DK174668B1 - I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser - Google Patents

I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK174668B1
DK174668B1 DK198903156A DK315689A DK174668B1 DK 174668 B1 DK174668 B1 DK 174668B1 DK 198903156 A DK198903156 A DK 198903156A DK 315689 A DK315689 A DK 315689A DK 174668 B1 DK174668 B1 DK 174668B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methanol
amino
compound
cyclopenten
mmol
Prior art date
Application number
DK198903156A
Other languages
English (en)
Other versions
DK315689A (da
DK315689D0 (da
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of DK315689D0 publication Critical patent/DK315689D0/da
Publication of DK315689A publication Critical patent/DK315689A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174668B1 publication Critical patent/DK174668B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 174668 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 4-(6-substitue-rede 2-aminopurin-9-yl)-cyclopenten-l-methanoler, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og 5 anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk præparat til medicinsk terapi.
AIDS er en immunundertrykkende eller immunøde-læggende sygdom, der gør patienterne modtagelige for dødelige opportuniske infektioner. AIDS er karakteris-10 tisk associeret med en fremadskridende formindskelse af antallet af T-celler, især hjælper-inducer undergruppen med OKT4 overflademarkøren.
Man har på reproducerbar måde isoleret human immundefektvirus (HIV) fra patienter med AIDS eller med 15 de symptomer, der ofte går forud for AIDS. Hiv er cyto-patisk og synes fortrinsvis at inficere og ødelægge T-celler med OKT4 markøren, og man anerkender nu alment, at HIV er årsagen til AIDS.
Siden opdagelsen af, at HIV er den ætiologiske 20 årsag til AIDS, har man fremsat mange forslag til anti-HIV kemoterapeutiske midler, der kunne være effektive ved behandling af patienter, der lider af AIDS. Således beskriver f.eks. EPO patentskrift nr. 196185 31-azido-3'-desoxythymidin (med det godkendte navn 25 zidovudin), farmaceutisk acceptable derivater deraf og deres anvendelse ved behandling af humane retrovirus- infektioner, deriblandt AIDS og beslægtede kliniske tilstande. Vince et al., Antiviral Research, 9 (1/2), 120 (1988) beskriver visse carbocycliske purinnucleo-30 sider (især (±)-9-(cis-4-(hydroxymethyl)-2-cyclopent-enyl)guanin og deres anvendelse mod HIV.
Hepatitis B virus (HBV) er udbredt over hele verden og er en sygdomsfrembringende virus med alvor- 35 2 DK 174668 B1 lige konsekvenser. Den er mest almindelig i asiatiske lande og dominerer i Afrika syd for Sahara, virusen er ætiologisk associeret med primær hepatocellulær carci-_ nom, og man mener, at det er årsag til 80% af forekom- 5 sten af levercancer i verden. I USA bringes mere end 10.000 personer på hospitalet med HBV sygdomme hvert år, hvoraf omkring 250 dør med sygdommen i fuldt udbrud .
Det anslås, at der er en gruppe på 500.000-1 million smitsomme bærere i USA i øjeblikket. Kronisk aktiv hepatitis vil udvikle sig i over 25% af bærerne og ofte udvikle sig til cirrhose. Man anslår, at 5000 mennesker dør af HBV associeret cirrhose hvert år i USA, og at måske 1000 dør af HBV associeret levercan-15 cer. Selv når en universal HBV vaccine er fuldt udviklet, vil behovet for effektive anti-HBV midler stadig eksistere. Den store mængde af konstant inficerede bærere, anslået til 220 millioner mennesker i hele ver-den, vil ikke have nogen gavn af vaccination og vil stadig have en høj risiko for HBV fremkaldte leversygdomme. Denne gruppe af bærere er infektionskilde for modtagelige individer, hvorfor sygdommen stadig vil bestå, især i risikoområder eller i grupper med høj ri-siko, såsom intravenøse stofmisbrugere og homoseksuelle. Der er således et stort behov for effektive antivi-rale midler både til at kontrollere den kroniske infektion og til at reducere muligheden for, at sygdommen skrider frem til hepatocellulært carcinom.
De kliniske tegn på en infektion med HBV virus 30 * går fra hovedpine, feber, utilpashed, kvalme, opkastninger og til anorexi og underlivssmerter. Replikatio-nen af virus kontrolleres sædvanligvis af immunresponsen, og helbredelsen tager uger eller måneder for men- 35 3 DK 174668 B1 nesker, men infektionerne kan være mere alvorlige og føre til vedvarende kroniske leversygdomme som nævnt ovenfor. I "Viral Infections of Humans" (2. udgave, ud- _ giver Evans, A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, 5
New York), kapitel 12 beskrives ætiologien til dels detaljeret for virale hepatitisinfektioner.
Hepatitis B virus (HBV) er en lille DNA virus, der inficerer mennesker. Den er et medlem af en gruppe af nærtbeslægtede vira, der kendes som hepadnavira, hvori hvert medlem selektivt inficerer enten pattedyr eller fugle, såsom skovmurmeldyr eller ænder. Nyere forskning hvad angår replikationsmekanismen for hepad-navirusgenomet peger på vigtigheden af revers tran skription af et RNA mellemprodukt og tyder på, at revers transkriptase er et logisk kemoterapeutisk mål.
Man har nu opdaget, at visse purinnucleosidana-loge, der indeholder en umættet carbocyclisk ring, som nedenfor defineret, er nyttige ved behandling af eller profylakse for virusinfektioner, f.eks. hepatitis B infektioner, og retrovirale infektioner, især AIDS.
I overensstemmele hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel (I): R2 5 4 DK 174668 B1 H2N ©
H0 V'N
10 \=j hvori R2 betegner ligekædet eller forgrenet C^-Cg alkoxy, eventuelt substitueret med C^-Cg alkoxy eller C3-Cg cycloalkyl; C3-C8 cycloalkyloxy; aryloxy eller aralkyloxy, hvori aryldelen eventuelt kan være substitueret med C^-C^ alkyl, hydroxy eller halogen; alkenylthio; C3-C6 cycloalkylthio; C^-Cg alkylthio; arylthio eller aralkylthio, hvori aryldelen eventuelt kan være substitueret med C^-C4 alkyl, hydroxy, halogen eller nitro; eller 20 9
Rz betegner morpholino eller piperidino; eller R2 betegner en imidazolylthiogruppe, hvori imidazolyl- delen kan være substitueret med én eller flere sub- stituenter udvalgt blandt C^-C^ alkyl og nitro som C-substituent; eller 25 R2 betegner en aminogruppe, der er mono- eller disub- stitueret med én eller to substituenter udvalgt blandt Cj-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, C^-Cg hydroxyal- kyl, C3-C7 cycloalkyl, eventuelt substitueret med
Ci-Cg alkyl, aryl, aralkyl, hvori aryldelen eventu-30 elt kan være substitueret med C^-C^ alkyl, hydroxy eller halogen, allyl eventuelt substitueret med mono- eller dialkyl eller alkoxygrupper; eller et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf.
35 5 DK 174668 B1
Man bør bemærke, at opfindelsen også inkluderer de enkelte optiske og geometriske isomere af forbindelserne med formlen (I) enten alene eller i blandinger.
Når der henvises til alkyl, skal dette inkludere methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl.
Foretrukne eksempler på forbindelser med formel I inkluderer sådanne, hvori R2 er C^-Cg alkoxy, f.eks. methoxy eller butoxy, eller R2 er en aminogruppe substitueret med C3-Cg cycloalkyl (f.eks. cyclopropyl eller cyclobutyl), eller R2 er C^-Cg alkenyl- eller al-kylthio (f.eks. allylthio).
En foretrukken undergruppe af forbindelser med formel (I) har følgende formel (la): 15 7 6 r -N-R° &> 20 H~NX . (Ia) *>γχ) hvori 25 r6 betegner C3-Cg cycloalkyl; og R7 betegner hydrogen eller en substituent udvalgt blandt C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, C^-Cg hydroxy-alkyl, C3-C6 cycloalkyl, eventuelt substitueret med Ci-Cg alkyl, aryl, aralkyl, hvori aryIdelen eventu-30 elt kan være substitueret med alkyl, hydroxy eller halogen, alkyl eventuelt substitueret med mono- eller dialkyl eller alkoxygrupper; eller et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf.
35 6 DK 174668 B1
Mest foretrukket skal R6 betegne C3-C6 cycloal-kyl, og R7 betegne hydrogen.
De mest foretrukne isomere er sådanne, hvori hydroxymethylgruppen er cis-stillet til purinringen i forbindelser med formel (I), hvori R1 er A.
Særlig foretrukne eksempler på forbindelser med formel (I) er: a) (±)-cis-4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-pu-rin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; b) (±)-cis-4-(2-amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; c) (±)-cis-4-(2-amino-6-ethoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; d) (±)-cis-(4-(2-amino-6-isopropoxy-9H-purin-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol; e) (±)-cis-4-(2-amino-6-(ethylthio)-9H-purin-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol; f) (±)-4-(6-(allylthio)-2-amino-9H-purin-9-yl)-2- 20 cyclopenten-1-methanol; g) (±)-cis-4-(2-amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol; h) (±)-cis-4-(2-amino-6-cyclopentyloxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; i) (±)-cis-4-(6-(allylamino)-2-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; j) {±)-cis-4-(2-amino-6-propoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; k) (±)-cis-4-{2-amino-6-(cyclopropylmethylamino)-30 9H-purin-9.yl)-2-cyclopenten-l-methanol; l) (±)-cis-4-(2-amino-6-cyclobutylamino-9H-pyrin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol; og 35 7 DK 174668 B1 m) (±)-cis-4-(2-amino-6-(isobutylthio)-9H-purin-9- yl)-2-cyclopenten-l-methanol.
Forbindelserne med formel (I) som ovenfor nævnt og deres farmaceutisk acceptable derivater som nedenfor defineret vil herefter blive betegnet som forbindelser ifølge opfindelsen.
Forbindelser ifølge opfindelsen har anvendelse i medicinsk terapi, især til behandling eller profylakse for retrovirale infektioner og hepatitis B virale infektioner.
Eksempler på retrovirale infektioner, der kan behandles eller forhindres ifølge opfindelsen, inkluderer humane retrovirale infektioner, såsom human imrnun-defektvirus (HIV), HIV-2 og human T-celle lymfotropisk virus (HTLV) f.eks. HTLV-I eller HTLV-IV infektioner. Forbindelserne ifølge opfindelsen er særligt nyttige til behandling af eller profylakse for AIDS og beslægtede kliniske tilstande såsom AIDS-relateret kom- 20 pleks (ARC), progressiv generaliseret lymfadenopati (PGIj), AlDS-relaterede neurologiske tilstande, såsom multipel sklerose eller tropisk paraparese, anti-HIV antistofpositive og Hiv-positive tilstande, Kaposi's sarcom og thrombocytopenia purpura. Forbindelserne kan også benyttes til behandling eller forhindring af psoriasis , I et yderligere aspekt af opfindelsen inkluderes anvendelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et præparat til behandling af eller profylakse for en hvilken som helst af de ovenfor nævnte infektioner eller tilstande. Ved "et farmaceutisk acceptabelt derivat" menes et hvilket som helst farmaceutisk eller farmakologisk acceptabelt salt, ester, 35 8 DK 174668 B1 eller et salt af en sådan ester af en forbindelse ifølge opfindelsen eller en hvilken som helst anden forbindelse, som efter indgivelse til modtageren er i stand 5 til, direkte eller indirekte, at tilvejebringe en forbindelse ifølge opfindelsen eller en antiviralt aktiv metabolit eller rest deraf.
Foretrukne estere af forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer carboxylsyreestere, hvori ikke-carbonyldelen af estergruppen er udvalgt blandt lige-kædet eller forgrenet alkyl, f.eks. n-propyl, t-butyl, n-butyl, alkoxyalkyl (f.eks. methoxymethyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloxyalkyl (f.eks. phenoxymethyl), aryl (f.eks. phenyl eventuelt substitueret med halo-15 gen, C-^-C,^ alkyl eller C^-C^ alkoxy eller amino); sulfonatestere såsom alkyl- eller aralkylsulfonyl (f.eks. methansulfonyl); aminosyrestere (f.eks. L-va-lyl eller L-isoleucyl); og mono-, di- eller triphos-phatestere. Phosphatestrene kan f.eks. esterificeres 2o med den følgende substituent CH3(CH2)n, hvori n vælges mellen 0 og 20.
Hvad angår de ovenfor beskrevne estere, vil en hvilken som helst alkyldel heri, med mindre andet angives, med fordel indeholde 1-18 carbonatomer, især 1-4 carbonatomer. En hvilken som helst aryldel, der 25 - findes i sådanne estere, vil med fordel omfatte en phenyl gruppe.
En hvilken som helst reference til en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne forbindelser skal også inkludere en reference til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne ifølge opfindelsen og farmaceutisk acceptable derivater deraf inkluderer basesalte, såsom 35 9 DK 174668 B1 sådanne afledt fra en passende base, såsom alkalimetalsalte (f.eks. natriumsalte), jordalkalimetalsalte (f.eks. magnesiumsalte), ammoniumsalte og NW4+ salte (hvori W er C-|-C4 alkyl). Fysiologisk acceptable salte ved et hydrogenatom eller ved en aminogruppe inkluderer salte af organiske carboxylsyrer såsom eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, isethionsyre, lactobion-syre og ravsyre; organiske sulfonsyrer såsom methan-sulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-to-luensulfonsyre og uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og sulfamlnsyre. Fysiologisk acceptable salte af en forbindelse med en hydroxygruppe inkluderer anionen af denne forbindelse kombineret med en passende kation såsan Na+, NH4+ og NW4+ (hvori W er en Cj^-C^ alkylgruppe).
De ovenfor nævnte forbindelser ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable derivater kan anvendes kombineret med andre terapeutiske midler til behandling af eller profylakse for de ovenfor nævnte in- 20 fektioner eller tilstande. Eksempler på sådanne yderligere terapeutiske midler inkluderer midler, der er effektive ved behandling af eller profylakse for virale infektioner eller beslægtede tilstande såsom 3’-azido- 3'-desoxythymidin (zidovudin), 2',3'-didesoxynucleosi-25 der såsom 2',31-didesoxycytidin, 2',3'-didesoxyadenosin og 21,3'-didesoxyinosin, acycliske nucleosider (f.eks.
acyclovir), interferoner såsom α-inteferon, renale ekskretionsinhibitorer såsom probenicid, nucleosid transportinhibitorer såsom dipyridamol, såvel som 30 immunmodulatorer såsom interleukin II og granulocyt macrofag kolonistimulerende faktorer. De indgående forbindelser i en sådan kombinationsterapi kan indgives samtidig, enten i adskilte eller kombinerede præpara- 35 10 DK 174668 B1 ter, eller til forskellige tidspunkter, f.eks. i rækkefølge til opnåelse af en kombineret virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, også her be-tegnet som den aktive ingrediens, kan med henblik på terapi indgives af en hvilken som helst passende indgivelsesvej , deriblandt oralt, rektalt, nasalt, topisk (inkluderende buccalt og sublingualt), vaginalt og parenteralt (deriblandt subkutant, intramuskulært, in-travenøst og intradermalt). Man bør bemærke, at den foretrukne indgivelsesvej varierer med tilstanden og alderen af modtageren, infektionens art og den valgte aktive ingrediens.
Almindeligvis vil en passende dosis ligge i om-rådet 3,0-120 mg/kg kropsvægt af modtageren pr. dag, foretrukket i området 6-90 mg/kg kropsvægt pr. dag, og især i området 15-60 mg/kg kropsvægt pr. dag. Den ønskede dosis skal foretrukket foreligge som 2, 3, 4, 5, 6 eller flere underdoser, der indgives med passende intervaller i løbet af dagen. Disse underdoser kan ind- 20 gives på enhedsdosisformer, f.eks. med indhold af 10-1500 mg, foretrukket 20-1000 mg, og især 50-700 mg aktiv ingrediens pr. enhedsdosisform.
Ideelt bør den aktive ingrediens indgives til 25 opnåelse af maksimale plasmakoncentrationer af den aktive forbindelse på ca. 1-75 ym, foretrukket ca. 2-50 Vim, og især 3-30 ym. Dette kan f.eks. opnås ved intravenøs injektion af en 0,1-5% opløsning af den aktive ingrediens eventuelt i saltvand eller en oral indgivelse som en bolus med Indhold af ca. 1-100 mg/kg aktiv ingrediens. Det ønskede niveau i blodet kan opretholdes ved en kontinuert infusion, hvorved der indgives ca. 0,01-5,0 mg/kg/time eller ved afbrudte infusioner, der indeholder ca. 0,4-15 mg/kg aktiv ingrediens.
35 11 DK 174668 B1
Selvom man kan indgive den aktive ingrediens alene, foretrækkes det at indgive den i et farmaceutisk præparat. Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter i det mindste én aktiv ingrediens som ovenfor defineret 5 sammen med en eller flere acceptable bærere derfor og eventuelt andre terapeutiske midler. Enhver anvendt bærer må være "acceptabel", idet den må være forligelig med den andre ingredienser i præparatet og ikke må ska-de patienten. Præparater inkluderer sådanne, der er egnet til oral, rektal, nasal, topisk (inkluderende buccal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkluderende subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) indgivelse. Præparaterne kan bekvemt foreligge på enhedsdosisformer og kan fremstilles ved en hvilken 15 som helst form for kendt farmaceutisk teknik. Ved sådanne fremgangsmåder bringer man blandt andet den aktive ingrediens i forbindelse med bæreren, der udgør en eller flere hjælpeingredienser. Almindeligvis fremstiller man præparaterne ved ensartet og grundigt at bringe den aktive ingrediens i forbindelse med væskeformige bærere eller fintopdelte faste bærere eller begge og derefter, hvis det er nødvendigt, at formgive produktet.
Præparater ifølge opfindelsen, der er egnet til oral indgivelse, kan foreligge som enkeltenheder såsom kapsler, cachetter eller tabletter, der hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive ingrediens; som et pulver eller et granulat; som en opløsning eller en suspension i en vandig eller ikke vandig væske; eller som en olie-i-vand væskeemulsion eller en vand-i-olie væskeemulsion. Den aktive ingrediens kan også foreligge som en bolus, latværge eller pasta.
En tablet kan fremstilles ved presning eller ^ formstøbning, eventuelt sammen med en eller flere hjæl- 12 DK 174668 B1 peingredienser. Man kan fremstille pressede tabletter ved i en passende maskine at sammenpresse den aktive ingrediens på fritflydende form såsom et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatine eller hydroxypropylmethylcellulose), et smøremiddel, et inert fortyndingsmiddel, et præserverende middel, et sprængmiddel (f.eks. natriumstivel-sesglycollat, tværbundet povidon eller tværbundet na-trlumcarboxymethylcellulose), et overfladeaktivt eller et dispergerende middel. Man kan fremstille formstøbte tabletter ved i en passende maskine at behandle en blanding af den pulveriserede forbindelse fugtet med et inert væskeformigt fortyndingsmiddel. Tabletterne kan eventuelt forsynes med overtræk eller med kærv og kan formuleres til opnåelse af langsom eller kontrolleret frigivelse af den aktive ingrediens deri, idet man herved f.eks. benytter hydroxypropylmethylcellulose i forskellige mængdeforhold til opnåelse af den ønskede frigivelsesprofil. Tabletterne kan eventuelt forsynes 20 med et enterisk overtræk til opnåelse af frigivelse i andre dele af indvoldene end i maven. Dette er især nyttigt for purinnucleosidderivater, da sådanne forbindelser let undergår sur hydrolyse.
Præparater, der er egnet til topisk indgivelse i munden, inkluderer pastiller, der omfatter den aktive ingrediens på aromatiseret basis, sædvanligvis sucrose og acacia eller tragant; andre typer pastiller, der omfatter den aktive ingrediens på inert basis såsom gelatine og glycerin og sucrose og acacia; og mundskylle- 30 midler, der omfatter den aktive ingrediens i en passende væskeformig bærer.
Præparater til rektal indgivelse kan foreligge som en stikpille med en passende stikpillebasis, der f.eks. omfatter kakaosmør eller et salicylat.
35 13 DK 174668 B1
Præparater, der er egnet til vaginal indgivelse, kan foreligge som vagitorier, tamponer, cremer, geler, pastaer og skum eller spraypræparater, der foruden den aktive ingrediens indeholder passende bærere ifølge kendt teknik.
Præparater, der er egnet til parenteral indgivelse, inkluderer vandige og ikke vandige isotoniske sterile injektionsopløsninger, der kan indeholde anti-oxidanter, puffere, bakteriostatiske midler og opløste stoffer, der gør præparatet isotonisk med blodet af modtageren; og vandige og ikke vandige sterile suspensioner, der kan inkludere suspenderende midler og for-tykkende midler. Præparaterne kan foreligge i enhedsdosis eller mangedosis forseglede beholdere, f.eks. ampuller eller småglas og kan opbevares på frysetørret (lyofiliseret) form, hvor der kun kræves tilsætning af steril væskeformig bærer, f.eks. injektionsvand. umiddelbart før anvendelsen. Injektionsopløsninger og in-. jektionssuspensioner til akut brug kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granulater og tabletter som ovenfor beskrevet.
Foretrukne enhedsdosispræparater er sådanne, der indeholder en daglig dosis eller daglig enhed, en dag-lig underdosis som ovenfor beskrevet eller en passende brøkdel deraf, af den aktive ingrediens.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan også foreligge i veterinære præparater, der f.eks. kan fremstilles ved kendt veterinærmedicinsk teknik.
Man bør forstå, at præparaterne ifølge opfindelsen udover de særlig nævnte ingredienser også kan inkludere andre midler ifølge kendt teknik, hvad angår præparatets type, f.eks. kan præparater, der er egnet til oral indgivelse, inkludere yderligere midler såsom sødemidler, fortykkende midler og aromastoffer.
3 5 14 DK 174668 B1
Opfindelsen inkluderer yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelse og farmaceutisk acceptable derivater deraf, der er ejendommelig ved, at man: behandler en forbindelse med formel (II):
Z
10 (I1) h2N
"U
15 hvori Z er en precursorgruppe for den i krav 1 definerede R2 gruppe, med et middel eller under betingelser til omdannelse af precursor Z gruppen til den ønskede R2 gruppe; eller Z er en thiogruppe, på hvilken en pas- 20 sende gruppe kan substitueret til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R2 er en substitueret thiogruppe; eller at man i) når en forbindelse med formel (I) er dannet, omdanner denne forbindelse til et farmaceutisk accepta- 25 belt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf; eller at man ii) når et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester af en forbindelse med formel (I) er dannet, omdanner dette til udgangsforbindel-30 sen med formel (I), eller et andet sådant salt, ester eller salt af en sådan ester.
Fremgangsmåden ovenfor kan udføres ved kendt teknik, f.eks. ved behandling af en forbindelse med 35 15 DK 174668 B1 formel (II), hvori Z er en fraspaltelig gruppe, f.eks.
et halogen såsom chlor, med f.eks. et alkalimetal (f.eks. natrium) eller et alkalimetalhydrid (f.eks.
natriumhydrid) og en passende alkohol under tilbage-5 o svaling eller ved en temperatur over 50 C, fortrukket i et organisk opløsningsmiddel.
Alternativt kan man behandlede forbindelsen med formel (II) med en passende amin eller aminohydro-chlorid til indførelse af en substitueret aminogruppe som ovenfor defineret ved tilbagesvalingstemperatur el-ler ved en temperatur, der er større end 50 C, foretrukket under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller ethanol. Alternativt kan man behandle en forbindelse med formel (II), hvori ^ Z er en thiogruppe, med et passende halogenid under nitrogenbeskyttelse.
En forbindelse med formel (I) kan omdannes til en farmaceutisk acceptabel ester deraf ved reaktion med et passende esterificerende middel, f.eks. et syreha- 20 logenid eller et syreanhydrid. Forbindelsen med formel (I), deriblandt estere deraf, kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte deraf ved kendt teknik, f.eks. ved behandling med en passende base. En ester eller et salt af en forbindelse med formel (I) kan 25 f.eks. omdannes til udgangsforbindelsen ved hydrolyse.
De optiske og geometriske isomere af forbindelserne med formel (i) kan adskilles eller isoleres ved kendt teknik, f.eks. ved chromatografisk adskillelse eller ved hjælp af diastereomere estere fremstillet ved 30 acylering af hydroxylgruppen på cyclopentenyIdelen med passende optisk aktive carboxylsyrederivater, såsom med naproxen (J. Org. Chem., 51, 1287 (1986)). Cyclo-pentenylprecursorerne af forbindelserne med formel 35 16 DK 174668 B1 (III) kan også adskilles ved fraktioneret krystallisering af salte dannet med optisk aktive carboxylsyrer (f.eks. med L-vinsyre og derivater deraf). Alternativt kan man benytte enzymatisk adskillelse som nævnt i J. Med. Chem., 30, 746 (1987) og J. Med. Chem. 28, 1385 (1985).
De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen. Betegnelsen "aktiv ingrediens" vil i eksemplerne betyde en forbindelse med formel (I) eller et farmaceu- 10 tisk acceptabelt derivat deraf.
Eksempel 1 (±)-cis-4-((2-Amlno-4-chlor-6-pyrlmldlnyl)amino)-2-cyclopenten-1-methanol
Man holdt 14,88 g cis-4-acetamidocyclopent-2-enmethylacetat [S. Saluge og R. Vince, J. Org. Chem.
1978, 43, 2311] (0,073 mol) og 46,19 g bariumhydroxid, 20 octahydrat (0,146 mol) under tilbagesvaling i 300 ml vand under nitrogen i 18 timer, hvorefter man neutraliserede den dannede opløsning med carbondioxid. Man vaskede først bundfaldet med vand og derefter med ethanol, hvorefter man inddampede kombinationen af filtrat 25 og vaskevæske til en sirup (11,16 g), der blev kondenseret med 23,91 g 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin (0,146 mol) og 30,5 ml triethylamin (0,219 mol) i 100 ml 1-butanol under tilbagesvaling i 1½ time. Efter tilsætning af 73 ml IN NaOH inddampede man den opnåede blan-30 ding til tørhed og opslæmmede remanensen i 200 ml CHCl3. Man frafiltrerede ikke reageret 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin og vaskede med 100 ml chloroform. Man indkoncentrerede chloroformfiltratet og chloroformva- 35 17 DK 174668 B1 skevæsken og chromatograferede på en silicagelsøjle. Tilstedeværende pyrimidinudgangsmateriale blev elueret med 2,5% methanol-chloroform. Herefter kunne man eluere titelforbindelsen med 3,5% methanol-chloroform som et off-hvidt fast skum (15,90 g, 91%).
‘H-NMR (Me2SO-d6) 1,15-1,28 og 2,26-2,41 (2m,2,CH2), 2,60-2,71 (m,l,l,-H), 3,4 (m overlappende H20, CH20H), 4,625 {t,J=5,3, l,CH2OH), 4,95 (br S,1,CH-N), 5,67- 5,87 (m, 2 ,CH=CH) , 6,38 (br s,l,NH2), 7,12 (br s,l, NH); MS (CP)M+1,241,243 .
Analyse for 010Η13Ν4001,0,2H20:
Beregnet: C, 4B,99; H, 5,55; N, 22,85; Cl, 14,46
Pundet : C, 49,10; H, 5,57; N, 22,81; Cl, 14,40 15
Eksempel 2 (±)-cis-4-r r2-Amlno-6-chlor-5-((4-chlorphenyl)azo)-4-2Q pyrlmidlnyl)amlno1-2-cyclopenten-l-methanol
Man opløste 11,58 g (±)-cis-4-(2-amino-4-chlor- 6-pyridinyl)amino)-2-cyclopenten-l-methanol (48,1 mmol) fra eksempel 1 og 97 g natriumacetat,trihydrat i 225 ml iseddikesyre og 225 ml vand. Man fremstillede en kold opløsning (0,5 C) af 4-chlorbenzendiazoniumchlorid ud fra 6,74 g 4-chloranilin (52,8 mol), 14,7 ml koncentreret saltsyre, 52 ml vand og 4,01 g natriumnitrit (58,2 mmol i 47 ml vand). Denne kolde opløsning blev i løbet af 5 minutter sat dråbevis til den første opløsning.
30
Man frafiltrerede det dannede gule bundfald efter 18 timers forløb, vaskede med vand og ekstraherede med ethanol til opnåelse af titelforbindelsen som et mørkegult pulver (12,56 g, 69%).
35 18 DK 174668 B1
Smp. 218-220°C (sønderdeling).
‘H-NMR (Me2SO-d6) 10,25 (d, 1, NH) , 7,69 og 7,54 (begge, J = 8,9, C6H4), overlappende 7,6 (br, 6, NH2), 5 5,80-5,95 (m, 2, CH=CH), 5,24 (m, 1, CHN), 4,75 (t, 1, CH2OH), 3,41 (t, 1, CH2OH), 3,41 (t, 2, CH2OH), 2,75 (m, 1, CH), 2,41 (m, 1, CH), 1,44-1,53 (m, 1, CH).
Analyse for C16H16N6Cl20:
Beregnet: C, 50,67; H, 4,25; N, 22,16; Cl, 18,70 Fundet : C, 50,59; H, 4,29; N, 22,10; Cl, 18,66
Eksempel 3 (±)—cis—4 —((2,5-Diamlno-4-chlor-6-pyrlmidlnyl)amlno)- 2-cyclopenten-l-methanol
Man suspenderede 11,67 g af titelforbindelsen fra eksempel 2 i 235 ml ethanol, 30 ml iseddikesyre og 235 ml vand, hvorefter man opvarmede blandingen til tilbagesvaling under nitrogenbeskyttelse. I løbet af 30 minutter tilsatte man 13,5 g zinkstøv i små portioner og i løbet af denne tidsperiode gik forbindelsen i opløsning. Man holdt reaktionsblandingen under opvarmning i yderligere 20 minutter, hvorefter man filtrere-25 de overskud af zink fra den varme opløsning og vaskede med ethanol. Man inddampede filtraterne og rensede remanensen på en silicagelkolonne med 1 liter chloroform og 1,8 liter chloroform:methanol (4:1) som eluerings-midler. Fraktionerne med indhold af produkt blev kom-^ bineret, og man fjernede opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen som en rødorange olie (11,2 g, >100% udbytte). Man opnåede en ren prøve ved en anden reaktion i lille skala, hvorved man opnåede produktet som et lysegult fast stof med 76% 35 19 DK 174668 B1 udbytte.
lH-NMR (Me2SO-d6) 1,29 og 2,39 (m, 2, CH2), 2,69 (t, 1, l'-H), 3,37 (d, 2, CH2OH), 3,91 (br, 2, NH2), 4,60 (br, 1, CH20H), 5,02 (m, 1, CHNH), 5,56 (br S, 2, NH2) , 5,74 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 6,36 (d, 1, CHNH).
Eksempel 4 (±)—cis—4 —(2-Amino-6-chlor-9H-purln-9-yl)-2-cyclopen-ten-1-methanol
Man opløste ca. 9,7 g af titelforbindelsen fra eksempel 3 i 100 g diethoxymethylacetat og holdt opløsningen under tilbagesvaling i 2 dage. Man fjernede 15 o opløsningsmidlet under høj vakuum ved 50 C og tilsatte 40 ml dioxan og 60 ml 0,5N HCl, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 1/4 time og afkølede. Man neutraliserede reaktionsblandingen til pH 7 med kold 5N natriumhydroxidopløsning, 20 hvorefter man ekstraherede den med chloroform:methanol (3:1) adskillige gange. Man tørrede de organiske ekstrakter over magnesiumsulfat, filtrerede og inddampede, hvorefter man rensede remanensen ved chromatografi på en silicagelkolonne med CHClo:2% MeOH som eluerings-25 middel til opnåelse af 3,7 g (46% udbytte) af titelforbindelsen.
Smp. 138-139 °C.
»H-NMR (Me2SO-d6) 1,63 og 2,61 (m, 2, CH2), 2,87 (m, 1, l'-H), 3,44 (d, 2, CH20H), 5,44 (m, 1, CH-N), 5,89 (m,
30 A
1, =CH) , 6,14 (m, 1, =CH) , 6,82 (br S, 2, NH2) , 8,02 (s, 1, 8-H). (CH2OH ikke set - under H20 top).
UV: pH 1 Xmax 315 (7370), 218 (26200); Xsh 239,5 (5650). pH 7,4 Xmax 307 (8000), 245,5 (4600), 223 35 20 DK 174668 B1 (26400).
MS(El) 265, 267 (m) (Cl) 266, 26Θ (m + 1).
Analyse for Cj_]Hi2N5C10,2H20:
Beregnet: C, 43,79; H, 5,35; N, 23,21; Cl, 11,75 Pundet : C, 43,67; H, 5,29; N, 23,05; Cl, 11,70
Eksempel 5 (1)—cis—4—(2-Am1no-6-(cyclopropvlamlno)-9H-purin-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol
Man opløste 0,50 g af titelforbindelsen fra eksempel 4 i 40 ml ethanol og tilsatte 0,65 ml cyclo-propylamin (5 ækv). Reaktionsblandingen blev holdt under tilbagesvaling under nitrogen i 6 timer, hvorefter man tilsatte yderligere 0,65 ml cyclopropylamin, og holdt reaktionsblandingen under tilbagesvaling i yderligere 5½ time. Man bortfordampede opløsningsmidlerne og tilsatte 25 ml chloroform og 5 ml mættet na- 20 triumbicarbonatopløsning. Man ekstraherede det vandige lag adskillige gange med CHC13 til opnåelse af råproduktet. Dette blev renset på en silicagelkolonne med ethylacetat:3% methanol som elueringsmiddel til opnåelse af 0,43 g (80%) af titelforbindelsen, som blev om-25 ..· krystalliseret fra acetonitril til opnåelse af 0,30 g produkt.
0 0 Smp. 70 C, svinder ind, 85 C gelerer.
‘H-NMR (Me2SO-d6) 0,56 og 0,63 (2m, 4, CH2CH2), 1,56 og 2,60 (2m, 2, 5'-CH2), 2,85 (m, 1, l'-H), 3,02 (m, 1, CN-NH), 3,43 (t, 2, CH2OH) , 4,71 (t, 1, CHjOH) , 4,28 (m, 1, 4'-H), 5,77 (s, 2, NH2), 5,84 (m, 1, =CH2), 6,09 (m, 1, =CH), 7,23 (d, 1, NH-CH) , 7,58 (s, 1, purin-8- H).
35 21 DK 174668 B1 MS (Cl) 287 (m+) · UV pH 1: Xmax 296 (12850), 255 (9800), 210,5 (18100),
Xsh 221 (16300). pH 7,4: Xmax 284,5 (14300), 259,5 (8250), 216 (21100).
Analyse for Ο14Η18Ν6Ο,0,25Η2Ο:
Beregnet: C, 57,82; H, 6,41; N, 28,90 Fundet : C, 57,84; H, 6,45; N, 28,86 ^ Eksempel 6 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-methoxy-9H-purln-9-yl)-2-cyclo-penten-1-methanol
Man opløste 0,53 g (±)-cis-4-(2-amino-4-chlor-15 9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol fra eksempel 4 (2,0 mmol) i 25 ml methanol og tilsatte en opløsning af 0,23 g natrium (10 mækv) i 20 ml methanol. Efter 1,0 times tilbagesvaling afkølede man opløsningen, neutraliserede den med saltsyre, bortfordampede opløsnings- 20 midlet og chromatograferede remanensen på silicagel.
Man eluerede produktet som et hvidt fast skum (0,44 g) ved hjælp af 5% methanol-ethylacetat.
1H-NMR (Me2SO-d6) 1,57 og 2,60 (begge m, 2, CH2), 2,85 (m, 1, l'-H), 3,4 3 (t, 2, CH20H), 3,94 (S, 3, OCH3) , 25 4,70 (t, 1, CH20H), 5,42 (m, 1, CH-N) , 5,86 og 6,11 (m, 2, CH=CH), 6,37 (s, 2, NH2), 7,75 (s, 1, purin-8H).
Analyse for C12H15N502,0,05 EtOAc,0,2H20,0,30MeOH:
Beregnet: C, 53,83; H, 6,14; N, 25,11
Fundet : C, 53,87; H, 6,09; N, 25,07 30 35 22
Eksempel 7 DK 174668 B1 (i)-cis—4-(2-AmlftO-6-ethoxv-9H-purln-9-vl)-2-cyclopen- ten-1-methanol 5 -
Man anbragte 33 ml ethanol og 0/172 g natrium (7/5 mmol) i en kolbe og tilsatte efter fuldstændig opløsning af natrium 0,40 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (1,5 mmol) fra 10 eksempel 4, hvorefter opløsningen blev holdt under tilbagesvaling i time og efter afkøling til stuetemperatur neutraliseret med 1,0 N HC1. Man indkoncentrerede opløsningen og fordelte remanensen mellem chloroform og vand, tørrede det organiske lag over MgS04, filtrerede og indkoncentrerede, hvorefter remanensen herfra blev sat på en silicagelkolonne og elueret med 2% methanol i chloroform til opnåelse af 0,28 g gult glasagtigt produkt (67,8%).
1H-NMR (Me2SO-dg) 67,74 (s, IH, purin H-8), 6,35 (br 20 s, 2H, NH2), 6,15 og 6,07 og 5,91-5,82 (begge m, 2H, CH=CH), 5,49-5,35 (br m, IH, CHN), 4,71 (t, J = 5,3Hz, IH, OH), 4,43 (S, J = 7, 0HZ ,OCH2-CH3) , 3,50- 3,39 (m, 2H, OCH2), 2,95-2,78 (br m, IH, H-l'), 2,70- 2,52 (br m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1,68-1,52 (br m, IH, 0,5 CH2), 1,33 (+, J = 7,1HZ, 3H, ch3).
Analyse for C13H17N502:
Beregnet: C, 56,72; H, 6,22; N, 25,44
Fundet : C, 56,48; H, 6,28; N, 25,20 30 35 (±)-cis-4-(2-Amlno-6-lsopropoxy-9H-purin-9-yl)-2-cylo- penten-1-methanol 23
Eksempel 8 DK 174668 B1 I en kolbe anbragte man 240 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, ca. 6 mmol), der blev vasket med hexan før man tilsatte 20 ml isopropanol og 0,318 g ^ (±)—cis—4 —(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopen-ten-1-methanol (1,19 mmol) fra eksempel 4. Denne opløsning blev opvarmet til 75°C i 2 timer, hvorefter man lod den afkøles til stuetemperatur og neutraliserede ved tilsætning af 1,0N HCl. Man indkoncentrerede opløsningen og anbragte remanensen på en silicagelkolonne, hvorefter man eluerede med 10% methanol-chloroform. Krystallisation fra ethanol:vand (1:1) gav off-white krystaller (265 mg, 77%).
Smp. 188-191°C.
‘H-NMR (MeoSO-df.) 67,72 (s, IH, purin, H-8), 6,28 (s, 20 -0 2H, NH2), 6,09 og 5,87 (begge m, 2H, CH=CH), 5,50-5,37 (m, 2H, CHN, CHO), 4,69 (t, J = 5,3, IH, OH), 3,43 (m, 2H, CH20H), 2,86-2,81 (br m, IH, CH), 2,67-2,51 og 1,64-1,52 (2m, 2H, CH2), 1,31 (d, J = 6,2, (CH3)2CH).
Analyse for C14H19N502: 25 Beregnet: C, 58,12; H, 6,62; N, 24,20 Fundet : C, 58,20; H, 6,66; N, 24,20 30 35 24
Eksempel 9 og 10 DK 174668 B1 (±)-cls-2-Amlno-l,9-dlhydro-9-(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purln-6-thlon (mellemprodukt) og (±)-cis-4-(2-Amlno-6-(propylthlo)-9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
Man holdt 4,18 g (±)-4-(2-amino-6-chlor-9H-pu- 10 rin-9-yl) - 2-cyclopenten-1-methanol (15,7 mmol) fra eksempel 4 og 1,32 g thiourinstof (17,3 mmol) under tilbagesvaling i n-propanol i 17 timer. Man filtrerede den opnåede blanding og vaskede det faste stof med n-propanol til opnåelse af (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purin-6-thion som et gult pulver (2,19 g, 53%).
Smp. 235-238°C.
•H-NMR (DMSO-dg) 6; 11,85 (5,1, NH); 7,77 (s, 1, H-8), 6,76 (br s, 2, NH2), 6,16 og 5,86 (begge m, 2, 2, 20 CH=CH), 5,35 (m, 1, CH-N), 4,70 (m, 1, OH), 3,42 (br m, overlappende H20, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,30 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2).
Analyse for C11H13N50S:
Beregnet: C, 50,18; H, 4,98; N, 26,60; S, 12,18 Fundet : C, 50,10; H, 5,00; N, 26,50; S, 12,10
Chromatografi på silicagel af indholdet af pro- panolfiltratet gav et andet produkt ved eluering med 5% 30
MeOH-EtOAc. Krystallisering fra acetonitril gav (±)-cis-(2-amino-6-(propylthio)-9H-purin-9-yl)-2-cyc-lopenten-l-methanol som et gult pulver (0,441 g, 10%).
Smp. 128-130°C.
35 25 DK 174668 B1 lH-NMR (DMSO-dg) 6: 7,84 (s, 1, H-8), 6,46 (br s, 2, NH2), 6,15 og 5,90 (begge m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,4, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0) , 5 3,25 (t, J = 7,3, 2, s-CH3), 2,90 (br m, 1, CH), 2,70- 2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,80-1,50 (m, 3, 0,5 CH2 overlappende CH2 fra propyl), 1,0 (t, J = 7,3, 3, CH3).
Analyse for C14H19N5OS:
Beregnet: C, 55,06; H, 6,27; N, 22,93; S, 10,50
Fundet : C, 55,15; H, 6,25; N, 22,91; S, 10,58
Eksempel 11 (ί)-cls-4-(2-Amino-6-(methylthlo)-9H-purin-9-yl)-2-15 cydopenten-1 -methanol
Man holdt en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-ami-no-1,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)]-6H-purin-6-thion (1,89 mmol) fra eksempel 9 i 1.89 ml IN NaOH under omrøring under No med 0,54 g 20 Δ methyliodid (3,79 mmol) i 30 minutter. Man ekstraherede blandingen med 3 x 100 ml CHCl3, tørrede ekstrakterne over MgS04, bortfordampede opløsningsmidlet og chroma-tograferede den faste remanens. Produktet blev elueret fra en silicagelkolonne med 10% MeOH-CHCl3. Krystallisering af en sådan prøve fra acetonitril gav titelforbindelsen som gule krystaller (0,410 g, 78%).
Smp. 152-154°C.
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 7,84 (s, 1, H-8), 6,49 (br s, 2, NH2), 6,15 og 5,90 (begge m, 2, CH=CH), 5,45 (br m, 1, 30 CH-N), 4,73 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 2.90 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, overlappende S ved 2,57, 4, 0,5 CH2 og CH3), 1,65-1,55 (m, 1, 0,5 CH2).
35 5 26 DK 174668 B1
Analyse for ci2Hi5N5OS;
Beregnet: C, 51/97; H, 5,45; N, 25,25; S, 11,56 Pundet : C, 51,98; H, 5,48; N, 25,21; S, 11,65
Eksempel 12 (±)-cis-4-(2-Amlno-6-((4-nitrobenzyl)thlo)-9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol 10
Man holdt en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2- amino-1,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl-2-cyclopenten- 1-yl)-6H-purin-6-thion (1,89 mmol) fra eksempel 9 i 5 ml DMF under omrøring med 0,26 g K2C03 (1,89 mmol) og 0,41 g p-nitrobenzylbromid (1,89 mmol) under nitrogen i 15 12 timer. Man fordelte blandingen mellem 5 ml H20 og 3 x 50 ml CHC13. Man tørrede CHCl3 ekstrakterne over MgS04, indkoncentrerede til en gul olie og chromatogra-ferede olien. Eluering af en silicagelkolonne med 10% MeOH-CHCl3 gav titelforbindelsen som et gult pulver 20 (0,545 g, 73%).
Smp. 199-201°C.
H-NMR (DMSO-dg) 6; 8,15 (AB, J = 8,8Hz, 2, 0,5 CgH4), 7,76 (AB, J = 9,0, 2, 0,5 C6H4), 7,83 (s, 1, H-8), 6,62 (s, 2, NH2), 6,10 og 5,85 (begge m, 2, CH=CH), 5,40 (br 25 m, 1, CH-N) , 4,70 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,63 (S, 2, CH2-S), 3,42 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70- 2,50 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Analyse for C18H18N603S: 30 Beregnet: C, 54,26; H, 4,55; N, 21,09; S, 8,05 Fundet : C, 54,17; H, 4,56; N, 21,05; S, 8,11 35 27
Eksempel 13 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Åmlno-6-( (l-methyl-^nltro-lH-lrnidazol- B-yl )thio)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol 5
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-i-yl) -6H-purin-6-thion (1,89 mmol) fra eksempel 9 i 1,89 ml IN NaOH satte man 0,31 g l-methyl-4-nitro-5-chlorimid- 10 azol (1,89 mmol) og holdt opløsningen under omrøring under nitrogen natten over, hvorefter man frafiltrerede bundfaldet efter tilsætning af 3 ml H2O. Chromato-grafi af bundfaldet på silicagel gav ved eluering med 10% MeOH-CHCl3 titelforbindelsen som et gult pulver 15 (0,638 g, 87%).
Smp. 207-208°C.
'H-NMR (DMS04-dg) δ; 8,19 (s, 1, imidazolyl CH), 7,89 (S, 1, H-8), 6,55 (br, s, 2, NH2), 6,15 og 5,85 (begge m, 2, CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,70 (t, J = 5,3Hz, 20 l, OH), 3,65 (S, 3, CH3), 3,40 (m, 2, 0CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Analyse for C15H16N03S'1H20:
Beregnet: C, 44,33; H, 4,46; N, 27,57; S, 7,89 25
Pundet : C, 44,22; H, 4,46; N, 27,52; S, 7,81 44,12; 4,49; 27,46 30 35 (±)-cls-4-(2-Arolno-6- (ethylthio)-9H-purln-9-yl)-2-_ 5 cylopenten-l-methanol 28
Eksempel 14 DK 174668 B1
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purin-6-thion (1,89 mmol) i 1,89 ml IN NaOH satte man 0. 29 g ethyliodid (1,89 mml) og 1 ml dioxan. Man holdt 10 o opløsningen under omrøring ved 25 C under nitrogen i 1 1/4 time, ekstraherede den opnåede blanding med 3 x 50 ml CHC13, tørrede over MgS04 og inddampede til opnåelse af et råprodukt som en gul olie. Chromatografi på silicagel gav ved eluering med 10% MeOH-CHCl3 titelforbindelsen, der ved hjælp af acetonitril størknede til et gult pulver (0,445 g, 80%).
Smp, 123-125 °C.
‘H-NMR (DMSO-dg) 6; 7,82 (s, 1, H-8), 6,43 (br, s, 2, 2qNH2), 6,15 og 5,85 (begge m, 2, CH=CH), 5,43 (m, 1, CH-N), 4,70 (t, J = 5,4, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-0), 3,23 (q, J =7,3, overlappende H20, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, lm 0,5 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,30 (t, J = 7,3, 3, CH3).
25
Analyse for C13H17N5OS:
Beregnet: C, 53,51; H, 5,83; N, 24,19; S, 10,99 Fundet : C, 53,32; H, 5,93; N, 24,00; S, 10,94 30 35 (±)-cis-4-(2-Amlno-6-(allylthlo)-9H-purln-9-yl)-2- cyclopenten-l-methanol 29
Eksempel 15 DK 174668 B1
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl]-6H-purin-6-thion (1,89 mmol) fra eksempel 9 i 1,89 ml IN NaOH satte man 0,229 g allylbromid (1,89 mmol) og l 1 o ml dioxan, hvorefter man holdt opløsningen under omrø-0 ring ved 25 C under nitrogen i l time. Man ekstraherede blandingen med 3 x 50 ml CHC13 og tørrede CHC13 ekstrakterne over MgS04, hvorefter man indkoncentrerede til en gul olie. Chromatografi på silicagel gav ved 15 eluering med 10% MeOH-CHCl3 titelforbindelsen, der ved hjælp af acetonitril størknede til et gult pulver (0,436 g, 76%).
Smp. 108-110°C.
H-NMR (DMSO-dg) 6; 7,83 (S, 1, H-8), 6,49 (br s, 2, 20 NH2), 6,15 og 5,85 (begge m, overlappende 6,0, total 3, CH=CH og CH-CHq). 5,45 (m, overlappende dd centreret ved 5,35, 2, CH-N, og 0,5 =CH2), 5,10 (dd, 1, 0,5, =CH2), 4,70 (t, J = 5,3Hz, 1, OH), 3,95 (d, J = 6,8Hz, 2, S-CH9), 3,45 (m, 2, CH9-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,60 25 (m, 1, 0,5 CH2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2).
Analyse for C14H12N5°S:
Beregnet: C, 55,42; H, 5,65; N, 23,08; S, 10,57 Pundet : C, 55,37; H, 5,70; N, 23,03; S, 10,47 30 35 30
Eksempel 16 DK 174668 B1 (±)-cis—4-(2-amlno-6-butoxy-9H-purln-9-yl)-2-cyclopen- ten-l-methanol 5 - I en kolbe anbragte man 300 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 7,5 mmol), som derefter blev vasket med hexan før man tilsatte 10 ml butanol med indhold af 800 mg (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin- 10 9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (3 mmol) fra eksempel 4.
Man holdt opløsningen under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter man neutraliserede ved tilsætning af 1,0N NaOH. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved 15 eluering med 5% methanol-chloroform (810 mg, 94%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol/aceto-nitril gav et off-white pulver.
Smp. 122-123 °C.
1H-NMR (Me2SO-dg) .6 7,73 (S, IH, purin H8), 6,12 og 20 5,86 (m, 2H, CH=CH), 5,41 (br m, IH, NCH), 4,71 (ikke resolveret t, IH, OH), 4,38 (t, J =6,6Hz, 2H, OCH2 butyl), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,85 (br m, IH, CH) , 2,60 (m, IH, 0,5CH2 cyclopenten), 1,75-1,35 (m, 5H, 0,5CH2 cyclopenten, CH9CH9), 0,92 (t, J = 7,3Hz, 3H, CH,).
25
Analyse for C15H21N502:
Beregnet: C, 59,39; H, 6,98; N, 23,09 Fundet : C, 59,56; H, 7,07; N, 22,87 30 35 31
Eksempel 17 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amino-6-cyclopentyloxy-9H-purln-9-vl)-2-g cyclopenten-l-methanol I en kolbe anbragte man 185 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 4,6 mmol), som derefter blev vasket med hexan før tilsætning af 10 ml cyclopenta- nol. Man opvarmede blandingen og tilsatte 0,53 g (±)- cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l- methanol (2 mmol) fra eksempel 4. Efter omrøring ved 0 100 C i 3/4 time neutraliserede man opløsningen ved tilsætning af l,0N HC1. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolon-ne ved eluering med 5% methanol-chloroform (0,30 g, 47,6%). Krystallisering af en sådan prøve fra ethanol-acetonitril gav et off-white pulver.
Smp. 188-190°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 6 7,74 (S, IH, purin H8), 6,33 (br s, 20 2H NH2), 6,12 Og 5,87 (m, 2H, CH=CH), 5,60 (m, IH, OCH), 5,42 (m, IH, NCH), 4,73 (t, J = 5,1Hz, IH, OH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (br m, IH, CH), 2,63-2,57 (m, IH, 0,5 CH2, cyclopentan), 1,98 (br m, 2H, cyclopen-^tan), 1,80-1,57 (br m, 7H, 0,5 CH2 cyclopenten, 3CH2).
Analyse for C16H21N502:
Beregnet: C, 60,94; H, 6,71; N, 22,21 Pundet : C, 60,99; H, 6,73; N, 22,20 30 35 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-cvclopentylamlno-9H-purln-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol 32
Eksempel 18 DK 174668 B1
Man holdt en opløsning af 0,53 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2 mmol) fra eksempel 4, 2,00 g triethylamin (20 mmol), 267 mg cyclopentylamin (3,1 mmol) og 10 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 9 timer, hvorefter man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 2 ml 1,0N NaOH. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolon- ne ved eluering med 5% methanol i chloroform (0,430 g, 15 68,4%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-acetonitril gav et off-white pulver.
Smp. 143-146°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,60 (s, IH, purin H-8), 7,00 2Q (br m, IH, NH), 6,10 og 5,86 (m, 2H, CH=CH) , 5,77 (br s, 2H, NH2), 5,39 (m, IH, NCH cyclopenten), 4,76 (br s, IH, OH), 4,53 (br m, IH, NCH), 3,44 (m, 2H, OCH2), 2,87 (m, IH, CH), 2,62-2,54 (m, IH, 0,5 CH2 cyclopenten- ring), 1,89 (br m, 2H, cyclopentyl CH2), 1,70-1,48 (br, m, 7H, 0,5 CH2 cyclopentenring, 3CH90.
Analyse for C16H22N60,0,25H2:
Beregnet: C, 60,26; H, 7,11; N, 26,35 Pundet : C, 60,43; H, 7,16; N, 26,27 C, 60,37; H, 7,16; N, 26,25 30 35 33
Eksempel 19 DK 174668 B1 (i)-cis-4-(2-Amlno-6-(allylamino)-9H-purln-9-yl)-2-5 cvclopgnten-l-methanol
Man holdt en blanding af 0,531 g (±)-(1α,4α)-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-metha-nol (2 mmol) fra eksempel 4, 1,014 g allylamin (17,8 mmol) og 5 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 2 3/4 time. Nu lod man blandingen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 2,0 ml IN NaOH. Inddamp-ning tilvejebragte et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved eluering med 5¾ methanol-chloroform {0,36 g, 63%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol gav et off-white pulver.
Smp. 181-183 C.
1H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,58 (s, IH, purin H-8), 7,28 (br S, IH, NH), 6,11-6,06 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,98-5,82 (m overlappende br s ved 5,86, 4H 0,5CH=CH, CH=, NH->), 20 5,37 (m, IH, NCH), 5,16-4,98 (m, 2H, =CH2), 4,72 (t, J « 5,1Hz, IH, OH), 4,07 (br m, 2H, NCH2), 3,42 (m, 2H, 0CH2)/ 2,84 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 og 1,62-1,57 (m, 2H, cyclopentyl CH2).
25 Analyse for C14H18n60:
Beregnet: C, 58,73; H, 6,34; N, 29,35 Pundet : C, 58,47; H, 6,42; N, 29,19 30 35 34
Eksempel 20 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-morphollno-9H-purin-9-yl)-2-cyclo- penten-1-methanol 5
Man holdt en opløsning af 0,531 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4 og 0,526 g morpholin (6,04 mmol) 1 6 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 10 1 time. Man lod reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og tilsatte derefter 2 ml 1,0N NaOH. Indkon-centrering af blandingen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved eluering med 5% methanol i chloroform (0,62 g, 98%). Krystallisation af 15 en sådan prøve fra ethanol-vand gav et hvidt pulver.
Smp. 165-167 °C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 6 7,62 (s, IH, purin H-8), 6,09 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,90-5,82 (m overlappende br s ved 5,86, 3H, 0,5CH=CH, NHo), 5,39 (m, IH, NCH) , 4,72 (t, J = 20 5,0Hz, IH, OH), 4,09 og 3,64 (br, m, 8H, 4CH2 på mor-pholinring), 3,42 (m, 2H, -CH2), 2,84 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 og 1,59-1,47 (m, 2H, CH2).
Analyse for C15H20N6O2:
Beregnet: C, 56,95; H, 6,37; N, 26,57 Fundet : c, 57,03; H, 6,41; N, 26,48 30 35 (±)—c is-4 —(2-Amlno-6-benzylamino-9H-purin-9-yl)-2-cyc- 5 lopenten-1-methanol 35
Eksempel 21 DK 174668 B1
Man holdt en opløsning af 0,531 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H)-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4, 0,214 g benzylamin (2,00 mmol) og 1,717 g triethylamin (17 mmol) i 6 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 4 timer. Man lod reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og tilsatte derefter 2 ml 1,0N NaOH. Indkoncentrering af blandingen gav et råprodukt, der blev renset på en si-licagelkolonne ved eluering med 5% methanol-chloro-form. Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-vand gav et hvidt pulver (0,386 g, 57%).
Smp. 174-176 °C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 5 7,80-7,65 (br S, IH, NH), 7,60 (S, IH, purin H-8), 6,08 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,86-5,82 (m 20 overlappende br s, 3H, 0,5CH=CH, NH2), 5,35 (br m, IH, NCH), 4,73 (t, J = 4,9Hz, overlappende br s ved 4,65, 3H, OH, NCH2), 3,43 (m, 2H, OCH2), 2,85-2,81 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 og 1,63-1,50 (m, 2H, CH2).
Analyse for ciøH20N6®: ^ Beregnet: C, 64,27; H, 5,99; N, 24,98 Fundet : C, 64,35; H, 6,02; N, 24,92 30 35 36
Eksempel 22 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-(2-methoxyethoxy-9H-purin-9-yl) -2-5 cyclopenten-1-methanol I en kolbe anbragte man 298 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 7,45 mmol), der derefter blev vasket med hexan før tilsætning af 15 ml ethoxyethanol, 0,531 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-1 o cyclopenten-l-methanol (2 mmol) fra eksempel 4, og man
O
holdt opløsningen under omrøring ved 100 C i 1 time,
hvorefter man neutraliserede ved tilsætning af 1,0N
HC1. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på silicagelkolonne ved eluering med 5% 15 methanol-chloroform (416 mg, 68%). Krystallisation fra ethanol gav et off-white pulver.
Smp. 121-123°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 6 7,78 (S, IH, purin H8), 6,39 (br s, 2H, NH,), 6,14 og 5,90 (m, 2H, CH=CH), 5,44 (br m, IH, 20 NCH), 4,72 (t, J = 4,6Hz, IH, OH), 4,72 og 3,69 (m, 4H, 0CH2, CH20), 3,45 (m, 2H. OCH2), 3,31 (s, overlappende med H20, OCH3), 2,88 (br m, IH, CH), 2,67-2,60 og 1,65- 1,58 (m, 2H, CH2).
Analyse for C14HigN503:
Beregnet: C, 55,07; H, 6,27; N, 22,94 Fundet : C, 55,18; H, 6,33; N, 22,95 30 35 (±)-cis-4-(2-Amino-6-propylamino-9H-purln-9-yl)-2-cyc- lopenten-1-methanol 37
Eksempel 23 DK 174668 B1
Man holdt en opløsning af 0,531 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4 og 1,12 g propylamin (18,19 mmol) i 8 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer. Man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 2 ml 1,0N NaOH. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en si-licagelkolonne ved eluering med 5% methanol-chloroform (0,46 g, 80%). Krystallisering af en sådan prøve fra ethanol-ethylacetat gav et hvidt pulver.
Smp. 138-140°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 6 7,57 (S, IH, purin H-8), 7,20-7,05 (br s, IH, NH), 6,11-1,06 og 5,86-5,82 (begge m, 2H, CH=CH), 5,78-5,70 (br S, 2H, NH->), 5,39 (m, IH, NCH) , 20 * 4,73 (t, J = 5,3, IH, OH), 3,45-3,28 (br m, overlappende H20, 0CH2, NCH2), 2,93-2,78 (br m, IH, CH), 2,65- 2,54 (m, IH, 0,5 cyclopentyl CH2), 1,62-1,58 (m, 3H, 0,5 cyclopentyl CH2, CH2), 0,86 (t, J = 7,4Hz, 3H, CHo) .
25 3
Analyse for C14H20N6O:
Beregnet: C, 58,32; H, 6,99; N, 29,15 Fundet : C, 58,38; H, 7,02; N, 29,10 30 35 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-anillno-9H-purin-9-yl)-2-cyclo- 5 penten-l-methanol 38
Eksempel 24 DK 174668 B1
Man holdt en opløsning af 0,550 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,07 mmol) fra eksempel 4 og 0,965 g anilin (10,35 ml) i 10 ml methoxyethanol under omrøring ved 95°C i 1 time. Man lod reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 2,05 ml IN NaOH. Indkoncentre-ring af opløsningen tilvejebragte et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved eluering med 5% methanol-chloroform!0,60 g, 90%). Krystallisation af en X 5 sådan prøve fra methanol-acetonitril gav et off-white pulver.
Smp. 177-179°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) δ 9,32 (S, IH, NH) , 8,00 (d, J = 7,8Hz, 2H, CfiHc), 7,74 (S, IH, purin H-8), 7,25 (m, 2 0 2H, C6H5), 6,94 (m, IH, C6H5), 6,18-6,05 (br m, 3H, NH2, 0,5CH=CH), 5,88 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,50-5,35 (br m, IH, NCH) , 4,74 (m, IH, OH), 3,45 (m, 2H, CH20) , 297-2,80 (br m, IH, CH), 2,65 og 1,61 (2m, 2H, CH2).
Analyse for C17H18N60:
Beregnet: C, 63,34; H, 5,63; N, 26,07 Fundet : C, 63,26; H, 5,67; N, 26,01 30 35 (±)—cis—4—(2-Amlno-6-methylamlno-9H-purln-9-vl)-2-cyc- lopenten-l-methanol 39
Eksempel 25 DK 174668 B1
Man holdt en blanding af 0,400 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (1,5 mmol) fra eksempel 4 og 25 ml methylamin (40% vandig opløsning) under omrøring ved 60°C i Vi time. Man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 1,5 ml 1,5N NaOH. Inddampning tilvejebragte et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne med eluering med 5% methanol-chloroform. Det opnåede faste stof blev opslæmmet i acetonitril til opnåelse af et bleggult pulver (0,274 g, 70%).
Smp. 221-223 C.
1H-NMR (Me2SO-d6) 6 7,57 (s, IH, purin H-8), 7,12 (br s, IH, NH), 6,11-6,06 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,87-5,80 (m, overlappende br s ved 5,80, total 3H, 0,5CH=CH, NH^), 20 5,40-5,33 (rn, IH, CHN), 4,76-4,70 (m, IH, OH), 3,43 (m, 2H, CH20), 2,95-2,77 (br S, 4H, CH3, CH), 2,65-2,54 og 1,62-1,50 (beggem, 2H, CH2).
Analyse for Cj^H^gNgO:
Beregnet: C, 55,37; H, 6,20; N, 32,29 25 Fundet : C, 55,28; H, 6,24; N, 32,19 30 35 (±)-cis-4-(2-Amino-6-dlmethvlamlno-9H-purin-9-yl)-2- 5 cyclopenten-1-methanol 40
Eksempel 26 DK 174668 B1
Man holdt 0,400 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (1,5 mmol) fra eksempel 4 og 20 ml dimethylamin (25% vandig opløsning) under omrøring ved 80 C i Vi time. Man lod reaktlons-blandingen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 1,5 ml IN NaOH. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved eluering med 5% methanol-chloroform (0,310 g, 75%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-vand gav et off-white pulver.
Smp. 173-174 °C.
lH-NMR (Me2SO-d6) δ 7,60 (s, IH, purin H-8), 6,10 og 5,84 (begge m, 2H, CH=CH), 5,78 (s, 2H, NH2), 5,39 (m, IH, CHN), 4,72 (m, IH, OH), 3,42 (m, OCH? overlappende 20 med H20, NMe2, 3,33 og 3,31 (begge s, N(CH3)2 overlappende med H20, OCH2), 2,90-2,78 (m, IH, CH), 2,65-2,53 og 1,59-1,47 (begge m, 2H, CH2).
Analyse for C13H18n60:
Beregnet: C, 56,92; H, 6,61; N, 30,63 25
Pundet : C, 56,93; H, 6,64; N, 30,56 30 35 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-propoxv-9H-purln-9-yl)-2-cyclo- 5 penten-1-methanol 41
Eksempel 27 DK 174668 B1 I en kolbe anbragte man 158 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 3 mmol), som derefter blev vasket med hexan før tilsætning af 25 ml n-propanol.
Man tilsatte 400 mg (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H- 10 purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (1,5 mmol) fra eksempel 4 og holdt opløsningen under omrøring ved 80 C i 2 timer, hvorefter man neutraliserede ved tilsætning af 1, ON HCl. Indkoncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved 15 eluering med 2% methanol-chloroform ( 350 mg, 81%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-vand gav et off-white pulver.
o
Smp. 97-99 C.
‘H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,74.(3, IH, purin, H-8), 6,34 (s, 20 2H, NH2), 6,11 og 5,85 (begge m, 2H, CH=CH), 5,41 (m, IH, CHN) , 4,71 (m, IH, OH), 4,34 (t, J - 6,8, 2H, OCH2), 3,44 (m, 2H, CH2, OH), 2,85 (m, IH, CH) , 2,60 (m, IH, 0,5 CG2), 1,74 (m, 2H, CH2CH3), 1,61 (m, IH, 0,5 CH,, 0,95 (t, J = 7,4, 3H, CH,).
25
Analyse for C14H19N5O2,0,35H20:
Beregnet: C, 56,88; H, 6,72; N, 23,69 Pundet : C, 57,00; H, 6,78; N, 23,61 C, 56,93; H, 6,81; N, 23,59 30 35 (t)—cis—4—(2-Amlno-6-((2-hydroxyethvl)amlno)-9H-purln- 9-yl)-2-cvclopenten-l-methanol 42
Eksempel 28 DK 174668 B1
Man anbragte i en kolbe 0,53 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl) -2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4, 0,92 g triethylamin (9,10 mmol), 0,172 g ethanolamin (2,82 mmol) og 6 ml methoxy-ethanol og holdt blandingen under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer. Man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur før tilsætning af 2 ml 1,0N NaOH. ind-koncentrering af opløsningen gav et råprodukt, der blev renset på en silicagelkolonne ved eluering med 1% methanol-chloroform (0,430 g, 74%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-vand gav et hvidt pulver.
Smp. 150-152°C.
1H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,57 (S, IH, purinH-8), 7,00-6,87 (br S, IH, NH), 6,11-6,06 (m, IH, 0,5CH=CH), 5,87-5,80 20 (m, overlappende br s, 3H, 0,5 CH=CH, NH2), 5,37 (m, IH, CHN) , 4,72 (to t, 2H, 20H) , 3,53-3,40 (m, 6H, 2 OCH2), 2,87-2,80 (br m, IH, CH), 2,65-2,54 og 1,62- 1,50 (2m, 2H, CH2).
Analyse for ε13Η18Ν602:
Beregnet: C, 53,78; H, 6,25; N, 28,95 Fundet : C, 53,89; H, 6,33; N, 28,90 30 35 43
Eksempel 29 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-(N-cyclopropyl-N-methylamlno)-9H-purfng-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol
Man anbragte 0,53 g {±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2 mmol) fra eksempel 4, 0,8477 g N-methyl-N-cyclopropylamin (12 mmol) og 20 ml methanol 1 et Parr-apparat og opvarmede 10 o til 62 C i 5 timer. Man indkoncentrerede opløsningen, hvorefter man fortyndede med ethanol og bragte indholdet til pH 12 ved tilsætning af 1,0N NaOH. Man indkoncentrerede igen opløsningen og rensede remanensen på en silicagelkolonne ved eluering med 3% methanol-chloroform (0,547 g, 91.2%). Krystallisation af en sådan prøve fra vand-ethanol gav et hvidt pulver.
Smp. 130-131°C.
1H-NMR (Me2SO-d6): 6 7,61 (S, IH, purin H-8), 6,10 (m, IH, CH=), 5,84 (m, IH, CH=) , 5,7 (br S, 2H, NHHU) , 5,40 20 Δ (m, IH, CHN), 4,70 (br t, IH, OH), 3,43 (m, 2H, CH2OH), 3,24 (br s, 4H, CH3, NCH cyclopropyl), 2,85 (m, IH, CH), 2,66-2,57 og 1,61-1,51 (m, 2H2CH cyclopenten), 0,90-0,65 (m, 4H, 2CH2 cyclopropan).
25 Analyse for C1SH20N60,0,5H20:
Beregnet: c, 58,24; H, 6,84; N, 27,16
Fundet : C, 58,15; H, 6,86; N, 27,14 30 35 44
Eksempel 30 DK 174668 B1 (±)-cis-4-(2-Åmlno-6-((R)-sec-butoxy)-9H-purin-9-yl)-5 2-cvclopenten-l-methanol· I en kolbe anbragte man 300 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 7,5 mmol), der blev vasket med hexan før tilsætning af 800 mg (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol fra eksempel 4 (3 mmol) i ca. 10 ml R-(-)-2-butanol. Man holdt denne opløsning under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer og derefter ved 60°C (oliebad) i 1 time. Man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur før neutralisation med IN HC1. Opløsningen blev indkoncentreret, og man chromatograferede remanensen på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 5% methanol-chloroform (0,81 g, 89%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanol-acetonitril gav et off-white pulver.
Smp. 159-161°C.
20 ‘H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,72 (s, IH, purinH-8), 6,30 (br s, 2H, NH2), 6,10 og 5,86 (m, 2H, HC=CH), 5,44-5,28 (m, 2H, NCH, OCH), 4,71 (t, J = 5,0, 1, OH), 3,42 (m, 2, OCH2), 2,85 (m, 1, CH), 2,60 (m, lm 0,5 CH2 cyclopen- ten), 1,61 (m, 3H, 0,5 CH? cyclopenten, CH2), 1,27 (d, 25 J = 6,0, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J = 7,4, 3H, CH3).
Analyse for C15H21N5°2:
Beregnet: C, 59,39; H, 6,98; N, 23,09 Fundet : C, 59,28; H, 7,01; N, 23,02 30 35 (1)-cls-4-(2-Amlno-6-cyclobutylamlno-9H-purln-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol 45
Eksempel 31 DK 174668 B1
Man opvarmede en opløsning af 0,53 g (±)-cis-4-(2-amlno-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-i-methanol (2 mmol) fra eksempel 4 og 1,387 g cyclobutylamin (19,5 mmol) i 15 ml methanol til 70-75°C på et oliebad 10 i 29 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man 2 ml 1,0N NaOH. Man indkoncentrerede opløsningen og chromatograferede remanensen på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 5% methanol-chloroform som et farveløst skum, der ved hjælp af acetonitril 15 størknede til et hvidt pulver (454 mg, 75,7%).
Smp. 181-183 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) 6 7,59 (s, IH, purin H-8), 7,38 (br m,
IH, NH), 6,10 (m, IH, 0,5 HC=CH), 5,84 (m overlappende br s, ved 5,76, 3H, 0,5 CH=CH, NH?), 5,36 (m, IH, HCH
20 cyclopenten), 4,73 (t, overlappende br m, J = 5,2, 2H, OH, NCH cyclobutan), 3,42 (m, 2H, OCH2), 2,83 (br m, IH, CH), 2,55 (m overlappende med DMSO, 1/2 CH2 cyclopenten), 2,20-1,95 (br m, 4H, 2CH2 cyclobutan), 1,58 (m, 3, CH? cyclobutan 0,5 CH? cyclopenten).
25
Analyse for C15H20N60:
Beregnet: C, 59,98; H, 6,71; N, 27,98 Fundet : C, 60,05; H, 6,73; N, 27,91 30 35 46
Eksempel 32 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-(cyclopropylamlno)-9H-purin-9-yl)-5 2-cyclopenten-l-yl),methylacetat
Man holdt en opløsning af 400 mg (±)-4-(2-amino- 6-cyclopropylamlno-9H-pur in-9-y1)-2-cyclopenten-1-methanol (1,5 mmol) fra eksempel 5, 228 mg (2,2 mmol) eddikesyreanhydrid, 8,4 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin 10 __ ) (6,9 x 10 A mmol) og 12 ml vandfri N,N-dimethylform- amid under omrøring ved stuetemperatur natten over.
Man indkoncentrerede opløsningen under høj vakuum og satte remanensen på en silicagelkolonne, der blev elue- ret med 5% methanol-chloroform (240 mg, 48,7%). Man 15 fortyndede titelforbindelsen med ethanol; den dannede skum under høj vakuum.
1H-NMR (DMSO-dg) 6 7,52 (s, IH, purin H-8), 7,28 (d, J = 4,5, IH, NH), 6,07 og 5,94 (m, 2H, HC=CH) , 5,81 (br, 2H, NHo), 5,39 (br m, IH, NCH) , 4,06 (m, 2H, 20 OCH2), 3,02 (br m, 2H, CH, NCH cyclopropan), 2,65 (m, IH, 0,5 CH2 cyclopenten), 1,98 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, IH, 0,5 CH2 cyclopenten), 0,61 (m, 4H, 2CH2 cyclopropan) .
Analyse for C1gH2oNg02,0,4H20,0,15EtOH: 25 Beregnet: C, 57,16; H, 6,39; N, 24,54 Fundet : C, 56,88; H, 6,32; N, 24,81 C, 56,82; H, 6,32; N, 24,78 30 35 47
Eksempel 33 DK 174668 B1 < ±) -cls-4- (2-Amlno-6-butvlamlno-9H-purln-9-vl) -2-cyclo- penten-1-methanol 5
Man holdt en opløsning af 0,408 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (1,5 mmol) fra eksempel 4, 0,549 g butylamin (7,5 mmol) (5 ækv) og 10 ml ethanol under omrøring og tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter man lod opløsningen afkøles til stuetemperatur og tilsatte 1,5 ml 1,0N NaOH. Man indkoncentrerede opløsningen og rensede remanensen på en silicagelkolonne ved eluering med 5% methanol-chloroform (0,440 g, 97%). Man opløste titelforbindelsen i 15 varm acetonitril, hvorefter man afkølede til opnåelse af et hvidt pulver.
Smp. 116-118 °C.
1H-NMR (Me2S0-d6) 6 7,57 (s, IH, purin H-8), 7,12 (br m, IH, NH), 6,09 og 5,85 (m, 2H, HC=.CH), 5,75 (br s, 20 2H, NH2), 5,36 br m, IH, NCH), 4,74 (t, J = 5,3, IH, OH), 3,42 (m, 4H, OCH2, NCH2), 2,84 (br m, IH, CH) , 2,58 (m, IH, 0,5 CH2 cyclopenten), 1,52 (m, 3H, 0,5 CH2 cyclopenten, CH2 butyl), 1,30 (m, 2H, CH2 butyl), 0,87 (t, J = 7,2, 3H, CHrs) .
25
Analyse for C15H22N60:
Beregnet: C, 59,58; H, 7,34; N, 27,80
Fundet : C, 59,44; H, 7,38; N, 27,79 30 35 48
Eksempel 34 DK 174668 B1 cis-4-(2-Amlno-6-((s)-sec-butoxy)-9H-purln-9-yl)-2- _ cyclopenten-1-methanol 5 — I en kolbe anbragte man 300 mg natriumhydrid (60% dispersion i olie, 7,5 mmol), der blev vasket med hexan før tilsætning af 800 mg (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (3 mmol) fra eksempel 4 i 10 ml s-(t)-2-butanol. Man holdt opløsningen under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer, hvorefter man neutraliserede med IN HCl. Nu indkoncentrerede man opløsningen og satte remanensen på en si- licagelkolonne, hvorfra man eluerede titelforbindelsen 15 med 5% methanol-chloroform (0,29 g, 32%). Krystallisation af en sådan prøve fra ethanoltacetonitril gav et off-white pulver.
Smp. 159-162 C.
1H-NMR (Me2SO-d6) δ 7,72 (s, IH, purin H-8), 6,30 (br .
s, 2H, NH2), 6,10 og 5,86 (m, 2H, HC=CH), 5,44-5,28 (m, 2H, NCH, OCH), 4,71 (t, J = 5,0, IH, OH), 3,42 (m, 2H, 0CH2), 2,85 (m, IH, CH), 2,60 (m, IH, 0,5 CH2 cyclopen- ten), 1,61 (m, 3H, 0,5 CH2 cyclopenten, CH2), 1,27 (d, J 6,0, 3H, CH, CH,), 0,89 (t, J = 7,4, 3H, CH,).
25 .-5
Analyse for 0^5Η21Ν502,0,25H20:
Beregnet: C, 58,52; H, 7,04; N, 22,75
Fundet : C, 58,59; H, 6,94; N, 22,79 30 35 f ±)-cls-4-(2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-l-yl)- j 2-cyclopenten-1-methanol DK 174668 B1 49
Eksempel 35
Man anbragte 0,545 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2 mmol) fra eksempel 4, 2,36 g isopropylamin (40 mmol) og 15 ml
O
methanol i et Parr-apparat og opvarmede den til 65-70 C 10 i 12 timer. Man tilsatte 2 ml IN NaOH og inddampede opløsningen til tørhed. Man tørrede remanensen ved fordampning med ethanol og chromatograferede på silica-gel, idet man eluerede titelforbindelsen med 10% methanol-chloroform. Et hvidt fast stof blev dannet efter 15 krystallisation fra acetonitril (0,463 g, 80%).
Smp. 153-155 C.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 7,60 (s, 1, H8) , 6,90 (br m, 1, NH), 6,10 og 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,70 (br s, 2, NH2), 5,40 (br rn, 1, CH-N) , 4,75 (tj = 5, 0, 1, OH), 20 4,60-4,40 (br m, 1, CH-NH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 2,85 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1 0,5 CH2) 1,65-1,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,17 (d, J = 6,5, 6, 2 CH3).
Analyse for Ci4H20H6O: ^ Beregnet: C, 58,32; H, 6,99; N, 29,15 Fundet : C, 58,42; H, 7,00; N, 29,23 30 35 (±)-cls-4-(2-Amino-6-(butylthlo)-9H-purln-9-vl)-2~cy- clopenten-1-methanol 50
Eksempel 36 DK 174668 B1
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino~l,9-dihydro-9-((4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purin-6-thion (1,89 mmol) fra eksempel 9 i 1,80 ml IN NaOH satte man 0,348 g butyliodid (1,89 mmol) i 5 ml 10 dioxan, hvorefter man holdt opløsningen under omrøring i 5 timer under nitrogen ved 25°C og ekstraherede den 3 gange med 100 ml CHCl3. Man tørrede de kombinerede chloroformekstrakter over MgS04, bortfordampede opløsningsmidlet og krystalliserede den olieagtige re-15 manens fra acetonitril til opnåelse af titelforbindelsen som et gult pulver (0,491 g, 81%).
Smp. 120-123°C.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6: 7,82 (S, 1H-8), 6,4 3 (br S, 2, NH2), 6/15 og 5,85 (2m, 2, CH = CH), 5,40 (m, 1, CH-N), 20 4,70 (m, 1, OH), 3,43 (m, 2, CH2-0), 3,25 (t, J = 7,4, overlappende H20, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,70-1,30 (m, 5 - CH2-CH2- + 1/2 CH2), 0,89 (t, J = 7,2, 3, CH3).
25 Analyse for C15H21N5OS:
Beregnet: C, 56,40; H, 6,62; N, 21,93 S, 10,04 Fundet : C, 56,31; H, 6,64; N, 21,89 S, 10,02 30 35 (± )-cls-4- (2-Amino-6- (lsobutylthlo)-9H-purin-9-yl) -2- cyclopenten-i-methanol 51
Eksempel 37 DK 174668 B1
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9-((4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purin-6-thion, HC1 fra eksempel 9 i 2,9 ml IN NaOH satte man 0,326 g l-iod-2-methylpropan (1,77 mmol) i 1 ml dioxan, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen i 24 timer, i løbet af hvilket tidspunkt man yderligere tilsatte 0,130 g l-iod-2-methylpropan (0,71 mmol) og 0,71 ml IN NaOH. Nu inddampede man opløsningen til fjernelse af dioxan og ekstraherede det vandige lag med 3 x 25 ml chloroform.
Man tørrede den kombinerede chloroformekstrakt over MgS04 og bortfordampede opløsningsmidlet, hvorefter man chromatograferede den olieagtige remanens på sili-cagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 10% 20 methanol-chloroform. Man opnåede et hvidt pulver efter krystallisation fra acetonitril (0,345 g, 75%).
Smp. 127-129°C.
Ή-NMR (DMSO-dg) 6: 7,82 (S, 1, H-8), 6,44 (br S, 2, NH2), 6,15 og 5,85 (2m, 2, CH = CH), 5,45 (br m, 1,
25 CH-N), 4,71 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2-0), 3,18 (d, J
* 6,6, 2, S-CH2), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 2,0-1,80 (m, 1, Me2CH), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 0,983 (d, J = 6,6, 6, 2CHϊ)·
30 J
35
Analyse for Ci5H2iN5OS:
Beregnet: C, 56,40; H, 6,62; N, 21,93 S, 10,04
Fundet : C, 56,48; H, 6,61; N, 21,93 S, 10,10 DK 174668 B1 52
Eksempel 38 (±)-cls-4"(2-Amlno-6-(cyclopentylthlo)-9H-purln-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol 10 Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9- dihydro-9-((4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-purin-6-thion fra eksempel 9 i 1,89 ml IN NaOH satte man 0,282 g cyclopentylbromid (1,89 mmol) i l ml dio-xan, hvorefter man holdt opløsningen under omrøring un-^ der nitrogen ved stuetemperatur i 24 timer, hvorunder man yderligere tilsatte 0,846 g cyclopentylbromid (5,67 mmol) og 5,67 ml IN NaOH. Man inddampede opløsningen til fjernelse af dioxan og ekstraherede det vandige lag med 3 x 50 ml chloroform, hvorefter man tørrede de kom- 20 binerede ekstrakter over MgS04, bortfordampede opløsningsmidlet og chromatograferede den olieagtige remanens på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 10% methanol-chloroform. Denne størknede i aceto-nitril til et gult pulver (0,310 g, 50%).
25 Smp. 167-169°C.
H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,83 (S, 1, H-8), 6,43 (brs, 2, NH2), 6,13 og 5,87 (2M, 2, CH = CH), 5,42 (br m, l, CH-N), 4,72 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,30 (m, 1, S-CH) , 3,44 (m, 2, CHo-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 30 1, 0,5 CH2, 2,30-2,15 (brm, 2, 2 CH), 1,80-1,50 (m, 7, 2 CH2 plus 3/2 CH2).
35
Analyse for C16H21N5OS:
Beregnet: C, 57,98; H, 6,39; N, 21,13 S, 9,67
Fundet : C, 57,82; H, 6,42; N, 21,10 S, 9,57 53 DK 174668 B1 5
Eksempel 39 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-((6-hydroxvhexvl) amino)9H-purln-9-yl-cyclopenten-l-methanol 10
Man holdt en opløsning af 0,544 g (±)-(cis)-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-metha-nol (2 mmol) fra eksempel 4, 0,607 g triethylamin (6 mmol) og 0,234 g 6-amino-l-hexanol (2 mmol) i 5 ml ethanol under tilbagesvaling under nitrogen i 32 timer.
15
Herunder tilsatte man yderligere 0,117 g 6-amino-l-hexanol (1 mmol). Nu tilsatte man 2 ml IN NaOH og holdt opløsningen under omrøring i 30 minutter, hvorefter man indkoncentrerede opløsningen under vakuum, tørrede den olieagtige remanens ved bortfordampning med ethanol og 20 chromatograferede den på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 7% methanol-chloroform. Man opnåede et hvidt pulver efter krystallisation fra aceto-nitril (0,473 g, 68%).
Smp, 120-121°C.
25 1H-NMR (DMSO-dg) 6i 7,57 (S, 1, H-8), 7,10 (br S, 1, NH), 6,10 og 5,85 (2m, 2, CH = CH) , 5,74 (br s, 2, NH2), 5,40 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3, 1, OH), 4,31 (t, J = 5,2, (CH2)g-OH), 3,50-3,30 (alle m, overlappende H20, 2, CH2-0 og CH2-N), 2,85 (br m, 1, CH) , 2.70- 2,50 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1.70- 1,20 (alle m, 9, 4 CH2 og 0,5 CH2).
35
Analyse for C17H2gNg02:
Beregnet: C, 58,94; H, 7,56; N, 24,26
Fundet C, 58,84; H, 6,60; N, 24,21 DK 174668 B1 54 5
Eksempel 40 (±)-cis-4-(2-Amino-6-(3-butenylthlo)-9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-i-methanol 10
Til en opløsning af 0,50 g (±)-cis-2-amino-l,9-dihydro-9((4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl)-6H-pu-rin-6-thion, HCl (1,45 mmol) fra eksempel 9 i 2,9 ml IN NaOH satte man 0,196 g 4-brom-l-buten (1,45 mmol) i 1 ml dioxan, hvorefter man holdt opløsningen under omrø-ring ved stuetemperatur i 5 timer, hvorunder man tilsatte yderligere 0,196 g 4-brom-l-buten (1,45 mmol) og 1,45 ml IN NaOH. Man inddampede opløsningen til fjernelse af dioxan og ekstraherede det vandige lag med 3 x 25 ml chloroform. Man tørrede de kombinerede chloro- 20 formekstrakter over MgS04, bortfordampede opløsningsmidlet og chromatograferede den olieagtige remanens på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 7% methanol-chloroform. Denne skummede ved tilsætning af ethanol under vakuum (0,410 g, 85%).
25 ’ H-NMR- (DMSO-d g) 6: 7,82 (s, 1, H-8), 6,45 (br s, 2, NH2), 6,10 og 5,85 (2m, overlappende 6,0-5,75, m, total 3, CH = CH og CH = CH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 5,20-5,0 (m, 2, CH = CH2), 4,71 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,50-3,25 (2m, overlappende H90, CH7Y-S, CH7-0), 1,85 (br m, 1, 30 CH), 2,70-2,30 (2m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2 og S-CH2 CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
35
Analyse for C15Hl9N5OS, 0,025H20,0,20 EtOH:
Beregnet: C, 55,86; H, 6,30; N, 21,15; S, 9,68
Fundet : C, 55,97; H, 6,19; N, 20,77; S, 10,02 DK 174668 B1 55 5
Eksempel 41 (±)-cis-4-(2-Amino-6-(N-cyclopropyl-N-ethylamlno)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-vl), methylacetat 10 Man holdt en opløsning af 0,30 g (±)-cis-4-(2- amino-6-(cyclopropylmethy1amino)-9 H-pur in-9-y1)-2-cy-clopenten-l-methanol (l mmol) fra eksempel 29, 0,204 g eddikesyreanhydrid (2 mmol), 0,005 g N,N-dimethylamino-pyridin {0,04 mmol) i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid under 15 omrøring ved stuetemperatur under nitrogen natten over.
Nu tilsatte man 1 ml H20 og fortsatte omrøringen yderligere 1 time, hvorefter man indkoncentrerede under højvakuum. Man fordelte den olieagtige remanens mellem 5 ml af en mættet natriumbicarbonatopløsning og 3 x 50 20 ml chloroform. Man tørrede de kombinerede chloroform-ekstrakter over MgS04, bortfordampede opløsningsmidlet og chromatograferede remanensen på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 4% methanol-chloroform, denne skummede fra ethanol under højvakuum (0,330 g, 25 93%).
'H-NMR(DMSO-dg) 7,59 (s, 1, H-8), 6,10 og 5,90 (2m, 2, CH = CH), 5,80 (br s, 2, NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,05 (d = 6,1, 2, OCH2), 3,30-3,20 (m, overlappende s ved 3,23, total 4, CH-N-Me og CH,), 3,10 (br m, 1, CH), 30 3 2,75-2,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,65-1,50 (m, 1, 0,5 CH2)· 35 56 DK 174668 B1
Analyse for C17H22NgO2,0,45H20, 0,5 EtOH:
Beregnet: C, 58,21; H, 6,63; N, 23,82
Pundet : C, 58,15; H, 6,60; N, 23,91 58,09; 6,61; 23,83 5
Eksempel 42 (i)-cis-4-(2-Amlno-6-(t-butylamino)-9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol 10
Man opvarmede 0,544 g (±)-cis-4-(2-amino-6- chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,0 mmol) fra eksempel 4 og 15 ml t-butylamin til 80°C i et
Parr-apparat i 28 timer. Man indkoncentrerede den 15 dannede opløsning og tørrede den olieagtige remanens ved fordampning med ethanol, hvorefter man chromato-graferede på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 5% methanol-chloroform. Krystallistion fra acetonitril gav et hvidt pulver (0,392 g, 65%) 20 <>
Smp. 161-163 C.
1H-NMR(DMSO-d6) 6: 7,56 (s, 1, H-8), 6,10 (m, overlappende s ved 6,03, total 2, = CH og NH), 5,85 (m, overlappende s ved 5,78, total 3, = CH og NH2), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,72 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,40 (m, 2, CH2-0), 25 - 2,85 (br m, 1 CH), 2,70-2,50 (m, overlappende opløs ningsmiddel, 0,5 CH2), 1,65-1,40 (m, overlappende s ved 1,45, total 10, 0,5 CH2 og 3 CH3).
Analyse for C15H22N60: 0 Beregnet: C, 59,58; H, 7,33; N, 27,79 Pundet : C, 59,58; H, 7,35; N, 27,86 35 57
Eksempel 43 DK 174668 B1 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-plperldino-9H-purin-9-yl)-2-cyclo-penten-1-methanol„dlhydrochlorld
Man holdt en opløsning af 399 mg (±)-(cis)-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-metha-nol (1,50 mmol) fra eksempel 4 og 298 mg piperidin (3,5 mmol) i 10 ml absolut ethanol under tilbagesvaling un-10 der nitrogen i l time. Man tilsatte 1,5 ml IN natriumhydroxidopløsning og inddampede opløsningen til tørhed, hvorefter man chromatograferede remanensen på silica-gel, idet man eluerede titelforbindelsen med 10% methanol-chloroform som et bleggult glas (0,30 g). Denne kan 15 udfældes som hydrochlorid fra acetonitril; hvidt pulver (0,30 g, 52%). Smp. sønderdeles ved 175-180°C.
1H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,91 (s, 1, purin H-8), 7,70 (br, 3,2, NH2), 6,2-6,1 og 5,9-5,8 (begge m, 2, CH=CH), 5,55-5,4 (br m, l, CH-N), 5,4-3,8 (br, m, NH+, 2CH2N, 20 * OH), 3,5-3,35 (m, 1, H-l·), 2,75-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 1,75-1,50 (m, 7,3 CH2 og 0,5 CH2).
Analyse for C16H22N60,2HC1:
Beregnet: C, 49,62; H, 6,25; N, 21,70; Cl, 18,31
Fundet : C, 49,54; H, 6,26; N, 21,64; Cl, 18,24 25 30 35 58
Eksempel 44 DK 174668 B1 (±) -cis-4- Γ 2-Amlno- 6- (N-cyclopropyl-N-ethylamino) - 9H- purin-9-yl1-2-cyclopenten-l-methanol 5
Man fremstillede en prøve af N-cyclopropyl-N-ethylamin på følgende måde. Man holdt 18,44 g cyclo-propylamin (0,323 mol), 45,6 g kaliumcarbonat (0,33 mol) og 250 ml vandfri diethylether under kraftig om-10 røring med samtidig afkøling på isbad, idet man dråbevis tilsatte 50 ml trifluoreddikesyreanhydrid (0,36 mol) i løbet af 30 minutter. Herefter tilsatte man 20 ml isvand, fraskilte etherlaget og tørrede det over MgS04. Indkoncentrering gav 51,1 g af en bleggul væske.
15 En portion på 15,3 g (ca. 0,1 mol) af denne væske blev opløst i 250 ml vandfri acetone sammen med 46,8 g ethyliodid (0,30 mol) og opvarmet til 70°C på et oliebad. Man tilsatte 16,8 g pulveriseret kaliumhydroxid 0 (0,300 ækv), og fortsatte omrøringen ved 70 C i 30 mi- 20 nutter. Man fjernede overskud af ethyliodid og acetone ved fordampning, man satte 100 ml vand til remanensen og holdt den dannede opløsning under tilbagesvaling i 15 minutter (oliebad ved 110°C) og opretholdt tilbagesvalingen i 5 minutter. Nu afkølede man opløsningen til 25 o 25 C, mættede den med natriumchlorid og ekstraherede med 3 x 100 ml diethylether. Man tørrede etheropløsnin-gen over MgS04 og inddampede til opnåelse af en bleggul olie (4,86 g, 57%).
3Q H-NMR (DMSO-dg) δ : 7,74 (q, J = 6,0, 2, NCH2CH3) , 2,2- 2,08 (m, 1, CHN) , 1,97 (br s, NH + H20) , 1,19 (t, J = 6,0, 3, NCH2CH3), 1,9-1,3 (m, 4, 2CH2).
En prøve på 1,26 g af således fremstillet N-cyclopropyl-N-ethylamin blev opvarmet sammen med 35 59 DK 174668 B1 544 mg (±)-(cis)-4-(2-amino6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4 1 16 ml methanol i et Parr-apparat til 75°C i 11½ time. Man tilsatte 1,5 ml IN natriumhydroxidopløsning og inddam-pede opløsningen til tørhed, hvorefter man chromatogra-ferede remanensen på silicagel. Titelforbindelsen blev elueret med 4% methanol-chloroform som et bleggult glas, der krystalliserede fra acetonitril; 298 mg (47%).
10 o
Smp. 152-154 C.
Ή-NMR (DMSO-dg) 6: 7,64 (s, IH, purin H-8), 6,11 og 5,88 (m, 2, HC=CH), 5,80 (br s, 2, NH2) , 5,42 (m, 1, NCH cyclopenten), 4,75 (t, J = 4,8, l, OH), 3,94 (m, 2, NCH2), 3,45 (m, 2, OCH2), 3,05 (m, 1, NCH cyclopropan), 15 2,87 (br m, 1, CH), 2,60 (m, overlappende med DMSO, 0,5 CH2 cyclopenten), 1,56 (m, 1, 0,5 CH2 cyclopenten), 1,10 (t, J = 6,9, CH3), 0,85 og 0,65 (m, 4, 2CH2).
Analyse for C16H22NgO:
Beregnet: C, 61,13; H, 7,05; N, 26,73 20
Fundet : C, 61,06; H, 7,07; N, 26,66
Eksempel 45 (±)-cis-(4-(2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-2 5 yl)-2-cyclopenten-l-yl)-methyl-L-valinat,trifluoracet-tat
Man holdt 1,200 g N-butoxycarbonyl-L-valin (5,19 mmol) og 0,562 g N,N-dicyclohexylcarbodiimid 30 (,273 mmol) under omrøring i 46 ml vandfri methylen-chlorid i 40 minutter, hvorefter man filtrerede blandingen, vaskede bundfaldet med 8 ml methylenchlorid og inddampede filtrat og vaskevæske til tørhed. Den hvide 35 60 DK 174668 B1 faste remanens herfra (et hydrid) blev i to portioner sat til 572 mg (±}-cis-4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 5, 19 ml vandfri Ν,Ν-dimethylformamid og 20 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin (0,16 mmol). Man holdt denne blanding under omrøring ved 7,5°C under nitrogen i 69 timer, hvorefter man tilsatte 0,3 ml vand. Man inddam-pede opløsningen til tørhed og fordelte remanensen mellem chloroform og NaHCOo (2,5 mmol) i H20. Man ekstra- 10 J Λ herede det vandige lag med chloroform, tørrede de samlede organiske lag over MgS04 og filtrerede. Eluering med 4% methanol-chloroform gav det N-butyloxycarbonyl-blokerede derivat af titelforbindelsen som et hvidt skum (520 g).
15 1H-NMR (Me2SO-d6) 5: 7,62 (s, 1, purin H-8), 7,30 (d, J = 3,9, 1, NH cyclopropylamin), 7,16 (d, J = 7,9, 1, CHN), 6,08 og 5,95 (m, 2, HC=CH), 5,83 (br s, 2, NH2), 5,42 (br m, 1, NCH) , 4,13 (d, J = 6,3, 2, 0CH2), 3,82 (t, J = 7,4, 1, NCH fra valyl), 3,08 (br m, 2, CH cyc- 20 lopenten, CH cyclopropan), 2,69 (m, 1, 0,5 CH2 cyclo-penten), 1,97 (m, 1, CHMe2), 1,60 (m, 1, 0,5 CH2 cyc-lopenten), 1,37 (s, 9, C(CH)3), 0,88-0,79 (overlappende d, 6, CH(CH3)2), 0,64 og 0,59 (m, 4, 2CH2 cyclopropan).
Dette derivat (510 mg) blev opløst i ca. 15 ml 25 trifluoreddikesyre:methylenchlorid (1:3), og man holdt
O
opløsningen under omrøring ved 25 C i 30 minutter. Ind-dampning gav 745 mg af titelforbindelsen som et gult skum.
1H-NMR (DMSO-dfi): δ 9,85 (br m, 1, NH), 8,37 (br m, 3, NH3+), 8,01 (br s, 1, purin H-8), 7,57 (br s, 2, NH2), 6,17 og 6,02 (m, 2, HC=CH), 5,48 (m, 1, NCH cyclopen-ten), 4,26 (m, overlappende br opløsningsmiddel, OCH2), 3,94 (br m, overlappende opløsningsmiddel, valyl CH), 35 DK 174668 B1 61 3,17 (m, 1, CH), 2,9-2,68 (br m, 2, cyclopropyl CHN, 0,5 CH2 cyclopenten), 2,14 (m, 1, CHMe2), 1,66 (m, 1, 0,5 CH2 cyclopenten), 0,94 (m, 8, CHMe2· CH2 cyclopro-pan), 0,78 (m, 2, cyclopropyl CH2).
Analyse for C^gH2-yNyO2,0,8H2O, 3,8 CFgCO-jH:
Beregnet: C, 38,35; H, 3,92; N, 11,77 Fundet : C, 38,25; H, 3,79; N, 11,80
Eksempel 46 10 (±)-cls-4-(2-Amino-6-(N-cyclobutyl-N-methylamlno)-9H-purlnq-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol
Man fremstillede en prøve af N-cyclobutyl-N-15 methylamin på følgende måde. Man holdt 5,00 g cyclo-butylamin (68,9 mmol) og 13,3 g kaliumcarbonat (96,5 mmol) under kraftig omrøring i 250 ml vandfri diethyl-ether under nitrogen på isbad, idet man dråbevis tilsatte 10,7 ml trifluoreddikesyreanhydrid i løbet af 20 20 minutter, hvorefter man tilsatte 20 ml isvand. Nu fraskilte man etherlaget, tørrede det over MgS04 og indkoncentrerede det til en farveløs væske (11,50 g).
Man opløste denne væske i 170 ml vandfri acetone med 40 0 g methyliodid (0,28 mol) og opvarmede til 40 C, hvor- 25 efter man tilsatte 16 g pulveriseret kaliumhydroxid
O
(0,28 ækv). Omrøring ved 40 C blev fortsat i 45 minutter, hvorefter man fjernede overskud af methyliodid og acetone ved fordampning og satte 75 ml vand til den tilbageblevne væske og faste stof. Man bragte den op- 30 nåede opløsning til tilbagesvaling i løbet af 15 minutter (oliebad ved 110°C), opretholdt tilbagesvalingen i 5 minutter, hvorefter man afkølede opløsningen til 0 25 C, mættede den med natriumchlorid og ekstraherede 35 62 DK 174668 B1 med 3 x 150 ml diethylether. Man tørrede etheropløsnin-gen over MgS04 og inddampede den til opnåelse af en farveløs olie (3,72 g, 64%).
1H-NMR (CDCl 3) 6: 3,25-3,15 (m, 1, CHN) , 2,34 (s, 3, 5 NCH3), 2,27-2,03 (m, 2, 2CH), 1,8-1,6 (m, 4, CH2 og 2CH) .
510 mg af en således fremstillet prøve af N-cyc- lobutyl-N-methylamin (6,0 mmol) blev opvarmet med 500 mg af (±)-(cis )-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)- 10 2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) fra eksempel 4 i 0 16 ml methanol i et Parr-apparat ved 65 C i 5½ time.
Man tilsatte 2 ml IN natriumhydroxid og inddampede opløsningen til tørhed, hvorefter man chromatograferede remanensen på silicagel, idet titelforbindelsen blev 15 elueret med 10% methanol-chloroform som et bleggult fast skum, fra acetonitril (528 mg, 84%).
»H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,62 (s, 1, purin H-8), 6,15-6,07 (m, 1, =CH), 6,0-5,7 (m, 4, =CH, NH2, og cyclobutyl CHN), 5,5-5,3 (m, 1, CHN), 4,77 (t, J = 5,3, 1, OH), 20 3,42 (m, 2, CH2OH), 3,27 (s, overlappet af H20, N-CH3), 2,85 (m, 1, H-l‘), 2,7-2,5 (m, l, 0,5 cyclopentyl CH2), 2,4-2,0 (m, 4, 2 cyclobutyl CH2), 1,7-1,4 (m, 3, 0,5 cyclopentyl CH2 og cyclobutyl CH2).
Analyse for C16H22N6O,0,3H2,0,05 CH30H: 25 Beregnet: C, 60,08; H, 7,12; N, 26,33
Pundet : C, 60,02; H, 7,10; N, 26,30 C, 59,97; H, 7,13; N, 26,26 30 35 63
Eksempel 47 DK 174668 B1 (t)-cis-(4-(2-Amlno-6-(cyclopropylmethylamlno) - 9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-l-yl)-methyl-L-vallnat,tri-fluoracetat
Man holdt 1,09 g N-butyloxycarbonyl-L-valin (5,0 mmol) og 0,515 g N,N-dicyclohexylcarbodiimid (2,5 mmol) under omrøring i 15 ml vandfri methylenchlorid i l ti-10 me. Man filtrerede blandingen, vaskede bundfaldet med 10 ml methylenchlorid og inddampede filtrat og vaskevæske til tørhed. Hertil satte man 0,600 g (±)-cis-4-(2-amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl) -2-cyclopenten-1-methanol (2 mmol) fra eksempel 29, 15 ml 15 vandfri Ν,Ν-dimethylformamid og 5 mg N,N-dimethylamino-pyridin (0,04 mmol). Man holdt reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen i 16 timer, tilsatte 1 ml H20 og indkoncentrerede opløsningen under vakuum. Man fordelte den olieagtige remanens mel- 20 lem 2 ml 0,1N NaOH og 3 x 50 ml chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter blev tørret over MgS04, man bortfordampede opløsningsmidlet og chromatograferede remanensen på silicagel. Eluering med 5% methanol-chlo- roform gav det N-butyloxycarbonylblokerede derivat af 25 titelforbindelsen som et hvidt fast stof (0,750 g, 75%).
‘H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,62 (s, 1, H-8), 7,15 (d, J = 8,2, 1, NH), 6,10 og 5,90 (2m, 2, CH=CH), 5,79 (br s, 2, NH9) , 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,10 (d, J = 6,4, 2, 30 * CH2-0), 3,80 (m, 1 valyl CH-N), 3,30-3,15 (m, overlappende s ved 3,23, total 4, CH-N-Me), 3,10-3,0 (br m, 1, CH), 2,75-2,55 (m, 1, 0,5 CH2), 2,05-1,85 (m, 1, CHMe2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,34 (m, 9, CMe3), 0,90-0,60 (m, 10, CHMe2 og cyclopropyl CH5).
35 64 DK 174668 B1 0,74 g af en prøve fremstillet på denne måde (1,5 mmol) blev opløst i 25 ml trifluoreddikesyre:me-thylenchlorid (1:3), og man holdt opløsningen under omrøring ved 25°C under nitrogen i 30 minutter, ved bortfordampning opnåede man titelforbindelsen som et gult skum (0,957 g, 87%) .
‘H-NMR (DMSO-d6) 6: 8,38 (br s, 3, NH3+), 8,0 (S, 1, H-8), 7,80-7,10 (br m, 2, NH2), 6,18 og 6,0 (2m, 2, CH*CH), 5,48 (m, 1, CH-N), 4,26 (br d, J = 6,56, over-10 lappet af H20, CH2-0), 3,9 3 (br m, l, CH-N valyl), 3,55 (br s, 3, N-Me), 3,20-3,10 [br m, 2 CH og cyclo-propyl CH-N), 2,79-2,69 (m, 1, 0,5 CH2), 2,20 2,05 (m, 1, CHMe2), 1,67-1,60 (m, 1, 0,5 CH2), 1,10-0,90 (m, 10, 2 CH3 og 2 cyclopropyl CH2).
15 Analyse for C20H29N7O2,l,0H2O,0,4 EtOH,2,60 CF3C02H:
Beregnet: C, 42,64; H, 4,95; N, 13,39 Fundet : C, 42,63; H, 4,91; N, 13,42
Eksempel 48 20 (t)-cls-4-(2-Amlno-6-(cyclobutylthlo)-9H-purln-9-yl)- 2-cyclopenten-l-methanol
Man holdt en blanding af 500 mg (±)-cis-2-amino-25 1,9-dihydro-9-[(4-hydroxymethyl)-2-cyclopenten-l-yl]-6H-purin-6-thion,hydrochlorid (1,45 mmol) fra eksempel 9, 600 mg kaliumcarbonat og 0,98 g cyclobutylbromid (7,25 mmol) tilsat i 5 portioner i løbet af 18 timer, i 20 ml vandfri Ν,Ν-dimethylformamid under omrøring under 30 0 nitrogen i 24 timer ved 25 C, hvorefter man fjernede Ν,Ν-dimethylformamid under reduceret tryk. Man fordelte den olieagtige remanens mellem chloroform og vand, tørrede chloroformlaget over MgS04 og indkoncentrerede til 35 65 DK 174668 B1 et gult glas, der blev chromatograferet på silicagel.
Man eluerede titelforbindelsen med 6% methanol-chloroform og omkrystalliserede den fire gange fra acetoni-tril til opnåelse af et bleggult granulat (0,115 g, 5 25%).
Smp. 159-160°C.
•H-NME (DMSO-d6) δ: 7,81 (S, 1, H-8), 6,41 (br s, 2, NH2), 6,10 og 5,85 (2m, 2, CH=CH), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,69 (t, J = 5,3) overlappende 4,70-4,50 (m, to-10 tal 2, OH og S-CH), 3,45 (m, 1, CH2-0), 2,80 (br m, 1, CH), 2,70-1,90 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2 og 3 cyclobutyl CH2), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
Analyse for C^H^N-jOS1 15 Beregnet: C, 56,76; H, 6,03; N, 22,06; S, 10,10 Pundet : C, 56,75; H, 6,07; N, 21,98; S, 10,04
Eksempel 49 (±)—cis—4 —(2-Amlno-6-((2,3-dlhydroxypropyl) amino)-9H-20 purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol
Man holdt en opløsning af 0,544 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2 mmol) fra eksempel 4, 1,87 mg 3-amino-l, 2-propan- 25 diol (2 mmol), 607 mg triethylamin (6 mmol) og 6 ml methoxyethanol under tilbagesvaling natten over under nitrogen. Herefter tilsatte man 2 ml IN NaOH og indkoncentrerede opløsningen under vakuum og tørrede den ved fælles fordampning med ethanol. Man chromatografe-30 rede den olieagtige remanens på silicagel, idet man eluerede titelforbindelsen med 20% methanol-chloroform; hvidt pulver efter omkrystallisation fra acetonitril-methanol (0,300 g, 47%).
Smp. 119-121°C.
35 66 DK 174668 B1 1H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,60 (S, 1, H-8), 6,90-6,80 {br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,85 (m, 3, =CH og NH2), 5,40 (br Π1, 1, CN-N), 4,90 (rn, 1, OH), 4,72 (t J = 5,3, 1 OH), 4,62 (t, J = 5,9, 1, OH), 3,7-3,25 (alle m, over-5 lappende H20, 2CH2-0 og CH-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2.70- 2,50 (m, overlappende opløsningsmiddel, 0,5 CH2), 1.70- 1,50 (m, 1 ,0,5 CH2).
Analyse for c14h20n6°3'°'5H2O:
Beregnet: C, 51,06; H, 6,43; N, 23,52 10 Fundet : C, 50,99; H, 6,45; N, 25,42 C, 50 96; H, 6,49; N, 25,36
Eksempel 50 (±)-cls-4-(2-Amlno-6-((2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethyl) amino)-9H-purln-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol
Man holdt en opløsning af 0,765 g serinol,hydro-chlorid (6,00 mmol) i 20 ml methanol under omrøring med 20 basisk ionbytterharpiks i 10 minutter. Man frafiltrerede harpiksen og indkoncentrerede filtratet til en farveløs olie. Til denne satte man 0,544 g (±)-cis-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-l-methanol (2,00 mmol) og lo ml methanol og holdt opløsningen un-25 der omrøring i et Parr-apparat ved 80 C natten over.
Man tilsatte 2 ml IN NaOH og bortfordampede opløsningsmidlet, hvorefter man chromatografererede remanensen på silicagel. Titelforbindelsen elueret med 20% methanol-chloroform; hvidt pulver efter omkrystallisation af acetonitril-methanol (0,404 g, 63%).
Smp. 160-162 °C.
1 H-NMR (DMSO-dg) 6: 7,60 (S, 1, H-8), 6,38 (m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,90-5,75 (m, overlappet af s ved 35 67 DK 174668 B1 5,8; total 3, =CH og NH2), 5,40 (br m, 1. CH-N), 4,70 (m, 3, 30H), 4,20 (br m, 1, CH-NH), 3,60-3,40 (2 m, 6,3, CH2-0), 2,75 (br ra 1, CH), 2,70-2,50 (m, 1, 0,5 CH2), 1,65-1,50 (m, 1, 0,5 CH2).
5 Analyse for C14H20NgO3:
Beregnet; C, 52,49; H, 6,29; N, 26,24 Fundet : C, 52,38; H, 6,33; N, 26,23 Eksempel A
10 Tabletpræparater
Man fremstillede de følgende præparater A, B og C ved vådgranulering af ingredienserne med en opløsning af povidon, hvorefter man tilsatte magnesiumstearat og pressede.
15
Præparat A
mq/tablet mq/tablet (a) Aktiv ingrediens 250 250 (b) Lactose B.P. 210 26 20 (c) Povidon B.P. 15 9 (d) Natriumstivelsesglycolat 20 12 (e) Magnesiumstearat 5 3 500 300 25 30 35
Præparat B
DK 174668 B1 68 mg/tablet mg/tablet (a) Aktiv ingrediens 250 250 (b) Lactose 150 (c) Avicel® PH 101 60 26 (d) Povidon B.P. 15 9 (e) Natriumstivelsesglycolat 20 12 (f) Magnesiumstearat 5 3 500 300 10
Præparat C
mg/tablet
Aktiv ingrediens 100
Lactose 200 15 Stivelse 50
Povidon 5
Magnesiumstearat 4 359 20
De følgende præparater D og E blev fremstillet ved direkte sammenpresning af de sammenblandede ingredienser. Lactosen i præparat E er af direkte sammenpresningstype (Dairy Crest - "Zeparox").
25 Præparat D
mg/tablet
Aktiv ingrediens 250
Prægelatineret stivelse NF15 150 400 30 35
Præparat E
DK 174668 B1 69 mq/tablet
Aktiv ingrediens 250
Lactose 150 ^ Avicel® 100 500
Præparat F (præparat til kontrolleret frigivelse)
Man fremstiller præparatet ved vådgranulering af 10 de nedenfor nævnte ingredienser med en opløsning af po-vidon, hvorefter man tilsætter magnesiumstearat og presser.
mq/tablet (a) Aktiv ingrediens 500 15 (b) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112 (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidon B.P. 28 (e) Magnesiumstearat 7 20 700
Frigivelsen af den aktive ingrediens finder sted i en periode på 6-8 timer og er fuldstændig efter 12 timer.
25 30 35 70 DK 174668 B1
Eksempel B Kapselpræparater 5 Præparat A
Man fremstiller et kapselpræparat ved at blande Ingredienserne i præparat D i eksempel A ovenfor og fylde dem i en todelt kapsel af hård gelatine. Præparat B (se nedenfor) fremstilles på lignende måde.
10
Præparat B
mq/kapsel (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Lactose B.P. 143 ^ (c) Natriumstivelsesglycolat 25 (d) Magnesiumstearat 2 420
Præparat C
2C) mq/kapsel (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Macrogol 4000 B.P. 350 600 25 Man fremstiller kapslerne i præparat C ved at smelte Macrogol 4000 BP, dispergere den aktive ingrediens i smelten og fylde smelten i en todelt kapsel af hård gelatine.
30 35
Præparat D
DK 174668 B1 71 mg/kapsel
Aktiv ingrediens 250
Lecithin 100 5
Arachisolie 100 450
Man fremstiller kapsler af præparat D ved at di-spergere den aktive ingrediens i lecithin og arachiso-lie og fylde dispersionen i bløde elastiske gelatinekapsler.
Præparat E (kapsler til kontrolleret frigivelse)
Man fremstiller det følgende kapselpræparat til 15 kontrolleret frigivelse ved at ekstrudere ingredienserne A og B og C under anvendelse af et ekstrusionsapparat, hvorefter man afrunder og tørrer ekstrudatet. Man overtrækker de tørrede pellets med en membran til kontrolleret frigivelse (d) og fylder dem i todelte hårde 20 gelatinekapsler.
mg/kapsel (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Mikrokrystallinsk cellulose 125 (c) Lactose B.P. 125 25 (d) Ethylcellulose 13 513 30 35 72 DK 174668 B1
Eksempel C 5 In1ektlonspræparat Præparat A
Aktiv ingrediens 0,200 g
Saltsyreopløsning, 0,1M, eller natriumhydroxidopløsning, 0,1M q.s. til pH 4,0 til 7,0 Sterilt vand q.s. til 10 ml
Man opløser den aktive ingrediens i hovedparten 0 af vandet ved 35-40 C og tilpasser pH til 4,0-7,0 med 15 saltsyre eller natriumhydroxidopløsning efter behov.
Man fylder op til det ønskede rumfang med vand og filtrerer gennem et sterilt mikroporefilter i en steril 10 ml beholder af ravfarvet glas (type l) og forsegler med sterilt låg og oversegl.
Præparat B
Aktiv ingrediens 0,125 g
Steril pyrogenfri, pH 7 phosphatpuffer q.s. til 25 ml 30 35 73 DK 174668 B1
Eksempel D
Intramuskulær Injektion 5 Aktiv ingrediens 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Injektionsvand q.s. til 3,00 ml 10 Man opløser den aktive ingrediens i glycofurol, tilsætter benzylalkohol og opløser den og tilsætter vand til 3 ml. Nu filtrerer man blandingen gennem et sterilt mikroporefilter og forsegler i sterile 3 ml beholdere af ravfarvet glas (type 1).
15
Eksempel E Sirup 20 Aktiv ingrediens 0,25 g
Sorbitolopløsning 1,50 g
Glycerol 2,00 g
Natriumbenzoat 0,005 g
Aroma, fersken 17.42.3169 0,0125 ml 25 Renset vand q.s. til 5,00 ml
Man opløser den aktive ingrediens i en blanding af glycerol og hovedparten af det rensede vand. Derefter sætter man en vandig opløsning af natriumbenzoat 30 til opløsningen, hvorefter man tilsætter sorbitolopløsningerne og endelig aromaen. Man fylder op med renset vand og blander grundigt.
35 74 DK 174668 B1
Eksempel F Stikpiller mq/stlkpllle 5 Aktiv ingrediens {63 ym)x 250 Hårdt fedt, BP (Witepsol® H15 -Dynamit Nobel) 1770 2020 x Den aktive ingrediens benyttes som et pulver, hvori i det mindste 90% af partiklerne har en diameter på 63 pm eller mindre.
Man smelter en femtedel af Witepsol® Hl5 i en be- 15 0 holder med dampopvarmning ved 45 C maksimum. Man sigter den aktive ingrediens gennem en 200 pm sigte og sætter den til den smeltede basis, idet man blander ved hjælp af en silverson med et skærehoved til opnåelse af en 0 .glat dispersion. Idet man holder blandingen ved 45 C, 20 sætter man resten af witepsol® H15 til suspensionen og rorer til opnåelse af en homogen blanding. Man sigter hele suspensionen gennem en 250 pm sigte af rustfrit 0 stål og lader den under stadig omrøring køle til 40 C.
Ved en temperatur på 38-40°C fylder man 2,02 g af 25 blandingen i passende 2 ml plasticforme. Man lader stikpillerne afkøles til stuetemperatur.
30 35 75 DK 174668 B1
Eksempel G Vaqitorler mq/vaqitorie 5 —--
Aktiv ingrediens (63 pm) 250
Vandfrit dextrose 380
Kartoffelstivelse 363
Magnesiumstearat 7 1000 10
Man sammenblander de ovenfor nævnte ingredienser direkte og fremstiller vagitorier ved direkte sammenpresning af den opnåede blanding.
15 Antiviral aktivitet
Man prøvede forbindelserne fra eksemplerne 5 og 6 for anti-HIV aktivitet i MT4 celler, i det væsentlige i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af Mit-suya et al., Proc. Nat. Acad. Sci; USA bind 82, side 20 7096-7100, oktober 1985, og man fandt at forbindelserne henholdsvis havde IC50 værdier på 32,7 μΜ og 13,7 μΜ.
En gentagen bestemmelse med forbindelsen fra eksempel 5 gav 11 μΜ.
Man udfører bestemmelsen af anti-HBV akvititet 25 ved at undersøge evnen hos en forbindelse til at forhindre replikation af ånde HBV in vitro som beskrevet af Tuttleman, Pugh og Summers (Journal of Virology, 58:17-25, 1986). Man tilvejebringer andehepatocyter og dyrker dem, hvorefter man inficerer dem med ånde HBV.
30 Tre dage efter infektionen udsætter man de inficerede celler fra forskellige koncentrationer af prøveforbindelsen yderligere 8 dage. Herefter ekstraherer man DNA fra hver kultur af inficerede celler og forskellige 35 76 DK 174668 B1 mængder af forbindelsen, og man bestemmer mængden af viral DNA specifikt og sammenligner den med mængden opnået fra tilsvarende kulturer uden prøveforbindelsen.
5
Toksicitetsdata
Bestemmelse af lnhlberlnq af vækst af ikke-inflcerede pattedyrceller
Man målte evnen af udvalgte forbindelser til at 10 inhibere væksten af D98 celler (humane) og L celler (murine) ved bestemmelsen af celletallet efter at et standard antal celler i tre dage havde været udsat for forskellige fortyndinger af forbindelsen (Rideout, j.
L., Krenitsky, T.A., Koszalka, G.V., Cohn, N.K. , Chao, 15 E.Y. Elion, G.B., Latter, V.S., og Williams, R.B.
(1982) J. Med Chem. 25: 1040-1044). Man sammenlignede derefter celleantallet med antallet ved fravær af forbindelsen. Man talte cellerne enten ved direkte tælling af partikler efter trypsinbehandling.af monolaget eller 20 ved spektrofotometrisk bestemmelse af mængden af vital farvning optaget af cellerne. Man opnåede sammenlignelige resultater ved begge fremgangsmåder.
Analyse af data 25
Man bestemte den koncentration af forbindelse, der førte til 50% af kontrolværdierne (IC50) enten ved direkte interpolering på afbildninger af logaritmen af koncentrationen af forbindelsen mod procent af kontrol-30 værdien eller ved hjælp af et computerprogram, der analyserer data efter samme algoritme. Man benyttede i disse beregninger data i området 20-80% af kontrolværdierne.
35 5 77 DK 174668 B1
Alle forbindelser blev prøvet i D-98 celler og man fandt, at deres IC50 værdi var større end 100 gm.
10 15 20 25 30 35

Claims (9)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den kan beskrives med den almene formel (la): 15 7 6 r-N-R aX>
  2. 20 HpKT N , (la) n-J 25 hvori R6 betegner C3-C6 cycloalkyl; og r7 betegner hydrogen eller en substituent udvalgt blandt c^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, C^-Cg hydroxyal- kyl, C3-Cg cycloalkyl, eventuelt substitueret med 3 0 C^-Cg alkyl, aryl, aralkyl, hvori aryldelen eventuelt kan være substitueret med C^-C^ alkyl, hydroxy eller halogen, allyl eventuelt substitueret med mono- eller dialkyl eller alkoxygrupper; 35 DK 174668 B1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er (±)-cis-4-(2-amino-6-cyclopropyl- 5 amino)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-9-methanol.
  4. 4. Forbindelse til anvendelse i medicinsk terapi, kendetegnet ved, at den er en forbindelse med den almene formel {I) ifølge krav 1, eller er et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf.
  5. 5. Forbindelse med formel (I) til anvendelse ifølge krav 4 til behandling af eller profylakse for HIV infektioner.
  6. 6. Forbindelse med formel (I) til anvendelse 15 ifølge krav 4 til behandling af eller profylakse for HBV infektioner.
  7. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at man: 20 behandler en forbindelse med formel (II): Z j£]o » h2n 30 hvori Z er en precursorgruppe for den i krav 1 definerede R2 gruppe, med et middel eller under betingelser til omdannelse af precursor Z gruppen til den ønskede R2 gruppe; eller Z er en thiogruppe, i. 35 DK 174668 B1 på hvilken en passende gruppe kan substitueres til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R2 er en substitueret thiogruppe; eller at man i) når en forbindelse med formel (I) er dannet, omdanner denne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf; eller at man ii) når et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester af en forbindelse med formel 10 (I) er dannet, omdanner dette til udgangsforbindelsen med formel (I), eller til et andet sådant salt, ester eller salt af en sådan ester.
  8. 8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens omfatter en forbindelse med formel (I) som defineret i krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt, ester eller salt af en sådan ester deraf.
  9. 9. Anvendelse af en forbindelse med formel (I) som 2Q defineret i krav 1 eller et farmaceutisk salt, ester eller salt af en sådan ester derfaf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af eller profylakse for HIV infektioner eller HBV infektioner. 25
DK198903156A 1988-06-27 1989-06-26 I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser DK174668B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8815265 1988-06-27
GB888815265A GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-06-27 Therapeutic nucleosides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK315689D0 DK315689D0 (da) 1989-06-26
DK315689A DK315689A (da) 1989-12-28
DK174668B1 true DK174668B1 (da) 2003-08-18

Family

ID=10639435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198903156A DK174668B1 (da) 1988-06-27 1989-06-26 I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5034394A (da)
EP (1) EP0349242B1 (da)
JP (3) JP2875814B2 (da)
KR (1) KR0140532B1 (da)
AP (1) AP101A (da)
AT (1) ATE120194T1 (da)
AU (1) AU636108B2 (da)
CA (1) CA1340589C (da)
CY (1) CY2018A (da)
CZ (1) CZ283786B6 (da)
DE (1) DE68921798T2 (da)
DK (1) DK174668B1 (da)
ES (1) ES2069582T3 (da)
FI (2) FI893113A (da)
GB (1) GB8815265D0 (da)
GR (1) GR3015966T3 (da)
HK (1) HK85897A (da)
HU (2) HU206353B (da)
IE (1) IE68038B1 (da)
IL (1) IL90752A (da)
LV (1) LV5781B4 (da)
MY (1) MY104043A (da)
NZ (1) NZ229716A (da)
PT (1) PT90973B (da)
UA (1) UA29382C2 (da)
ZA (1) ZA894837B (da)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
GB2243609B (en) * 1988-01-20 1992-03-11 Univ Minnesota Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
KR910700054A (ko) * 1988-12-12 1991-03-13 엠. 팔레스 피터 B형 간염 비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
ES2136061T3 (es) * 1989-06-27 1999-11-16 Wellcome Found Nucleosidos terapeuticos.
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5144034A (en) * 1990-04-06 1992-09-01 Glaxo Inc. Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5470857A (en) * 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9217823D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE226437T1 (de) * 1993-06-10 2002-11-15 Univ Wake Forest (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion
ATE151423T1 (de) 1993-06-21 1997-04-15 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US5962437A (en) * 1994-08-29 1999-10-05 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
DE69636734T2 (de) 1995-06-07 2007-10-18 Emory University Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
CA2190202C (en) 1995-11-17 2005-07-26 Nobuya Katagiri Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
CZ298144B6 (cs) * 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
GB9903091D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US6514979B1 (en) * 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
BR0011767A (pt) 1999-06-28 2002-04-23 Biocryst Pharm Inc ésteres de (-) -(1s,4r) n protegido 4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxilato e respectivos processos de preparação
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
JP2004520175A (ja) * 2001-05-29 2004-07-08 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 金属−セラミック接合
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
IL160080A0 (en) * 2001-08-31 2004-06-20 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
JP5420135B2 (ja) * 2002-03-15 2014-02-19 ウエイン・ステイト・ユニバーシテイ 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0316363A (pt) * 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
US20050010916A1 (en) * 2003-05-24 2005-01-13 Hagen David A. System for providing software application updates to multiple clients on a network
WO2005026141A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Process for preparation of substituted butenolides via palladium-free etherification and amination of masked mucohalic acids
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005051318A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
DK2258376T3 (da) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonatanaloger af HIV-inhibitorforbindelser
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
CN101415705B (zh) 2005-10-11 2011-10-26 因特蒙公司 抑制丙型肝炎病毒复制的化合物和方法
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101711237B (zh) 2007-06-12 2013-08-07 康塞特制药公司 氮杂肽衍生物
DK2514750T5 (da) 2007-06-18 2014-02-17 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Bromphenylsubstituerede thiazolyldihydropyrimidiner
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2282762A2 (en) 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN102791129B (zh) 2010-01-27 2015-09-30 Viiv保健公司 抗病毒治疗
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PE20130151A1 (es) 2010-03-31 2013-02-21 Gilead Pharmasset Llc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
DK2800750T3 (da) * 2012-01-03 2017-02-27 Cellceutix Corp Carbocykliske nukleosider og deres farmaceutiske anvendelse og sammensætninger
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
KR102252617B1 (ko) * 2014-02-24 2021-05-17 삼성전자 주식회사 데이터 전송 방법 및 이를 구현하는 장치
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
CA2961528A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions
EP3203995A4 (en) * 2014-10-09 2019-05-15 Board of Regents of the University of Nebraska COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
GB201513601D0 (en) * 2015-07-31 2015-09-16 Univ Liverpool Antiviral compounds
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
WO2017201179A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Innovation Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing carbocyclic nucleosides
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2020022486A1 (ja) * 2018-07-27 2020-01-30 富士フイルム株式会社 シクロペンテニルプリン誘導体またはその塩
CN111393444B (zh) * 2019-01-02 2022-10-28 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3148363A1 (de) * 1980-12-12 1982-09-16 Toyo Jozo K.K., Shizuoka Neplanocin a-derivate
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
KR870002141A (ko) * 1985-08-16 1987-03-30 배리 안토니 뉴샘 구아닌 유도체의 제조 방법 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물
JPS62177234A (ja) * 1986-01-30 1987-08-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 遠心紡糸によるカ−ボン繊維の製造装置
IN164556B (da) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US4859677A (en) * 1987-04-17 1989-08-22 University Of Kansas Nucleoside analogues having antiviral activity
JPS6422853A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside analog
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
SE505213C2 (sv) * 1988-01-20 1997-07-14 Univ Minnesota Dideoxikarbocykliska nukleosidanaloger, farmaceutiska beredningar därav samt mellanprodukter
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4787554A (en) * 1988-02-01 1988-11-29 Honeywell Inc. Firing rate control system for a fuel burner
GB8808458D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Metal Box Plc Food containers
US5015739A (en) * 1988-04-22 1991-05-14 Schering Corporation Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
ATE118208T1 (de) * 1989-10-16 1995-02-15 Chiroscience Ltd Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung.
US5126452A (en) * 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE68038B1 (en) 1996-05-15
IL90752A (en) 1995-03-15
JPH0245486A (ja) 1990-02-15
ATE120194T1 (de) 1995-04-15
CA1340589C (en) 1999-06-08
FI894545A (fi) 1989-12-28
EP0349242A3 (en) 1991-05-29
CY2018A (en) 1998-02-20
HUT53644A (en) 1990-11-28
EP0349242B1 (en) 1995-03-22
PT90973B (pt) 1994-11-30
ZA894837B (en) 1991-03-27
FI102680B1 (fi) 1999-01-29
IL90752A0 (en) 1990-01-18
NZ229716A (en) 1992-11-25
PT90973A (pt) 1989-12-29
UA29382C2 (uk) 2000-11-15
US5089500A (en) 1992-02-18
DK315689A (da) 1989-12-28
MY104043A (en) 1993-10-30
HU211537A9 (en) 1995-12-28
JP2875814B2 (ja) 1999-03-31
EP0349242A2 (en) 1990-01-03
KR0140532B1 (ko) 1998-06-01
GB8815265D0 (en) 1988-08-03
LV5781B4 (lv) 1997-04-20
FI893113A0 (fi) 1989-06-26
US5087697A (en) 1992-02-11
DE68921798D1 (de) 1995-04-27
HK85897A (en) 1997-06-27
JP2963775B2 (ja) 1999-10-18
AP101A (en) 1990-10-23
FI893113A (fi) 1989-12-28
IE892061L (en) 1989-12-27
CZ283786B6 (cs) 1998-06-17
FI894545A0 (fi) 1989-09-26
JPH0892252A (ja) 1996-04-09
US5034394A (en) 1991-07-23
DK315689D0 (da) 1989-06-26
AU636108B2 (en) 1993-04-22
US5206435A (en) 1993-04-27
AP8900129A0 (en) 1989-07-31
US5049671A (en) 1991-09-17
HU206353B (en) 1992-10-28
ES2069582T3 (es) 1995-05-16
DE68921798T2 (de) 1995-07-13
KR910002326A (ko) 1991-01-31
GR3015966T3 (en) 1995-07-31
LV5781A4 (lv) 1996-12-20
JPH11139976A (ja) 1999-05-25
AU3702589A (en) 1990-01-04
FI102680B (fi) 1999-01-29
CZ247092A3 (cs) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174668B1 (da) I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser
FI106461B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote
US5444063A (en) Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
FI111722B (fi) Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5-yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)-enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena
DK167377B1 (da) 3&#39;-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
WO2003095455A2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
HU211577A9 (hu) Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired