしくはアミノ酸残基、それらのＤおよびＬ配置のアミノ酸、ならびにホモシステイン、オルニチン、ノルロイシンおよびβ−バリンのような既知の非天然、合成および改変アミノ酸を意味する。非天然のアミノ酸の一覧は、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、ｖｏｌ ５、１９８３、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓとＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏによる第６章に見出されるかもしれない。式３および４中の置換基Ｒ_１ＸもしくはＲ_２Ｘの情況において、好ましいアミノ酸残基はアラニンおよびトリプトファンを包含する。

「アリール」は炭素環もしくは複素環であってよくかつ未置換または（限定されるものでないが）アルキル（好ましくは低級アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロ）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてよい、単もしくは多環性芳香環もしくは環系を意味する。アリール基の例は、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニルなどである。

「シクロアルキル」は単、二もしくは多環性アルキル基を意味する。便宜上、「シクロアルキル」という用語はまたシクロアルケニルシクロアルキニル基もまた明らかに包含する。「分枝状シクロアルキル」は、１個もしくはそれ以上の環メンバーがアルキルで置換されているシクロアルキル環を意味する。一般に、これらの環は典型的にＣ_３−Ｃ_１８、好ましくはＣ_３−Ｃ_１０およびより好ましくはＣ_３−Ｃ_８である。Ｒ_１の場合、シクロアルキル基は好ましくはＣ_４−Ｃ_１８、より好ましくはＣ_４−Ｃ_１２、および最も好ましくはＣ_４−Ｃ_１０である。

「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。

「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和もしくは芳香族であってよい１個もしくはそれ以上の環を含有する単、二もしくは多環性基を意味し、ここで最低１個の環が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）およびイオウ（Ｓ）から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリル基は典型的に３〜１８の総環メンバー、および好ましくは３〜１０の総環メンバーを有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は単環性（好ましくは３〜８およびより好ましくは３〜６の環メンバーを有する）もしくは二環性（好ましくは６〜１２の環メンバーおよびより好ましくは８〜１０の環メンバーを有する）である。本発明の化合物での使用に適するヘテロシクリルは、（限定されるものでないが）フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサチアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、プテリジン、ケタールの基を挙げることができる。加えて、ヘテロシクリル基は、該ヘテロシクリル基の環メンバー原子に結合された１個もしくはそれ以上の置換基（すなわちハロゲン原子、アルキル基もしくはアリール基のような環置換基）を含有してよい。ヘテロシクリル基の全部の安定な異性体が本定義で企図される。

「低級」は、（シクロアルキルおよびヘテロシクリルのような）環の場合（その場合は「低級」は３〜６の環メンバーを意味する）を除き、好ましく１〜６個、およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を有するが適用される基を意味する。

「患者」は、限定されるものでないがヒトを挙げることができるいずれかの温血哺乳動物を意味する。

「製薬学的に許容できる塩」は、製薬学的組成物に適合性として当該技術分野で認識される無機もしくは有機酸もしくは塩基由来の本発明のいずれかの化合物の塩を意味する。適する酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。シュウ酸のような他の酸は、元来製薬学的に許容できない一方で、本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を得ることにおける中間体として有用であるかもしれない。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ_４ ^＋（式中ＲはＣ_１−４アルキルである）塩などを包含する。本発明の化合物への言及は、それらのいかなるおよび全部の製薬学的に許容できる塩を包含することが理解される。便宜上、「製薬学的」および「製薬学的に許容できる」という用語は、獣医学の実務に同様に許容できる化合物を包含することが理解される。

本発明の製剤での使用のための「製薬学的に許容できる担体」は、製剤の他成分と適合性でありかつその受領者に有害でない担体である。

「治療」および「治療的」はウイルス感染症もしくは疾患に対する個体の処置を意味する。便宜上、これらの用語は本発明の化合物の予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）もしくは予防的（ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎａｒｙ）使用もしくは投与を包含することもまた理解される。こうした予防的（ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎａｒｙ）もしくは予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）使用は、ウイルス感染症を有すると疑われるがしかし証明されていない個体（１体もしくは複数）、または汚染された品目との接触または伝染性ウイルス性疾患を運搬する他の個体との接触により病原性ウイルス感染症への罹患に対し感受性の個体（１体もしくは複数）への抗ウイルス薬の投与により例示される。

本明細書で言及される全部の刊行された文書は、引用することにより本明細書に明らかに組み込まれる。

ＨＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＩＶ、ＥＢＶおよびＨＢＶを包含する病原性ウイルスに対し有効であることが見出された本発明の化合物は、式１および２：

式中、Ｂは６位でＮＨＲ_１、ＯＲ_２もしくはＳＲ_３で置換されなくても、置換されていてもよい２−アミノプリン−９−イルであり；
Ｒ_１は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ_４−１８シクロアルキル（そのいずれもヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；
Ｒ_２は、Ｃ_２−１８アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される、
の化合物である。

好ましい一態様において、Ｂは６位でＮＨＲ_１、ＯＲ_２もしくはＳＲ_３で置換される２−アミノプリン−９−イルであり；式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８アルキニルおよびＣ_４−１０シクロアルキル（そのいずれもヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；
Ｒ_２は、Ｃ_２−８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８アルキニルおよびＣ_３−１０シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ_３は、Ｃ_２−８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８アルキニルおよびＣ_３−１０シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される。

別の好ましい態様において、Ｂは６位でＮＨＲ_１、ＯＲ_２もしくはＳＲ_３で置換される２−アミノプリン−９−イルであり；式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルおよびＣ_４−８シクロアルキル（そのいずれもシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され；
Ｒ_２は、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルおよびＣ_３−８シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択され、；ならびに
Ｒ_３は、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルおよびＣ_３−８シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される。

本発明の好ましい化合物は：
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−アリルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロパルギルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロプロピルメチルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ベンジルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロポキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ペンチルオキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−アリルオキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロピルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ペンチルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−チオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン；および
（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
である。

本発明の抗ウイルス化合物のプロドラッグは、細胞膜を浸透することが可能な親油性リン酸エステルもしくはアミデートを包含する。当業者は、プロドラッグの目的がウイルスの耐性株に対する有効な治療薬を提供する（ＭｃＧｉｕｇａｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１０４８−１０５２（１９９３））もしくは不活性類似物を活性化する（Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３５３４−３５４１（１９９４））ことであることを認識するであろう。好ましいプロドラッグは、式３および４：

式中、
Ｂは式１および２について上のとおり定義され；
ＸはＯであり；ならびに
Ｒ_１およびＲ_２はアルキルもしくはアリールである、
のリン酸エステルを包含する。Ｒ_１ＸもしくはＲ_２ＸはＮＨとしてのＸを伴う（アラニンのような）アミノ酸残基であってもまたよい。

本発明の化合物の命名法は標準的規約に従う。明快さのために、プリン環Ｂは下に示されるとおり標準的規約に従って番号付けされる：

ヒドロキシおよびアミノ基を含有する複素環は対応するオキソおよびイミノ化合物と互変異性であることが認識されるであろう。

式１から４により記述される化合物は１個の非対称炭素原子を含有する。本発明の式１および２の化合物は、従って２種の光学的対掌体のラセミ混合物であり、それらはクロマトグラフィー、または光学活性の酸（カンファー１０−スルホン酸、メトキシ酢酸、ジベンゾイル酒石酸、６−メトキシ−２−ナフチル−２−プロパン酸など）との塩もしくはエステルのような適するジアステレオマー誘導体の分別結晶、アセテートもしくはブチレートのような１種の対掌体のエステルの鏡像選択的酵素的合成、あるいはアセテートもしくはブチレートのような式１および２の化合物のエステルの鏡像選択的酵素的加水分解により分割されるかもしれない。適する酵素は、限定されるものでないがリパーゼＡＫ、リパーゼＰ３０のようなリパーゼもしくはブタ肝エステラーゼのようなエステラーゼを挙げることができる。アデニン部分を含有するラセミ化合物はアデノシンデアミナーゼの作用によってもまた分割されるかもしれない。あるいは、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体は鏡像異性的に純粋な出発原料を利用する合成方法により得ることができる。本発明の化合物は、ラセミ混合物およびこれらの化合物のそれぞれの個々の光学的異性体（例えばＲ−およびＳ−鏡像異性体）、それらの製薬学的に許容できる塩ならびにそれらのプロドラッグを明らかに包含する。本発明の好ましい化合物は、式１〜４の化合物の個々のＲ−およびＳ−鏡像異性体、ならびにより好ましくは式１および２の化合物のＲ−およびＳ−鏡像異性体を包含する。

式１および２の化合物のラセミ化合物の類似物由来の式３および４の化合物は、４種のジアステレオマーの混合物であることができる（但し、Ｒ_１ＸはＲ_２Ｘと同一でない）。

本明細書に付属されるスキーム１および２において、（Ｚ）−２−アミノ−６−クロロ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（化合物５、スキーム１を参照されたい）を本発明の化合物の便宜的な出発原料として使用する。この化合物は、対応するＥ−異性体と一緒にラセミまたは鏡像異性体（ＲもしくはＳ）の形態で得ることができる（Ｑｉｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１０−２３；ＱｉｕとＺｅｍｌｉｃｋａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８ １１４４７−１４５２；Ｑｉｕら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００、１１、１９１−２０２；ＣｈｅｎとＺｅｍｌｉｃｋａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、２８６−２８９）。具体的説明の目的上、Ｓ−鏡像異性体を化合物５で示す）。化合物５の塩素原子の反応性は、例えばスキーム１（化合物６〜１２）に示されるとおり、アミンとの容易な置換を提供する。こうした置換は（例えば）アルコール（スキーム２、化合物１３ａ〜１５）、チオール（スキーム２、化合物１６ａおよび１６ｂ）、ならびに硫化水素ナトリウム（スキーム２、化合物１７）で実施しうる。化合物１７の還元は６−未置換２−アミノプリン誘導体（化合物１８）を生じる。これらの手順は、本発明の化合物の他の例を製造するため当業者により容易に改変され得る。例えば、この手順を化合物５のＥ−異性体とともに使用してよい。

本発明の範囲内の組成物は、抗ウイルス有効性のような意図された目的を達成するための有効量の本発明の新規化合物を含んでなるものを包含する。有効量および意図される目的の決定は当業者の熟練内にある。例えば感染症の重症度および処置に対する個々の患者の応答に依存する好ましい投薬量は、全血液１ｍＬあたり約０．０５Φｇから約５ｍｇまでの範囲にわたる血中濃度（好ましくは１ないし約７５μＭ、より好ましくは約２ないし５０μＭ、最も好ましくは約３ないし約３０μＭ）を生じるように、１日あたり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重まで（好ましくは０．５ないし６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１ないし２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲）の範囲にわたることができる。

製薬学的製剤は、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を包含する）、経皮、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を包含する）投与に適する、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適する形態のものを包含する。該製剤は、適切な場合は個別の投薬単位で便宜的に提示されてよく、そして薬学の技術分野で公知の方法のいずれにより製造してもよい。全部の方法は、有効成分を液体担体もしくは微細に分割した固体担体または双方との連合にもたらす段階、およびその後、必要な場合は所望の製剤に生成物を成形する段階を包含する。

本発明の製薬学的に許容できる組成物は、製薬学的に使用してよい製剤への有効成分の加工を助長する賦形剤および補助物質を含んでなる適する担体を包含してよい。こうした製剤、好ましくは経口で投与し得るものは、錠剤、糖衣錠、液剤、カプレット剤およびカプセル剤を包含する。さらなる好ましい製剤は坐剤のような膣もしくは直腸で投与し得るもの、ならびに注入によるもしくは経口での投与のための適する溶液であり、賦形剤と一緒に約０．１から約９９％まで、好ましくは約２５ないし約８５％の本発明の有効成分を含有する。

本発明の製薬学的組成物は、それ自身が既知である様式で、例えば慣習的混合、造粒、糖衣錠作成、溶解もしくは凍結乾燥工程を使用して製造する。従って、経口使用のための製薬学的製剤は、有効成分を固体担体と組み合わせること、場合によっては生じる混合物を粉砕すること、および、所望のもしくは必要な場合は錠剤もしくは糖衣錠核を得るために適する補助物質を添加した後に顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。

適する賦形剤は、とりわけ、糖、例えば乳糖もしくはショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えば二リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのような増量剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望の場合は前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガーもしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩のような崩壊剤を添加してもよい。補助物質は、とりわけ流動調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもステアリン酸カルシウムのようなその塩、および／あるいはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、所望の場合は胃液に抵抗性である適するコーティングとともに提供される。この目的上、濃縮糖溶液を使用してよく、それは、場合によってはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適する有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してよい。胃液に対し抵抗性のコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適するセルロース調製物の溶液を使用する。色素（ｄｙｅｓｔｕｆｆ）もしくは色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）を、例えば同定のためもしくは有効成分の用量の異なる組合せを特徴づけるために錠剤もしくは糖衣錠コーティングに添加してもよい。

経口で使用し得る他の製薬学的製剤は、ゼラチンから作成される滑り嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールのような可塑剤から作成される軟封止カプセルを包含する。滑り嵌めカプセルは、乳糖のような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに場合によっては安定剤と混合してよい顆粒の形態の有効成分を含有してよい。軟カプセル中では、有効成分は、好ましくは脂肪油、流動パラフィンもしくは液体ポリエチレングリコールのような適する液体に溶解もしくは懸濁される。加えて、安定剤を使用してもよい。

直腸で使用し得る可能な製薬学的製剤は、例えば坐剤基剤と有効成分の組合せよりなる坐剤を包含する。適する坐剤基剤は、例えば天然のもしくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルコールである。基剤との有効成分の組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを使用することもまた可能である。可能な基剤素材は、例えば液体のトリグリセリド、ポリエチレングリコールもしくはパラフィン炭化水素を包含する。

非経口投与に適する製剤は、水溶性の形態の有効成分、例えば水溶性の塩の水性溶液を包含する。加えて、適切な油性注入懸濁剤としての有効成分の懸濁剤を投与してもよい。適する親油性溶媒もしくはベヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエートもしくはトリグリセリドを包含する。水性の注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／もしくはデキストランのような懸濁剤の粘度を増大させる物質を含有してもよい。場合によっては、懸濁剤は安定剤もまた含有してもよい。

所望の場合は、前述の製剤を、当該技術分野で利用可能な徐放性もしくは時間遅延型（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙｅｄ）形式のいずれかを使用して本発明の化合物の徐放性もしくは時間遅延型放出を生じるよう適合させてよい。

あるいは、本発明の有効成分は、リポソーム（疎水性の脂質層に付着する水性濃縮物層よりなる微粒子中に分散されたかもしくは多様に存在するかのいずれかで有効成分が含有される製薬学的組成物）の形態で投与してもよい。有効成分は水層および脂質層の双方に、もしくは親油性懸濁剤として公知の不均一系中に存在してよい。

本発明の有効成分を既知の抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣおよびｄ４Ｔを包含する他の治療薬とともに投与してよいことが認識されるであろう。こうした組合せの個々の成分は、連続してまたは別個のもしくは組み合わされた製薬学的製剤中で同時にのいずれかで投与してよい。本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を第二の治療化合物とともに使用する場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合のものと同一であるかもしくはそれと異なるかのいずれかであってよい。適切な用量は当業者により容易に認識されるであろう。

本発明の化合物と第二の治療薬との間の比は当業者により容易に認識されるであろう。例えば、約１：１から約１：５０（重量）までの範囲の本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。さらなる一態様において、約１：１から約１：３０（重量）までの範囲にわたる本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。さらなる一態様において、約１：１から約１：２０（重量）までの本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。さらなる一態様において、約１：１から約１：１５（重量）までの範囲の本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。さらなる一態様において、約１：１から約１：１０（重量）までの範囲にわたる本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。さらなる一態様において、約１：１から約１：５（重量）までの範囲の本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。なおさらなる一態様において、約１：１から約１：３（重量）までの範囲の本発明の化合物：第二の治療薬の比を使用してよい。１種以上の付加的な治療薬を本発明の化合物とともに試応する場合は、上の比を相応して調節してよい。
［実施例］
以下の実施例は本発明の化合物およびそれを製造するための合成スキームをさらに記述する（言及は化合物番号について上のスキーム１および２になされる）。これらの実施例は本発明の多様な態様を具体的に説明するために提供され、そして範囲において制限するとみなされない。

化合物５は記述されるとおり（Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｚｅｍｌｉｃｋａ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、２８６−２８９）製造した。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−アリルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（６）。

エタノール（２０ｍＬ）中の化合物５（５０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（６８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。揮発性成分を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離して生成物６（４４５ｍｇ、８２％）を生じた。

Ｍｐ．１６８−１７０℃。［α］^２０ _Ｄ７０．２°（ｃ＝０．４５、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ１．１４−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｓ、２Ｈ）、５．００−５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８８−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｂｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．８、４２．４、６３．７、１１１．０、１１４．２、１１５．４、１３４．７、１３６．８、１５０．４、１５５．４、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）５６７（２Ｍ＋Ｎａ、６０）、３１１（Ｍ＋Ｋ、１５）、２９５（Ｍ＋Ｎａ、５８）、２７３（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、５７．３４；Ｈ、５．９２；Ｎ、３０．８６。実測値：Ｃ、５７．３２；Ｈ、５．８２；Ｎ、３０．９１。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロパルギルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）−シクロプロピリデンメチル］プリン（７）。

エタノール（１８ｍＬ）中の化合物５（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン（２７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間攪拌し、そして攪拌を室温で１６時間継続した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物７（１７５ｍｇ、８５％）を生じた。

Ｍｐ．１９２−１９４℃。［α］^２０ _Ｄ７７．３°（ｃ＝０．４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ１．１５−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．０８（ｂｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．８、２９．３、６３．７、７３．１、８３．０、１１０．９、１１３．６、１１４．４、１３５．１、１５４．８、１６１．１。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）５６３（２Ｍ＋Ｎａ、８０）、２９３（Ｍ＋Ｎａ、１００．０）、２７１（Ｍ＋Ｈ、１８）。Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．２２；Ｎ、３１．０９。実測値：Ｃ、５７．８１；Ｈ、５．３９；Ｎ３１．１１。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロプロピルメチルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（８）。

エタノール（１５ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（３６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物８（２０１ｍｇ、８８％）を生じた。

Ｍｐ．１８０〜１８２℃。［α］^２０ _Ｄ６８．４°（ｃ＝０．２８、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．０６−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚおよび１．６Ｈｚ）、２．０４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．９７（ｂｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ４．０、６．９、１２．０、１９．９、４４．５、６３．７、１１１．１、１１３．６、１１４．１、１３４．６、１５０．３、１５５．５、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）３０９（Ｍ＋Ｎａ、５５）、２８７（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ：５８．７３、Ｈ、６．３４；Ｎ、２９．３５。実測値：Ｃ、５８．９５；Ｈ、６．３３；Ｎ、２９．４３。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（９）。

エタノール（１０ｍＬ）中の化合物５（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（５９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物９（２１５ｍｇ、８０％）を生じた。

Ｍｐ．１５３〜１５５℃。［α］^２０ _Ｄ６７．８°（ｃ＝０．３６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１４−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９４（ｂｓ、２Ｈ）、７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．８、２３．３、４１．４、６３．７、１１１．１、１１３．５、１１４．１、１３４．５、１５０．３、１５４．９、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）５７１（２Ｍ＋Ｎａ、５０）、２９７（Ｍ＋Ｎａ、５０）、２７５（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、５６．９２；Ｈ、６．６１；Ｎ、３０．６４。実測値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、６．４０；Ｎ、３０．７６。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ベンジルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１０）。

エタノール（１５ｍＬ）中の化合物５（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６４５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、ジクロロメタン−メタノール（９７：３）でのクロマトグラフィー後に化合物１０（２４０ｍｇ、７５％）を生じた。

Ｍｐ．１３３〜１３５℃。［α］^２０ _Ｄ６９．７°（ｃ＝０．３５、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９６（ｂｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．９、４３．２、６３．７、１１１．１、１１３．６、１１４．３、１２７．２、１２７．９、１２８．８、１３４．８、１４１．２、１５０．５、１５５．５、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）３４５（Ｍ＋Ｎａ、６０）、３２３（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、６３．３４；Ｈ、５．６３；Ｎ、２６．０７。実測値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、５．６７；Ｎ、２５．９３。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１１）。

エタノール（１５ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびシクロへキシルアミン（６４５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌を伴い１６時間還流した。後処理は実施例５に記述された手順に従い、化合物１１（２０５ｍｇ、８２％）を生じた。

Ｍｐ．１８３〜１８５℃。［α］^２０ _Ｄ８１．２°（ｃ＝０．３４、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．０７−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．６７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．９３（ｂｓ、２Ｈ）、６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．９、２５．８、２５．９、３３．３、４８．６、６３．７、１１１．１、１１３．４、１１４．１、１３４．５、１５０．５、１５４．８、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）３３７（Ｍ＋Ｎａ、３０）、３１５（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、７．０５；Ｎ、２６．７３。実測値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、６．９５；Ｎ、２６．９２。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１２）。

エタノール（１５ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシ）エチルアミン（２５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、ジクロロメタン−メタノール（９：１）を使用するクロマトグラフィー後に化合物１２（１７１ｍｇ、７７％）を生じた。

Ｍｐ．１５０〜１５３℃。［α］^２０ _Ｄ７６．８°（ｃ＝０．３２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚおよび５．６Ｈｚ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｓ、２Ｈ）、７．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．８、４３．０、６０．８、６３．７、１１１．１、１１３．７、１１４．３、１３４．８、１５０．３、１５５．７、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）３１５（Ｍ＋Ｋ、１０）、２９９（Ｍ＋Ｎａ、１００）、２７７（Ｍ＋Ｎａ、９５）。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、５．８４；Ｎ、３０．４２。実測値：Ｃ、５２．３６；Ｈ、５．９２；Ｎ、３０．５６。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロポキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１３ａ）。

化合物５（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）および１−プロパノール（６ｍＬ）の混合物を７０〜８０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物１３ａ（１８８ｍｇ、８５％）を生じた。

Ｍｐ．１４７〜１４９℃。［α］^２０ _Ｄ６８．３°（ｃ＝０．４２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１５−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１０．９、１９．９、２２．５、６３．６、６８．０、１１０．８、１１４．１、１１５．２、１３７．１、１５３．３、１６０．８、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＫＣｌ）５７３（２Ｍ＋Ｎａ、１００）、３１４（Ｍ＋Ｋ、１０）、２９８（Ｍ＋Ｎａ、５０）、２７６（Ｍ＋Ｈ、１０）。Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、６．２２；Ｎ、２５．４４。実測値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、６．３９；Ｎ、２５．１８。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ペンチルオキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１３ｂ）。

化合物５（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ペンタノール（０．４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従った。ジクロロメタン−メタノール（９６：４）を使用するクロマトグラフィーは化合物１３ｂ（１５５ｍｇ、８５％）を提供した。

Ｍｐ．１３５〜１３７℃。［α］^２０ _Ｄ７７．７°（ｃ＝０．２６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１６−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１４．６、１９．９、２２．６、２８．３、２８．８、６３．６、６６．４、１１０．８、１１４．１、１１５．２、１３７．０、１５３．３、１６０．８、１６１．２。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）６４５（２Ｍ＋Ｋ、５）、６２９（２Ｍ＋Ｎａ、３０）、６０７（２Ｍ＋Ｈ、８５）、３０４（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、５９．３９；Ｈ、６．９８；Ｎ、２３．０９。実測値：Ｃ、５９．４９；Ｈ、７．０２；Ｎ、２３．１２。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−アリルオキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１４）。

化合物５（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（５ｍＬ）の混合物を６０〜７０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物１４（１７２ｍｇ、７９％）を生じた。

Ｍｐ．１６３〜１６５℃。［α］^２０ _Ｄ６８．４°（ｃ＝０．２３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１．１５−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５および１．８Ｈｚ）、５．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、６．０３−６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、７５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．９、６３．６、６６．８、１１０．８、１１４．０、１１５．４、１１８．８、１３３．９、１３７．３、１５３．４、１６０．６、１６０．７。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）５６９（２Ｍ＋Ｎａ、１００）、２６９（Ｍ＋Ｎａ、４８）、３１２（Ｍ＋Ｋ、１０）、２７４（Ｍ＋Ｈ、１０）。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、５．５３；Ｎ、２５．６３。実測値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、５．４４；Ｎ、２５．５２。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１５）。

１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタノール（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例９に記述された手順に従い、化合物１５（１４２ｍｇ、８２％）を生じた。

Ｍｐ．１２９〜１３０℃。［α］^２０ _Ｄ７４．５°（ｃ＝０．３３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ０．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、０．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１６−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ４．０、６．９、１０．７、１９．９、６３．６、７１．１、１１０．８、１１４．１、１１５．３、１３７．１、１５３．３、１６０．８、１６１．１。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）６１３（Ｍ＋Ｋ、５）、５９７（２Ｍ＋Ｎａ）、１５）、５７５（２Ｍ＋１、２８）、２８８（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、５．９６；Ｎ、２４．３７。実測値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、６．０３；Ｎ、２４．２９。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロピルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１６ａ）。

化合物５（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−プロパンチオール（７５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）の混合物を５０℃で１０時間攪拌した。後処理は実施例１に記述された手順に従い、化合物１６ａ（１０５ｍｇ、７２％）を生じた。

Ｍｐ．１６３〜１６４℃。［α］^２０ _Ｄ７７．３°（ｃ＝０．３９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１６−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１３．９、１９．９、２３．４、３０．０、６３．６、１１０．５、１１５．８、１２４．４、１３８．０、１５０．０、１６０．４、１６０．６。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）６０５（２Ｍ＋Ｎａ、１００）、３１４（Ｍ＋Ｎａ、２８）、２９２（Ｍ＋Ｈ、１０）。Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_５ＯＳの計算値：Ｃ、５３．５９；Ｈ、５．８８；Ｎ、２４．０４；Ｓ、１１．００。実測値：Ｃ、５３．４３；Ｈ、５．８８；Ｎ、２４．３０；Ｓ、１０．８６。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ペンチルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１６ｂ）。

化合物５（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ペンタンチオール（３７４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。後処理は実施例５に記述された手順に従い、化合物１６ｂ（１４１ｍｇ、７５％）を生じた。

Ｍｐ．１４６〜１４７℃。［α］^２０ _Ｄ８２．２°（ｃ＝０．３７、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１７−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．５７（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ７．０、１４．６、１９．９、２２．４、２８．１、２９．６、３１．１、６３．６、１１０．５、１１５．８、１２４．４、１３８．０、１５０．０、１６０．４、１６０．６。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）６６１（２Ｍ＋Ｎａ、２０）、６３９（２Ｍ＋Ｈ、２８）、３２０（Ｍ＋Ｈ、１００）。Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５ＯＳの計算値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、６．６３；Ｎ、２１．９２；Ｓ、１０．０４。実測値：Ｃ、５６．５０；Ｈ、６．７９；Ｎ、２１．８６；Ｓ、９．９６。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−チオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１７）。

メタノール（５０ｍＬ）中の化合物５（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および硫化水素ナトリウム水和物（３．００ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で窒素下に２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、そして溶液のｐＨを酢酸で６に調節した。沈殿物を濾過分離しかつそれを水で洗浄した。メタノール−水（１：１）からの再結晶は化合物１７（２６５ｍｇ、６７％）を生じた。

Ｍｐ．２４０℃（分解）。［α］^２０ _Ｄ９１．０°（ｃ＝０．２６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ１．１７−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１１．９６（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１２５ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．８、６３．４、１１０．５、１１６．８、１２８．６、１３７．９、１４６．８、１５３．９、１７５．７。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）５２１（２Ｍ＋Ｎａ、５０）、２８８（Ｍ＋Ｋ、２０）、２７２（Ｍ＋Ｎａ、１００）、２５０（Ｍ＋Ｈ、１０）。Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_５ＯＳの計算値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、４．４５；Ｎ、２８．０９；Ｓ、１２．８６。実測値：Ｃ、４８．１０；Ｈ、４．６１；Ｎ、２８．２５；Ｓ、１３．０２。

（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン（１８）。

化合物１７（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を水−メタノール（１：１、１００ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（およそ２００ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン−メタノール（９：１）を使用してクロマトグラフィー分離して、化合物１８（６６ｍｇ、４６％）を生じた。

Ｍｐ．１８５〜１８７℃。［α］^２０ _Ｄ７７．７°（ｃ＝０．３０、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．１９−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２および４．６Ｈｚ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００ＭＨｚ）ｐｐｍ ６．９、１９．９、６３．６、１１０．３、１１５．７、１２７．２、１４０．１、１５０．１、１５２．０、１６１．５。ＥＳＩ−ＭＳ（ＮａＣｌ）４５７（２Ｍ＋Ｎａ、２５）、２４０（Ｍ＋Ｎａ、１００）、２１８（Ｍ＋Ｈ、２０）。Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ、５５．２９；Ｈ、５．１０；Ｎ、３２．２４。実測値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、５．１０；Ｎ、３２．１９。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス評価法
細胞およびウイルス。ＫＢ細胞の慣例の増殖および継代を、１０％仔ウシ血清を補充したハンクス塩類［ＭＥＭ（Ｈ）］もしくはアール塩類［ＭＥＭ（Ｅ）］のいずれかを含む最小必須培地（ＭＥＭ）を使用して単層培養物中で実施した。重炭酸ナトリウム濃度は必要とされる緩衝能力に合うように変動させた。二倍体ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）もしくはＭＲＣ−５細胞の培養物を、１０％ウシ胎児血清を含むＭＥＭ（Ｅ）よりなる培地中で増殖させた。細胞は以前に記述された（Ｔｕｒｋ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３１：５４４−５５０（１９８７）とおり、ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液（ＨＢＳ）（Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｃ．，Ｊｒ．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１３０：３０５−３１０（１９６９））中０．０５％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡを使用することにより、慣習的手順に従って２ないし１０倍希釈で継代した。ＨＦＦおよびＭＲＣ−５細胞は２倍希釈でのみ継代した。

ウイルス学的手順。ストックＨＣＭＶは、細胞あたり＜０．０１プラーク形成単位（ｐ．ｆ．ｕ．）の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ．）でＨＦＦ細胞を感染させることにより調製した。細胞増殖培地は、細胞病理学が全細胞にて明らかになるまで（およそ２１日）４日ごとに交換した。上清液をウイルスストックとして保持した。高力価のＨＳＶ−１ストックは、以前に詳述された（Ｔｕｒｋ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３１：５４４−５５０（１９８７）とおり＜０．１のｍ．ｏ．ｉ．でＫＢ細胞を感染させることにより調製した。ウイルス力価は、以前に記述された（Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８：１０１−１０６（１９９０）とおり、ＨＣＭＶについてＨＦＦ細胞の単層培養物およびＨＳＶ−１についてＢＳＣ−１細胞の単層培養物を使用して測定した。簡潔には、ＨＦＦもしくはＢＳＣ−１細胞を９６ウェルクラスター皿に上述されたとおり播き（ｐｌａｎｔ）、そして加湿３％ＣＯ_２−９７％空気雰囲気中３７℃で一夜インキュベートした。翌日、培養物にＨＣＭＶもしくはＨＳＶ−１を接種し、そして９６ウェルプレートの残存する１１の行にわたって連続的に３倍希釈した。培養物を３７℃で２時間インキュベートしてウイルスの吸着を可能にし、そしてその後、ウイルス接種物を０．２ｍＬの新鮮培地で置き換えた。培養物はＨＣＭＶについて７日間、ＨＳＶ−１について２もしくは３日間インキュベートし、培地を除去し、そして細胞のシートを２０％メタノール中０．１％クリスタルバイオレットで染色した。ウェルあたり５ないし２０プラークを生じた希釈を有するウェル中で２０倍拡大下にプラークを数えた。ウイルス力価は以下の式：力価（ｐ．ｆ．ｕ．／ｍＬ）＝プラーク数×５×３^ｎ（式中ｎは、プラークを数えたウェルを感染させるのに使用したウイルスの希釈倍数を表す）に従って計算した。

抗ウイルス活性のアッセイ。（ａ）ＨＣＭＶ。ＨＣＭＶの複製に対する化合物の影響はプラーク減数アッセイを使用して測定した。２４ウェルクラスター皿中のＨＦＦ細胞を、上に詳述された手順を使用して細胞のシート１ｃｍ^２あたりおよそ１００ｐ．ｆ．ｕ．のＨＣＭＶに感染させた。ウイルス吸着後、増殖培地に溶解した化合物を３ないし６種の選択された濃度で二重のウェルに添加した。３７℃で７ないし１０日間のインキュベーション後に、細胞のシートを固定し、クリスタルバイオレットで染色し、そして顕微鏡的プラークを上述されたとおり数えた。薬物の影響は、薬物の非存在下で観察されたプラークの数に比較して各薬物濃度の存在下での数の減少のパーセントとして計算した。ガンシクロビル（ＧＣＶ）を全実験で陽性対照として使用した。

ＨＣＭＶの複製に対する化合物の影響は収量低下アッセイを使用してもまた測定した。ＨＦＦ細胞を上述されたとおり９６ウェルクラスター皿に播き、一夜インキュベートし、培地を除去し、そして、別の場所に報告されたとおり細胞あたり０．５ないし１ｐ．ｆ．ｕ．のｍ．ｏ．ｉ．で培養物にＨＣＭＶを接種した。ウイルス吸着後、試験化合物を含有する０．２ｍＬの新鮮培地で接種物を置き換えた。１２ウェルの最初の列は干渉しないまま残し、そしてウイルス対照としてはたらいた。第２列の各ウェルは所望の最終濃度の３倍の試験化合物を含む追加の０．１ｍＬの培地を受領した。１２ウェルの内容物を反復したピペット操作により混合し、そしてその後残りのウェルに沿って連続的に３倍希釈した。この様式で、６種の化合物を１００μＭから０．１４μＭまでの濃度で単一プレート上で二重で試験することが可能であった。プレートを３７℃で７日間インキュベートし、１周期の凍結および融解にかけ；所定の行の８ウェルのそれぞれからのアリコートをＨＦＦ細胞の新鮮な９６ウェル単層培養物の第１行に移した。内容物を混合しそして二次プレートの残りの１１の行にわたって連続的に３倍希釈した。元の一次プレートの各行をこの様式で個別のプレートにわたって希釈した。培養物をインキュベートし、プラークを数え、そして上述されたとおり力価を計算した。

抗ウイルス活性のアッセイ。（ｂ）ＨＳＶ−１。酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用してＨＳＶ−１を検出した。９６ウェルクラスター皿に、ウェルあたり２００μＬのＭＥＭ（Ｅ）および１０％仔ウシ血清の総容量中にウェルあたり１０，０００細胞のＢＳＣ−１細胞を播いた。３７℃での一夜インキュベーション後に、薬物およびＨＳＶ−１を１００ＰＦＵ／ウェルの率で添加した。ＥＬＩＳＡプレートをウェルあたり２００μＬのＨＢＳ中１０％仔ウシ血清および０．０５％トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）でブロッキングした。３０分間のインキュベーションの後にブロッキング剤をＨＢＳ−Ｔで２回すすいだ。ＨＢＳ−Ｆ中のＡＰ結合ウサギ抗ＨＳＶ−１抗体の４００倍希釈物を添加した。プレートを接着性シートで封止し、そして振とう機（ｒｏｃｋｅｒ）上で３７℃で１時間インキュベートした。プレートを、ウェルあたり１００μＬのｐ−ニトロフェニルリン酸を含有する基質溶液で暗所で発色させた。プレートを４９２ｎｍで読み取った。薬物の影響は、薬物の非存在下で得られた力価に比較して各薬物濃度の存在下でのウイルスの減少のパーセントとして計算した。アシクロビルを全実験で陽性対照として使用した。

細胞傷害性アッセイ。２種の異なるアッセイを使用して、われわれが以前に詳述したところの選択された化合物の細胞傷害性を探究した。
（ｉ）静止期ＨＦＦ細胞で生じられる細胞傷害性を、ウイルスにより冒されていなかったプラークアッセイで使用した細胞の顕微鏡検査により決定した。
（ｉｉ）ＫＢ細胞の２集団の倍加の間の化合物の影響を、クリスタルバイオレット染色および染色された細胞から溶出される色素の分光測光的定量により決定した（Ｔｕｒｋ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３５：１０６０−１０６５（１９９１）。

データ解析。用量−応答関係は、対数薬物濃度に対する先行する節で生じられたパラメータの阻害パーセントを直線回帰させることにより構築した。５０パーセント阻害（ＩＣ_５０）濃度を回帰直線から計算した。陽性対照（ＨＳＶ−１についてアシクロビル、ＨＣＭＶについてガンシクロビル、および細胞傷害性について２−アセチルピリジンチオセミカルバゾン）を含有するサンプルを全アッセイで使用した。アッセイの組からの結果は、陽性対照による阻害が＞±１．５標準偏差だけその平均応答から逸脱した場合に排除した。

試験結果。実施例１〜１８で製造した化合物はヘルペスウイルスに対する有意の活性を表す。本発明の化合物が、上述された方法により宿主細胞としてＨＦＦを使用するプラーク減数アッセイにより測定されるとおりＨＣＭＶの複製を強く阻害し、かつ、それらはまた酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定されるとおりＨＳＶ−１の複製も阻害することが見出された。

本発明の化合物はまた、上述された方法に従ってＨＦＦを使用およびＫＢ細胞の培養物中で細胞傷害性についても試験した。これらの試験は、試験された化合物の細胞傷害性の完全な欠如を示している。

スキーム１は本発明の数種の化合物の具体的に説明する合成である。 スキーム２は本発明の数種の化合物の具体的に説明する合成である。

Claims (10)

1. 式：
   

   

   ［式中、Ｂが、６位においてＳＲ_３で置換された２−アミノプリン−９−イルであり；
   式中、
   Ｒ_３が、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される］
   を有する化合物。
2. Ｂが、６位においてＳＲ_３で置換された２−アミノプリン−９−イルであり；
   式中、
   Ｒ_３が、Ｃ_２−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８アルキニルおよびＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
3. Ｂが、６位においてＳＲ_３で置換された２−アミノプリン−９−イルであり；
   式中、
   Ｒ_３が、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル（そのいずれも分枝状もしくは非分枝状であってよく、かつ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールよりなる群の１種もしくはそれ以上のメンバーで場合によっては置換されてよい）よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
4. （Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−プロピルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリンおよび（Ｚ，Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−ペンチルチオ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリンよりなる群から選択される抗ウイルス化合物。
5. 請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
6. 請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物又はその組合せを含有する、ウイルスに感染した哺乳動物の治療剤。
7. 前記哺乳動物がヒトである、請求項６記載のウイルスに感染した哺乳動物の治療剤。
8. 前記ウイルスが、ヒトサイトメガロウイルス、および単純疱疹ウイルスよりなる群から選択される、請求項６記載のウイルスに感染した哺乳動物の治療剤。
9. 付加的な化合物をさらに含んでなる、請求項６記載のウイルスに感染した哺乳動物の治療剤。
10. 前記付加的な化合物が、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣおよびｄ４Ｔならびにそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項９記載のウイルスに感染した哺乳動物の治療剤。

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