FI102680B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102680B
FI102680B FI894545A FI894545A FI102680B FI 102680 B FI102680 B FI 102680B FI 894545 A FI894545 A FI 894545A FI 894545 A FI894545 A FI 894545A FI 102680 B FI102680 B FI 102680B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methanol
amino
group
substituted
mmol
Prior art date
Application number
FI894545A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894545A (fi
FI102680B1 (fi
FI894545A0 (fi
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI894545A0 publication Critical patent/FI894545A0/fi
Publication of FI894545A publication Critical patent/FI894545A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102680B1 publication Critical patent/FI102680B1/fi
Publication of FI102680B publication Critical patent/FI102680B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

102680
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriini-nukleosidien valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 893 113 5
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten puriininukleosidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten valmistamiseksi, 10
Af" V R3 u)
15 R
jossa kaavassa R1 on “O * 'Ό* Ό' 20 ja R2 on haarautunut tai suoraketjuinen Cj.g-alkoksiryhmä, joka voi olla substituoitu C1.6-alkoksilla tai C3.6-sykloal-kyylillä; C3.6-sykloalkyyli; C3.8-sykloalkyylioksi; aryyli-oksi; aralkyyli- tai aralkyylioksiryhmä, jossa aryyliryh-25 mä voi olla substituoitu C^-alkyylillä, hydroksilla tai halogeenilla; C!_6-alkenyylitio; C3.6-sykloalkyylitio; Cj.g-alkyylitio; aryylitio- tai aralkyylitioryhmä, jossa aryyliryhmä voi olla substituoitu C1.4-alkyylillä, hydroksilla, halogeenilla tai nitrolla; tai R2 on heterosyklinen 30 ryhmä, joka sisältää happiatomin tai yhden tai kaksi typ- » 1 piatomia ja 3 - 7 hiiliatomia, jolloin renkaassa voi olla kaksoissidoksia, ja joka voi sisältää yhden tai useamman heteroatomin, jotka on valittu rikistä ja hapesta, ja jolloin rengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 35 C1.4-alkyyli- tai hydroksiryhmällä tai halogeenilla, C3_6-sykloalkyylitiolla tai aralkyylitiolla, jossa aryyliryhmä 2 102680 voi olla substituoitu C1.4-alkyylillä, hydroksilla tai halogeenilla; tai R2 on imidatsolyylitioryhmä, jossa imid-atsolyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu C^-alkyylistä ja 5 nitrolla substituoidusta C:stä; tai R2 on aminoryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu C^-alkyylistä, C^g-alk-oksista, Ci-g-hydroksialkyylistä, C3.7-sykloalkyylistä, joka voi olla substituoitu C^-alkyylillä, aryylistä, aralkyy-10 listä, jossa aryyliryhmä voi olla substituoitu C1_4-alkyy-lillä, hydroksilla tai halogeenilla, tai allyylistä, joka voi olla substituoitu mono- tai dialkyyli- tai alkoksiryh-millä; ja R3 on vety, amino tai C^g-alkyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia virusinfektioiden hoidossa ja 15 ehkäisemisessä.
AIDS on immunosuppressiivinen tai immuniteettia tuhoava tauti, joka altistaa kohteensa tappaville opportunistisille infektioille. AIDS on tyypillisesti liittynyt progressiiviseen T-solujen määrän vähenemiseen, erikoises-20 ti helper-inducer-alaryhmään, jolla on OKT4 pintamarkkeri.
Ihmisen immuunipuutosvirus (HIV) on toistettavasti eristetty potilailta, joilla on AIDS tai oireet, jotka usein edeltävät AIDS'ia. HIV on soluja tuhoava ja tuntuu paremmin infektoivan ja tuhoavan T-soluja, joilla on OKT4 25 markkeri, ja nyt on yleisesti havaittu, että HIV on AIDS'in etiologinen aiheuttaja.
Sen jälkeen, kun havaittiin, että HIV on AIDS'in etiologinen aiheuttaja, on tehty lukuisia ehdotuksia HIV:n vastaisista kemoterapeuttisista aineista, jotka voisivat 30 olla tehokkaita hoidettaessa AIDS'sta kärsiviä potilaita.
^ Niin ollen esimerkiksi EP-patentti numero 196 185 kuvaa 3'-atsido-3'-deoksitymidiinin (jolla on hyväksytty nimi zidovudiini), sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset ja niiden käytön ihmisen retrovirusinfektioiden 35 hoidossa, sisältäen AIDS'in ja siihen liittyvät kliiniset tilat. Vince et ai., Antiviral Research, 5) (1/2), 120 (1988) kuvaavat tietyt karboksyylipuriininukleosidit (eri- 3 102680 koisesti (±)-9-(cis-4-(hydroksimetyyli)-2-syklopentenyy-li)guaniinin) ja niiden käytön HlV:iä vastaan. Hepatiitti B virus (HBV) on maailmanlaajuisesti erittäin merkityksel-. linen viruspatogeeni. Se on yleisin Aasian maissa ja ylei- 5 nen Saharan eteläpuoleisessa Afrikassa. Virus on etiologi-sesti liittynyt primaariseen hepatosellulaariseen karsi noomaan ja sen oletetaan aiheuttavan 80 % maailman maksasyövistä. Yhdysvalloissa useampi kuin 10000 ihmistä joutuu sairaalaan vuosittain HBV-taudin vuoksi, keskimäärin 10 250 kuolee nopeasti kehittyvään tautiin.
Yhdysvalloissa on tällä hetkellä arviolta 500000 -1 miljoona infektion kantajaa. Krooninen aktiivinen hepatiitti kehittyy yli 25 % kantajista ja usein etenee kirroosiin. On arvioitu, että 5000 ihmistä kuolee HBVreen 15 liittyneeseen kirroosiin joka vuosi USArssa ja että ehkä 1000 kuolee HBVreen liittyneeseen maksasyöpään. Vaikka käytössä on yleismaailmallinen HBV-rokote, tarve tehokkaista HBV:n vastaisista yhdisteistä jatkuu. Jatkuvasti infektoituneiden kantajien suuri määrä, arviolta 220 mil-20 joonaa maailmanlaajuisesti, ei saa mitään hyötyä rokotuksesta ja sillä on suuri riski saada HBV:n indusoima mak-satauti. Tämä kantajapopulaatio toimii herkkien yksilöiden infektiolähteenä saaden aikaan yhtämittaisia tautitapauksia varsinkin endeemisillä alueilla tai korkean riskin 25 omaavissa ryhmissä, kuten suonen sisäisiä huumeita käyttävillä ja homoseksuaaleilla. Näin ollen on olemassa suuri tarve tehokkaista viruksen vastaisista aineista sekä kontrolloimaan kroonisia infektioita että alentamaan hepato-sellulaarisen karsinooman etenemistä.
30 HBV virusinfektion kliiniset vaikutukset vaihtele- vat päänsäryn, kuumeen, pahoinvoinnin, kuvotuksen, oksennuksen, laihtumisen ja vatsakipujen välillä. Viruksen rep-likaatiota säätelee yleensä immuuniresponssi niin, että parantuminen kestää viikoista kuukausiin ihmisillä, mutta 35 infektio voi olla vakavampi johtaen jatkuvaan krooniseen maksatautiin, kuten yllä on esitetty. "Viral Infections of 4 102680
Humans" (toinen painos, toim. Evans, A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York), kappale 12, kuvaa hiukan yksityiskohtaisemmin virusperäisten hepatiitti-infektioiden etiologiaa.
5 Hepatiitti B virus (HBV) on pieni DNA:ta sisältävä virus, joka infektoi ihmisiä. Se kuuluu jäsenenä läheisesti toisilleen sukua olevien virusten luokkaan, joka tunnetaan hepadnaviruksina, jonka luokan kukin jäsen selektiivisesti infektoi joko nisäkäs- tai lintuisäntiä, kuten 10 metsämurmelia ja ankkaa. Viimeaikaiset tutkimukset hepad-navirusten genomin replikaatiomekanismista osoittavat RNA-välimuodon käänteisen transkription tärkeyden antaen olettaa, että käänteistranskriptaasi on looginen kemoterapeut-tinen kohde.
15 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset puriininuk- leosidianalogit, jotka sisältävät tyydyttymättömän kar-bosyklisen renkaan, ovat käyttökelpoisia virusinfektioiden, esimerkiksi hepatiitti B virus- ja retrovirusinfek-tioiden, erityisesti AIDS'in, hoidossa tai ehkäisyssä.
20 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös yhdis teiden eri optiset ja geometriset isomeerit joko yksinään tai sekoituksena.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on kaavan A mukainen ryhmä. Edullisia ovat myös 25 yhdisteet, joissa R2 on C1.6-alkoksi, esimerkiksi metoksi tai butoksi, tai R2 on aminoryhmä, joka on substituoitu C3.6-sykloalkyylillä (esimerkiksi syklopropyyli tai syklobu-tyyli) tai R2 on C^-alkenyyli- tai alkyylitio (esim. al-lyylitio).
30 Edullinen kaavan (I) mukainen alaryhmä on seuraava: R7- N - R6 35 LL·/ R1 5 102680 jossa R1 on . *0 * “O “O · R3 on vety, amino tai C1_6-alkyyli (esim. metyyli); R6 on C3.7-sykloalkyyli (edullisesti C3.6-sykloalkyyli, esim. syk-10 lopropyyli, syklobutyyli tai syklopentyyli); ja R7 on vety tai substituentti, joka on valittu C^g-alkyylistä (esim. metyyli tai etyyli), Cx.6-alkoksista (esim. metoksi), Cj.g-hydroksialkyylistä (esim. hydroksietyyli), C3_7-sykloal-kyylistä (edullisesti C3_6-sykloalkyylistä, esim. syklopro-15 pyyli, syklobutyyli tai syklopentyyli) vaihtoehtoisesti substituoitu Cj.g-alkyylillä (esim. syklopropyy lime tyyli), aryylistä (esim. fenyyli), aralkyylistä (esim. bentsyyli), jossa aryyli voi vaihtoehtoisesti olla substituoitu alkyylillä, hydroksilla tai halogeenilla, allyylistä vaih-20 toehtoisesti substituoitu mono- tai dialkyyli- tai alkok-siryhmillä (esim. dimetyyliallyyli); tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen.
R1 on edullisesti kaavan A mukainen ryhmä, R3 on vety, R6 on C3_6-sykloalkyyli ja R7 on vetyatomi.
·· 25 Edullisimmat isomeerit ovat niitä, joissa hydrok- simetyyliryhmä on cis-asemassa puriiniin nähden kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 on kaavan A mukainen ryhmä.
Erikoisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 30 ovat: .· a) (±)-cis-4-(2-amino-6-(syklopropylamino)-9H-pu- rin-9-yy1i)-2-syklopenteeni-1-metanoii; b)(±)-cis-4-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanoli; 35 c) (±)-cis-4-(2-amino-6-etoksi-9H-purin-9-yyli)-2- syklopenteeni-l-metanoli; 6 102680 d) (±)-cis-4-(2-amino-6-isopropoksi-9H-purin-9-yy1i)-2-syklopenteeni-1-metanoli; e) (±)-cis-4-(2-amino-6-( etyylitio)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli; 5 f) (±) -cis-4- (6- (allyltio) -2-amino-9H-purin-9-yyli) - 2-syklopenteeni-1-metanoii; g) (±)-cis-4-(2-amino-6-butoksi-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli; h) (± )-cis-4-(2-amino-6-syklopentyloksi-9H-purin-9- 10 yyli)-2-syklopenteeni-l-metanoli; i ) (±)-cis-4-(6-(allylamino)-2-amino-9H-purin-9- yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli; j ) (±)-cis-4-(2-amino-6-propoksi-9H-purin-9-yyli)- 2-syklopenteeni-1-metanoli; 15 k) (±)-cis-4-(2-amino-6-(syklopropyylimetyyliami- no)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli; l) (±)-cis-4-(2-amino-6-syklobutyyliamino-9ii-purin- 9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli; ja m) (±)-cis-4-(2-amino-6-(isobutyylitio)-9H-purin-9- 20 yyli)-2-syklopenteeni-l-metanoli;
Esimerkkejä rovirusinfektioista, joita voidaan hoitaa tai ehkäistä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, ovat ihmisen retrovirusinfektiot, kuten ihmisen immuunipuutosvi-rus- (HIV), HIV-2- ja ihmisen T-solulymfotrooppivirusin-25 fektiot (HLTV), esim. HTLV-1- tai HTLV-2-infektiot. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erikoisen käyttökelpoisia AIDS'in ja siihen liittyvien kliinisten tilojen, kuten AIDS'iin liittyvän kompleksin (ARC), progressiivisen yleistyneen lymfadenopatian (PGL), AIDS'iin liittyvien 30 neurologisten tilojen, kuten multippeliskleroosin tai trooppisen parapareesin, HIV-vasta-ainepositiivisten tilojen ja HIV-positiivisten tilojen, Kaposin sarkooman ja trombosytopenisen purppuran, hoidossa ja ehkäisyssä. Yhdisteitä voidaan myös käyttää psoriasiksen hoidossa ja 35 ehkäisyssä.
, 102680 "Farmaseuttisesti hyväksyttävällä johdannaisella" tarkoitetaan mitä tahansa farmaseuttisesti tai farmakologisesti hyväksyttävää kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, esteriä, sellaisen esterin suolaa, tai mitä tahansa muuta 5 yhdistettä, joka annettaessa vastaanottajalle kykenee aiheuttamaan (suoraan tai epäsuoraan) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen viruksen vastaisesti aktiivisen metabolii-tin tai jäännöksen, syntymisen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisia estereitä 10 ovat karboksyylihappoesterit, joissa ei-karboksyyliosa esteriryhmässä on valittu suoran tai haaroittuneen ketjun omaavasta alkyylistä, esim. n-propyylistä, t-butyylistä, n-butyylistä, alkoksialkyylistä (esim. metoksimetyyli), aralkyylistä (esim. bentsyyli), aryloksialkyylistä (esim.
15 fenoksimetyyli), aryylistä (esim. fenyyli vaihtoehtoisesti substituoituna halogeenilla, C1.4-alkyylillä tai C^-alkok-silla tai aminolla); sulfonaattiestereistä, kuten alkyyli-tai aralkyylisulfonyylistä (esim. metaanisulfonyyli); aminohappoestereistä (esim. L-valyyli tai L-isoleusyyli); 20 ja mono-, di- tai trifosfaattiestereistä. Fosfaattiesterit voivat olla esteröityjä esimerkiksi substituentilla CH3(CH2)n, jossa n on valittu 0 - 20.
Yllä kuvattujen estereiden suhteen, jollei muuta ole spesifioitu, mikä tahansa läsnä oleva alkyyliosa si-25 sältää edullisesti 1-18 hiiliatomia, erikoisesti 1-4 hiiliatomia. Mikä tahansa sellaisissa estereissä läsnäoleva aryyliosa sisältää edullisesti fenyyliryhmän.
Edellä mainitut yhdisteet käsittävät myös yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
30 Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti v hyväksyttävien suolojen ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien johdannaisten esimerkit käsittävät emäksiset suolat, esim. saatu sopivasta emäksestä, kuten alkalime-tallista (esim. natrium), alkalisesta maa-alkalimetal-35 lisuolasta (esim. magnesium), ammoniumista ja NW/:sta (jossa W on C1.4-alkyyli). Vetyatomin tai aminoryhmän fysio- β 102680 logisesti hyväksyttävät suolat käsittävät orgaanisten kar-boksyylihappojen, kuten etikka-, maito-, viini-, omena-, isetioni-, laktobioni- ja meripihkahapon suolat; orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 5 bentseenisulfoni- ja p-tolueenisulfonihapot ja epäorgaani set hapot, kuten suola-, rikki-, fosfori- ja sulfamiini-hapot. Hydroksiryhmän omaavan yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävät suolat käsittävät mainitun yhdisteen anionin yhdessä sopivan kationin, kuten Na+, NH/, ja NW4* (jossa W 10 on C1.4-alkyyliryhmä), kanssa.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia voidaan käyttää yhdessä muiden terapeuttisten aineiden kanssa em. infektioiden tai tilojen hoidossa ja ehkäisyssä. Esimerkkejä muista tera-15 peuttisista aineista ovat 3'-atsido-3'-deoksitymidiini (zidovudiini), 2',3'-dideoksinukleosidit, kuten 2’,3'-di-deoksisytidiini, 2',3'-dideoksiadenosiini ja 2',3'-dide- oksiinosiini, asykliset nukleosidit (esim. asyklovir), interferonit, kuten alfa-interferoni, munuaiserityksen 20 inhibiittorit, kuten probenisidi, nukleosidikuljetuksen inhibiittorit, kuten dipyridamoli, kuin myös immunomodu-laattorit, kuten interleukiini II ja granulosyyttien pesä-kekasvua stimuloivat tekijät, jotka ovat tehokkaita virusinfektioiden tai niihin liittyvien tilojen hoidossa ja 25 ehkäisyssä. Sellaisen yhdistelmäterapian osayhdisteet voi daan antaa yhtäaikaa, molemmat erikseen tai yhdistettyinä formulaatioina, tai eri aikoina, esim. peräkkäin niin, että yhdistetty vaikutus saadaan aikaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa terapiaa 30 varten mitä tahansa sopivaa reittiä käyttäen, sisältäen suun, peräsuolen, nenän, paikallisen (sisältäen poskeen ja kielen alle annon), emättimen ja parenteraalisen (sisältäen ihonalaisen, lihaksen sisäisen, laskimon sisäisen ja ihon sisäisen annon). On huomattava, että suositeltava 35 reitti vaihtelee vastaanottajan tilan ja iän, infektion luonteen ja valitun aktiivisen aineksen mukaan.
9 102680
Yleisesti sopiva annos on välillä 3,0 - 120 mg per kilogramma vastaanottajan kehon painoa päivässä, mieluummin välillä 6 - 90 mg per kilogramma kehon painoa päivässä ja mieluiten välillä 15 - 60 mg per kilogramma kehon pai-5 noa päivässä. Haluttu annos annetaan mieluiten kahtena, kolmena, neljänä, viitenä, kuutena tai useampana ala-annoksena, jotka annetaan sopivin väliajoin päivän aikana. Nämä ala-annokset voidaan antaa yksikköannosmäärinä, esimerkiksi sisältäen 10 - 1500 mg, mieluummin 20 - 1000 mg 10 ja mieluiten 50 - 700 mg aktiivista ainesta per yksikköan-nosmuoto.
Aktiivinen aines pitäisi ideaalisesti antaa niin, että aktiivisen yhdisteen plasmakonsentraatioiden huipuksi saadaan noin 1 - noin 75 μΜ, mieluummin noin 2 - noin 50 15 μΜ, mieluiten noin 3 - noin 30 μΜ. Tämä voidaan saavuttaa esimerkiksi injektoimalla laskimoon 0,1-5 % liuos ak tiivista ainesta, edullisimmin suolaliuoksessa, tai antamalla suun kautta pillerinä, joka sisältää noin 1 - noin 100 mg/kg aktiivista ainesta. Halutut veriarvot voidaan 20 pitää yllä jatkuvalla infuusiolla noin 0,01 - noin 5,0 mg/kg/tunti tai ajoittaisilla infuusioilla sisältäen noin 0,4 - noin 15 mg/kg aktiivista ainesta.
Samalla kun on mahdollista antaa aktiivista ainesta yksinään, on suositeltavaa antaa se farmaseuttisena formu-25 laationa. Farmaseuttiset formulaatiot sisältävät ainakin yhden aktiivisen aineksen, kuten yllä on määritelty, yhdessä yhden tai useamman hyväksyttävän kantajan ja vaihtoehtoisesti muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Kunkin kantajan pitää olla "hyväksyttävä" siinä mielessä, että 30 sen täytyy olla yhteensopiva muiden formulaation ainesten j kanssa eikä saa olla potilaalle haitallinen. Formulaatiot sisältävät ne, jotka ovat sopivia suun kautta antoa, peräsuolen kautta antoa, nenän kautta antoa, paikallista antoa (sisältäen poskeen ja kielen alle annon), emättimen 35 kautta antoa tai parenteraalista (sisältäen ihon alaisen, 10 102680 lihaksen sisäisen, laskimon sisäisen ja ihon sisäisen annon) antoa varten. Formulaatiot voidaan helposti antaa yksikköannosmuotona ja voidaan valmistaa millä tahansa menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja farmasian alal-5 la. Sellaiset menetelmät sisältävät vaiheen, jossa aktiivinen aines tuodaan yhteen kantajan kanssa, joka kantaja tuo mukaan yhden tai useamman lisäaineksen. Yleisesti formulaatiot valmistetaan tuomalla aktiivinen aines kauttaaltaan läheisesti yhteen nestemäisten kantajien tai hienoja-10 koisten kiinteiden kantajien tai molempien kanssa ja sitten, jos tarpeellista, muovaamalla tuote.
Formulaatiot suun kautta antoa varten voidaan kuvata erillisinä yksiköinä, kuten kapseleina, säiliöinä tai tabletteina kukin sisältäen etukäteen määrätyn määrän ak-15 tiivistä ainesta; jauheena tai jyväsinä; liuoksena tai suspensiona vesipohjaisessa tai vedettömässä nesteessä; tai öljy-vesi neste-emulsiona tai vesi-öljy neste-emulsiona. Aktiivinen aines voidaan myös antaa pillerinä, lääke-puurona tai tahnana.
20 Tabletti voidaan tehdä puristamalla tai valamalla vaihtoehtoisesti yhden tai useamman lisäaineksen kanssa. Puristetut tabletit voidaan tehdä puristamalla vapaasti juoksevaa aktiivisen aineksen muotoa, kuten jauhetta tai jyväsiä, sopivassa koneessa, joka vapaasti juokseva muoto 25 voi vaihtoehtoisesti olla sekoitettu sitojan (esim. povi-doni, gelatiini, hydroksipropyylimetyyliselluloosa), liu-kastusaineen, inertin laimentimen, säilöntäaineen, hajottajan (esim. natriumtärkkelysglykollaatti, ristisidottu povidoni, ristisidottu natriumkarboksimetyyliselluloosa), 30 pinta-aktiivisen aineen tai dispersoivan aineen kanssa.
; Valetut tabletit voidaan tehdä valamalla jauhettu yhdis- teseos, joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimen-timella, sopivassa koneessa. Tabletit voivat olla vaihtoehtoisesti päällystetty tai uurrettu ja voivat olla for-35 muloituja niin, että ne sallivat niissä olevan aktiivisen 11 102680 aineksen hitaan tai säädellyn vapautumisen käyttäen esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosaa vaihtelevina suhteina saamaan aikaan haluttu vapautusprofiili. Tabletit voidaan vaihtoehtoisesti antaa suolipäällystyksellä, jotta 5 saadaan aikaan vapautuminen mahan muissa osissa kuin mahalaukussa. Tämä on erityisen edullista puriininukleosidi-johdannaisille, koska sellaiset yhdisteet ovat herkkiä happohydrolyysille.
Formulaatiot, jotka ovat sopivia suun paikalliselle 10 annolle, käsittävät tabletit, jotka koostuvat aktiivisesta aineksesta maustetussa pohjassa, tavallisesti sakkaroosissa ja akaasiassa tai traganttikumissa; pastillit, jotka koostuvat aktiivisesta aineksesta inertissä pohjassa, kuten gelatiinissa ja glyseriinissä tai sakkaroosissa ja 15 akaasiassa; ja suuvedet, jotka koostuvat aktiivisesta aineksesta sopivassa nestemäisessä kantajassa.
Formulaatiot peräsuoliantoa varten voidaan kuvata peräpuikkona, jossa on sopiva pohja koostuen esimerkiksi kaakaovoista tai salisylaatista.
20 Formulaatiot, jotka ovat sopivia emätinantoa var ten, voidaan kuvata pessaari-, tamponi-, voide-, geeli-, tahna-, vaahto- tai suihkeformulaatioina, jotka sisältävät aktiivisen aineksen lisäksi sellaisia kantajia kuin alalla tunnetaan olevan sopivia.
25 Formulaatiot, jotka ovat sopivia parenteraalista antoa varten, sisältävät vesipohjaiset ja vedettömät isotoniset steriilit injektioliuokset, jotka voivat sisältää hapetuksenestoaineita, puskureita, bakteriostaatteja ja liuoksia, jotka tekevät formulaation isotoniseksi aiotun 30 vastaanottajan veren kanssa; ja vesipohjaiset ja vedettömät steriilit suspensiot, jotka voivat sisältää suspendoi-via aineita ja sakeutusaineita. Formulaatiot voidaan antaa yksikköannoksisissa tai moniannoksisissa suljetuissa säiliöissä, esimerkiksi ampulleissa tai pienissä lääkepul-35 loissa, ja niitä voidaan varastoida kylmäkuivatussa (lyö- 12 102680 filisoidussa) muodossa vaatien vain steriilin nestemäisen kantajan, esimerkiksi injektioveden, lisäyksen juuri ennen käyttöä. Valmistamattomat injektioliuokset voidaan tehdä sellaisista steriileistä jauheista, jyväsistä ja table-5 teista, jotka on kuvattu aiemmin.
Suositeltavat yksikköannosformulaatiot ovat niitä, jotka sisältävät aktiivisen aineksen päivittäisen annoksen tai yksikön, päivittäisen ala-annoksen, kuten tässä on yllä lueteltu, tai niiden sopivan fraktion.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa käytettäväksi eläinlääketieteellisinä formulaatiomuotoina, jotka voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alalla.
On ymmärrettävä, että erikoisesti yllä mainittujen 15 ainesten lisäksi formulaatiot voivat sisältää muita aineita, jotka ovat alalla tunnettuja kyseessä olevan formulaa-tion suhteen, esimerkiksi ne, jotka ovat sopivia suun kautta antoa varten, voivat sisältää sellaisia lisäaineita, kuten makeuttajia, sakeuttajia ja makuaineita.
20 Kaavan 1 mukaisia puriininukleosideja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia voidaan valmistaa siten, että A) yhdistettä, jonka kaava on 25 2 I I \*3 (ii) h2n X ν/\ν/ R1 30 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on mainitun R2-ryhmän prekursoriryhmä, käsitellään aineella tai olosuhteissa, jotka muuttavat Z-prekursoriryhmän halutuksi R2-ryhmäksi; tai Z on tioryhmä, johon voi substituoida so- 35 piva ryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on substituoitu tioryhmä, tai 13 102680 B) yhdiste, jonka kaava on R2 NR, 5 (III) i 1
H2N
i1 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen far-10 maseuttisesti hyväksyttävä johdannainen, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka muodostaa imidatsolirenkaan halutussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, tai i) kun saadaan kaavan (l) mukainen yhdiste, mainittu yhdiste muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi joh- 15 dannaiseksi, tai ii) kun saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen, mainittu johdannainen muutetaan kaavan (I) mukaiseksi emoyhdisteeksi tai edelleen sellaiseksi johdannaiseksi.
20 Menetelmävaihtoehto A) voidaan suorittaa tavanomai sella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Z edustaa lähtevää ryhmää, esim. halo- tai klooriryhmää, esimerkiksi alkalimetallilla (esim. natrium) tai alkalimetallihydridillä (esim. natri-25 umhydridi) ja sopivalla alkoholilla refluksoimalla tai lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 50 °C, edullisesti orgaanisessa liuottimessa.
Kaavan (II) mukaista yhdistettä voidaan käsitellä vaihtoehtoisesti sopivalla amiinilla tai aminohydroklori-30 dilla, jotta saadaan aikaan edellä määritelty substituoitu • < aminoryhmä ref luksoimalla tai lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 50 °C, edullisesti orgaanisen liuottimen, esimerkiksi metanolin tai etanolin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Z on tioryh-35 mä, voidaan käsitellä sopivalla halogenidilla typpiatmos-fäärissä.
14 102680
Menetelmävaihtoehto B) voidaan suorittaa esim. antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida muurahaishapon tai reaktiivisen muurahaishappojohdannaisen, trietyyliortoformaatin tai dietoksimetyyliasetaatin, kans-5 sa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa tai ase- tonitriilissä korotetussa lämpötilassa, edullisesti 75 -90 °C:ssa. Tähän reaktioon on helppo vaikuttaa lisäämällä hiukan enemmän kuin yksi ekvivalentti vahvaa vedetöntä happoa 1.1 ekvivalentin kanssa etaanisulfonihappoa per 10 ekvivalenssi kaavan (III) mukaista yhdistettä, jolloin käytetään matalampia lämpötiloja, 25 °C.
Menetelmässä A) kaavan (II) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kaavan (III) mukainen yhdiste samalla tavalla kuin on yllä kuvattu mene-15 telmässä B).
Muut reagenssit voivat olla käyttökelpoisia kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisoimiseksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3ei ole vety. Esimerkiksi tri-etyyli- tai trimetyyliortoasetaatti etikkahappoanhydridin 20 kanssa 70 - 120 °C:ssa useiden tuntien aikana saa aikaan sen, että R3 = CH3 (katso H.C. Koppel ja R.K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 1457), R3 * NH2 voidaan saada aikaan tekemällä rengas etoksikarbonyyli-isotiosyanaatilla (katso R. Esmail ja F. Kurzer, Synthesis 1975, 301; L.B. Townsend et 25 ai., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 1245). Tämä saa aikaan aluksi sen, että R3 * NHC02 Et, joka sitten hydrolysoidaan emäksessä (esim. vesipohjainen natriumhydroksidi) R3 s NH2:ksi. Renkaan valmistus kaliumetyyliksantaatilla (W.T. Stolle, J.C. Sih, R.S.P. Hsi, J. Label. Compound 30 Radiopharm. 1988, 891) etanolissa 80 °C:ssa saa aikaan sen, * että R3 = SH. SH:n alkylaatio alkyylihalideilla ja emäksellä (esim. kaliumkarbonaatti DMF:ssä) saa aikaan sen, että R3 = SMe, SEt.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa farma-35 seuttisesti hyväksyttäväksi esteriksi antamalla sen reagoida sopivan esteröivän aineen, esim. happohalogenidin 15 102680 tai anhydridin, kanssa. Kaavan (I) mukainen yhdiste, esterit mukaanlukien, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä sopivalla emäksellä. Kaavan (I) mukaisen yh-5 disteen esteri tai suola voidaan muuttaa emoyhdisteeksi esim. hydrolysoimalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optiset ja geometriset isomeerit voidaan jakaa tai eristää tavanomaisella tavalla, esim. kromatografisella erottamisella tai diaste-10 reomeerisinä estereinä, jotka on valmistettu asyloimalla syklopentenyyliosan hydroksyyli sopivilla optisesti aktiivisilla karboksyylihappojohdannaisilla, kuten esim. nap-rokseeni [J. Org. Chem., 51, 1287 (1986)]. Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden syklopentenyyliesiasteet voidaan 15 valmistaa myös optisesti aktiivisten karboksyylihappojen avulla muodostettujen suolojen fraktionaalisella kiteyt-tämisellä (esim. L-viinihappo ja sen johdannaiset). Vaihtoehtoisesti voidaan tehdä entsymaattinen erotus, kuten on kuvattu artikkeleissa J. Med. Chem., 30, 746 (1987) ja J.
20 Med. Chem., 28, 1385 (1985).
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Termillä "aktiivinen aines" esimerkeissä käytetyllä tavalla tarkoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista.
25 Esimerkki 1 (± 1-cls-4-( (2-amino-4-kloori-6-pvrimidinwli )amino 1-2-svk-lopenteeni-l-metanoli cis-4-asetamidosyklopent-2-eenimetyyliasetaattia (S. Daluge ja R. Vince, J. Org. Chem. 1978, 43, 2311) 30 (14,88 g, 0,073 moolia) ja bariumhydroksidioktahydraattia (46,19 g, 0,146 moolia) takaisinvirtautettiin vedessä (300 ml) typen alla 18 tuntia. Tuloksena syntynyt liuos neutraloitiin hiilidioksidilla. Saostuma pestiin vedellä, sitten etanolilla. Yhdistetty suodos-pesuneste haihdutettiin 35 siirapiksi (11,16 g), joka tiivistettiin yhdessä 2-amino- 4,6-diklooripyrimidiinin (23,91 g, 0,146 moolia) ja tri- 102680 16 etyyliamiinin (30,5 ml, 0,219 moolia) kanssa takaisinvir-tauttamalla 1-butanolissa (100 ml) 1,5 tuntia. Kun oli lisätty 1 N NaOH:ia (73 ml), tuloksena syntynyt seos haihdutettiin kuivaksi ja jäljelle jäänyt kiinteä aines liuo-5 tettiin CHCl3:iin (200 ml). Reagoimaton 2-amino-4,6-di-klooripyrimidiini suodatettiin pois ja pestiin kloroformilla (100 ml). Kloroformisuodos-pesuneste konsentroitiin ja kromatografoltiin silikageelipylväässä. Lisäksi pyrimi-diinilähtömateriaalia eluoitiin 2,5 % metanoli-klorofor- 10 millä. Otsikon yhdiste eluoitiin 3,5 % metanoli-klorofor- milla vaikeahkona kiinteänä vaahtona (15,90 g, 91 %); 'H-NMR (Me2S0-d6) 1,15-1,28 ja 2,26-2,41 (2m, 2, CH2), 2,60-2,71 (m, 1,1'-H), 3,4 (m menee päällekkäin H20, CH2OH),
4,625 (t, J-5,3, 1, CH20H), 4,95 (br s, 1, CH-N), 5,67-5,87 15 (m, 2, CH-CH), 6,38 (br s, 1, NH2), 7,12 (br s, 1, NH); MS
(CP)M+1, 241, 243.
Anal, laskettu C10H13N4OCl.O.2H20:lle: C, 48,99,* H, 5,55; N, 22,85; Cl, 14,46.
Löydetty; C, 49,10; H, 5,57; N, 22,81; Cl, 14,40.
20 Esimerkki 2 ii)-cis-A-XXZraminQ-6rJtlOQri5-( (4-kloorifsngyli )atso)-4- pyrimidinyyli)-amino)-2-SYklopenteenl-l-metanoli
Esimerkin 1 (±)-cis-4-((2-amino-4-kloori-6-pyrimi-dinyyli)amino)-2-syklopenteeni-l-metanolia (11,58 g, 48,1 25 mmoolia) ja natriumasetaattitrihydraattia (97 g) liuotettiin jääetikkahappoon (225 ml) ja veteen (225 ml). Kylmä (0, 5 °C) 4-klooribentseenidiatsoniumkloridiliuos valmistettiin 4-kloorianiliinista (6,74 g, 52,8 mmoolia), konsentroidusta suolahaposta (14,7 ml), vedestä (52 ml) ja natri-30 umnitriitistä (4,01 g, 58,2 mmoolia 47 mlissa vettä). Tämä kylmä liuos lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana ensimmäiseen liuokseen. Tuloksena syntynyt keltainen saostuma suodatettiin 18 tunnin kuluttua, pestiin vedellä ja uutettiin etanolilla saaden aikaan otsikon yhdiste tumman kel-35 täisenä jauheena (12,56 g, 69 %), sp. 218-220 °C dec; 'H-NMR (Me2SO-d6) 10,25 (d, 1, NH), 7,69 ja 7,54 (molemmat, ” 102680 J-8,9, C6H4) menee päällekkäin 7,6 (br, 6, NH2), 5,80-5,95 (m, 2, CH-CH), 5,24 (m, 1, CHN), 4,75 (t, 1, CH2OH), 3,41 (t, 1, CH2OH), 3,41 (t, 2, CH2OH), 2,75 (m, 1, CH), 2,41 (m, 1, CH), 1,44-1,53 (m, 1, CH).
5 Anal, laskettu C16H16N6C120: C, 50,67; H, 4,25; N, 22,16; Cl, 18,70.
Löydetty: C, 50,59; H, 4,29; N, 22,10; Cl, 18,66.
Esimerkki 3 (± )-cls-4-( (2.5-diamlnQ-4-kloori-6-pvrimidlnyvli )amino )-2-10 syklopenteeni-1-metanoli
Esimerkin 2 otsikon yhdiste (11,67 g) suspendoitiin etanoliin (235 ml), jääetikkahappoon (30 ml) ja veteen (235 ml). Seosta kuumennettiin takaisinvirtautuksella typen alla. Sinkkipölyä (13,5 g) lisättiin pieninä annoksina 15 30 minuutin aikana, jonka aikana yhdiste liukeni. Reakti ota kuumennettiin lisää 20 minuuttia ja sitten ylimääräinen sinkki suodatettiin pois kuumasta liuoksesta ja se pestiin etanolilla. Suodokset haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden kloroformilla 20 (ll)ja kloroformi:metanolilla/4:1 (1,8 1). Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa saaden otsikon yhdiste punaoranssina öljynä (11,2 g, >100 % saanto). Puhdas näyte saatiin toi
sen pienimittakaavaisen kokeen aikana saaden tuote vaalean 25 keltaisena kiinteänä aineena 76 % saannolla; ^-NMR
(Me2SO-d6) 1,29 ja 2,39 (m, 2, CH2), 2,69 (t, 1, l'-H), 3,37 (d, 2, CH2OH), 3,91 (br, 2, NH2), 4,60 (br, 1, CH2OH), 5,02 (m, 1, CHNH), 5,56 (br s, 2, NH2), 5,74 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 6,36 (d, 1, CHNH).
30 Esimerkki 4 (± )-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-Purin-9-vvli ϊ-2-syklopen- teenl-1-metanoii
Esimerkin 3 otsikon yhdiste (noin 9,7 g) liuotettiin dietoksimetyyliasetaattiin (100 g) ja takaisinvirtau-35 tettiin kaksi vuorokautta. Liuotin poistettiin korkeassa tyhjiössä 50 °C:ssa ja lisättiin dioksaania (40 ml) ja 0,5 18 102680 N HCl:a (60 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,25 tuntia ja sitten jäähdytettiin. Reaktio neutraloitiin pH 7:ään kylmällä 5 N natriumhydroksidilla ja sitten se uutettiin kloroformi:metanolilla/3:1 useita kerto-5 ja. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelipylväässä, eluoimalla CHC13:2 % MeOH:lla saaden 3,7 g (46 % saanto) otsikon yhdistettä, sp. 138-139 °C. XH-NMR (Me2SO-d6) 1,63 ja 2,61 (m, 2, CH2), 10 2,87 (m, 1, 1 ’ -H), 3,44 (d, 2, CH2OH), 5,44 (m, 1, CH-N), 5,89 (m, 1, =CH), 6,14 (m, 1, =CH), 6,82 (br s, 2, NH2), 8,02 (s, 1, 8-H), (CH2OH:ta ei havaittu - H20-piikin alla) uv: pH 1 lambda max 315 (7370), 218 (26200); lambda sh 239,5 (5650), pH 7,4 lambda max 307 (8000), 245,5 (4600), 15 223 (26400). MS (El) 265,267 (m) (Cl) 266,268 (m+1).
Anal, laskettu C^H^NsClO^HjOrlle: C, 43,79; H, 5,35; N, 23,21; Cl, 11,75.
Löydetty: C, 43,67; H, 5,29; N, 23,05; Cl, 11,70.
Esimerkki 5 20 (t) -cls-4-(2-amlno-6-(syklopropyyliamino)-9H-purln-9- yvli1-2-syklopenteenl-1-metanoi1
Esimerkin 4 otsikon yhdiste (0,50 g) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja lisättiin syklopropyyliamiinia (0,65 ml, 5 ekvivalenttia). Reaktiota takaisinvirtautettiin ty-25 pen alla 6 tuntia. Lisättiin lisää 0,65 ml syklopropyyliamiinia ja reaktiota takaisinvirtautettiin lisää 5,5 tuntia. Liuottimet haihdutettiin ja lisättiin kloroformia (25 ml) ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml). Vesikerrosta uutettiin useita kertoja CHCl3:lla saaden raa-30 katuote. Tämä puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden etyyliasetaatti: 3 % metanoli-liuoksella saaden 0,43 g (80 %) otsikon yhdistettä. Tämä kiteytettiin uudestaan asetonitriilistä saaden 0,30 g tuotetta; sp. 70 °C kutistaa, 85 °C tekee geelimäiseksi; 1H-NMR (Me2SO-d6) 0,56 ja 35 0,63 (2m, 4, CH2CH2), 1,56 ja 2,60 (2m, 2, 5'-CH2), 2,85 (m, 1, 1'-H), 3,02 (m, 1, CH-NH), 3,43 (t, 2, CH20H), 4,71 (t, 19 102680 1, CH2OH), 4,28 (m, 1, 4'-H), 5,77 (s, 2, NH2), 5,84 (m, 1, -CH2), 6,09 (m, 1, -CH), 7,23 (d, 1, NH-CH), 7,58 (s, 1, puriini-8-H); ms (Cl) 287 (m+); uv pH 1: lambda max 296 (12850), 255 (9800), 210,5 (18100); lambda sh 221 (16300), 5 pH 7,4: max 284,5 (14300), 259,5 (8250), 216 (21100).
Anal, laskettu C14H18N60.0.25H20:lle: C, 57,82; H, 6,41; N, 28,90.
Löydetty: C, 57,84; H, 6,45; N, 28,86.
Esimerkki 6 10 ( ±)-cls-4-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-wli1-2-svklopen- teenl-1-metanoll
Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-4-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia liuotettiin (0,53 g, 2,0 mmoolia) metanoliin (25 ml) ja lisättiin liuosta, jossa 15 oli natriumia (0,23 g, 10 mooliekvivalenttia) ja metanolia (20 ml). Kun oli takaisinvirtautettu 1 tunti, liuos jäähdytettiin ja neutraloitiin suolahapolla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelipylväässä. Tuote eluoitiin valkoisena kiinteänä vaahtona (0,44 g) 5 % 20 metanoli-etyyliasetaatilla; 'H-NMR (Me2SO-d6) 1,57 ja 2,60 (molemmat m, 2, CH2), 2,85 (m, 1, l'-H), 3,43 (t, 2, CH2OH), 3,94 (s, 3, OCH3), 4,70 (t, 1, CH20H), 5,42 (m, 1, CH-N), 5,86 ja 6,11 (m, 2, CH-CH), 6,37 (s, 2, NH2), 7,75 (s, 1, puriini-8H).
.. 25 Anal, laskettu C12H15N502.0.05 EtOAc.O.2H2O.O.30MeOH:lle: C, 53,83; H, 6,14; N, 25,11.
Löydetty: C, 53,87; H, 6,09; N, 25,07.
Esimerkki.,7 (± )-cis-4-( 2-amino-6-etoksi-9H-purln-9-vvll 1-2-svklopen-30 teeni-l-metanoli
Pulloon laitettiin etanolia (33 ml) ja natriumia (0,172 g, 7,5 mmoolia). Kun kaikki natrium oli liuennut, lisättiin esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-pu-rin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,40 g, l,5mmoo-35 lia) ja liuosta takaisinvirtautettiin 0,5 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen neutralointia 20 102680 l, 0 N HClrlla. Sitten liuos konsentroitiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:11a, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännökset laitettiin sitten silikageelipylvääseen ja 5 eluoitiin 2 % metanolilla kloroformissa saaden keltaista lasimaista ainetta (0,28 g, 67,8 %), 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,74 (s, 1H, puriini H-8), 6,35 (br s, 2H, NH2), 6,15 ja 6,07 ja 5,91-5,82 (molemmat m, 2H, CH-CH), 5,49-5,35 (br m, 1H, CHN), 4,71 (t, J=5,3 Hz, 1H, OH), 4,43 (a, 10 J-7,0 Hz, OCH2 CH3), 3,50-3,39 (m, 2H, OCH2), 2,95-2,78 (br m, 1H, H-l'), 2,70-2,52 (br m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,68-1,52 (br m, 1H, 0,5 CH2), 1,33 (+, J*7,1 Hz, 3H, CH3).
Anal, laskettu C13H17N502:lie: C, 56,72; H, 6,22; N, 25,44. 15 Löydetty: C, 56,48; H, 6,28; N, 25,20.
Esimerkki 8 (±)-cia-4-(2-amino-6-isopropoksi-9H-purin-9Yyli)-2-SYklo-penteeni-l-metanoli
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis- 20 persio, 240 mg, noin 6 mmoolia), joka pestiin heksaaneilla ennen isopropanolin (20 ml) ja esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metano-lin (0,318 g, 1,19 mmoolia) lisäystä. Tätä liuosta kuumennettiin 75 °C:ssa 2 tuntia ennenkuin sen annettiin jäähtyä 25 huoneen lämpötilaan ja neutraloitiin lisäämällä 1 N HCl:a. Liuos konsentroitiin ja jäännös laitettiin silikageelipylvääseen, joka eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla. Kiteytys etanoli:vedestä noin 1:1 sai aikaan vaikeahkoja kiteitä (265 mg, 77 %) sp. 188-191 °C, Ή-NMR (Me2SO-d6) 30 delta 7,72 (s, 1H, puriini H-8), 6,28 (s, 2H, NH2), 6,09 ja 5,87 (molemmat m, 2H, CH=CH), 5,50-5,37 (m, 2H, CHN, CHO), 4,69 (t, J=5,3, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CH2OH), 2,86-281 (br m, 1H, CH), 2,67-2,51 ja 1,64-1,52 (2m, 2H, CH2), 1,31 (d, J-6,2, (CH3)2CH).
35 Anal, laskettu C14H19N502:lle: C, 58,12; H, 6,62; N, 24,20. Löydetty: C, 58,20; H, 6,66; N, 24,20.
21 102680
Esimerkit 9 ja 10 ( ±1-cis-2-amino-l.9-dihydro-9-((4-hvdroksimetvyll)-2-svk-lopenten-1-wli 1-6H-Puriini-6-tioni
Ja 5 (±) -cis-4-(2-amino-6-(propyvlitio) -9H-Purin-9-Yyll 1-2-svk- lopenteeni-1-metanoli
Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (4,18 g, 15,7 mmoolia) ja tioureaa (1,32 g, 17,3 mmoolia) takaisinvirtautettiin 10 n-propanolissa 17 tuntia. Tuloksena syntynyt seos suodatettiin ja kiinteä aines pestiin n-propanolilla saaden (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syk-lopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tionia keltaisena jauheena (2,19 g, 53 %); sp. 235-238 °C, 'H-NMR (DMS0-d6) delta; 15 11,85 (5, 1, NH); 7,77 (s, 1, H-8), 6,76 (br s, 2, NH2), 6,16 ja 5,86 (molemmat m, 2, CH=CH), 5,35 (m, 1, CH-N), 4,70 (m, 1, OH), 3,42 (br m, menee päällekkäin H20, CH2-0 kanssa), 2,85 (br m, 1, CH), 2,30 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2).
20 Anal, laskettu CuH13N505:lie: C, 50.18; H, 4,98; N, 26,60; S, 12,18.
Löydetty: C, 50,10; H, 5,00; N, 26,50; S, 12,10.
Propanolisuodosten sisältöjen kromatografointi si-likageelissä antoi toisen tuotteen eluoitaessa 5 % MeOH- 25 EtOAc:lla. Kiteytys asetonitriilistä antoi (±)-cis-4-(2-amino-6-(propyylitio)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolin keltaisena jauheena (0,441 g, 10 %), sp. 128- 130 °C; Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 7,84 (s, 1, H-8), 6,46 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,90 (molemmat m, 2, CH-CH), 5,45 (br 30 m, 1, CH-N), 4,73 (t, J=5,4, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 3,25 (t, J=7,3, 2, s-CH2), 2,90 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,80-1,50 (m, 3, 0,5 CH2 menee päällekkäin propyylin CH2:n kanssa), 1,0 (t, J*7,3, 3, CH3).
Anal, laskettu C14H19N505:lle: C, 55,06; H, 6,27; N, 22,93; 35 S, 10,50.
Löydetty: C, 55,15; H, 6,25; N, 22,91; S, 10,58.
22 102680
Esimerkki 11 ( ±)-cis-4-(2-aminn-fi-f metvvlitio )-9H-Purin-9-wli )-2-syk-lopenteeni-l-metanoli
Esimerkin 10 (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hyd-5 roksimetyyli)-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tioni-liuosta (0,50 g, 1,89 mmoolia) 1 N NaOH:ssa (1,89 ml) sekoitettiin N2:n alla metyylijodidin kanssa (0,54 g, 3,79 mmoolia) 30 minuuttia. Seos uutettiin CHCl3:lla (3 x 100 ml). Uutokset kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja 10 jäljelle jäänyt kiinteä aine kromatografoitiin. Tuote elu-
oitiin silikageelipylväästä 10 % MeOH-CHCl3:lla. Sellaisen näytteen kiteytys asetonitriilistä antoi otsikon yhdisteen keltaisina kiteinä (0,410 g, 78 %); sp. 152-154 °C; 'H-NMR
(DMS0-d6) delta; 7,84 (s, 1, H-8), 6,49 (br s, 2, NH2), 15 6,15 ja 5,90 (molemmat m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1, CH-N), 4,73 (t, J-5,3, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 2,90 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, menee päällekkäin S:n kanssa kohdalla 2,57, 4, 0,5 CH2 ja CH3), 1,65-1,55 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C12H15N5OS:lie: C, 51,97; H, 5,45; N, 25,25; 20 S, 11,56.
Löydetty: C, 51,98; H, 5,48; N, 25,21; S, 11,65.
Esimerkki 12 (t)-cis-4-f 2-amino-6-( ( 4-nitrobentsvvli ) tio)-9H-purin-9-wli)-2-svklopenteeni-l-metanoli 25 Esimerkin 10 (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hyd- roksimetyyli)-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tioni-liuosta (0,50 g, 1,89 mmoolia) DMF:ssä (5 ml) sekoitettiin K2C03:n (0,26 g, 1,89 mmoolia) ja p-nitrobentsyylibromidin (0,41 g, 1,89 mmoolia) kanssa typen alla 12 tuntia. Seos 30 jaettiin H20:n (5 ml) ja CHCl3:n (3 x 50 ml) kesken. CHC13- >
uutokset kuivattiin (MgS04), konsentroitiin keltaiseksi öljyksi ja öljy kromatografoitiin. Silikageelipylvään eluutio 10 % MeOH-CHCl3:11a antoi otsikon yhdisteen keltaisena jauheena (0,545 g, 73 %), sp. 199-201 °C; H-NMR
35 (DMS0-d6) delta; 8,15 (AB, J=8,8 H2, 2, 0,5 C6H4), 7,76 (AB, J=9,0, 2, 0,5 C6H4), 7,83 (s, 1, H-8), 6,62 (s, 2, NH2), 23 102680 6,10 ja 5,85 (molemmat m, 2, CH-CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,70 (t, J-5,3, 1, OH), 4,63 (s, 2, CH2-S), 3,42 (m, 2, CHj-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
5 Anal, laskettu C18H18N603S:lie: C, 54,26; H, 4,55; N, 21,09; S, 8,05.
Löydetty: C, 54,17; H, 4,56; N, 21,05; S, 8,11.
Esimerkki 13 (i)-cis-4-( 2-amlno-6-( (l-metwli-4-nltro-lH-imidatsol-5-10 wli) t io) - 9H-PUT in- 9-wli)-2 - syklopenteenl -1 -metanol i
Esimerkin 10 (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hyd-roksimetyyli)-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tioni-liuokseen (0,50 g, 1,89 mmoolia) 1 N NaOH:ssa (1,89 ml) lisättiin l-metyyli-4-nitro-5-kloori-imidatsolia (0,31 g, 15 1,89 mmoolia). Liuosta sekoitettiin typen alla yli yön ja syntynyt saostuma suodatettiin H20:n lisäyksen (3 ml) jälkeen. Saostuman kromatografointi silikageelissä antoi otsikon yhdisteen 10 % MeOH-CHCl3:lla eluoituna keltaisena jauheena (0,638 g, 87 %), sp, 207-208 °C; ’H-NMR (DMSO-d6) 20 delta; 8,19 (s, 1 imidatsolyyli CH), 7,89 (S, 1, H-8), 6,55 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,85 (molemmat m, 2, CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,70 (t, J=5,3 Hz, 1, OH), 3,65 (s, 3, CH3), 3,40 (m, 2, 0CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,70-25 1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C15H16N03S-lH20:lle: C, 44,33; H, 4,46; N, 27,57; S, 7,89.
Löydetty: C, 44,22, 44,12; H, 4,46, 4,49; N, 27,52, 27,46; S, 7,81.
30 Esimerkki 14 (±)-c±s-4-( 2-amino-6-(etwlltio)-9H-nurin-9-wli 1-2-syklo-penteeni-1-metanoll (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyy-li )-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tioni-liuokseen 35 (0,50 g, 1,89 mmoolia) 1 N NaOHtssa (1,89 ml) lisättiin etyylijodidia (0,29 g, 1,89 mmoolia) ja dioksaania (1 ml).
24 102680
Liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa typen alla 1,25 tuntia. Tuloksena syntynyt seos uutettiin CHCl3:lla (3 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin saaden raakatuote keltaisena öljynä. Kromatografia silikageelissä antoi otsikon 5 yhdisteen eluoituna 10 % MeOH-CHCl3:lla ja kiinteytettynä keltaiseksi jauheeksi asetonitriilissä (0,445 g, 80 %); sp. 123-125 °C; Ή-NMR (DMS0-d6) delta; 7,82 (s, 1, H-8), 6.43 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,85 (molemmat m, 2, CH-CH), 5.43 (m, 1, CH-N), 4,70 (t, J-5,4, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-10 0), 3,23 (q, J=7,3, menee päällekkäin H20:n kanssa, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,30 (t, J=7,3, 3, CH3).
Anal, laskettu C13H17N50S:lle: C, 53,51; H, 5,83; N, 24,19; S, 10,99.
15 Löydetty; C, 53,32; H, 5,93; N, 24,00; S, 10,94.
Esimerkki 15 (±l-cis-4-f2-amino-6-(allyylltio1-9H-purin-9-yvlil-2-svk-lopenteeni-l-metanoli
Esimerkin 10 (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hyd-20 roksimetyyli)-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tioni- liuokseen (0,50 g, 1,89 mmoolia) 1 N NaOHrssa (1,89 ml) lisättiin allyylibromidia (0,229 g, 1,89 mmoolia) ja di-oksaania (1 ml). Liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa typen alla 1 tunti. Seos uutettiin CHCl3:lla (3 x 50 ml) ja CHCl3-uu-25 tokset kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin keltaiseksi öljyksi. Kromatografia silikageelissä antoi otsikon yhdisteen, joka eluoitiin 10 % MeOH-CHCl3:11a ja kiinteytettiin keltaiseksi jauheeksi asetonitriilistä (0,436 g, 76 %), sp, 108-110 °C; H-NMR (DMSO-d6) delta; 7,83 (S, 1, H-8), 30 6,49 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,85 (molemmat m, menee pääl lekkäin kohdan 6,0 kanssa, m, kokonais 3, CH=CH ja CH=CH2), 5,45 (m, menee päällekkäin dd:n kanssa, joka keskittynyt kohdalle 5,35, 2, CH-N ja 0,5 -CH2), 5,10 (dd, 1, 0,5 =CH2), 4,70 (t, J=5,3 Hz, 1, OH), 3,95 (d, J=6,8 Hz, 2, S-35 CH2), 3,45 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2).
25 102680
Anal, laskettu C14H12N5OS:lle: C, 55,42; H, 5,65; N, 23,08; S, 10,57.
Löydetty: C, 55,37; H, 5,70; N, 23,03; S, 10,47.
Esimerkki 16 5 (±)-cls-4-(2-amino-6-butoksi-9H-nurin-9-vyliϊ-2-syklopen- teenl-1-metanoi1
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis-persio, 300 mg, 7,5 mmoolia), jota sitten pestiin heksaa-neilla ennen esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-10 purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (800 mg, 3 mmoolia) sisältävän butanolin (10 ml) lisäystä. Liuosta sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 2 tuntia ja sitten neutraloitiin lisäämällä 1,0 N NaOH:ia. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla sili-15 kageelipylväästä 5 % metanoli-kloroformilla (810 mg, 94 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli/asetonitriilistä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 122-123 °C, 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,73 (S, 1H, puriini H8), 6,12 ja 5,86 (m, 2H, CH-CH), 5,41 (br m, 1H, NCH), 4,71 (ratkaisematon t, 1H, 20 OH), 4,38 (y, J-6,6 Hz, 2H, OCH2 butyyli), 3,42 (m, 2H, 0CH2), 2,85 (br m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopen-teeni), 1,75-1,35 (m, 5H, 0,5 CH2 syklopenteeni, CH2 CH2), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3).
Anal, laskettu C15H21N502:lle: C, 59,39; H, 6,98; N, 23,09. 25 Löydetty: C, 59,56; H, 7,07; N, 22,87.
Esimerkki 17 (± )-cis-4-( 2-amino-6-svklopentvloksi-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-1-metanoii
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis-30 persio, 185 mg, 4,6 mmoolia), joka sitten pestiin heksaa-neilla ennen syklopentanolin (10 ml) lisäystä. Tuloksena syntynyttä seosta kuumennettiin ja lisättiin esimerkin 4 (±) -cis-4- (2-amino-6-kloor i-9H-purin-9-yyli) -2-syklopen-teeni-l-metanolia (0,53 g, 2 mmoolia). Kun oli sekoitettu 35 100 °C:ssa 0,75 tuntia, liuos neutraloitiin lisäämällä 1,0 N HCl:a. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka 26 1 0 2 6 8 0 puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 5 % metano-li-kloroformilla (0,30 g, 47,6 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-asetonitriilistä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 188-190 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,74 (S, 1H, puriini 5 H8), 6,33 (br s, 2H NH2), 6,12 ja 5,87 (m, 2H, CH-CH), 5,60 (m, 1H, OCH), 5,42 (m, 1H, NCH), 4,73 (t, J-5,1 Hz, 1H, OH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (br m, 1H, CH), 2,63-2,57 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopentaani), 1,98 (br m, 2H, syklopentaani), l, 80-1,57 (br m, 7H, 0,5 CH2 syklopenteeni, 3CH2).
10 Anal, laskettu C16H21N502:lle: C, 60,94; H, 6,71; N, 22,21. Löydetty: C, 60,99; H, 6,73; N, 22,20.
Esimerkki 18 (±)-cls-4-(2-amino-6-syklopentyyliamino-9H-purln-9-Yyli)- 2 - syklopenteeni-l^et anoH.
15 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-ami- no-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanolia (0,53 g, 2 mmoolia), trietyyliamiinia (2,00 g, 20 mmoo-lia), syklopentyyliamiinia (267 mg, 3,1 mmoolia) ja etanolia (10 ml), sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 9 tun-20 tia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2 ml 1,0 N NaOH:ia. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla sili-kageelipylväästä käyttäen 5 % metanolia kloroformissa (0,430 g, 68,4 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-.. 25 asetonitriilistä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 143-146 °C, ’H-NMR (Me2S0-d6) delta 7,60 (s, 1H, puriini H-8), 7,00 (br m, 1H, NH), 6,10 ja 5,86 (m, 2H, CH=CH), 5,77 (br s, 2H, NH2), 5,39 (m, 1H, NCH syklopenteeni), 4,76 (br s, 1H, OH), 4,53 (br m, 1H, NCH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (m, 1H, CH), 30 2,62-2,54 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopenteenirengas), 1,89 (br m, ’ 2H, syklopentyyli CH2), 1,70-1,48 (br m, 7H, 0,5 CH2 syklo penteenirengas , 3CH2).
Anal, laskettu C16H22N60.0.25H20:lie: C, 60,26; H, 7,11; N, 26,35.
35 Löydetty: C, 60,43; H, 7,16; N, 26,27 C, 60,37; H, 7,17; N, 26,25.
102680 27
Esimerkki 19 ( ± )-cls-4-i2.-ramiDo-6-(aIlyy3.iaminQ)-9Hrpurin-.9-yyli )-2- syklopenteeni-1-metanoii
Esimerkin 4 (±)-(lalfa,4alfa)-4-(2-amino-6-kloori-5 9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,531 g, 2 mmoolia), allyyliamiinia (1,014 g, 17,8 mmoolia) ja etanolia (5 ml) sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 2,75 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2,0 ml 1 N NaOH:ia. Haihdutus tuotti raaka-10 tuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelipyl- väästä 5 % metanoli-kloroformilla (0,36 g, 63 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanolista antoi vaikeahkon jauheen, sp. 181-183 °C? 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,58 (s, 1H, puriini H,8), 7,28 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 (m, 1H, 0,5 CH=CH), 15 5,98-5,82 (m menee päällekkäin br s kanssa kohdassa 5,86, 4H, 0,5 CH-CH, CH=, NH2), 5,37 (m, 1H, NCH), 5,16-4,98 (m, 2H, =CH2), 4,72 (t, J=5,1 Hz, 1H, OH), 4,07 (br m, 2H, NCHj), 3,42 (m, 2H, 0CH2), 2,84 (br m, 1H, CH), 2,65-2,54 ja 1,62-1,57 (m, 2H, syklopentyyli CH2).
20 Anal, laskettu C14H18N60:lie: C, 58,73? H, 6,34; N, 29,35. Löydetty: C, 58,47; H, 6,42? N, 29,19.
Esimerkki ..2Q
(± )-c±s-4-( 2-amino-6-morfolino-9H-Purin-9-wli )-2-svklo- penteeni-1-metanoii ;; 25 Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,531 g, 2,00 mmoolia) ja morfoliinia (0,526 g, 6,04 mmoolia) etanolissa (6 ml), sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 1 tunti. Reaktioseoksen annettiin Jäähtyä huoneen 30 lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2 ml 1,0 N NaOH:ia.
| Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka puhdis tettiin eluoimalla silikageelipylväästä käyttäen 5 % meta-nolia kloroformissa (0,62 g, 98 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-vedestä antoi valkoista jauhetta; sp. 165-35 167 °C; Ή-NMR (Me2SO-d6) delta 7,62 (s, 1H, puriini H-8), 6,09 (m, 1H, 0,5 CH*CH), 5,90-5,82 (m menee päällekkäin br 102680 28 s kanssa kohdalla 5,86, 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,39 (m, 1H, NCH), 4,72 (t, J=5,0 Hz, 1H, OH), 4,09 ja 3,64 (br, m, 8H, 4CH2 morfoliinirenkaassa), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,84 (br m, 1H, CH), 2,65-2,54 ja 1,59-1,47 (m, 2H, CH2).
5 Anal, laskettu C15H20N602:lie: C, 56,95; H, 6,37; N, 2,57. Löydetty: C, 57,03; H, 6,41; N, 26,48.
Esimerkki 21 ( ±)-cls-4-f 2-amlno-6-bentswllamlno-9H-nurln-9-YYli)-2-svklopenteeni-1-metanol1 10 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-ami- no- 6 -kloor i - 9H-pur in- 9-yyli)-2-syklopent eeni -1 -metanol i a (0,531 g, 2,00 mmoolia), bentsyyliamiinia (0,214 g, 2,00 mmoolia) ja trietyyliamiinia (1,717 g, 17 mmoolia) etanolissa (6 ml), sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 4 tun-15 tia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2 ml 1,0 N NaOH:ia. Liuoksen konsent-rointi tuotti raakatuotteen, joka eluoitiin silikageeli-pylväästä 5 % metanoli-kloroformilla. Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-vedestä antoi valkoista jauhetta (0,386 20 g, 57 %); sp, 174-176 °C; Ή-NMR (Me2SO-d6) delta 7,80-7,65 (br s, 1H, NH), 7,60 (s, 1H, puriini H-8), 6,08 (m, 1H, 0,5 CH=CH), 5,86-5,82 (m menee päällekkäin br s kanssa, 3H, 0,5 CH-CH, NH2), 5,35 (br m, 1H, NCH), 4,73 (t, J=4,9 Hz, menee päällekkäin br s kanssa kohdalla 4,65, 3H, OH, ·; 25 NCH2), 3,43 (m, 2H, 0CH2), 2,85-2,81 (br m, 1H, CH), 2,65- 2,54 ja 1,63-1,50 (m, 2H, CH2).
Anal, laskettu C18H20N6O:lie: C, 64,27; H, 5,99; N, 24,98. Löydetty: C, 64,35; H, 6,02; N, 24,92.
Esimerkki 22 30 (±)-cis-4-(2-amino-6-(2-metoksietoksi-9H-Purin-9-YYli)-2- svklonenteeni-1-metanoli
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis-persio, 298 mg, 7,45 mmoolia), joka sitten pestiin heksaa-neilla ennen kuin lisättiin metoksietanolia (15 ml), li-35 sättiin esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin- 9-yy1i)-2-sykiopenteeni-1-metanolia (0,531 g, 2 mmoolia) 29 1 0 2 6 8 0 ja liuosta sekoitettiin 100 °C:ssa 1 tunti ja sitten neutraloitiin lisäämällä 1,0 N HCl:a. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla sili-kageelipylväästä 5 % metanoii-kloroformi11a (416 mg, 68 5 %). Kiteytys etanolista antoi vaikeahkoa jauhetta, sp.
121-123 °C; ’H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,78 (S, 1H, puriini H8), 6,39 (br s, 2H, NH2), 6,14 ja 5,90 (m, 2H, CH=CH), 5,44 (br m, 1H, NCH), 4,72 (t, J-4,6 Hz, 1H, OH), 4,72 ja 3,69 (m, 4H, OCH2 CH20), 3,45 (m, 2H, OCH2), 3,31 (s, menee 10 päällekkäin HzO:n, OCH2:n kanssa) 2,88 (br m, 1H, CH), 2,67-2,60 ja 1,65-1,58 (m, 2H, CH2).
Anal, laskettu C14H19N503:lle: C, 55,07; H, 6,27; N, 22,94. Löydetty: C, 55,18; H, 6,33; N, 22,95.
Esimerkki 23 15 (±1-cls-4-( 2-amino-6-propyYliamino-9H-purin-9-Yvll 1-2-syk- lopenteeni-1-metanoli
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-ami-no-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,531 g, 2,00 mmoolia) ja propyyliamiinia (1,12 g, 18,19 20 mmoolia) 8 ml:ssa etanolia, sekoitettiin takaisinvirtaut-tamalla 2 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2 ml 1,0 N NaOH:ia. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 5 % metanoli-kloroformilla ·· 25 (0,46 g, 80 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-etyy liasetaatista antoi valkoista jauhetta, sp. 138-140 °C; •H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,57 (S, 1H, puriini H-8), 7,20- 7,05 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 ja 5,86-5,82 (molemmat m, 2H, CH=CH), 5,78-5,70 (br s, 2H, NH2), 5,39 (m, 1H, NCH), 30 4,73 (t, J=5,3, 1H, OH), 3,45-3,28 (br m, menee päällek käin H20:n, OCH2:n, NCH2:n kanssa), 2,93-2,78 (br m, 1HCH), 2,65-2,54 (m, 1H, 0,5 syklopentyyli CH2), 1,62-1,58 (m, 3H, 0,5 syklopentyyli CH2, CH2), 0,86 (t, J*7,4 Hz, 3H, CH3). Anal, laskettu C14H20N6O:lle: C, 58,32; H, 6,99; N, 29,15.
35 Löydetty: C, 58,38; H, 7,02; N, 29,10.
30 102680
Esimerkki 24 ( il-cis-4-f 2-amino-6-aniliino-9H-purin-9-yyli 1-2-syklopen-teeni-1-metanoii
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-ami-5 no-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,550 g, 2,07 mmoolia) ja aniliinia (0,965 g, 10,35 mmoo-lia) 10 ml metoksietanolia, sekoitettiin 95 °C:ssa 1 tunti. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2,05 ml 1 N NaOH:ia. Liuoksen konsentrointi 10 tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla sili-kageelipylväästä 5 % metanoli-klooriformilla (0,60 g, 90 %), Sellaisen näytteen kiteytys metanoli-asetonitriilistä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 177-179 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 9,32 (s, 1H, NH), 8,00 (d, J=7,8 Hz, 2H, C6H5), 7,74 15 (s, 1H, puriini H-8), 7,25 (m, 2H, C6H5), 6,94 (m, 1H, C6H5), 6,18-6,05 (br m, 3H, NH2, 0,5 CH-CH), 5,88 (m, 1H, 0,5 CH=CH), 5,50-5,35 (br m, 1H, NCH), 4,74 (m, 1H, OH), 3,45 (m, 2H, CH2=), 2,97-2,80 (br m, 1H, CH), 2,65 ja 1,61 (2m, 2H, CH2).
20 Anal, laskettu C17H18N60:lie: C, 63,34; H, 5,63; N, 26,07. Löydetty: C, 63,26; H, 5,67; N, 26,01.
Esimerkki 25 (±)-cis-4-(2-amino-6-metwliamino-9H-purin-9-yvli1-2-svk-lopenteeni-l-metanoli ;; 25 Esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9- yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,400 g, 1,5 mmoolia) ja metyyliamiinia (40 % vesipohjainen liuos, 25 ml) sekoitettiin 60 °C:ssa 0,5 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 1,5 ml 1,5 N 30 Na0H:ia. Haihdutus jätti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 5 % metanoli-kloroformil-la. Tuloksena syntynyt kiinteä aine liuotettiin asetonit-riiliin saaden vaalean keltaista jauhetta (0,274 g, 70 %); sp. 221-223 °C; Ή-NMR (Me2S0-d6) delta 7,57 (s, 1H, puriini 35 H-8), 7,12 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 (m, 1H, 0,5 CH=CH), 5,87-5,80 (m, menee päällekkäin br s kanssa kohdalla 5,80, 31 102680 kokonais 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,40-5,33 (m, 1H, CHN), 4,76- 4,70 (m, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CH2«), 2,95-2,77 (br s, 4H, CH3, CH), 2,65-2,54 ja 1,62-1,50 (molemmat m, 2H, CH2). Anal, laskettu C12H16N60:lie: C, 55,37; H, 6,20; N, 32,29.
5 Löydetty: C, 55,28; H, 6,24; N, 32,19.
Esimerkki 26 1 ±) -cis-4-(2-amino-6-dimetYyliamino-9H-purin-9-YYli1-2- svklopenteenl-l-metanoli
Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-10 yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,400 g, 1,5 mmoolia) ja dimetyyliamiinia (25 % vesipohjainen liuos, 20 ml) sekoitettiin 80 °C:ssa 0,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 1,5 ml 1 N NaOH:ia. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, 15 joka puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 5 % metanoli-kloroformilla (0,310 g, 75 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-vedestä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 173-174 °C; ’H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,60 (s, 1H, puriini H-8), 6,10 ja 5,84 (molemmat m, 2H, CH=CH), 5,78 (s, 2H, 20 NH2), 5,39 (m, 1H, CHN), 4,72 (m, 1H, OH), 3,42 (m, OCH2 menee päällekkäin HzO:n, NMe2:n kanssa), 3,33 ja 3,31 (molemmat s, N(CH3)2 menee päällekkäin H20:n, OCH2:n kanssa), 2,90-2,78 (m, 1H, CH), 2,65-2,53 ja 1,59-1,47 (molemmat m, 2H, CH2), *! 25 Anal, laskettu C13H18N60:lle: C, 56,92; H, 6,61; N, 30,63.
Löydetty: C, 56,93; H, 6,64; N, 30,56.
Esimerkki 27 f ί 1-cis-4-(2-aminn-fi-nrnnoksi-9H-purln-9-wli)-2-syklopen-teenl-1-metanoii 30 Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis- .. persio, 158 mg, 3 mmoolia), joka sitten pestiin heksaa- neilla ennen n-propanolin (25 ml) lisäystä. Lisättiin esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (400 mg, 1,5 mmoolia) ja liuosta 35 sekoitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia ja neutraloitiin lisäämällä 1,0 N HCl:a. Liuoksen konsentrointi tuotti raakatuotteen, 32 102680 joka puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 2 % metanoli-kloroformilla (350 mg, 81 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-vedestä antoi vaikeahkon jauheen, sp. 97-99 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,74 (s, 1H, puriini, H-8), 5 6,34 (s, 2H, NH2), 6,11 ja 5,85 (molemmat m, 2H, CH=CH), 5,41 (m, 1H, CHN), 4,71 (m, 1H, OH), 4,34 (t, J=6,8, 2H, OCH2), 3,44 (m, 2H, CH2 OH), 2,85 (m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, 0,5 CH2), 1,74 (m, 2H, CH2CH3), 1,61 (m, 1H, 0,5 CH2), 0,95 (t, J=7,4, 3H, CH3), 10 Anal, laskettu C14H19N502.0.35H20:lle: C, 56,88; H, 6,72; N, 23,69.
Löydetty; C, 57,00; H, 6,78; N, 23,61 C, 56,93; H, 6,81; N, 23,59.
Esimerkki 28 15 (±)-cis-4- (2-amino-6- ((2-hydroksietyyli )amino)-9H-purin-9- yyli)-2-svklopenteeni-l-metanoli
Pulloa, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,53 g, 2,00 mmoolia), trietyyliamiinia (0,92 g, 9,10 mmoolia), 20 etanoliamiinia (0,172 g, 2,82 mmoolia) ja metoksietanolia (6 ml), sekoitettiin takaisinvirtauttamalla 2 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 2 ml 1,0 N NaOHria. Liuoksen konsentrointi jätti raakatuotteen, joka puhdistettiin eluoimalla silikageeli-25 pylväästä 10 % metanoli-kloroformilla (0,430 g, 74 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-vedestä antoi valkoisen jauheen, sp. 150-152 °C; Ή-NMR (Me2SO-d6) delta 7,57 (s, 1H, puriini H-8), 7,00-6,87 (br s, 1H, NH), 6,11-6,06 (m, 1H, 0,5 CH=CH), 5,87-5,80 (m, menee päällekkäin br s 30 kanssa, 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,37 (m, 1H, CHN), 4,72 (kaksi t, 2H, 20H), 3,53-3,40 (m, 6H, 2 0CH2), 2,87-2,80 (br m, 1H, CH), 2,65-2,54 ja 1,62-1,50 (2m, 2H, CH2).
Anal, laskettu C13H18N602:lie; C, 53,78; H, 6,25; N, 28,95. Löydetty: C, 53,89; H, 6,33; N, 28,90.
35 102680 33
Esimerkki 29 (± 1-cis-4-( 2-amino-6-( syklonropwlimetyyliamino )-9H-purin- 9-yyliΐ-2-syklopenteeni-1-metanoi1
Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-5 yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,53 g, 2 mmoolla), N-metyyli-N-syklopropyyliamiinia (0,8477 g, 12 mmoolla) ja metanolia (20 ml) laitettiin Parr'in pommiin ja kuumennettiin 62 °C:ssa 5 tuntia. Liuos konsentroitiin ja sitten laimennettiin etanolilla ennen pH:n säätämistä I2:een 1,0 10 N NaOH:ia lisäämällä. Tämä liuos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväästä 3 % metano-li-kloroformilla (0,547 g, 91,2 %). Sellaisen näytteen kiteytys vesi-etanolista antoi saannoksi valkoista jauhetta, sp. 130-131 °C; ’H-NMR (Me2S0-d6): delta 7,61 (s, 1H, 15 puriini H-8), 6,10 (m, 1H, CH=), 5,84 (m, 1H, CH«), 5,7 (br s, 2H, NH2), 5,40 (M, 1H, CHN), 4,70 (br t, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CH20H), 3,24 (br s, 4H, CH3, NCH syklopropyy-li), 2,85 (m, 1H, CH), 2,66-2,57 ja 1,61-1,51 (m, 2H2CH syklopenteeni), 0,90-0,65 (m, 4H, 2CH2 syklopropaani).
20 Anal, laskettu C15H20N6O.0.5H20:lie: C, 58,24; H, 6,84; N, 27,16.
Löydetty: C, 58,15; H, 6,86; N, 27,14.
Esimerkki 30 ( ±)-cis-4-l2-amino-6-((R)-sec-butoksyyli)-9H-purin-9-25 yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis-persio, 300 mg, 7,5 mmoolia), joka pestiin heksaaneilla ennen kuin lisättiin esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6- kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanolia (800 30 mg, 3 mmoolia) noin 10 ml:ssa R-(-)-2-butanolia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten 60 °C:ssa (öljyhaude) 1 tunti. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen neutralointia 1 N HClrlla. Liuos konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelis-35 sä. Otsikon yhdiste eluoitiin 5 % metanoli-kloroformilla (0,81 g, 89 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli-ase- 34 102680 tonitriilistä antoi vaikeahkoa jauhetta, sp. 159-161 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,72 (s, 1H, puriini H.8), 6,30 (br s, 2H, NH2), 6,10 ja 5,86 (m, 2H, HC-CH), 5,44-5,28 (m, 2H, NCH, OCH), 4,71 (t, J=5,0, 1, OH), 3,42 (m, 2, OCH2), 2,85 5 (m, 1, CH), 2,60 (m, 1, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,61 (m, 3H, 0,5 CH2 syklopenteeni, CH2), 1,27 (d, J«6,0, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J=7,4, 3H, CH3).
Anal, laskettu C15H21N502:lle: C, 59,39; H, 6,98; N, 23,09. Löydetty: C, 59,28; H, 7,01; N, 23,02.
10 Esimerkki 31 (±1-cis-4-( 2-amlno-6-svklobutyYliamino-9H-Durin-9-Yvli) -2- syklopenteeni-1rmetanoli
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia 15 (0,53 g, 2 mmoolia) ja syklobutyyliamiinia (1,387 g, 19,5 mmoolia) metanolissa (15 ml), kuumennettiin 70-75 °C:ssa (öljyhaude) 29 tuntia. Kun oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin 2 ml 1,0 N NaOH:ia. Liuos konsentroitiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelissä. Otsikon yh-20 diste eluoitiin 5 % metanoli-kloroformilla värittömänä vaahtona, joka kiinteytyi valkoiseksi jauheeksi asetonit-riilissä (454 mg, 75,7 %), sp. 181-183 °C; Ή-NMR (DMSO-d6) delta 7,59 (s, 1H, puriini H.8), 7,38 (br m, 1H, NH), 6,10 (m, 1H, 0,5 HC=CH), 5,84 (m menee päällekkäin br s kanssa : 25 kohdalla 5,76, 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,36 (m, 1H, NCH syklo penteeni), 4,73 (t, menee päällekkäin br m kanssa, J-5,2, 2H, OH, NCH syklobutaani), 3,42 (m, 2H, 0CH2), 2,83 (br m, 1H, CH), 2,55 (m menee päällekkäin DMS0:n kanssa, 1/2 CH2 syklopenteeni), 2,20-1,95 (br m, 4H, 2CH2 syklobutaani), 30 1,58 (m, 3, CH2 syklobutaani, 0,5 CH2 syklopenteeni).
Anal, laskettu C15H20N60:lle: C, 59,98; H, 6,71; N, 27,98. Löydetty: C, 60,05; H, 6,73; N, 27,91.
Esimerkki 32 ( t1-cls-(4-f 2-amino-6-(syklopropYYliamino)-9H-Durin^9-Yy-35 li ϊ-2-syklopenten-l-wli )-metwliasetaatti
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 35 102680 6-syklopropyyliamino-9H-purin-9-yyli ) -2-syklopenteeni-1-metanolia (400 mg, 1,5 mmoolia), etikkahappoanhydridiä (228 mg, 2,2 mmoolia), 4-N,N-dimetyyllaminopyridiiniä (8,4 mg, 6,9 x 10'2 mmoolia) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 5 (12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos konsentroitiin korkeassa tyhjiössä ja jäännökset laitettiin silikageelipylvääseen, joka eluoitiin 5 % metanoli-kloroformilla (240 mg, 48,7 %). Otsikon yhdiste laimennettiin etanoliin ja vaahdotettiin korkeassa tyhjiössä. Ή-10 NMR (DMS0-d6) delta 7,52 (s, 1H, puriini H8), 7,28 (d, J=4,5, 1H, NH), 6,07 ja 5,94 (m, 2H, HOCH), 5,81 (br, 2H, NH2), 5,39 (br m, 1H, NCH), 4,06 (m, 2H, 0CH2), 3,02 (br m, 2H, CH, NCH syklopropaani), 2,65 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,98 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopen-15 teeni), 0,61 (m, 4H, 2CH2 syklopropaani).
Anal, laskettu C16H20N6O2.O.4H2O.0.15EtOH:lle: C, 57,16; H, 6,39; N, 24,54.
Löydetty; C, 56,88; H, 6,32; N, 24,81 C, 56,82; H, 6,32; N, 24,78.
20 Esimerkki 33 ( ±l-cls-4-(2-amino-6-butYYliamino-9H-purin-9-vYli ϊ-2-svk-lopenteeni-l-metanoli
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia ·; 25 (0,408 g, 1,5 mmoolia), butyyliamiinia (0,549 g, 7,5 mmoo lia, 5 ekvivalenttia) ja etanolia (10 ml), sekoitettiin takaisinvlrtauttamalla 3 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ennen kuin lisättiin 1,5 ml 1,0 N NaOHria. Liuos konsentroitiin ja jäännökset puhdistettiin 30 eluoimalla silikageelipylväästä 5 % metanoli-kloroformilla .. (0,440 g, 97 %). Otsikon yhdiste liuotettiin kuumaan ase- tonitriiliin, sitten jäähdytettiin tuottaen valkoista jauhetta. Sp. 116-118 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,57 (s, 1H, puriini H,8), 7,12 (br m, 1H, NH), 6,09 ja 5,85 (m, 2H, 35 HC=CH), 5,75 (br s, 2H, NH2), 5,36 (br m, 1H, NCH), 4,74 (t, J=5,3, 1H, OH), 3,42 (m, 4H, 0CH2, NCH2), 2,84 (br m.
36 1 0 2 6 8 0 1H, CH), 2,58 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,52 (m, 3H, 0,5 CH2 syklopenteeni, CH2 butyyli), 1,30 (m, 2H, CH2 butyy-11), 0,87 (t, J-7,2, 3H, CH3).
Anal, laskettu C15H22N60:lie: C, 59,58; H, 7,34; N, 27,80.
5 Löydetty: C, 59,44; H, 7,38; N, 27,79.
Esimerkki 34 cls-4-f 2-amino-6-(f s)-sec-butoksl) -9H-purln-9-wll)-2-syk-lopenteenl-l-metanoll
Pulloon laitettiin natriumhydridiä (60 % öljydis- 10 persio, 300 mg, 7,5 mmoolia), joka pestiin heksaaneilla ennenkuin lisättiin esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloo-ri-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (800 mg, 3 mmoolia) s-(t)-2-butanolissa (10 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia ennen neutralointia 1 N 15 HCl:lla. Liuos konsentroitiin ja jäännös laitettiin sili-kageelipylvääseen. Otsikon yhdiste eluoitiin 5 % metanoli-kloroformilla (0,29 g, 32 %). Sellaisen näytteen kiteytys etanoli:asetonitriilistä antoi vaikeahkoa jauhetta, sp. 159-162 °C; 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 7,72 (s, 1H, puriini 20 H,8), 6,30 (br s, 2H, NH2), 6,10 ja 5,86 (m, 2H, HOCH), 5,44-5,28 (m, 2H, NCH, OCH), 4,71 (t, J=5,0, 1H, OH), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,85 (m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,61 (m, 3H, 0,5 CH2 syklopenteeni, CH2), 1,27 (d, J=6,0, 3H, CH, CH3), 0,89 (t, J=7,4, 3H, CH3).
:: 25 Anal, laskettu C15H21N502.0.25H20:lie: C, 58,52; H, 7,04; N, 22,75.
Löydetty: C, 58,59; H, 6,94; N, 22,79.
Esimerkki 35 (t l-cis-4-r 2-amino-6-( (6-hydroksihekswli )tio)-_9H-Purin-9-30 vvli)-2-svklopenteeni-l-metanoli
Liuokseen, jossa oli esimerkin 9 (±)-cis-2-ami-no-1,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten-l-yy-li)-6H-puriini-6-tioni-HCl:a (0,50 g, 1,45 mmoolia) 1 N NaOH:ssa (2,9 ml), lisättiin dioksaanissa (1 ml) olevaa 6-35 bromi-l-heksanolia (0,321 g, 1,77 mmoolia). Liuosta sekoi tettiin huoneen lämpötilassa typen alla 5 tuntia, jona 37 102680 aikana lisättiin lisää 6-bromi-l-heksanolia (0,096 g, 0,53 mmoolia) ja 1 N NaOH:ia (0,53 ml). Liuos haihdutettiin dioksaanin poistamiseksi ja vesikerros uutettiin 3 x 25 ml kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivattiin 5 (MgS04). Liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy kromatogra- foitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla; valkoinen kiinteä aine muodostui asetonitriilistä kiteyttämisen jälkeen (0,469 g, 89 %), sp. 129-130 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,84 (s, 1, H-8), 10 6,46 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,90 (2m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1, CH-N), 4,73 (t, J=5,4, 1, OH), 4,36 (t, J-5,2 1, (CH2)6-OH), 3,50-3,20 (kaikki m, menee päällekkäin H20, 2CH2-0, CH2-S kanssa), 2,90 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 3, S-CH2-CH2 ja 0,5 CH2), 1,50-1,20 15 (br m, 6, 3CH2S),
Anal, laskettu C17H25N502S:lie: C, 56,18; H, 6,93; N, 19,27; S, 8,82.
Löydetty: C, 56,09; H, 6,93; N, 19,22; S, 8,90.
Esimerkki 36 20 (±)-cis-4-(2-amino-6-(isopropyYliaminol-9H-Durin-l-wli)- 2-syklopenteeni-1-metanoli
Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanoli (0,545 g, 2 mmoolia), isopropyyliamiini (2,36 g, 40 mmoolia) ja metanoli (15 ml) 25 laitettiin Parr'in pommiin ja kuumennettiin 65-70 °C:ssa 12 tuntia. Lisättiin 1 N NaOH:ia (2 ml) ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Jäännös kuivattiin haihduttamalla etanoli ja kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla; valkoinen kiinteä aine 30 muodostui kiteytettäessä asetonitriilistä (0,463 g, 80 %), sp. 153-155 °C; Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 7,60 (s, 1, H8), 6,90 (br m, 1, NH), 6,10 ja 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,70 (br s, 2, NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,75 (t, J-5,0, 1, OH), 4,60-4,40 (br m, 1, CH-NH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 35 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,65-1,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,17 (d, J=6,5, 6, 2CH3).
38 102680
Anal, laskettu CJ4H20N6O:lie: C, 58,32; H, 6,99; N, 29,15. Löydetty: C, 58,42; H, 7,00; N, 29,23.
Esimerkki 37 ( ±)-c±s-4-(2-amino-6-(butvylitio)-9H-purin-9-Yyllϊ-2-syk-5 lopenteeni-l-metanoli 1 N NaOHrssa (1,89 ml) olevaan esimerkin 9 (±)-cis- 2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten- 1- yyli)-6H-puriini-6-tioniin (0,50 g, 1,89 mmoolia) lisättiin butyylijodidia (0,348 g, 1,89 mmoolia) dioksaanissa 10 (5 ml). Liuosta sekoitettiin 5 tuntia typen alla 25 °C:ssa ja uutettiin CHCl3:lla (3 x 100 ml). Yhdistetyt klorofor-miuutokset kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy kiteytettiin asetonitriilistä saaden otsikon yhdiste keltaisena jauheena (0,491 g, 81 %), sp. 120-123 15 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,82 (s, 1, H-8), 6,43 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,85 (2m, 2, CH-CH), 5,40 (m, 1, CH-N), 4,70 (m, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-0), 3,25 (t, J-7,4, menee päällekkäin H20, S-CH2 kanssa), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70- 2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,70-1,30 (m, 5 - CH2-CH2- + 1/2 CH2), 20 0,89 (t, 3=7,2, 3, CH3).
Anal, laskettu C15H21N5OS:lle: C, 56,40; H, 6,62; N, 21,93; S, 10,04.
Löydetty: C, 56,31; H, 6,64; N, 21,89; S, 10,02.
Esimerkki 38 <; 25 ( ± )-cls-4-( 2-amino-6-( isobutyylitio)-9H-purin-9-yYliΪ-2- syklopenteeni-l-metanoli 1 N NaOHrssa (2,9 ml) olevaan esimerkin 9 (±)-cis- 2- amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten-1-yyli)-6H-puriini-6-tioniin (0,50 g, 1,45 mmoolia) lisät- 30 tiin l-jodo-2-metyylipropaania (0,326 g, 1,77 mmoolia) :· dioksaanissa (1 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneen lämpö tilassa typen alla 24 tuntia, jona aikana lisättiin lisää l-jodo-2-metyylipropaania (0,130 g, 0,71 mmoolia) ja 1 N NaOH:ia (0,71 ml). Sitten liuos haihdutettiin dioksaanin 35 poistamiseksi ja vesikerros uutettiin 3 x 25 ml kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivattiin (MgS04), li- 39 1 0 2 6 8 0
uotin haihdutettiin ja jäännösöljy kromatografoitiin sili-kageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloro-fonnilla; valkoinen jauhe muodostui kiteytettäessä ase-tonitriilistä (0,345 g, 75 %), sp, 127-129 °C; 'H-NMR
5 (DMS0-d6) delta: 7,82 (s, 1, H-8), 6,44 (br s, 2, NH2), 6,15 ja 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1, CH-N), 4,71 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 3,18 (d, J=6,6, 2, S-CH2), 2.85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 2,0-1,80 (m, Me2CH), 1,70-1,50 (m, 10 1, 0,5 CH2), 0,983 (d, J=6,6, 6, 2CH3).
Anal, laskettu C16H21N5OS:lle: C, 56,40; H, 6,62; N, 21,93; S, 10,04.
Löydetty: C, 56,48; H, 6,61; N, 21,93; S, 10,10.
Esimerkki 39 15 ( ±)-cis-4-(2-amino-6-(syklopentYylitio)-9H-purin-9-yyll)- 2-svklopenteeni-1-metanoli
Liuokseen, jossa oli esimerkin 9 (±)-cis-2-amino- 1,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten-l-yyli)-6H-puriini-6-tionia (0,50 g, 1,89 mmoolia) 1 N NaOH:ssa 20 (1,89 ml), lisättiin syklopentyylibromidia (0,282 g, 1,89 mmoolia) dioksaanissa (1 ml). Liuosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jona aikana lisättiin lisää syklopentyylibromidia (0,846 g, 5,67 mmoolia) ja 1 N NaOH:ia (5,67 ml). Liuos haihdutettiin dioksaanin poista-v 25 miseksi ja vesikerros uutettiin 3 x 50 ml kloroformia.
Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla ja kiinteytettiin asetonitriilissä saaden otsikon yhdiste 30 keltaisena jauheena (0,310 g, 50 %), sp, 167-169 °C; 'H-NMR / (DMS0-d6) delta: 7,83 (S, 1, H-8), 6,43 (br s, 2, NH2), 6,13 ja 5,87 (2M, 2, CH-CH), 5,42 (br m, 1, CH-N), 4,72 (t, J=5,3, 1, OH), 4,30 (m, 1, S-CH), 3,44 (m, 2, CH2-0), 2.85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 2,30-2,15 35 (br m, 2, 2CH), 1,80-1,50 (m, 7, 2CHZ plus 3/2 CH2), 40 102680
Anal, laskettu C16H21N5OS:lle: C, 57,98; H, 6,39; N, 21,13; S, 9,67.
Löydetty: C, 57,82; H, 6,42; N, 21,10; S, 9,57.
Esimerkki 4Q
5 (± )-els-4-( 2-amlno-6-( ( svklopropwlimatwli Itlo1-QH-purln- 9-wll) -2-syklopenteenl-1 -metanoll
Liuokseen, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-2-amino- 1,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten-1-yy1i)-6H-puriini-6-tioni-HCl:ia (0,50 g, 1,45 mmoolia) 1 N 10 NaOH:ssa (2,9 ml), lisättiin bromimetyylisyklopropaania (0,239 g, 1,77 mmoolia) dioksaanissa (1 ml). Liuosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten uutettiin 3 x 50 ml kloroformia. Yhdistetyt kloro-formiuutokset kuivattiin (MgS04), liuos haihdutettiin ja 15 jäännösöljy kromatografoltiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoii-kloroformilla; valkoinen kiinteä aine muodostui kiteytettäessä asetonitriilistä (0,350 g, 76 %), sp. 125-127 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,82 (S, 1, H-8), 6,44 (br s, 2, NH2), 6,10 ja 5,85 (2m, 2, 20 CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,71 (m, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-0), 3,26 (d, J=12,1, 2, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,20-1,0 (m, 1, CH syklo-propyyli), 0,55 ja 0,35 (molemmat m, 4, syklopropyyli CH2).
25 Anal, laskettu C15H19N5OS:lle: C, 56,76; H, 6,03; N, 22,07; S, 10,10.
Löydetty: C, 56,65; H, 6,05; N, 22,01; S, 10,19.
Esimerkki 41 (ί )-cis-4-( 2-amlno-6-( (6-hvdroksiheksvvli)amino )-9H-Purin-30 9-yyli)-2-SYklopenteenl-l-metanoli
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,544 g, 2 mmoolia), trietyyliamiinia (0,607 g, 6 mmoolia) ja 6-amino-l-heksanolia (0,234 g, 2 mmoolia) etano-35 lissa (5 ml), takaisinvirtautettiin typen alla 32 tuntia. Tänä aikana lisättiin lisää 6-amino-l-heksanolia (0,117 g, 4i 102680 1 mmooli). Sitten lisättiin 1 N NaOH:ia (2 ml) ja liuoksen annettiin sekoittua 30 minuuttia. Liuos konsentroitiin tyhjiössä ja jäännösöljy kuivattiin haihduttamalla etanoli ja kromatografoltiin silikageelissä. Otsikon yhdiste elu-5 oitiin 7 % metanoli-kloroformilla; valkoinen jauhe kiteytettäessä asetonitriilistä (0,473 g, 68 %), sp. 120-121 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,57 (S, 1, H-8), 7,10 (br s, 1, NH), 6,10 ja 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,74 (br s, 2, NH2), 5,40 m, 1, CH-N), 4,73 (t, J-5,3, 1, -H), 4,31 (t, J-5,2, 10 (CH2)6-0H), 3,50-3,30 (kaikki m, menee päällekkäin H20, 2, CH2-0 ja CH2-N kanssa), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,70-1,20 (kaikki m, 9, 4CH2 ja 0,5 CH2).
Anal, laskettu C17H26N602:lle: C, 58,94; H, 7,56; N, 24,26.
15 Löydetty: C, 58,84; H, 7,60; N, 24,21.
Esimerkki 42 L±)-cls-4-(2-amino-6-(3-butenyylltio)-9H-Purln-9-yyll1-2-svkloDenteeni-l-metanoll
Liuokseen, jossa oli esimerkin 9 (±)-cis-2-ami-20 no-1,9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli)-2-syklopenten-l-yy- li)-6H-puriini-6-tioni-HCl:a (0,50 g, 1,45 mmoolia) 1 N NaOHrssa (2,9 ml), lisättiin 4-bromi-l-buteenia (0,196 g, 1.45 mmoolia) dioksaanissa (1 ml). Liuoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jona aikana lisät- 25 tiin lisää 4-bromi-l-buteenia (0,196 g, 1,45 mmoolia) ja 1 N NaOHria (1,45 ml). Sitten liuos haihdutettiin dioksaanin poistamiseksi ja vesikerros uutettiin kloroformilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kloroformiuutokset haihdutettiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy kromatogra-30 foitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 7 % me-! tanoli-kloroformilla; vaahdotettiin etanolista tyhjiössä (0,410 g, 85 %), Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 7,82 (s, 1, H-8), 6.45 (br s, 2, NH2), 6,10 ja 5,85 (2m, menee päällekkäin kohdalla 6,0-5,75, m, kokonais 3, CH-CH ja CH-CH2), 5,40 35 (br m, 1, CH-N), 5,20-5,0 (m, 2, CH=CH2), 4,71 (t, J-5,3, 1, OH), 3,50-3,25 (2m, menee päällekkäin H20, CH2Y-S, CH2-0 42 102680 kanssa), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,30 (2m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2 ja S-CH2 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C15H19N50S.O.25H2O-O-20EtOH:lle: C, 55,86; H, 5 6,30; N, 21,15; S, 9,68.
Löydetty: C, 55,97; H, 6,19; N, 20,77; S, 10,02.
Esimerkki 43 ( ±)-cis-( 4-( 2-amino-6-( sykloDropyvlimetyyllamino) -9H-du-rin-9-γνΙΙ)-2-syklopenten-l-wli ΐ-metyyliasetaatti 10 Liuosta, jossa oli esimerkin 29 (±)-cis-4-(2-amino- 6- (syklopropyylimetyyliamino) -9H-purin-9-yyli) -2-syklopen-teeni-l-metanolia (0,30 g, 1 mmooli), etikkahappoanhydri-diä (0,204 g, 2 mmoolia), N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,005 g, 0,04 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml), 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla yli yön. Lisättiin H20:ta (1 ml) ja liuoksen annettiin sekoittua tunti lisää, sitten konsentroitiin korkeassa tyhjiössä. Jään-nösöljy jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (5 ml) ja kloroformin (3 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt klo-20 roformiuutokset kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 4 % metanoli-kloroformilla; vaahdotettiin etanolista korkeassa tyhjiössä (0,330 g, 93 %); 'H-NMR (DMSO-d6) 7,59 (s, 1, H-8), 6,10 ja 5,90 (2m, 2, CH-CH), 25 5,80 (br s, 2, NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,05 (d, J-6,1, 2, 0CH2), 3,30-3,20 (m, menee päällekkäin s kanssa kohdalla 3,23, kokonais 4, CH-N-Me ja CH3), 3,10 (br m, 1, CH), 2,75-2,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,65-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C17H22N602,0,45H20 0.5 EtOHille: C, 58,21; H, 30 6,63; N, 23,82.
Löydetty: C, 58,15; H, 6,60; N, 23,91, 23,83.
Esimerkki 44 ( ± )-cls-4-( 2-amino-6-(tert-butwliaminQ.1^9H-Purin-9-wli )- 2-syklopenteeni-1-metanoii 35 Esimerkin 4(±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9- yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,544 g, 2,0 mmoolia) „ 102680 43 ja tert-butyyliamiinia (15 ml) kuumennettiin 80 °C:ssa Parr'in pommissa 28 tuntia. Tuloksena syntynyt liuos konsentroitiin ja jäännösöljy kuivattiin haihduttamalla etanoli ja kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste 5 eluoitiin 5 % metanoli-klorofonnilla; kiteytys asetonit-riilistä tuotti valkoista jauhetta (0,392 g, 65 %), sp. 161-163 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta; 7,56 (s, 1, H-8), 6,10 (m, menee päällekkäin s kanssa kohdalla 6,03, kokonais 2, *CH ja NH), 5,85 (m, menee päällekkäin s kanssa kohdalla 10 5,78, kokonais 3, =CH ja NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,72 (t, J=5,3, 1, OH), 3,40 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,65-1,40 (m, menee päällekkäin s kanssa kohdalla 1,45, kokonais 10, 0,5 CH2 ja 3 CH3).
15 Anal, laskettu C15H22N60:lie; C, 59,58; H, 7,33; N, 27,79. Löydetty; C, 59,58; H, 7,35; N, 27,86.
Esimerkki 45 (±) -9- (3- (hydrokslmetwli) -3-svklopenten-l-wli )guaniini A. (±)-metwli-4-asetamido-l-SYklopenteeni-l-karboksYlaat-20 ti (±)-cis-metyyli-4-asetamido-2-syklopenteeni-l-kar-boksylaatti (S. Daluge ja R. Vince, J. Org. Chem. 1978, 43, 2311) (3,90 g, 21,3 mmoolia) liuotettiin kuivaan meta-noliin (25 ml) ja lisättiin natriummetoksidiliuokseen, 25 joka oli valmistettu natriumista (0,98 g, 43 mooliekviva-lenttia) ja kuivasta metanolista (150 ml). Tätä liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa 2 tuntia ja sitten neutraloitiin 1 N suolahapolla. Liuos konsentroitiin 40 ml:aan ja uutettiin kloroformilla (3 x 75 ml). Kloroformi kuivattiin 30 (MgS04) ja haihdutettiin värittömäksi lasimaiseksi aineeksi (3,9 g). Kromatografointi silikageelissä 1-2 % metanoii-kloroformilla tuotti otsikon yhdisteen valkoisina kiteinä (4,33 g, 82 %); sp. 72-74 °C (Kirj.: Can. J. Chem. 1985 63, 2787; sp. 75-76 °C). Sellaisen näytteen sublimointi 35 100°/0,2 mm:ssa tuotti valkoisia kiteitä, sp. 72-74 °C; ' H- NMR (DMS0-d6) delta: 8,055 (br d, 1, NH), 6,68 (m, 1, =CH), 44 1 0 2 6 8 0 4,3 (m, 1, CHN), 3,65 (s, 3, OMe), 2,9-2,7 ja 2,4-2,2 (molemmat m, 4, 2CH2), 1,75 (s, 3, MeC=0),
Anal, laskettu C9H13N03. 0.1H20:lle: C, 58,43; H, 7,19; N, 7,57.
5 Löydetty; C, 58,37; H, 7,34; N, 7,34.
B. (±)-4-asetamido-l-syklopenteenimetanoli (±) -metyyli-4-asetamido-1 - syklopenteenl -1 -karbok-sylaatti (3,66 g, 20,0 mmoolia) kuivattiin haihduttamalla tolueeni saaden liuos, jonka lopputilavuus oli 50 ml. Tämä 10 liuos jäähdytettiin -70 °C;een typen alla. Lisättiin tolu-eenissa olevaa di-isobutyylialumiinihydridiliuosta (1,5 M, 42 ml, 63 mmoolia) tipoittain kahden tunnin aikana. Tuloksena syntynyttä sameata liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa lisää 40 minuuttia. Lisättiin kylmää metanolia (5 ml) ti-15 poittain, jonka jälkeen lisättiin vedessä (15 ml) olevaa natriumkaliumtartraattiliuosta (11,92 g) pitäen lämpötila -70 °C:ssa. Tuloksena syntyneen liuoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa useita tunteja, laimennettiin metanolilla (150 ml) ja suodatettiin. Metanoli haihdutettiin ja ruskea 20 jäännösöljy (3,44 g) kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin vaalean keltaisena öljynä 5 % metanoli-kloroformi11a; 1,30 g (42 %); Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 8,00 (d, 1, NH), 5,45 (m, 1, =CH), 4,71 (t, J=5,5, l, OH), 4,35-4,2 (m, 1, CH-N), 4,0-3,9 (m, 2, CH20H), 2,65- :· 25 2,5 (menee päällekkäin DMS0-ds kanssa) ja 2,2-2,0 (molemmat m, 4, 2 CHZ), 1,77 (s, 3, CH3CO); EI-MS: M-155.
C. (±)-9-(3-(hvdroksimetwli>-3-SYklopenten-l-YYli)guanii- ni (±)-4-asetamido-l-syklopenteenimetanoli (1,40 g, 30 9,02 mmoolia) muutettiin esimerkkien 1-4 menetelmillä .· (± )-cis-4-( 2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-l-syklopen- teeni-l-metanoliksi (0,81 g, 42 %), joka oli vaalean keltaista kiinteätä vaahtoa, kun se oli eluoitu silikageeli-pylväästä 5-10 % metanoli-kloroformilla; Ή-NMR ja massas-35 pektri vahvistavat rakenteen 5-10 % (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-l-syklopentyylimetanolin kontami- 45 102680 naatiolla. Sellaisen näytteen hydrolysointi (455 mg, 1,75 mmoolia) suoritettiin dioksaanissa (5 ml) ja 1 N suolahapossa (20 ml) 70 °C:ssa 12 tunnin ajan. Tuloksena syntynyt liuos säädettiin pH 6:ksi natriumhydroksidilla ja haihdu-5 tettiin kuivaksi. Jäljelle jääneet kiinteät aineet liuotettiin metanoliin ja adsorboitiin silikageeliin. Eluutio 33 % metanoli-kloroformilla tuotti otsikon yhdisteen vaha-maisena värittömänä kiinteänä aineena. Kolme kiteytystä vedestä tuotti valkoisia kiteitä (214 mg, 50 %); sp. 260 10 °C; 'H-NMR (DMSO-d6) delta: 10,54 (s, 1, NHCO), 8,14 (s, 1, puriini H-8), 6,44 (s, 2, NH2), 5,70 (s, 1, =CH), 4,97 (m, 1, CH-N), 4,85 (br t, 1, OH), 4,02 (s, 2, CH2OH), 2,9-2,7 (m, 2, CH2), 2,6-2,5 (m, menee päällekkäin DMSO-ds kanssa, CH2).
15 Anal, laskettu CnH13N502:lie: C, 53,43; H, 5,30; N, 28,32. Löydetty: C, 53,24; H, 5,33; N, 28,27.
Esimerkki 46 (±) -cis-4-(2-amino-6- ((2-( dimetvvliamino )etwli)amino) -9H-nurin-9-wli )-2-svklopenteenl-l-metanoli 20 Pulloa, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6- kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (399 mg, 1,5 mmoolia), N,N-dietyyliaminoetyyliamiinia (309 mg, 35 mmoolia) ja etanolia (10 ml), sekoitettiin takaisinvir-tauttamalla 3,5 tuntia. Liuos Jäähdytettiin huoneen lämpö-25 tilaan ennenkuin lisättiin 1,5 ml 1 N NaOH:ia. Sitten liuos konsentroitiin ja jäännökset laitettiin silikageeli-pylvääseen. Otsikon yhdiste eluoitiin 30 % metanoli-kloroformilla, sitten konsentroitiin saaden väritöntä lasimaista ainetta. Laimentaminen metanoliin (5 ml) ja HCl:iin 30 (0,3 ml, 12 N), jota seurasi haihdutus, tuotti vaalean keltaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin EtOH:iin; (380 mg, 59 %); sp. dec.>185 °C 'H-NMR (Me2SO-d6) delta 10,4, 9,25, 7,67 (kaikki br, NH\ NH+2), 8,06 (s, 1H, puriini H-8), 6,18-6,15 ja 5,89-5,86 (molemmat m, 2H, HOCH), 35 5,45 (br s, 1H, CH-N), 4,20 (br s, 1H, H-l'), 3,90 (br s, 2H, CH20), 3,53-3,3 (m, 4H, NCH2CH2N), 2,83 ja 2,80 (molem- 46 1 0 2 6 8 0 mat s, 6H, NMe2), 2,75-2,55 (m, 1H, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1H, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C15H23N70.0,3HC1.0,25H20:lle: C, 41,77; H, 6,19; N, 22,73; Cl, 24,66.
5 Löydetty: C, 41,51, 41,43; H, 5,88, 5,90; N, 22,52, 22,48; Cl, 24,61.
Esimerkki 47 ( A 1-cls-etwli-2-(((2-amlno-9-f 4-(hydrokslmetyyli1-2-syk-lQpenten-l-wll)-9H-purln-6-yyll)amino)asetaattl 10 Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia(400 mg, 1,50 mmoolia), etyyliglysinaattihydrokloridia (237 mg, 1,70 mmoolia) ja trietyyliamiinia (516 mg, 5,10 mmoolia) absoluuttisessa etanolissa (10 ml), takaisinvirtautettiin 15 typen alla 2 vuorokautta. Etanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja kloroformin kesken. Kloroformi kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 5 % metanoli-kloroformilla vaalean keltaisena 20 lasimaisena aineena (240 mg, 48 %), joka kiinteytettiin asetonitriilieetterissä vaikeahkoksi jauheeksi; sp. 95-97 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,62 (s, 1, puriini H-8), 7,48 (br s, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,48 (m, 3, =CH ja NH2), 5,37 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J=5,3, 1, OH), 4,08 (m, 4, 25 OCH2CH3 ja NCH2), 3,425 (t, J=5,5, 2, CH20H), 2,85 (m, 1, CH), 2,60 ja 1,60 (molemmat m, 1 kumpikin, CH2),
Anal, laskettu C15H20N6O3:lie: C, 54,21; H, 6,07; N, 25,29. Löydetty: C, 54,45; H, 5,39; N, 25,07.
Esimerkki 48 30 (±)-cis-4-r 2-amino-6-piperldino-9H-purin-9-wli)-2-svklo- penteeni-l-metanolidihvdrokloridi
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia(399 mg, 1,50 mmoolia) ja piperidiiniä (298 mg, 3,5 mmoolia) 35 absoluuttisessa etanolissa (10 ml), takaisinvirtautettiin typen alla 1 tunti. Lisättiin 1 N natriumhydroksidia (1,5 4, 102680 ml) ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Jäännös kromatogra-foitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla vaalean keltaisena lasimaisena aineena (0,30 g). Seostettiin hydrokloridina asetonitriilis-5 tä; valkoista jauhetta (0,30 g, 52 %); sp. dec 175-180 °C:ssa 'H-NMR (DMSO-d6) delta: 7,91 (s, 1, puriini H-8), 7,70 (br 3, 2, NH2), 6,2-6,1 ja 5,9-5,8 (molemmat m, 2, CH=CH), 5,55-5,4 (br m, 1, CH-N), 5,4-3,8 (br m, NH\ 2CH2N, OH), 3,5-3,35 (m, 1, H-l’), 2,75-2,55 (m, 1, 0,5 10 CH2), 1,75-1,50 (m, 7, 3CH2 ja 0,5 CH2).
Anal, laskettu C16H22N60.2HCl:lle: C, 49,62; H, 6,25; N, 21,70; Cl, 18,31.
Löydetty: C, 49,54; H, 6,26; N, 21,64; Cl, 18,24.
Esimerkki 49 15 (±)-cis-4-(2-amino-6-f syklopropYYlietyYliamino)-9H-purin- 9-wli)-2-svklopenteeni-1-metanoli N-syklopropyyli-N-etyyliamiininäyte valmistettiin seuraavasti. Syklopropyyliamiinia (18,44 g, 0,323 moolia), kaliumkarbonaattia (45,6 g, 0,33 moolia) ja kuivaa dietyy-20 lieetteriä (250 ml) sekoitettiin voimakkaasti samalla jäähdyttäen (jäähaude) lisäten samalla tipoittain trifluo-rietikkahappoanhydridiä (50 ml, 0,36 moolia) 30 minuutin aikana. Lisättiin jääkylmää vettä (20 ml). Eetterikerros erotettiin ja kuivattiin (MgS04). Konsentrointi antoi vaa-25 lean keltaista nestettä (51,1 g). Osa tästä nesteestä (15,3 g, noin 0,1 moolia) liuotettiin kuivaan asetoniin (250 ml) etyylijodidin (46,8 g, 0,30 moolia) kanssa ja kuumennettiin 70 °C:een (öljyhaude). Lisättiin jauhettua kaliumhydroksidia (16,8 g, 0,300 ekvivalenttia). Sekoitus-30 ta jatkettiin 70 °C:ssa 30 minuuttia. Ylimäärä etyylijodi-.* dia ja asetonia poistettiin haihduttamalla. Lisättiin vet tä (100 ml) jäännökseen ja tuloksena syntynyt liuos saatettiin takaisinvirtautukseen 15 minuutin aikana (öljyhaude 110 °C) ja pidettiin takaisinvirtautuksessa 5 minuuttia. 35 Liuos jäähdytettiin 25 °C:een, kyllästettiin natriumklori-dilla ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml). Eette- '102680 48 riliuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin saaden vaalean keltaista öljyä (4,86 g, 57 %); Ή-NMR (DMSO-d6) delta: 7,74 (q, J-6,0, 2, NCH2CH3), 2,2-2,08 (m, 1, CHN), 1,97 (br s, NH + H20), 1,19 (t, J-6,0, 3, NCH2CH3), 1,9-1,3 (m, 4, 5 2CH2). Sellainen N-syklopropyyli-N-etyyliamiininäyte (1,26 g) kuumennettiin metanolissa (16 ml) olevan esimerkin 4 (± )-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopen-teeni-l-metanolin (544 mg, 2,00 mmoolia) kanssa Parr’in pommissa 75 °C:ssa 11,5 tuntia. Lisättiin natriumhydroksi-10 dia (IN, 1,5 ml) ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoi-tiin 4 % metanoli-kloroformilla vaalean keltaisena lasi-maisena aineena, joka kiteytyi asetonitriilistä; 298 mg, (47 %); sp. 152-154 °C; ’H-NMR (DMSO-d6) delta: 7,64 (s, 15 1H, puriini H-8), 6,11 ja 5,88 (m, 2, HC-CH), 5,80 (br s, 2, NH2), 5,42 (m, 1, NCH syklopenteeni), 4,75 (t, J=4,8, 1, OH), 3,94 (m, 2, NCH2), 3,45 (m, 2, OCH2), 3,05 (m, 1, NCH syklopropaani), 2,87 (br m, 1, CH), 2,60 (m, menee päällekkäin DMSO kanssa, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,56 (m, 1, 20 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,10 (t, J=6,9, CH3), 0,85 ja 0,65 (m, 4, 2CH2).
Anal, laskettu C16H22N60:lie: C, 61,13; H, 7,05; N, 26,73. Löydetty: C, 61,06; H, 7,07; N, 26,66.
Esimerkki 50 25 (± ) -cis-(4-(2-amino-6-(svkloDropwliamino)-9H-Durin-9-w- li)-2-sykloDenten-l-YYli)-metvvli-L-valinaattl-trlfluoro-asetaatti N-butyloksikarbonyyli-L-valiinia (1,200 g, 5,19 mmoolia) ja N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,562 g, 30 2,73 mmoolia) sekoitettiin kuivassa metyleenikloridissa ·. (46 ml) 40 minuuttia. Seos suodatettiin, saostuma pestiin metyleenikloridilla (8 ml) ja suodos-pesuneste haihdutettiin kuivaksi. Tämä jäljelle jäänyt valkoinen kiinteä aine (hydridi) lisättiin kahdessa osassa liuokseen, jossa oli 35 esimerkin 5 (±)-cis-4-(2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H- purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (572 mg, 2,00 49 1 0 2 6 8 0 mmoolia), kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia (19 ml) ja 4-Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä (20 mg, 0,16 mmoolia). Reaktiota sekoitettiin 7,5 °C:ssa typen alla 69 tuntia ennenkuin lisättiin vettä (0,3 ml). Liuos haihdutettiin kuivaksi ja 5 jäännös jaettiin kloroformin ja H20:ssa olevan NaHC03:n (2,5 mmoolia) kesken. Vesikerros uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Eluutio 4 % metanoli-kloroformilla tuotti otsikon yhdisteen N-butyloksikarbonyyliblokatun johdannai-10 sen valkoisena vaahtona (520 g); 'H-NMR (Me2S0-d6) delta: 7,62 (s, 1, puriini H-8), 7,30 (d, J=3,9, 1, NH syklopro-pyyliamiini), 7,16 (d, J=7,9, 1, CHN), 6,08 ja 5,95 (m, 2, HC=CH), 5,83 (br s, 2, NH2), 5,42 (br m, 1, NCH), 4,13 (d, J=6,3, 2, 0CH2), 3,82 (t, J=7,4, 1, valyylin NCH), 3,08 (br 15 m, 2, CH syklopenteeni, CH syklopropaani), 2,69 (m, 1, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,97 (m, 1, CHMe2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2 syklopenteeni), 1,37 (s, 9, C(CH)3), 0,88-0,79 (menee päällekkäin d kanssa, 6, CH(CH3)2), 0,64 ja 0,59 (m, 4, 2CH2 syklopropaani). Tämä johdannainen (510 mg) liuotettiin 20 trifluoroetikkahappo:metyleenikloridiin/l:3 (noin 25 ml) ja liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuuttia. Haihdutus jätti jäljelle otsikon yhdisteen keltaisena vaahtona (745 mg); Ή-NMR (DMS0-d6) delta 9,85 (br m, 1, NH), 8,37 (br m, 3, NH3+), 8,01 (br s, 1, puriini H-8), 7,57 (br s, 2, NH2), 25 6,17 ja 6,02 (m, 2, HC=CH), 5,48 (m, 1, NCH syklopenteeni), 4,26 (m, menee päällekkäin br liuottimen kanssa, 0CH2), 3,94 (br m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, valyyli CH), 3,17 (m, 1, CH), 2,9-2,68 (br m, 2, syklopro-pyyli CHN, 0,5 CH2 syklopenteeni), 2,14 (m, 1, CHMe2), 1,66 30 (m, 1, 0,5 CH2 syklopenteeni), 0,94 (m, 8, CHMe2, CH2 syklo- -V propaani), 0,78 (m, 2, syklopropyyli CH2).
Anal, laskettu C19H27N702.00.8H20.3.8 CF3C02H:lle: C, 38,35; H, 3,92; N, 11,77.
Löydetty: C, 38,25; H, 3,79; N, 11,80.
35 so 102680
Esimerkki 51 ( ± )-cls-4-f 2-amino-6-( svkl nhutwllmetwH amino) -9H-purin- 9-vyli)-2-sykiopenteeni-1-metanoli N-syklobutyyli-N-metyyliamiininäyte valmistettiin 5 seuraavasti. Syklobutyyliamiinia (5,00 g, 68,9 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (13,3 g, 96,5 mmoolia) sekoitettiin voimakkaasti kuivassa dietyylieetterissä (250 ml) typen alla jäähauteessa samalla, kun lisättiin tipoittain tri-fluorietikkahappoanhydridiä (10,7 ml) 20 minuutin aikana.
10 Lisättiin jääkylmää vettä (20 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin värittömäksi nesteeksi (11,50 g). Tämä neste liuotettiin kuivaan asetoniin (170 ml) metyylijodidin (40 g, 0,28 moolia) kanssa ja kuumennettiin 40 °C:een. Lisättiin jauhettua kaliumhyd-15 roksidia (16 g, 0,28 ekvivalenttia). Sekoitusta 40 °C:ssa jatkettiin 45 minuuttia. Ylimäärä metyylijodidia ja asetonia poistettiin haihduttamalla ja lisättiin vettä (75 ml) jäljelle jääneeseen nesteeseen ja kiinteään aineeseen. Tuloksena syntynyt liuos saatettiin takaisinvirtautukseen 20 15 minuutin aikana (öljyhaude 110 °C) ja takaisinvirtau- tusta pidettiin yllä 5 minuuttia. Liuos jäähdytettiin 25 °C:seen, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin di-etyylieetterillä (3 x 150 ml). Eetteriliuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin saaden väritön öljy (3,72 g, 64 25 %); 'H-NMR (CDC13) delta: 3,25-3,15 (m, 1, CHN), 2,34 (s, 3, NCH3), 2,27-2,03 (m, 2, 2CH), 1,8-1,6 (m, 4, CH2 ja 2CH), Sellaista N-syklobutyyli-N-metyyliamiininäytettä (510 mg, 6,0 mmoolia) kuumennettiin metanolissa (16 ml) olevan esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-30 yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolin (544 mg, 2,00 mmoolia) : kanssa Parr'in pommissa 65 °C:ssa 5,5 tuntia. Lisättiin natriumhydroksidia (IN, 2 ml) ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 10 % metanoli-kloroformilla vaalean kel-35 täisenä kiinteänä vaahtona asetonitriilistä; 528 mg, 84 %; Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 7,62 (s, 1, puriini H-8), 6,15-6,07 51 102680 (m, 1, «CH), 6,0-5,7 (m, 4, «CH, NH2 ja syklobutyyli CHN), 5,5-5,3 (m, 1, CHN), 4,77 (t, J=5,3, 1, OH), 3,42 (m, 2, CHzOH), 3,27 (s, menee päällekkäin H20, N-CH3 kanssa), 2,85 (m, 1, H-l'), 2,7-2,5 (m, 1, 0,5 syklopentyyli CH2), 2,4-5 2,0 (m, 4, 2 syklobutyyli CH2), 1,7-1,4 (m, 3, 0,5 syklo pentyyli CH2 ja syklobutyyli CH2).
Anal, laskettu C16H22N60.03H20.0.05 CH3CH:lle: C, 60,08; H, 7,12? N, 26,33.
Löydetty; C, 60,02, 59,97; H, 7,10, 7,13; N, 26,30, 26,26.
10 Esimerkki 52 (±)-cis-(4-(2-amino-6-( svklopropwlimetwliamino)-9H-pu-rin-9-yyli ΐ-2-svklopenten-l-Yyli l-metYyli-L-valinaattitrl-fluoroasetaatti N-butyloksikarbonyyli-L-valiinia (1,09 g, 5,0 mmoo-15 lia) ja N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,515 g, 2,5 mmoolia) sekoitettiin kuivassa metyleenikloridissa (15 ml) 1 tunti. Seos suodatettiin, saostuma pestiin metyleeniklo-ridilla (10 ml) ja suodos-pesuneste haihdutettiin kuivaksi. Tähän lisättiin esimerkin 29 (±)-cis-4-(2-amino-6- 20 (syklopropyylimetyyliamino )-9H-purin-9-yyli) -2-syklopen-
teeni-l-metanolia (0,600 g, 2 mmoolia), kuivaa N,N-dime-tyyliformamidia (15 ml) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (5 mg, 0,04 mmoolia). Reaktiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 16 tuntia. Lisättiin H20 (1 ml) ja liuos 25 konsentroitiin tyhjiössä. Jäännösöljy jaettiin 0,1 N
NaOHin (2 ml) ja kloroformin (3 x 50 ml) kesken. Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä. Eluu-tio 5 % metanoli-kloroformilla antoi otsikon yhdisteen N-30 butyloksikarbonyyliblokatun johdannaisen valkoisena kiin- teänä aineena (0,705 g, 75 %); 'H-NMR (DMSO-d6) delta: 7,62 (s, 1, H-8), 7,15 (d, J«8,2, 1, NH), 6,10 ja 5,90 (2 m, 2, CH-CH), 5,79 (br s, 2, NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,10 (d, J=6,4, 2, CH2-0), 3,80 (m, 1, valyyli CH-N), 3,30-3,15 (m, 35 menee päällekkäin s kanssa kohdalla 3,23, kokonais 4, CH-N-Me), 3,10-3,0 (br m, 1, CH), 2,75-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 52 102680 2,05-1,85 (m, 1, CHMe2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,34 (m, 9, CMe3), 0,90-0,60 (m, 10, CHMe2 ja syklopropyyli CH2). Sellainen näyte (0,74 g, 1,5 mmoolia) liuotettiin tri-fluorietikkahappo:metyleenikloridiin/l:3 (25 ml) ja liuos-5 ta sekoitettiin 25 °C:ssa typen alla 30 minuuttia. Haihdutus jätti jäljelle otsikon yhdisteen keltaisena vaahtona (0,957 g, 87 %) 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 8,38 (br s, 3, NH3+), 8,0 (s, 1, H-8), 7,80-7,10 (br m, 2, NH2), 6,18 ja 6,0 (2m, 2, CH=CH), 5,48 (m, 1, CH-N), 4,26 (br d, J-6,56, 10 menee päällekkäin H20, CH2-0 kanssa), 3,93 (br m, 1, CH-N valyyli), 3,55 (br s, 3, N-Me), 3,20-3,10 (br m, 2, CH ja syklopropyyli CH-N), 2,79-2,69 (m, 1, 0,5 CH2), 2,20-2,05 (m, 1, CHMe2), 1,67-1,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,10-0,90 (m, 10, 2 CH3 ja 2 syklopropyyli CH2).
15 Anal, laskettu C20H29N7O2.l.0H20.0.4 EtOH.2.60 CF3C02H:lie: C, 42,64; H, 4,95; N, 13,39.
Löydetty: C, 42,63; H, 4,91; N, 13,42.
Esimerkki 53 f t) -cis-4- (2-amino-6- (syklobutyylitio)-9H-purin-9-vyli)-2-20 svklopenteeni-1-metanoli
Kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (20 ml) 5 osana 18 tunnin aikana lisättyä seosta, jossa oli esimerkin 9 (±)-cis-2-amino-l, 9-dihydro-9-((4-hydroksimetyyli )-2-syklopen-ten-l-yyli)-6H-puriini-6-tionihydrokloridia (500 mg, 1,45 25 mmoolia), kaliumkarbonaattia (600 mg) ja syklobutyylibro-midia (0,98 g, 7,25 mmoolia), sekoitettiin typen alla 24 tuntia 25 °C:ssa. Ν,Ν-dimetyyliformamidi poistettiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros kuivattiin (MgS04) ja kon-30 sentroitiin keltaiseksi lasimaiseksi aineeksi, joka kroma- tografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 6 % metanoli-kloroformilla ja kiteytettiin neljä kertaa ase-tonitriilistä saaden vaalean keltaisia jyväsiä (0,115 g, 25 %), sp. 159-160 °C; Ή-NMR (DMS0-d6) delta: 7,81 (s, 1, 35 H-8), 6,41 (br s, 2, NH2), 6,10 ja 5,85 (2 m, 2, CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,69 (t, J=5,3) menee päällekkäin 53 102680 4,70-4,50 (m, kokonais 2, OH ja S-CH), 3,45 (m, 1, CH2-0), 2,80 (br m, 1, CH), 2,70-1,90 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2 ja 3 syklobutyyli CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
5 Anal, laskettu C15H19N5OS:llei C, 56,76; H, 6,03; N, 22,06; S, 10,10.
Löydetty: C, 56,75; H, 6,07; N, 21,98; S, 10,04.
Esimerkki 54 ( ± ) -cls-4-( 2-amino-6- ((2.3-dlhvdroksipropvvli ) amino) -9H-10 purin-9-γνΙΙ1-2-syklopenteenl-l-metanoli
Liuosta, jossa oli esimerkin 4 (±)-cis-4-(2-amino- 6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,544 g, 2 mmoolia), 3-amino-l,2-propaanidiolia (1,87 mg, 2 mmoolia), trietyyliamiinia (607 mg, 6 mmoolia) ja metok-15 sietanolia (6 ml), takaisinvirtautettiin yli yön typen alla. Lisättiin 1 N NaOHiia (2 ml) ja liuos konsentroitiin tyhjiössä ja kuivattiin haihduttamalla etanoli. Jäännösöl-jy kromatografoltiin silikageelissä. Otsikon yhdiste elu-oitiin 20 % metanoli-kloroformilla; valkoista jauhetta 20 kiteytettynä asetonitriili-metanolista (0,300 g, 47 %), sp, 119-121 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,60 (s, 1, H-8), 6,90-6,80 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, -CH), 5,85 (m, 3, -CH ja NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,90 (m, 1, OH), 4,72 (t, J-5,3, 1, OH), 4,62 (t, J=5,9, 1, OH), 3,7-3,25 (kaikki m, 25 menee päällekkäin H20, 2CH2-0 ja CH-0 kanssa), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C14H20N6O30.5H2O:lle: C, 51,06; H, 6,43; N, 25,52.
30 Löydetty: C, 50,99, 50,96; H, 6,45, 6,49; N, 25,42, 25,36.
• <
Esimerkki 55 ( ±)-cls-4-f2-amino-6-(syklopropvvliamlnol-S-metvyli-QH-purin-g-YYlil^-svklopenteenl-l-metanoli
Esimerkin 3 mukaisesti valmistettua (±)-cis-4-35 ((2,5-diamino-4-kloori-6-pyrimidinyyli)amino)-2-syklopen- teeni-l-metanolia (1,12 g, 4,38 mmoolia) sekoitettiin N,N- 102680 54 dimetyyliformamidissa (5 ml) trimetyyliortoasetaatin (30 ml) ja etaanisulfonihapon (0,66 g, 5,7 mmoolia) kanssa 70 °C:ssa 3 vuorokautta. Tuloksena syntynyt liuos haihdutettiin keltaiseksi siirapiksi. Lisättiin etikkahappoanhyd-5 ridiä (20 ml) ja tätä liuosta takalsinvlrtautettiin 2,5 tuntia. Tuloksena syntynyt tumma liuos haihdutettiin siirapiksi, joka liuotettiin 1 N suolahappoon (50 ml). 24 tunnin kuluttua pH säädettiin 6:een natriumhydroksidilla ja suurin osa vedestä haihdutettiin. Raakatuote uutettiin 10 20 % isopropyylialkoholi-klorofonniin. Tämä liuos kuivat tiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin saaden (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-8-metyyli-9H-purin-9-yyli )-2-syklopenteeni-1-metanoli vaalean keltaisena lasimalsena aineena (0,30 g); rakenne varmistettiin 'H-NMR:llä. Tämä näyte liuotet-15 tiin metanoliin (10 ml) ja sekoitettiin Parr'in pommissa syklopropyyliamiinin (1 ml) kanssa 70 °C:ssa 12 tuntia. Haihdutus ja kromatografointi silikageelissä tuotti otsikon yhdisteen, eluoitiin kermanvärisenä kiinteänä vaahtona (136 mg) 5 % metanoli-kloroformilla; 'H-NMR (DMS0-d6) del-20 ta: 7,13 (d, J-4,6, 1, NH), 6,02 ja 5,84 (molemmat m, 2, CH=CH), 5,68-5,56 (m, 2, NH2 ja CH-N), 4,85 (t, 1, CH20H), 3,53 (m, 2, CH20H), 3,02 (m, 1, syklopropyylin CH-N), 2,88 (m, 1, CH), 2,5 (m, menee päällekkäin liuottimen kanssa, 0,5 syklopentyyli CH2), 1,72 (m, 1, 0,5 syklopentyyli CH2), 25 0,7-0,5 (m, 4, 2 syklopropyyli CH2).
Anal, laskettu C15H20N6*.0.25CH3OH.0.65H2O:lle: C, 57,23; H, 7,02; N, 26,26.
Löydetty: C, 57,55; H, 6,99; N, 25,95.
Esimerkki 56 30 (± 1-cis-4-( 2-amino-6-( (2-hydroksi-l-f hydroksimetwli letyv- li1amino)-9H-purin-9-yyli1-2-syklopenteeni-l-metanoli
Liuosta, jossa oli serinolihydrokloridia (0,765 g, 6,00 mmoolia) metanolissa (20 ml), sekoitettiin emäksisen ioninvaihtajaresiinin kanssa 10 minuuttia. Resiini suoda-35 tettiin pois ja suodos konsentroitiin värittömäksi öljyksi. Tähän lisättiin (±)-cis-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin- 9-yyli)-2-syklopenteeni-l-metanolia (0,544 g, 2,00 mmoo- 55 102680 lia) ja metanolia (10 ml). Tuloksena syntynyttä liuosta sekoitettiin Parr'in pommissa 80 °C:ssa yli yön. Lisättiin 1 N NaOHtia (2 ml) ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kro-matografoitiin silikageelissä. Otsikon yhdiste eluoitiin 5 20 % metanoli-kloro£ormilla; valkoista jauhetta kiteytet tynä asetonitriili-metanolista (0,404 g, 63 %), sp, 160-162 °C; 'H-NMR (DMS0-d6) delta: 7,60 (s, 1, H-8), 6,38 (m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,90-5,75 (m, menee päällekkäin s kanssa kohdalla 5,8, kokonais 3, =CH ja NH2), 5,40 (br m, 10 1, CH-N), 4,70 (m, 3, 30H), 4,20 (br m, 1, CH-NH), 3,60- 3,40 (2 m, 6, 3 CH2-0), 2,75 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,65-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Anal, laskettu C14H20N6O3:lle: C, 52,49; H, 6,29; N, 26,24. Löydetty: C, 52,38; H, 6,33; N, 26,23.
15 Esimerkki A
Tablettiformulaatiot
Seuraavat formulaatiot A, B ja C valmistetaan tekemällä aineet rakeisiksi kastelemalla ne povidoniliuoksel-la, jonka jälkeen lisätään magnesiumstearaattia ja puris-20 tetaan.
Formulaatio A
mg/tabletti ma/tabletti (a) Aktiivinen aines 250 250 (b) Laktoosi B.P. 210 26 . 25 (c) Povidoni B.P. 15 9 (d) Natriumtärkkelysglykollaatti 20 12 (e) Magnesiumstearaatti 5 3 500 300
Formulaatio B
30 mg/tabletti ma/tabietti (a) Aktiivinen aines 250 250 (b) Laktoosi 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Povidoni B.P. 15 9 35 (e) Natriumtärkkelysglykollaatti 20 12 (f) Magnesiumstearaatti 5 3 500 300 56 102680
Formulaatio C
mg/tablettl
Aktiivinen aines 100
Laktoosi 200 5 Tärkkelys 50
Povidoni 5
Magnesiumstearaatti 4_ 359 10 Seuraavat formulaatiot D ja E valmistetaan suoraan puristamalla sekoitetut aineet. Formulaation E laktoosi on suoraa puristustyyppiä (Dairy Crest - "Zeparox").
Formulaatio D
mg/tabletti 15 Aktiivinen aines 250
Esigelatinisoitu tärkkelys NF15 150 400
Formulaatio E
mg/tabletti 20 Aktiivinen aines 250
Laktoosi 150
Avicel 100 500 25 Formulaatio F (säädellyn vapautuksen formulaatio)
Formulaatio valmistetaan tekemällä aineet (alla) rakeisiksi kastelemalla ne povidoniliuoksella, jonka jälkeen lisätään magnesiumstearaatti ja puristetaan.
mg/tabletti 30 (a) Aktiivinen aines 500 (b) Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 112 (Methocel K4M Premium) (c) Laktoosi B.P. 53 (d) Povidoni B.P. 28 35 (e) Magnesiumstearaatti 7 700 102680 57 Lääkkeen vapautuminen tapahtuu 6-8 tunnin aikana ja on täydellinen 12 tunnin kuluttua.
Esimerkki B
Kapseliformulaatlot 5 Formulaatio A
Kapseliformulaatio valmistetaan sekoittamalla yllä olevan esimerkin A formulaation D aineet ja täyttämällä niillä kaksiosainen kova gelatiinikapseli. Formulaatio B (infra) valmistetaan samalla tavalla.
10 Formulaatio B
mg/kapseli (a) Aktiivinen aines 250 (b) Laktoosi B.P. 143 (c) Natriumtärkkelysglykollaatti 25 15 (d) Magnesiumstearaatti 2 420
Formulaatio C
mg/kapseli (a) Aktiivinen aines 250 20 (b) Macrogol 4000 B.P. 350 600
Formulaation C kapselit valmistetaan sulattamalla Macrogol 4000 BP, dispersoimalla aktiivinen aines sulaan ja täyttämällä sulalla kaksiosainen kova gelatiinikapseli.
25 Formulaatio D
mg/kapseli
Aktiivinen aines 250
Lesitiini 100
Maapähkinäöljy 100 30 450
Formulaation D kapselit valmistetaan dispersoimalla aktiivinen aines lesitiiniin ja maapähkinäöljyyn ja täyttämällä dispersiolla pehmeät, elastiset gelatiinikapselit.
35 ss 102680
Formulaatio E f säädellyn vapautuksen kapselit
Seuraava säädellyn vapautuksen kapseliformulaatio valmistetaan puristamalla aineet a, b ja c suulakkeen läpi käyttämällä puristinta, jonka jälkeen puriste sferonisoi-5 daan ja kuivataan. Kuivat pelletit päällystetään sitten vapautumista säätelevällä membraanilla (d) ja ne laitetaan kaksiosaiseen kovaan gelatiinikapseliin.
ma/kapseli (a) Aktiivinen aines 250 10 (b) Mikrokiteinen selluloosa 125 (c) Laktoosi B.P. 125 (d) Etyyliselluloosa 13 513
Esimerkki C
15 Injektoitavat formulaatiot
Formulaatio A
Aktiivinen aines 0,200 g
Suolahappoliuos, 0,1 M, tai natriumhydroksidiliuos, 0,1 M q.s. pHihon 4,0 - 7,0 20 Steriili vesi q.s. 10 ml:aan
Aktiivinen aines liuotetaan suurimpaan osaan vettä (35-40 °C) ja pH säädetään välille 4,0 - 7,0 suolahapolla tai natriumhydroksidilla, kumpi on sopiva. Seoksen tilavuus täytetään sitten vedellä ja suodatetaan steriilin 25 mikropoorisuodattimen läpi steriiliin 10 ml ruskeaan lasi-pulloon (tyyppi 1) ja suljetaan steriileillä sulkimilla ja sinetöidään.
Formulaatio B
Aktiivinen aines 0,125 g 30 Steriili, pyrogeenivapaa, pH 7 fosfaatti- puskuri, q.s. 25 ml:aan
Esimerkki D
Lihaksen sisäinen injektio Aktiivinen aines 0,20 g 35 Bentsyylialkoholi 0,10 g
Glykofuroli 75 1,45 g
Vettä injektioon q.s. 3,00 ml:aan 59 102680
Aktiivinen aines liuotetaan glykofuroliin. Sitten lisätään bentsyylialkoholia ja liuotetaan ja lisätään vettä 3 ml:aan. Sitten seos suodatetaan steriilin mikropoori-suodattimen läpi ja suljetaan steriileihin 3 ml ruskeisiin 5 lasipulloihin (tyyppi 1).
Esimerkki E Siirappi
Aktiivinen aines 0,25 g
Sorbitoliliuos 1,50 g 10 Glyseroli 2,00 g
Natrlumbentsoaatti 0,005 g
Makuaine, Persikka 17.42.3169 0,0125 ml
Puhdistettu vesi g.s. 5,00 ml:aan 15 Aktiivinen aines liuotetaan seokseen, jossa on gly seroli ja suurin osa puhdistetusta vedestä. Sitten lisätään vesipohjainen natriumbentsoaattiliuos liuokseen, jonka jälkeen lisätään sorbitoliliuos ja lopuksi makuaine. Tilavuus täytetään puhdistetulla vedellä ja sekoitetaan 2 0 hyvin.
Esimerkki F Peräpuikko mg/peräpuikko
Aktiivinen aines (63 um)* 250 . 25 Kovaa rasvaa, BP (Witepsol H15-
Dynamit NoBel) 1770 2020 ♦Aktiivista ainetta käytetään jauheena, jolloin ainakin 90 % partikkeleista on halkaisijaltaan 63 pm tai vähemmän.
30 Yksiviidesosa Witepsol H15:stä sulatetaan höyry- « « vaippa-astiassa korkeintaan 45 °C:ssa. Aktiivinen aines seulotaan 200 pm:n seulan läpi ja lisätään sulatettuun emäkseen sekoittaen käyttäen silversonia, jossa on leik-kaava pää, kunnes saadaan aikaan pehmeä dispersio. Pitäen 35 seosta 45 °C:ssa, jäljelle jäänyt Witepsol H15 lisätään suspensioon ja sekoitetaan homogeenisen seoksen saamisen 60 102680 varmistamiseksi. Koko suspensio viedään 250 pm:n ruostumattoman terässeulan läpi ja jatkuvasti sekoittaen annetaan jäähtyä 40 °C:een. Lämpötilassa 38 - 40 °C 2,02 g seosta laitetaan sopiviin 2 ml:n muovimuotteihin. Perä-5 puikkojen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Esimerkki G
Pessaarit mg/pessaari
Aktiivinen aines (63 um) 250 10 Vedetön dekstroosi 380
Perunatärkkelys 363
Magnesiumstearaatti 7 1000 15 Yllä olevat aineet sekoitetaan suoraan ja pessaarit valmistetaan tuloksena syntyneen seoksen suoralla puristuksella.
Viruksen vastainen aktiivisuus
Esimerkkien 5 ja 6 yhdisteitä kokeiltiin HIV:n vas-20 täisen aktiivisuuden suhteen MT4-soluissa yleisesti ottaen menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Mitsuya et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82, 7096-7100, lokakuu 1985, ja niiden havaittiin omaavan lC50-arvot 32,7 μΜ ja 13,7 μΜ, vastaavassa järjestyksessä. Toistettu määritys esimerkin 5 * 25 yhdisteellä antoi tulokseksi 11 μΜ.
HBV:n vastaisen aktiivisuuden määritys suoritettiin testaamalla yhdisteen kykyä estää ankan HBV:n replikaatio in vitro tavalla, jonka ovat kuvanneet Tuttleman, Pugh ja Summers (Journal of Virology, 58: 17-25, 1986). Otetaan 30 ankan hepatosyytit ja laitetaan ne viljelmään ja infektoi-daan ankan HBV:lla. Kolme vuorokautta infektion jälkeen infektoidut solut altistetaan eri konsentraatioille testattavaa yhdistettä 8 vuorokauden lisääjäksi. Tämän altistuksen jälkeen kustakin infektoitujen solujen ja yhdisteen 35 viljelmästä eristetään DNA ja virus-DNA:n määrä määritetään spesifisesti ja verrataan siihen, joka on saatu sa- 6i 102680 manlaisista viljelmistä, joissa ei ole testattavaa yhdistettä.
Mvrkvllisvvstulokset
Infektoimattomien nisäkässolujen kasvun inhibition 5 määritys
Ehdokasyhdisteiden kyky inhiboida D98-solujen (ihminen) ja L-solujen (jyrsijä) kasvua mitattiin määrittämällä solujen lukumäärä kolme vuorokautta altistuksen jälkeen, jossa altistettiin standardimäärä soluja yhdisteen 10 eri laimennoksille (Rideout, J.L., Krenitsky, T.A.,Koszal-ka, G.W., Cohn, N.K., Chao, E.Y., Elion, G.B., Latter, V.S. ja Williams, R.B. (1982) J. Med. Chem. 25: 1040- 1044). Solumäärää verrattiin sitten määrään, joka saatiin yhdisteen poissaollessa. Solujen lasku suoritettiin joko 15 suoralla partikkelilaskulla yksisolukerroksen trypsinoin-nin jälkeen tai määrittämällä spektrofotometrisesti elintärkeän värin määrä, jonka solut olivat ottaneet sisäänsä. Vertailukelpoiset tulokset saatiin molemmilla menetelmillä.
20 Tulosten analyysi
Se yhdisteen konsentraatio, joka aiheutti 50 % kontroiHarvoista (IC50), laskettiin joko suoralla inter-polaatiolla logaritmisista käyristä, joissa oli yhdisteen konsentraatio vastaan kontrolliarvoprosentti, tai käytet-25 tiin tietokoneohjelmaa, joka analysoi tulokset saman algoritmin mukaisesti. Näissä laskuissa käytettiin tuloksia, jotka olivat välillä 20 - 80 % kontrolleista.
Kaikki yhdisteet testattiin D98-soluissa ja niiden havaittiin omaavan IC50-arvon >100 μΜ.

Claims (4)

62 102680
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten puriininukleosidien ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten valmistamiseksi , R2 .N ,N<|[ Y R3 (!) H-N 2 « {1 R jossa kaavassa R1 on “ "O* “O- ja R2 on haarautunut tai suoraketjuinen C^-alkoksiryhmä, joka voi olla substituoitu C^-alkoksilla tai C3_6-syk-20 loalkyylillä; C3_6-sykloalkyyli; C3.8-sykloalkyylioksi; aryy-lioksi; aralkyyli- tai aralkyylioksiryhmä, jossa aryyli-ryhmä voi olla substituoitu C^-alkyylillä, hydroksilla tai halogeenilla; C^g-alkenyylitio; C3_6-sykloalkyylitio; C^.g-alkyylitio; aryylitio- tai aralkyylitioryhmä, jossa aryy-. 25 liryhmä voi olla substituoitu C1.4-alkyylillä, hydroksilla, halogeenilla tai nitrolla; tai R2 on heterosyklinen ryhmä, joka sisältää happiatomin tai yhden tai kaksi typpiatomia ja 3 - 7 hiiliatomia, jolloin renkaassa voi olla kaksois-sidoksia, ja joka voi sisältää yhden tai useamman hete-30 roatomin, jotka on valittu rikistä ja hapesta, ja jolloin \ rengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla C^- alkyyli- tai hydroksiryhmällä tai halogeenilla, C3_6-syk-loalkyylitiolla tai aralkyylitiolla, jossa aryyliryhmä voi olla substituoitu C^-alkyylillä, hydroksilla tai halo-35 geenillä; tai R2 on imidatsolyylitioryhmä, jossa imidat- M 102680 solyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu C^-alkyylistä ja nitrolla substituoidusta C:stä; tai R2 on aminoryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu yhdellä tai kahdella substituen-5 tiliä, jotka on valittu C^g-alkyylistä, C^g-alkoksista, Ci.g-hydroksialkyylistä, C3.7-sykloalkyylistä, joka voi olla substituoitu Ci.g-alkyylillä, aryylistä, aralkyylistä, jossa aryyliryhmä voi olla substituoitu C1.4-alkyylillä, hydrok-silla tai halogeenilla, tai allyylistä, joka voi olla sub-10 stituoitu mono- tai dialkyyli- tai alkoksiryhmillä; ja R3 on vety, amino tai C1_6-alkyyli, tunnettu siitä, että A) yhdistettä, jonka kaava on 15 ? ftf Yr3 (II) H2N ^ R1 20 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on mainitun R2-ryhmän prekursoriryhmä, käsitellään aineella tai olosuhteissa, jotka muuttavat Z-prekursoriryhmän halutuksi R2-ryhmäksi; tai Z on tioryhmä, johon voi sub-. 25 stituoida sopiva ryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on substituoitu tioryhmä, tai B) yhdiste, jonka kaava on R2 a»H2 (III) NH R1 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen far-35 maseuttisesti hyväksyttävä johdannainen, saatetaan rea- «* 102680 goimaan aineen kanssa, joka muodostaa imidatsolirenkaan halutussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, tai i) kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, mainittu yhdiste muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi joh- 5 dannaiseksi, tai ii) kun saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen, mainittu johdannainen muutetaan kaavan (I) mukaiseksi emoyhdisteeksi tai edelleen sellaiseksi johdannaiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on "O ’
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 20 kaava on R7- N - R6 fYV
25 H,N ·*^· P jossa R1 on .. 30 H°x^y * H0 " ho-^n c R3 on vety, amino tai C^-alkyyli; R6 on C3.6-sykloalkyyli; 35 ja R7 on vety tai substituentti, joka on valittu C^- 65 102680 alkyylistä, C^-alkoksista, Cj^-hydroksialkyylistä, C3_6- sykloalkyylistä, joka voi olla substituoitu C-^-alkyylillä, aryylistä, aralkyylistä, jossa aryyli voi olla sub stituoitu C^-alkyylillä, hydroksilla tai halogeenilla, tai 5 allyylistä, joka voi olla substituoitu mono- tai dialkyyli- tai alkoksiryhmillä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-cis-4-(2-amino-6-10 (syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-l- metanoli. • · « ¢6 102680
FI894545A 1988-06-27 1989-09-26 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi FI102680B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8815265 1988-06-27
GB888815265A GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-06-27 Therapeutic nucleosides
FI893113A FI893113A (fi) 1988-06-27 1989-06-26 Terapeutiska nukleosider.
FI893113 1989-06-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894545A0 FI894545A0 (fi) 1989-09-26
FI894545A FI894545A (fi) 1989-12-28
FI102680B1 FI102680B1 (fi) 1999-01-29
FI102680B true FI102680B (fi) 1999-01-29

Family

ID=10639435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893113A FI893113A (fi) 1988-06-27 1989-06-26 Terapeutiska nukleosider.
FI894545A FI102680B (fi) 1988-06-27 1989-09-26 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893113A FI893113A (fi) 1988-06-27 1989-06-26 Terapeutiska nukleosider.

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5034394A (fi)
EP (1) EP0349242B1 (fi)
JP (3) JP2875814B2 (fi)
KR (1) KR0140532B1 (fi)
AP (1) AP101A (fi)
AT (1) ATE120194T1 (fi)
AU (1) AU636108B2 (fi)
CA (1) CA1340589C (fi)
CY (1) CY2018A (fi)
CZ (1) CZ283786B6 (fi)
DE (1) DE68921798T2 (fi)
DK (1) DK174668B1 (fi)
ES (1) ES2069582T3 (fi)
FI (2) FI893113A (fi)
GB (1) GB8815265D0 (fi)
GR (1) GR3015966T3 (fi)
HK (1) HK85897A (fi)
HU (2) HU206353B (fi)
IE (1) IE68038B1 (fi)
IL (1) IL90752A (fi)
LV (1) LV5781B4 (fi)
MY (1) MY104043A (fi)
NZ (1) NZ229716A (fi)
PT (1) PT90973B (fi)
UA (1) UA29382C2 (fi)
ZA (1) ZA894837B (fi)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
GB2243609B (en) * 1988-01-20 1992-03-11 Univ Minnesota Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
KR910700054A (ko) * 1988-12-12 1991-03-13 엠. 팔레스 피터 B형 간염 비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
ES2136061T3 (es) * 1989-06-27 1999-11-16 Wellcome Found Nucleosidos terapeuticos.
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5144034A (en) * 1990-04-06 1992-09-01 Glaxo Inc. Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5470857A (en) * 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9217823D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE226437T1 (de) * 1993-06-10 2002-11-15 Univ Wake Forest (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion
ATE151423T1 (de) 1993-06-21 1997-04-15 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US5962437A (en) * 1994-08-29 1999-10-05 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
DE69636734T2 (de) 1995-06-07 2007-10-18 Emory University Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
CA2190202C (en) 1995-11-17 2005-07-26 Nobuya Katagiri Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
CZ298144B6 (cs) * 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
GB9903091D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US6514979B1 (en) * 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
BR0011767A (pt) 1999-06-28 2002-04-23 Biocryst Pharm Inc ésteres de (-) -(1s,4r) n protegido 4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxilato e respectivos processos de preparação
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
JP2004520175A (ja) * 2001-05-29 2004-07-08 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 金属−セラミック接合
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
IL160080A0 (en) * 2001-08-31 2004-06-20 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
JP5420135B2 (ja) * 2002-03-15 2014-02-19 ウエイン・ステイト・ユニバーシテイ 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0316363A (pt) * 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
US20050010916A1 (en) * 2003-05-24 2005-01-13 Hagen David A. System for providing software application updates to multiple clients on a network
WO2005026141A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Process for preparation of substituted butenolides via palladium-free etherification and amination of masked mucohalic acids
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005051318A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
DK2258376T3 (en) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
CN101415705B (zh) 2005-10-11 2011-10-26 因特蒙公司 抑制丙型肝炎病毒复制的化合物和方法
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101711237B (zh) 2007-06-12 2013-08-07 康塞特制药公司 氮杂肽衍生物
DK2514750T5 (en) 2007-06-18 2014-02-17 Sunshine Lake Pharma Co Ltd BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2282762A2 (en) 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN102791129B (zh) 2010-01-27 2015-09-30 Viiv保健公司 抗病毒治疗
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PE20130151A1 (es) 2010-03-31 2013-02-21 Gilead Pharmasset Llc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
DK2800750T3 (en) * 2012-01-03 2017-02-27 Cellceutix Corp Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
KR102252617B1 (ko) * 2014-02-24 2021-05-17 삼성전자 주식회사 데이터 전송 방법 및 이를 구현하는 장치
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
CA2961528A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions
EP3203995A4 (en) * 2014-10-09 2019-05-15 Board of Regents of the University of Nebraska COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
GB201513601D0 (en) * 2015-07-31 2015-09-16 Univ Liverpool Antiviral compounds
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
WO2017201179A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Innovation Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing carbocyclic nucleosides
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2020022486A1 (ja) * 2018-07-27 2020-01-30 富士フイルム株式会社 シクロペンテニルプリン誘導体またはその塩
CN111393444B (zh) * 2019-01-02 2022-10-28 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3148363A1 (de) * 1980-12-12 1982-09-16 Toyo Jozo K.K., Shizuoka Neplanocin a-derivate
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
KR870002141A (ko) * 1985-08-16 1987-03-30 배리 안토니 뉴샘 구아닌 유도체의 제조 방법 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물
JPS62177234A (ja) * 1986-01-30 1987-08-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 遠心紡糸によるカ−ボン繊維の製造装置
IN164556B (fi) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US4859677A (en) * 1987-04-17 1989-08-22 University Of Kansas Nucleoside analogues having antiviral activity
JPS6422853A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside analog
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4787554A (en) * 1988-02-01 1988-11-29 Honeywell Inc. Firing rate control system for a fuel burner
GB8808458D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Metal Box Plc Food containers
US5015739A (en) * 1988-04-22 1991-05-14 Schering Corporation Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
ATE118208T1 (de) * 1989-10-16 1995-02-15 Chiroscience Ltd Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung.
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE68038B1 (en) 1996-05-15
IL90752A (en) 1995-03-15
JPH0245486A (ja) 1990-02-15
ATE120194T1 (de) 1995-04-15
CA1340589C (en) 1999-06-08
FI894545A (fi) 1989-12-28
EP0349242A3 (en) 1991-05-29
CY2018A (en) 1998-02-20
HUT53644A (en) 1990-11-28
EP0349242B1 (en) 1995-03-22
PT90973B (pt) 1994-11-30
ZA894837B (en) 1991-03-27
FI102680B1 (fi) 1999-01-29
IL90752A0 (en) 1990-01-18
NZ229716A (en) 1992-11-25
PT90973A (pt) 1989-12-29
UA29382C2 (uk) 2000-11-15
US5089500A (en) 1992-02-18
DK315689A (da) 1989-12-28
MY104043A (en) 1993-10-30
HU211537A9 (en) 1995-12-28
JP2875814B2 (ja) 1999-03-31
EP0349242A2 (en) 1990-01-03
KR0140532B1 (ko) 1998-06-01
GB8815265D0 (en) 1988-08-03
LV5781B4 (lv) 1997-04-20
FI893113A0 (fi) 1989-06-26
US5087697A (en) 1992-02-11
DE68921798D1 (de) 1995-04-27
HK85897A (en) 1997-06-27
JP2963775B2 (ja) 1999-10-18
AP101A (en) 1990-10-23
FI893113A (fi) 1989-12-28
IE892061L (en) 1989-12-27
CZ283786B6 (cs) 1998-06-17
FI894545A0 (fi) 1989-09-26
DK174668B1 (da) 2003-08-18
JPH0892252A (ja) 1996-04-09
US5034394A (en) 1991-07-23
DK315689D0 (da) 1989-06-26
AU636108B2 (en) 1993-04-22
US5206435A (en) 1993-04-27
AP8900129A0 (en) 1989-07-31
US5049671A (en) 1991-09-17
HU206353B (en) 1992-10-28
ES2069582T3 (es) 1995-05-16
DE68921798T2 (de) 1995-07-13
KR910002326A (ko) 1991-01-31
GR3015966T3 (en) 1995-07-31
LV5781A4 (lv) 1996-12-20
JPH11139976A (ja) 1999-05-25
AU3702589A (en) 1990-01-04
CZ247092A3 (cs) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102680B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi
FI106461B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote
FI111722B (fi) Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5-yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)-enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena
EP1021186B1 (en) PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IkappaB-alpha
RU2157215C2 (ru) Способ лечения инфекций, вызываемых вирусом гепатита в
KR100282584B1 (ko) 뉴클레오시드 치료제
FI93546C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi
CZ20012908A3 (cs) Analogy (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
EP0366385B1 (en) Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts
EP0479822B1 (en) Therapeutic nucleosides
CZ71297A3 (en) Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use
WO2001049700A1 (en) Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
FI105813B (fi) Enantiomeerisia välituotteita
HU211577A9 (hu) Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik.
CZ278709B6 (en) Process for preparing condensed pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED