HU220668B1 - Enantiomer purinszármazékok és előállításuk - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya a vírusfertőzések kezelésére alkalmas (I) általánosképletű purin-nukleozid-származékok előállításának köztitermékeiülszolgáló (Q) általános képletű enantiomer purinszármazékok éselőállításuk. A képletekben A jelentése (1S,4R)- vagy (1R,4S)-2-ciklopentén-1-metanol-4-il-csoport, R jelentése ciklopropil-amino-csoport vagy halogénatom és R3 jelentése 1–6 szénatomosalkanoilcsoport. ŕ

Description

A találmány tárgya a vírusfertőzések kezelésére alkalmas (I) általános képletű purin-nukleozid-származékok előállításának köztitermékeiül szolgáló (Q) általános képletű enantiomer purinszármazékok és előállításuk.

Az AIDS (szerzett immunhiány szindróma) olyan, az immunrendszer gyengülésével vagy károsodásával járó betegség, amely hajlamossá teszi az ebben szenvedő beteget végzetes opportunista fertőzésekre. Jellemzően az AIDS a T-sejtek, különösen az OK.T⁴ felületi markert hordozó segítő-indukáló alcsoport súlyosbodó fogyásával jár együtt.

A humán immunhiány vírust (HÍV) reprodukálhatóan izolálták AIDS-ben szenvedő, vagy az AIDS-t gyakorta megelőző tüneteket mutató betegekből. A HÍV citopatikus, úgy tűnik, hogy különösen az OKT⁴ markért hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja, és már általánossá vált az a felismerés, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője.

Amióta felismerték azt, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője, számos anti-HIV kemoterápiás szert javasoltak, amelyek hatékonyak lehetnek az AIDS-ben szenvedők kezelésére. így például a 4 724 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (amely a zidovudine nevet kapta) és gyógyászati célra alkalmas származékait, valamint ezek humán retrovírus fertőzések, köztük az AIDS és ezzel kapcsolatos klinikai állapotok kezelésére való alkalmazását ismertetik. Vince és munkatársai [Antiviral Research, 9 (1/2), 120 (1988)] bizonyos széngyűrűs nukleozidanalógokat, valamint ezek HÍV elleni alkalmazását ismertetik. Ismertették még a (±)-9-[cisz-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentenil]-guanint (NSC-614 846), amely karbovir néven is ismert [Second International Conference on Antiviral Research, Williamsburg, VA, 1988. április 10-14.].

Egy másik olyan patogén vírus, amely világszerte jelentős következményekkel járó hatást fejt ki, a hepatitis B-vírus (HBV). Ennek előfordulása igen gyakori az ázsiai országokban, és elterjedt Afrikának a Szaharától délre fekvő vidékein. A vírus kóroktanilag a primer hepatocelluláris karcinomával kapcsolatos.

Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg becslések szerint mintegy 500 000-1 000 000 fertőzéshordozó személy van. A fertőzéshordozóknak mintegy 25%ában fejlődik ki a krónikus aktív hepatitis, és a betegség gyakran cirrózisig fejlődik. Becslések szerint az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 5000 ember hal meg HBV-sal kapcsolatos cirrózis következtében, és feltehetőleg 1000 ember HBV-sal kapcsolatos májrák folytán. Még akkor is szükséges lesz HBV ellen hatékony vegyületek alkalmazása, ha a HBV ellen hatásos univerzális vakcina fog rendelkezésre állni. A fertőzött hordozók folyamatos nagy utánpótlását a világon mintegy 220 000 000 főre becsülik, ezek számára a vakcinálás nem jelent segítséget, továbbra is ki vannak téve a HBV által kiváltott májkórok nagy kockázatának. Ez a hordozónépesség szolgál forrásul az érzékeny egyének fertőzésének forrásául, fenntartja a betegség előfordulását különösen a járványos területeken, vagy a nagy rizikófaktorú csoportokban, például a kábítószereket intravénásán alkalmazók és a homoszexuálisok körében. Igen nagy szükség van hatásos vírusellenes szerekre, olyanokra, amelyek mind a krónikus fertőzések ellen hatásosak, mind a kórnak a hepatocelluláris karcinóma irányába való haladását csökkentik.

A HBV-fertőzés klinikai tünetei közé tartoznak a fejfájás, láz, rossz közérzet, émelygés, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalmak. A vírusreplikációt általában az immunválasz szabályozza, az ember felgyógyulása hetekig vagy hónapokig tart, de a fertőzés esetenként ennél súlyosabb lehet, állandó krónikus májmegbetegedéshez vezethet, amint azt az előzőekben vázoltuk.

A 349 242 számú európai szabadalmi bejelentésben 6-helyettesített purin-karbociklusos nukleozidokat ismertetnek, valamint ezek alkalmazását gyógyászati kezelésben, különösen HÍV- és HBV-fertőzések kezelésében. Ezek között a vegyületek között található a (±)cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-purin-9-il]-2ciklopentén-1-metanol és a (±)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-metil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-lmetanol, azaz mindkettő enantiomeijeinek racém elegye formájában.

A fenti két vegyület egyedi, elkülönített enantiomerjei és ezek gyógyászati célra alkalmas származékai előnyös vírusellenes aktivitással bíró szerek, különösen hatásosak HÍV- és HBV-fertőzések esetén, citotoxikus hatásuk alacsony és/vagy a fenti aktivitással bíró más vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.

Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek képletében R jelentése ciklopropil-amino- vagy N-ciklopropil-N-metil-amino-csoport, és A jelentése a 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációja - valamint ezen vegyületek 1-18 szénatomos alkil-, foszfát-, aminosav vagy 2,3-di(6-24 szénatomos acil)-glicerin észterei, sói és előbbi észtereinek sói. Ezek a vegyületek és előbbi származékaik egy enantiomer formájában vannak jelen lényegében mentesen a másik enantiomertől (például 10 tömeg% alatti, előnyösen 5 tömeg% alatti mennyiséget tartalmaznak belőle).

Az (I) általános képletű vegyületek az (IA) és (IB) konfigurációnak megfelelőek lehetnek - a képletben R jelentése az előzőekben megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formái, amelyek a másik enantiomertől lényegében mentesek, a következők:

(lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (lR,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (lR,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol.

Az (I) általános képletű vegyületekre, előállításukra, gyógyászati hatásukra és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozó további kitanítás és adatok a HU B 219 454 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban találhatók, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.

A DE 39 01 502 számú szabadalmi leírásban (és az ennek megfelelő B 203 755 közzétételi számú magyar

HU 220 668 Bl szabadalmi leírásban) olyan, a találmány szerintihez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyekben a Z jelölésű helyettesítő felel meg a találmány szerinti (Q) általános képletű vegyület -R³NH csoportjának. A Z helyettesítő definíciójába tartozik az -NR'R² általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, de nem tesznek említést alkanoil-amino-csoport jelentés lehetőségéről.

Továbbá, a fenti anterioritásban az X jelölésű helyettesítő felel meg a találmány szerinti (Q) általános képletű vegyület R helyettesítőjének. Utóbbi jelentése ciklopropil-amino-csoport, azaz gyűrűs alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, míg az előbbi csak nyílt láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport lehet.

A helyettesítők jelentésének fenti eltérései folytán a fenti anterioritásokban ismertetett vegyületek nem alkalmasak az (1) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeiként való felhasználásra a HU B 219 454 lajstromszámú szabadalmi leírásban található eljárásban.

Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek és származékaik előállításához alkalmazott enantiomer kiindulási anyagok és prekurzoraik mindegyike lényegében a másik enantiomertól mentes enantiomer formájában van jelen (az enantiomertől mentes megjelölésen az előzőekben az (I) általános képletű vegyületekre leírt mértéket értjük).

Az (I) általános képletű vegyületek többek között előállíthatok úgy, hogy egy (Q) általános képletű enantiomer vegyületről vagy származékáról az R³ amino védőcsoportot savas reagenssel végzett reagáltatással eltávolítjuk, és kívánt esetben a következő átalakítási műveletek közül kívánt sorrendben egyet vagy kettőt elvégzünk:

i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, 1-18 szénatomos alkil-, foszfát-, aminosav vagy 2,3di(6-24 szénatomos)-acil-glicerin-észterré vagy az előbbi észterek sójává alakítunk, vagy ii) egy fenti só, észter vagy észter sója formájában kapott (I) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyületté vagy annak más fenti származékává alakítunk.

Az (I) általános képletben A jelentése (1S,4R)vagy (lR,4S)-2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport és R jelentése ciklopropil-amino- vagy N-ciklopropil-Nmetil-amino-csoport, a (Q) általános képletben A jelentése a fenti, R³ jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és R jelentése ciklopropil-amino-csoport vagy halogénatom.

A fenti eljárás végrehajtható a (Q) általános képletű, R helyettesítőként ciklopropil-amino-csoportot tartalmazó enantiomer vegyületnek savas reagenssel, például vizes hidrogén-kloriddal való reagáltatásával.

A találmány szerinti új, R helyettesítőként ciklopropil-amino-csoportot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületek előállíthatok az ugyancsak új, R helyettesítőként halogénatomot tartalmazó (Q) általános képletű enantiomer vegyület - a képletben A és R³ jelentése az előzőekben megadott, - ciklopropil-aminnal való reagáltatásával.

Ez utóbbi, R helyettesítőként halogénatomot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (V) általános képletű enantiomemek olyan reagenssel való reagáltatásával, amely a (Q) általános képletű vegyület kívánt imidazolgyűrűjét kialakítja, nevezetesen hangyasavval, trietil-orto-formiáttal vagy dietoximetil-acetáttal való reagáltatásával.

Összegezve, a (Q) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a fenti - (V) általános képletű enantiomer vegyületet - a képletben A és R³ jelentése az előzőekben megadott, Z jelentése halogénatom, R² jelentése formilcsoport - hangyasavval, trietil-orto-formiáttal vagy dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, adott esetben segédoldószer alkalmazásával, 75-90 °C hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott terméket feleslegben lévő ciklopropil-aminnal reagáltatjuk 50 °C fölötti hőmérsékleten.

A találmány szerinti új (Q) általános képletű enantiomer vegyületek közül különösen jelentősek azok, amelyekben R³ jelentése acetil- vagy izobutirilcsoport, és/vagy Z jelentése halogénatom, például klóratom.

Az előzőekben előnyösként jelölt (lS,4R)-cisz-4[(2-amino-6-ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanol előállításának különösen előnyös (Q) általános képletű kiindulási anyaga az (lR,4S)-cisz-N[6-klór-9-/4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-1 -il/-9H-purin-2-il]-izobutiramid.

A találmány szerinti (Q) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott (V) általános képletű enantiomer vegyületek előállíthatok például egy (VII) általános képletű vegyületnek - a képletben Z, R² és R³ jelentése az előzőekben megadott, R⁴ jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, így klóratom - vagy reakcióképes származékának egy (VIIIA) vagy (VIIIB) képletű enantiomer vegyülettel való reagáltatásával.

Az (V) általános képletű vegyületek, előállításuk és előállításuk köztitermékei tekintetében ugyancsak az egyidejűleg függő 8407/90 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésre hivatkozunk, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.

A megfelelő enantiomer konfigurációjú (VIIIA) vagy (VIIIB) képletű vegyületet a megfelelő racém vegyület, például (±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanolnak optikailag aktív karbonsavval, például dibenzoilD-borkósawal való komplexszé alakításával, majd a kapott diasztereomer sók frakcionált kristályosításával állítjuk elő. Más eljárás szerint alkalmazhatunk enzimes rezolválást, például a J. Med. Chem. 30, 746 (1987) és a J. Med. Chem. 28, 1385 (1985) szakirodalmi helyeken leírt módon.

Az (V) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott (VII) általános képletű vegyületek ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő, például egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben Z és R³ jelentése az előzőekben megadott R⁴ jelentése halogénatom - redukálásával, amelynek során a nitrocsoport aminocsoporttá alakul, és kívánt

HU 220 668 Bl esetben a kapott aminocsoportnak formamidocsoporttá való alakításával, amelyet például hangyasav/ecetsavanhidrid reagens alkalmazásával végzünk.

A (IX) általános képletű vegyületek ismert eljárással állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben Z jelentése halogénatom, például klóratom, halogénezéssel állíthatók elő, például egy (X) általános képletű vegyület - a képletben R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatásával nyerhetők.

A (X) általános képletű vegyületek ugyancsak ismert módon állíthatók elő, például egy (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R⁴ jelentése az előzőekben megadott - az amino védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel való reagáltatásával, például egy megfelelő karbonsavval vagy annak funkciós származékával, például izovajsavanhidriddel való reagáltatással. A (XI) általános képletű vegyületek a megfelelő (XII) általános képletű vegyület - a képletben R⁴ jelentése az előzőekben megadott nitrálásával állíthatók elő.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A példákban az optikai forgatóképességet a nátrium D vonalára (589 nm) vonatkoztatva, 20 °C hőmérsékleten adjuk meg.

1. referenciapélda (lS,4R)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-di- benzoil-D-tartarát előállítása

14,88 g, 0,073 mól, a 4 268 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint előállított (±)cisz-4-acetamido-ciklopent-2-én-metil-acetát, 46,19 g, 0,146 mól bárium-hidroxid-oktahidrát és 300 ml víz elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A kapott oldatot szén-dioxiddal semlegesítjük. A csapadékot vízzel, majd etanollal mossuk. Az egyesített mosófolyadék-szűrleteket sziruppá pároljuk be [(±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol ecetsavas só], majd a kapott anyagot feleslegben lévő Amberlite IRA-400 (OH ) gyantával vízben keverve szabad aminná alakítjuk. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk, a mosófolyadék szűrleteit bepárolva halványsárga szirupot nyerünk, amelyet részletekben hozzáadott etanol lepárlásával szárítunk. 2,26 g, 20,0 mmol ilyen aminmintát és 3,62 g, 10,0 mmol 99%-os dibenzoil-D-borkősavat (Aldrich) 35 ml meleg abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz mintegy 150 ml forrásban lévő acetonitrilt adunk a zavarosodási pontig, majd az oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. A képződő fehér tűket azonos oldószerkombinációból háromszor átkristályosítjuk, így 37%-os hozammal 1,07 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. A termék olvadáspontja 160-162 °C. [a]$ +66,9°, [α]^2θ436+165°, [α]^2θ365 + 325°, (c=0,28, metanol). A kapott só Rtg-sugár krisztallográfiás vizsgálatával lehetővé vált a kation abszolút konfigurációjának a D-dibenzoil-borkősav-dianion konfigurációjának ismeretében való rögzítése. Ez a só a C2 téralakzatban kristályosodik egy C₆H₁₂NO-kationnal, és 1/2 C_lgH₁₄O₈-dianionnal aszimmetriás egységként.

Elemzési eredmények a ^Η_πΝΟ.1/2 (C_lgH₁₄O_g) képlet alapján:

számított: C%=61,63, H%=6,21, N%=4,79; talált: C%=61,56, H%=6,24, N%=4,74.

2. referenciapélda (lR,4S)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-L-tartarát előállítása A cím szerinti sót az 1. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő és kristályosítjuk, azzal az eltéréssel, hogy dibenzoil-L-borkősavat alkalmazunk. Etanol és acetonitril elegyéből végzett háromszori átkristályosítás után 34%-os hozammal 1,00 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. Olvadáspont: 160-162 °C; [a]]? -68,2°, [a]²°436 -169°, [α]²θ365 -333°, (c=0,24, metanol).

Elemzési eredmények a C₆H_hNO.1/2 (C_lgH₁₄O₈) képlet alapján:

számított: C%=61,63, H%=6,21, N%=4,79; talált: C%=61,59, H%=6,21, N%=4,76.

3. referenciapélda

N-(4-Klór-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-2-pirimidinil)izobutiramid előállítása

6-Klór-5-nitro-izocitozint [J. Chem. Soc. 5041 (1960); J. Org. Chem., 40, 3141 (1975)] védőcsoporttal látunk el oly módon, hogy 14,88 g, 78,09 mmol fenti sárga, szilárd anyagot 250 ml izobutánsavanhidrid és 34 csepp tömény kénsav jelenlétében 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartunk. A kapott oldathoz 100 ml vízmentes metanolt adunk, az elegyet 50 °C hőmérsékleten fél órán át keverjük, majd eredeti térfogatának harmadára pároljuk be. A cím szerinti vegyületet az elegyből kiszűrjük. így 74%-os hozammal 14,97 g halványsárga kristályos anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 196-199 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,12 (d, J=6,9 Hz, 6H, (CH₃)₂CH), 2,75 (m, J=6,9 Hz, 1H, (CH₃)₂CH), 12,41 (széles s, 1H).

Elemzési eredmények a C₈H₉N₄O₄C1 képlet alapján: számított: C% =36,87, H%=3,48, N%=21,50,

Cl% =13,60;

talált: C% =36,94, H%=3,48, N%=21,44,

Cl% =13,53.

4. referenciapélda

N-(4,6-Diklór-5-nitro-2-pirimidinil)-izobutiramid előállítása

A 3. referenciapélda cím szerinti vegyületéből 10,0 g, 38,37 mmol mennyiséget 200 ml foszfor-oxikloridban, 3-4 csepp N,N-dietil-anilin jelenlétében nirogéngáz atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, és a visszamaradó szirupot 200 ml hideg, mintegy -10 °C hőmérsékletű metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal erőteljes keverés mellett reagáltatjuk, és az elegy hőmérsékletét 5 °C hőmérséklet alatt tartva részletekben szilárd nátriumhidrogén-karbonátot adagolunk a pH 5 és 7 közötti értékre való beállítására. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat fázisszeparáló papíron szűrjük, bepá4

HU 220 668 Bl roljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 72%-os hozammal 7,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárgásfehér, szilárd anyag formájában, a tennék kellően tiszta ahhoz, hogy ebben az állapotában alkalmazzuk a következő lépésben. Hexán és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítással készítünk analitikai mintát. Az átkristályosított termék jellemzői: Olvadáspont: 166-169 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,09 (d, J=6,9 Hz, 6H, (CH₃)₂CH), 2,79 (m, J=6,9 Hz, 1H, (CH₃)₂CH), 11,61 (s, 1H).

Elemzési eredmények a C₈H₈N₄O₃C1₂ képlet alapján: számított: C% =34,43, H%=2,89, N%=20,08,

Cl% =25,41;

talált: C% =34,53, H%=2,89, N%=20,02,

Cl% =25,40.

5. referenciapélda

N-(4,6-Diklór-5-formamido-2-pirimidinil)-izobutiramid előállítása

220 ml abszolút etanolt és 10,0 g (nedves tömeg), előzetesen 27,6 kPa hidrogéngáz nyomáson 10 percig rázott Raney-nikkel katalizátort tartalmazó Parr-lombikba a 4. referenciapélda cím szerinti vegyületéből 6,77 g, 24,26 mmol mennyiséget mérünk. Az elegyet 1 órán át 27,6 kPa hidrogéngáznyomáson rázzuk, majd celiten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárgásfehér szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot 0 °C hőmérsékleten 250 ml 1,2-diklór-etánnal keverjük össze. Az elegyhez 30 ml ecetsavanhidridet, majd 30 ml hangyasavat adunk cseppenként, nitrogéngáz atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának felére bepároljuk, és toluollal való azeotrop desztillálás révén eltávolítjuk a visszamaradó hangyasav/ecetsavat. A nyersterméket metanollal eldörzsölve 73%-os hozammal 4,92 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 206-209 °C (bomlik); Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,08 (d, J=6,8 Hz, 6,0 (CH₃)₂CH), 2,74 (m, J = 6,8 Hz, 1,0 (CH₃)₂CH), 8,18 (d, J=10,3 Hz) és 10,26 (széles s) [összesen 1,0, NHCHO két konformerből], 11,17 (széles s, 1,0).

Elemzési eredmények a C₉H₁₀N₄O₂Cl₂ képlet alapján: számított: C% =39,01, H%=3,64, N%=20,22,

Cl% =25,59;

talált: C% =39,13, H%=3,68, N%=20,12,

Cl% =25,67.

6. referenciapélda (+)-(lR, 4S)-cisz-N-[4-Klór-5-formamido-6- {[4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-amino}-2-pirimidinilj-izobutiramid előállítása

2,44 g, 8,15 mmol, az 1. referenciapélda szerint előállított (1 S,4R)-4-amino-2-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoil-D-tartarátot 20 ml 90%-os etanolban oldunk, és az oldatot 30 ml hidroxil formájú Amberlite IRA400 gyantával töltött, azonos oldószerrel előmosott oszlopra visszük. A 90%-os etanollal való eluáláskor kapott bázikus frakciók bepárlásával és a toluol - etanol lepárlása után 1,4 g (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-lmetanol marad vissza halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat azonnal kondenzáljuk 2,26 g, 8,15 mmol, az 5. referenciapélda szerint előállított N-(4,6-diklór-5formamido-2-pirimidinil)-izobutiramiddal, a reagáltatást 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban, 2,3 ml, 16,3 mmol trietil-aminnal 95-110 °C hőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. A kapott oldatot sötétsárga sziruppá pároljuk be, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5-7,5%-os metanol - kloroform eleggyel végezzük, így 84%-os hozammal 2,45 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk. Az anyagból egy mintát acetonitrilben kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet finom fehér kristályok formájában nyerjük. A termék olvadáspontja 194,5-195,5 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 10,21 (s, 1, NHCOCHMe₂), 9,29 (s, 1, NHCHO), 8,12 (s, 1, CHO), 7,18 (d, J=7,9, 1, CHNH), 5,8 és 5,7 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,08 (m, 1, CHN), 4,71 (t, J=5,06,1, OH), 3,37 (m, 2, CH₂OH), 2,9-2,6 (m, 2, CHMe₂ és CH), 2,40 (mm, 1, 0,5CH₂), 1,33 (m, 1, 0,5CH₂); [αΗ?+4,4° [α]²<>₃₆₅-20,7° (c = 0,237, MeOH).

Elemzési eredmények a C₁₅H₂₀N₅ClO₃ képlet alapján: számított: C% =50,92, H%=5,70, N%=19,79,

Cl% =10,02;

talált: C% =50,67, H%=5,78, N%=19,62,

Cl% =9,92.

1. példa (-)-(lR,4S)-cisz-N-[6-(Ciklopropil-amino)-9-(4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il)-9H-purin-2-il]izobutiramid előállítása

1,949 g, 5,44 mmol, a 6. referenciapélda szerint előállított (+)-(1 R,4S)-cisz-N-[4-klór-5-formamido-6-{[4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-amino}-2-pirimidinilj-izobutiramidot 30 ml trietil-orto-formiáttal jegesvízfürdőbe hűtve keverünk, és eközben 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,0 ml tömény hidrogén-kloridot. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keveqük. Az oldatról az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szirupot, amely az (lR,4S)-cisz-N-[6-klór-9-(4-hidroxi-metil)-2-ciklopentén-1 -il)-9H-purin-2-il]-izobutiramid-orto-észter-konjugátot tartalmazza, 30 ml etanolban 10 g ciklopropilaminnal 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó szirupot 200 ml 10%-os izopropanol - kloroform elegyben oldjuk. Az oldatot 25 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal erőteljesen összekeveijük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist további 10%-os izopropanol-kloroform eleggyel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így 2,4 g halványsárga üvegszerű anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluensként 2-3%-os metanol-etil-acetát elegyet alkalmazunk, így 53%-os hozammal 1,02 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott anyagból vett mintát metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűk formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 197,5-198,5 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 9,75 (s, 1,

HU 220 668 Bl

NHCO), 7,93 (s, 1, purin H-8), 7,82 (széles s, 1, NHciklopropil), 6,12 és 5,92 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,50 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J=5,3, 1, OH), 3,46 (m, 2, CH₂-O), 3,25-3,00 (m, 2, CHMe₂ és CH), 2,91 (m, 1, CH), 2,75-2,6 (m, 1,0,5 CH₂), 1,7-1,6 (m, 1, 0,5CH₂), 1,07 (d, J=6,8, 6, CHMe₂), 0,75-0,6 (m, 4, 2 ciklopropil, CH₂); [α]$ -70,7°; [α]²θ₄₃₆ -159,0° (c=l,02, MeOH).

Elemzési eredmények a C_lgH₂₄N₆O₂ képlet alapján: számított: C%=60,66, H%=6,79, N%=23,58;

talált: C%=60,62, H%=6,83, N%=23,51.

Az oszlop eluálását 5%-os metanol-etil-acetát eleggyel folytatva további 928 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd hab formájában, ez a termék mintegy 10% (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 metanolt tartalmaz szennyezésként.

7. referenciapélda (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l -metanol előállítása

1,33 g, 3,73 mmol, az 1. példa szerint előállított (-)-(lR,4S)-cisz-N-[6-(ciklopropil-amino)-9-(4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-1 -il)-9H-purin-2-il]-izobutiramidot 40 ml 1 n hidrogén-kloriddal 2 napig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegy pH-ját ezután nátriumhidroxiddal 7,0-ra állítjuk, és az elegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 3 χ 25 ml forró etanollal eldörzsöljük. Az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó sárga, üvegszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 3%-os metanol etil-acetát eleggyel eluáljuk. így 80%-os hozammal 857 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen szilárd hab formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 0,56 és 0,63 (2m, 4, 2-ciklopropil CH₂); 1,56 és 2,60 (2m, 2, ciklopentenil-CH₂); 2,85 (m, 1, l’-H); 3,02 (m, 1, ciklopropil CH-NH); 3,43 (m, 2, CH₂OH); 4,71 (t, 1, CH₂OH); 5,40 (m, 1, 4’-H); 5,77 (s, 2, NH₂), átlapoló

5,84 (m, 1,=CH₂); 6,09 (m, 1,=CH); 7,23 (d, 1, NHCH); 7,58 (s, 1, purin-8-Η); [a]²D° -59,0° (c=0,28, metanol).

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (Q) általános képletű enantiomer vegyületek, a képletben

   A jelentése (lS,4R)-vagy (lR,4S)-2-ciklopentén1 -metanol-4-il-csoport,

   R jelentése ciklopropil-amino-csoport vagy halogénatom és

   R³ jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (lR,4S)-cisz-N-[6-ciklopropil-amino)-9-(4-(hidroximetil)-2-ciklopentén-1 -il)-9H-purin-2-il]-izobutiramid, amely a megfelelő (1S,4R) enantiomertől lényegében mentes.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1 S,4R)-cisz-N-[6-klór-9-(4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il)-9H-purin-2-il]-izobutiramid, amely a megfelelő (1R,4S) enantiomertől lényegében mentes.
4. 4. Eljárás a (Q) általános képletű enantiomer vegyületek előállítására - a képletben

   A jelentése (1S,4R)- vagy (lR,4S)-2-ciklopentén1 -metanol-4-il-csoport,

   R³ jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és

   R jelentése ciklopropil-amino-csoport vagy halogénatom -, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű enantiomer vegyületet - a képletben A és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom, R² jelentése formilcsoport - hangyasavval, trietil-orto-formiáttal vagy dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, adott esetben segédoldószer alkalmazásával, 75-90 °C hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott terméket feleslegben lévő ciklopropil-aminnal reagáltatjuk 50 °C fölötti hőmérsékleten.