HU220067B - Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók - Google Patents

Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók Download PDF

Info

Publication number
HU220067B
HU220067B HU9902539A HU9902539A HU220067B HU 220067 B HU220067 B HU 220067B HU 9902539 A HU9902539 A HU 9902539A HU 9902539 A HU9902539 A HU 9902539A HU 220067 B HU220067 B HU 220067B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methanol
amino
cyclopentene
dibenzoyl
formula
Prior art date
Application number
HU9902539A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9902539D0 (en
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/455,201 external-priority patent/US5034394A/en
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd. filed Critical The Wellcome Foundation Ltd.
Publication of HU9902539D0 publication Critical patent/HU9902539D0/hu
Publication of HU220067B publication Critical patent/HU220067B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

A találmány tárgya a vírusfertőzések kezelésére szolgáló (I) általánosképletű purin-nukleozid-származékok előállításának köztitermékéülszolgáló (V) általános képletű enantiomer pirimidinszármazékokelőállításához szükséges (1S,4R)-4-amino-2-ciklopentén-1-metanol-dibenzoil-L-tartarát-só és (1R,4S)-4-amino-2-ciklopentén-1-- metanol-dibenzoil-D-tartarát-só enantiomer vegyületek. ŕ

Description

A találmány tárgya a vírusfertőzések kezelésére szolgáló (I) általános képletű purin-nukleozid-származékok előállításának köztitermékéül szolgáló (V) általános képletű enantiomer pirimidinszármazékok előállításához szükséges enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-tartarát-sók, közelebbről az (lS,4R)-4amino-2-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoil-L-tartarát-só és (lR,4S)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoilD-tartarát-só.
Az AIDS (szerzett immunhiány-szindróma) olyan, az immunrendszer gyengülésével vagy károsodásával járó betegség, amely hajlamossá teszi az ebben szenvedő beteget végzetes opportunista fertőzésekre. Jellemzően az AIDS a T-sejtek, különösen az OK.T4 felületi markert hordozó segítő-indukáló alcsoport súlyosbodó fogyásával jár együtt.
A humán immunhiányvírust (HÍV) reprodukálhatóan izolálták AIDS-ben szenvedő, vagy az AIDS-t gyakorta megelőző tüneteket mutató betegekből. A HÍV citopatikus, úgy tűnik, hogy különösen az OKT4 markért hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja, és már általánossá vált az a felismerés, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője.
Amióta felismerték azt, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője, számos anti-HIV kemoterápiás szert javasoltak, amelyek hatékonyak lehetnek az AIDS-ben szenvedők kezelésére. így például a 4 724 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (amely a zidovudine nevet kapta) és gyógyászati célra alkalmas származékait, valamint ezek humán retrovírus-fertőzések, köztük az AIDS és ezzel kapcsolatos klinikai állapotok kezelésére való alkalmazását ismertetik. Vince és munkatársai [Antiviral Research, 9 (1/2), 120 (1988)] bizonyos széngyűrűs nukleozidanalógokat, valamint ezek HÍV elleni alkalmazását ismertetik. Ismertették még a (±)-9-[cisz-4-(hidroximetil)-2-ciklopentenil]-guanint (NSC-614 846), amely karbovir néven is ismert [Second International Conference on Antiviral Research, Williamsburg, VA, 1988. április 10-14.].
Egy másik olyan patogén vírus, amely világszerte jelentős következményekkel járó hatást fejt ki, a hepatitis B vírus (HBV). Ennek előfordulása igen gyakori az ázsiai országokban, és elterjedt Afrikának a Szaharától délre fekvő vidékein. A vírus kóroktanilag a primer hepatocelluláris karcinómával kapcsolatos.
Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg becslések szerint mintegy 500 000-1 000 000 fertőzéshordozó személy van. A fertőzéshordozóknak mintegy 25%ában fejlődik ki a krónikus aktív hepatitis, és a betegség gyakran cirrózisig fejlődik. Becslések szerint az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 5000 ember hal meg HBV-vel kapcsolatos cirrózis következtében, és feltehetőleg 1000 ember HBV-vel kapcsolatos májrák folytán. Még akkor is szükséges lesz HBV ellen hatékony vegyületek alkalmazása, ha a HBV ellen hatásos univerzális vakcina fog rendelkezésre állni. A fertőzött hordozók folyamatos nagy utánpótlását a világon mintegy 220 000 000 főre becsülik, ezek számára a vakcinálás nem jelent segítséget, továbbra is ki vannak téve a HBV által kiváltott májkórok nagy kockázatának. Ez a hordozóképesség szolgál forrásul az érzékeny egyének fertőzésének forrásául, fenntartja a betegség előfordulását különösen a járványos területeken, vagy a nagy rizikófaktorú csoportokban, például a kábítószereket intravénásán alkalmazók és a homoszexuálisok körében. Igen nagy szükség van hatásos vírusellenes szerekre, olyanokra, amelyek mind a krónikus fertőzések ellen hatásosak, mind a kórnak a hepatocelluláris karcinóma irányába való haladását csökkentik.
A HBV-fertőzés klinikai tünetei közé tartoznak a fejfájás, láz, rossz közérzet, émelygés, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalmak. A vírusreplikációt általában az immunválasz szabályozza, az ember felgyógyulása hetekig vagy hónapokig tart, de a fertőzés esetenként ennél súlyosabb lehet, állandó krónikus májmegbetegedéshez vezethet, amint azt az előzőekben vázoltuk.
A 349 242 számú európai szabadalmi bejelentésben 6-helyettesített purin-karbociklusos nukleozidokat ismertetnek, valamint ezek alkalmazását gyógyászati kezelésben, különösen HÍV- és HBV-fertőzések kezelésében. Ezek között a vegyületek között található a (±)cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-purin-9-il]-2ciklopentén-1-metanol és a (±)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-metil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-lmetanol, azaz mindkettő enantiomerjeinek racém elegye formájában.
A fenti két vegyület egyedi, elkülönített enantiomerjei és ezek gyógyászati célra alkalmas származékai előnyös vírusellenes aktivitással bíró szerek, különösen hatásosak HÍV- és HBV-fertőzések esetén, citotoxikus hatásuk alacsony és/vagy a fenti aktivitással bíró más vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.
Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek képletében R jelentése ciklopropil-amino- vagy N-ciklopropil-N-metil-amino-csoport, és A jelentése a 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport (1S,4-R)- vagy (1R,4S)- konfigurációja - valamint ezen vegyületek 1-18 szénatomos alkil-, foszfát-, aminosav- vagy 2,3-di(6-24 szénatomos acil)-glicerin-észterei, -sói és előbbi észtereinek sói. Ezek a vegyületek és előbbi származékaik egy enantiomer formájában vannak jelen lényegében mentesen a másik enantiomertől (például 10 tömeg% alatti, előnyösen 5 tömeg% alatti mennyiséget tartalmaznak belőle).
Az (I) általános képletű vegyületek az (IA)- és (IB)konfigurációnak megfelelőek lehetnek - a képletben R jelentése az előzőekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formái, amelyek a másik enantiomertől lényegében mentesek, a következők:
(1 S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol, (lR,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol, (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol, (lR,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol.
Az (I) általános képletű vegyületekre, előállításukra, gyógyászati hatásukra és gyógyászati alkalmazásuk2
HU 220 067 Β ra vonatkozó további ki tanítás és adatok a 219 454 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban találhatók, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
A Kam, B. L. és munkatársai, J. Org. Chem. 46 (16) 3268-3272 szakirodalmi helyen a találmány szerinti vegyületekhez hasonló cisz-/transz-izomereket írnak le, de nem ismertetnek enantiomer 4-amino-2-ciklopentén1-metanol-dibenzoil-D-tartarát-sókat, különösen nem ezek másik enantiomertől lényegében mentes formáját.
A DE 39 01 502 számú szabadalmi leírásban a 4amino-2-ciklopentén-l-metanol mint kiindulási anyag szerepel, de nem tesznek említést e kiindulási anyag enantiomer formájáról, sem dibenzoil-D-tartarát-sójáról.
A találmány tárgyát képező (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát-só és (1R,4S)4-amino-2-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoil-D-tartarát-só vegyületeket a megfelelő racém vegyület, például (±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol optikailag aktív dibenzoil-D-borkősavval való komplexszé alakításával, majd a kapott diasztereomer sók frakcionált kristályosításával állítjuk elő. Más eljárás szerint alkalmazhatunk enzimes rezolválást, például a J. Med. Chem. 30, 746 (1987) és a J. Med. Chem. 28, 1385 (1985) szakirodalmi helyeken leírt módon.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a (VIIIA) és (VIIIB) általános képletű enantiomer vegyületek optikailag aktív dibenzoil-D-borkősavval alkotott sói, például az (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-diben- zoil-D-tartarát.
A vírusfertőzések kezelésére szolgáló (I) általános képletű purin-nukleozid-származékok az (V) általános képletű enantiomer pirimidinszármazék köztitermékekből a (II) általános képletű vegyületeken át állíthatók elő, melyek a találmány szerinti (lS,4R)-4-amino-2ciklopentén-1 -metanol-dibenzoil-D-tartarát-só és (lR,4S)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoilD-tartarát-só enantiomer vegyületek és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásával nyerhetők. Az (V) általános képletű vegyületek a (VII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, utóbbiak kiindulási anyagául a (IX) általános képletű vegyületek szolgálnak, amelyek pedig a (X) általános képletű vegyületekből nyerhetők.
Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek, sóik és 1-18 szénatomos alkil-, foszfát-, aminosavvagy 2,3-di(6-24 szénatomos acil)-glicerin-észtereik vagy ezen észterek sói előállításához alkalmazott enantiomer kiindulási anyagok és prekurzoraik mindegyike lényegében a másik enantiomertől mentes enantiomer formájában van jelen [az enantiomertől mentes megjelölésen az előzőekben az (I) általános képletű vegyületekre leírt mértéket értjük].
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
A jelentése (1S,4R)- vagy (lR,4S)-2-ciklopentén-lmetanol-4-il-csoport, és
R jelentése ciklopropil-amino- vagy N-ciklopropilN-metil-amino-csoport előállíthatok többek között egy (II) általános képletű enantimer vegyületet - a képletben A jelentése a fent megadott, Z jelentése kilépőcsoport, ciklopropilaminnal vagy N-ciklopropil-N-metil-aminnal való reagáltatásával, és kívánt esetben a következő átalakítási műveletek közül kívánt sorrendben egy vagy kettő végrehajtásával
i) egy kapott (I) általános képletű vegyület sóvá, a tárgyi körben megjelölt alkil-, foszfát-, aminosav- vagy zsírsav-észterré vagy az előbbi észterek sójává való alakításával, vagy ii) egy fenti só, észter vagy észter sója formájában kapott (I) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté vagy annak más, fenti származékává való alakításával.
Az eljárás bármely ismert módon végrehajtható, például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése például halogénatom, így klóratom, egy megfelelő aminnal, például ciklopropil-aminnal vagy N-ciklopropil-N-metil-aminnal reagáltatva, előnyösen az amin feleslegét alkalmazva, előnyösen visszafolyató hűtő alatt végzett forralás mellett vagy 50 °C-t meghaladó hőmérsékleten, előnyösen szerves oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében, így az előzőekben megadott R aminocsoportot visszük be a vegyületbe.
Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például a megfelelő (V) általános képletű enantiomer vegyületnek
- a képletben A és Z jelentése az előzőekben megadott, R2 jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése halogénatom - vagy reakcióképes származékának hangyasavval vagy reakcióképes származékával való reagáltatásával, majd az R3 amino védőcsoport eltávolításával.
Az (V) általános képletű enantiomer vegyületek közül különösen jelentősek azok, amelyekben R2 jelentése formilcsoport és/vagy R3 jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, különösen acetil- vagy izobutirilcsoport.
Az előzőekben előnyösként megjelölt (lS,4R)-cisz4-[(2-amino-6-ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanol előállításának különösen előnyös (V) általános képletű kiindulási anyagai az (1 R,4S)-cisz-N- {4-klór-5-formamido-6-[/4-(hidroximetil)-2-cikIopentén- l-il/-amino]-2-pirimidil} -izobutiramid, és az (1 R,4S)-cisz-N- {4-klór-5-formamido-6-[/4-(hidroximetil)-2-ciklopentén-1 -il/-amino]-2-pirimidil)-acetamid.
A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű enantiomer vegyületek előállíthatok például egy (VII) általános képletű vegyületnek - a képletben Z, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, R4 jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, így klóratom
- vagy reakcióképes származékának egy találmány szerinti (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát-só vagy (lR,4S)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát-só enantiomer vegyülettel való reagáltatásával.
Ezt a reakciót előnyösen bázis, például tercier amin, így trietil-amin vagy trimetil-amin jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben, például dimetoxi-etánban vagy etanolban hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képle3
HU 220 067 Β tű vegyületek ismert módon állíthatók elő, például egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben Z, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott - redukálásával, amelynek során a nitrocsoport aminocsoporttá alakul, és kívánt esetben a kapott aminocsoportnak formamidocsoporttá való alakításával, amelyet például hangyasav/ecetsavanhidrid reagens alkalmazásával végezhetünk.
A (IX) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő, például egy (X) általános képletű vegyület halogénezésével - a képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott - például foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatásával nyerhetők.
A (X) általános képletű vegyületek ugyancsak ismert módon állíthatók elő, például egy (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R4 jelentése az előzőekben megadott - az amino védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel való reagáltatásával, például egy megfelelő karbonsavval vagy annak funkciós származékával, például izovajsavanhidriddel való reagáltatásával. A (XI) általános képletű vegyületek a megfelelő (XII) általános képletű vegyület - a képletben R4 jelentése az előzőekben megadott - nitrálásával állíthatók elő.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A példákban az optikai forgatóképességet a nátrium D vonalára (589 nm) vonatkoztatva, 20 °C hőmérsékleten adjuk meg.
1. példa (lS,4R)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát előállítása
14,88 g, 0,073 mól, a 4 268 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint előállított (±)cisz-4-acetamido-ciklopent-2-én-metil-acetát, 46,19 g, 0,146 mól bárium-hidroxid-oktahidrát és 300 ml víz elegyét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A kapott oldatot szén-dioxiddal semlegesítjük. A csapadékot vízzel, majd etanollal mossuk. Az egyesített mosófolyadék-szűrleteket sziruppá pároljuk be [(±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol ecetsavas só], majd a kapott anyagot feleslegben lévő Amberlite IRA-400 (OH-) gyantával vízben keverve szabad aminná alakítjuk. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk, a mosófolyadék szűrleteit bepárolva halványsárga szirupot nyerünk, amelyet részletekben hozzáadott etanol lepárlásával szárítunk. 2,26 g, 20,0 mmol ilyen aminmintát és 3,62 g, 10,0 mmol 99%-os dibenzoil-D-borkősavat (Aldrich) 35 ml meleg abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz mintegy 150 ml forrásban lévő acetonitrilt adunk a zavarosodási pontig, majd az oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. A képződő fehér tűket azonos oldószer-kombinációból háromszor átkristályosítjuk, így 37%-os hozammal 1,07 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. A termék olvadáspontja 160-162 °C. [a]2^1 +66,9°, fx]423°6 +165°, [a]2» +325°, (c=0,28, metanol). A kapott só rtg-sugár krisztallográfiás vizsgálatával lehetővé vált a kation abszolút konfigurációjának a D-dibenzoilborkősav-dianion-konfigurációjának ismeretében való rögzítése. Ez a só a C2 téralakzatban kristályosodik egy
C6H12NO kationnal, és 1/2 C18H14Og dianionnal aszimmetriás egységként.
Elemzési eredmények a C6HnNO.l/2 (C18H14O8) képlet alapján:
számított: C%=61,63, H%=6,21, N%=4,79; talált: C%=61,56, H%=6,24, N%=4,74.
2. példa (lR,4S)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-L-tartarát előállítása
A cím szerinti sót az 1. példában leírt módon állítjuk elő és kristályosítjuk, azzal az eltéréssel, hogy dibenzoil-L-borkősavat alkalmazunk. Etanol és acetonitril elegyéből végzett háromszori átkristályosítás után 34%os hozammal 1,00 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. Olvadáspont: 160-162 °C; [a]2» -68,2°, [a]4206 -169°, [a]2° -333°, (c=0,24, metanol).
Elemzési eredmények a C6HhNO.1/2 (C18H]4O8) képlet alapján:
számított: C%=61,63, H%=6,21, N%=4,79; talált: C%=61,59, H%=6,21, N%=4,76.
3. példa (lS,4R)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát előállítása
44,0 g, 0,400 mól 2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3ont [Daluge és Vince, J. Org. Chem. 43, 2311 (1978) és a 4 268 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom] 0,5 liter 2 n metanolos hidrogén-kloridban keverünk 25 °C hőmérsékleten 1,5 órán át. Az elegyről az illékony anyagot lepároljuk, így 71,1 g (±)-cisz-metil(4-amino)-2-ciklopentén-1 -karboxilát-hidrogén-kloridot nyerünk piszkosfehér por formájában.
A kapott porból vett mintát dietil-éterrel eldörzsölve fehér port nyerünk, amelynek olvadáspontja 92,5-95 °C. [J. Org. Chem. 46, 3271 (1981), olvadáspont: 82-83 °C]; Ή-NMR (DMSO-do): 8 8,25 (széles s, 3, NH3 +), 6,1 és 5,9 (mindkettő m, 2, CH=CH), 3,64 (s) átlapoló 3,75-3,6 (m, összesen 4, OMe és CH), 2,65-2,45 és 2,05-1,85 (mindkettő m, 2, CH2).
Elemzési eredmények a C7HnNO2.HCl képlet alapján:
számított: C% =47,33, H%=6,81, N%=7,89, Cl%=19,96;
talált: C% =47,41, H%=6,84, N%=7,85,
Cl%=19,89.
17,7 g, 0,100 mól (±)-cisz-metil-(4-amino)-2-ciklopentén-l-karboxilát-hidrogén-kloridot és 0,500 mól diizobutil-alumínium-hidridet 1 mol/l-es hexános oldat formájában 200 ml hexánban visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forralunk. A kapott oldatot lehűtjük és 10 ml 1 mol/l-es vizes ammónium-kloridot, majd 200 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10 g magnézium-szulfátot adunk hozzá. A szilárd anyagokat az elegyből kiszűrjük, és további metanollal mossuk. A szűrlet és mosófolyadék egyesítésével kapott oldatot bepároljuk, így 15,5 g sötét színű olajat nyerünk; az olaj 'H-NMR
HU 220 067 Β (DMSO-d6) adatai azonosak az 1. példa szerint előállított (±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol adataival. Egy ilyen mintát szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk (EtOH:CHCl3:NH4OH//10:90:1), majd dibenzoil-D-borkősawal kristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Referenciapélda (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2ciklopentén-l-metanol előállítására
A) lépés : N-(4-Klór-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-2-pirimidinilflizobutiramid előállítása
6-Klór-5-nitro-izocitozint [J. Chem. Soc. 5041 (1960); J. Org. Chem., 40, 3141 (1975)] védőcsoporttal látunk el oly módon, hogy a 14,88 g, 78,09 mmol fenti sárga, szilárd anyagot 250 ml izobutánsavanhidrid és 3-4 csepp tömény kénsav jelenlétében 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartunk. A kapott oldathoz 100 ml vízmentes metanolt adunk, az elegyet 50 °C hőmérsékleten fél órán át keveijük, majd eredeti térfogatának harmadára pároljuk be. A cím szerinti vegyületet az elegyből kiszűrjük. így 74%-os hozammal 14,97 g halványsárga, kristályos anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 196-199 °C (bomlik).
•H-NMR (DMSO-d6): δ 1,12 [d, J=6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH], 2,75 [m, J=6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH], 12,41 (széles s, 1H).
Elemzési eredmények a C8H9N4O4C1 képlet alapján:
számított: C% =36,87, H%=3,48, N%=21,50, Cl%=13,60;
talált: C% =36,94, H%=3,48, N%=21,44,
Cl%=13,53.
B) lépés: N-(4,6-Diklór-5-nitro-2-pirimidinil)-izobutiramid előállítása
Az A) lépés cím szerinti vegyületéból 10,0 g, 38,37 mmol mennyiséget 200 ml foszfor-oxi-kloridban, 3-4 csepp Ν,Ν-dietil-anilin jelenlétében nirogéngáz-atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, és a visszamaradó szirupot 200 ml hideg, mintegy -10 °C hőmérsékletű metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal erőteljes keverés mellett reagáltatjuk, és az elegy hőmérsékletét 5 °C hőmérséklet alatt tartva részletekben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a pH 5 és 7 közötti értékre való beállítására. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat fázisszeparáló papíron szűrjük, bepároljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 72%-os hozammal 7,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárgásfehér, szilárd anyag formájában, a tennék kellően tiszta ahhoz, hogy ebben az állapotában alkalmazzuk a következő lépésben. Hexán és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítással készítünk analitikai mintát. Az átkristályosított termékjellemzői: Olvadáspont: 166-169 °C. •H-NMR (DMSO-d6): δ 1,09 [d, J=6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH], 2,79 [m, J = 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH], 11,61 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C8H8N4O3C12 képlet alapján:
számított: C% =34,43, H%=2,89, N%=20,08, Cl% =25,41;
talált: C% =34,53, H%=2,89, N%=20,02,
Cl%=25,40.
C) lépés: N-(4,6-Diklór-5-formamido-2-pirimidinilj-izobutiramid előállítása
220 ml abszolút etanolt és 10,0 g (nedves tömeg), előzetesen 27,6 kPa hidrogéngáz-nyomáson 10 percig rázott Raney-nikkel-katalizátort tartalmazó ParT-lombikba a B) lépés cím szerinti vegyületéból 6,77 g, 24,26 mmol mennyiséget mérünk. Az elegyet 1 órán át 27,6 kPa hidrogéngáznyomáson rázzuk, majd Celite-en szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárgásfehér, szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot 0 °C hőmérsékleten 250 ml 1,2-diklór-etánnal keverjük össze. Az elegyhez 30 ml ecetsavanhidridet, majd 30 ml hangyasavat adunk cseppenként, nitrogéngáz-atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd eredeti térfogatának felére bepároljuk, és toluollal való azeotrop desztillálás révén eltávolítjuk a visszamaradó hangyasav/ecetsavat. A nyersterméket metanollal eldörzsölve 73%-os hozammal 4,92 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 206-209 °C (bomlik); •H-NMR (DMSO-d6): δ 1,08 [d, J=6,8 Hz, 6,0 (CH3)2CH], 2,74 [m, J=6,8 Hz, 1,0 (CH3)2CH], 8,18 (d, J=10,3 Hz) és 10,26 (széles s) (összesen 1,0, NHCHO két konformerből), 11,17 (széles s, 1,0).
Elemzési eredmények a C9H10N4O2Cl2 képlet alapján:
számított: C% =39,01, H%=3,64, N%=20,22, Cl%=25,59;
talált: C% =39,13, H%=3,68, N%=20,12,
Cl%=25,67.
D) lépés: (+)-(lR,4S)-cisz-N-[4-Klór-5-formamido-6-{[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-amino}-2pirimidinil/-izobutiramid előállítása
2,44 g, 8,15 mmol, az 1. példa szerint előállított (1 S,4R)-4-amino-2-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoilD-tartarátot 20 ml 90%-os etanolban oldunk, és az oldatot 30 ml hidroxil formájú Amberlite IRA-400 gyantával töltött, azonos oldószerrel előmosott oszlopra visszük. A 90%-os etanollal való eluáláskor kapott bázikus frakciók bepárlásával és a toluol-etanol lepárlása után 1,4 g (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol marad vissza halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat azonnal kondenzáljuk 2,26 g, 8,15 mmol, a C) lépés szerint előállított N-(4,6-diklór-5-formamido-2-pirimidinil-izobutiramiddal, a reagáltatást 100 ml 1,2-dimetoxietánban, 2,3 ml, 16,3 mmol trietil-aminnal 95-110 °C hőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. A kapott oldatot sötétsárga sziruppá pároljuk be, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5-7,5%-os metanolkloroform eleggyel végezzük, így 84%-os hozammal 2,45 g halványsárga, szilárd anyagot nyerünk. Az anyagból egy mintát acetonitrilben kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet finom, fehér kristályok formájában nyerjük. A termék olvadáspontja 194,5-195,5 °C.
HU 220 067 Β
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1, NHCOCHMe2), 9,29 (s, 1, NHCHO), 8,12 (s, 1, CHO), 7,18 (d, J=7,9, 1, CHNH), 5,8 és 5,7 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,08 (m, 1, CHN), 4,71 (t, J=5,06, 1, OH), 3,37 (m, 2, CH2OH), 2,9-2,6 (m, 2, CHMe2 és CH), 2,40 (mm, 1, 0,5 CH2), 1,33 (m, 1, 0,5 CH2); [a]2D° +4,4° [a]2» -20,7° (¢=0,237, MeOH).
Elemzési eredmények a C15H20N5ClO3 képlet alapján:
számított: C% =50,92, H%=5,70, N%=19,79, Cl%=10,02;
talált: C% =50,67, H%=5,78, N%=19,62,
Cl%= 9,92.
E) lépés: (-)-(lR,4S)-cisz-N-[6-(Ciklopropil-amino)-9-(4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l -il)-9H-purin2-il]-izobutiramid előállítása
1,949 g, 5,44 mmol, a D) lépés szerint előállított (+)-(lR,4S)-cisz-N-[4-klór-5-formamido-6-{[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-amino}-2-pirimidinil]izobutiramidot 30 ml trietil-ortoformiáttal jegesvízfurdőben hűtve keverünk, és eközben 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,0 ml tömény hidrogén-kloridot. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldatról az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szirupot, amely az (lR,4S)-cisz-N-[6-klór-9-(4-hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il)-9H-purin-2-il]-izobutiramid-ortoészter-konjugátot tartalmazza, 30 ml etanolban 10 g ciklopropilaminnal 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó szirupot 200 ml 10%-os izopropanol-kloroform elegyben oldjuk. Az oldatot 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal erőteljesen összekeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist további 10%-os izopropanol-kloroform eleggyel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így 2,4 g halványsárga, üvegszerű anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluensként 2-3%-os metanol-etil-acetát elegyet alkalmazunk, így 53%-os hozammal 1,02 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott anyagból vett mintát metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűk formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 197,5-198,5 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,75 (s, 1, NHCO), 7,93 (s, 1, purin H-8), 7,82 (széles s, 1, NH-ciklopropil), 6,12 és 5,92 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,50 (m, 1,
CH-N), 4,73 (t, J=5,3, 1, OH), 3,46 (m, 2, CH2-O), 3,25-3,00 (m, 2, CHMe2 és CH), 2,91 (m, 1, CH), 2,75-2,6 (m, 1, 0,5 CH2), 1,7-1,6 (m, 1, 0,5 CH2), 1,07 (d, J=6,8, 6, CHMe2), 0,75-0,6 (m, 4, 2-ciklopropil, CH2); [a]2? -70,7°; [α]4 2θ -159,0° (c=l,02, MeOH).
Elemzési eredmények a C18H24N6O2 képlet alapján: számított: C%=60,66, H%=6,79, N%=23,58; talált: C%=60,62, H%=6,83, N%=23,51.
Az oszlop eluálását 5%-os metanol-etil-acetát eleggyel folytatva további 928 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd hab formájában, ez a termék mintegy 10% (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-lmetanolt tartalmaz szennyezésként.
F) lépés: (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-rnetanol előállítása
1,33 g, 3,73 mmol, az E) lépés szerint előállított (-)-(lR,4S)-cisz-N-[6-(ciklopropil-amino)-9-(4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-1 -il)-9H-purin-2-il]izobutiramidot 40 ml 1 n hidrogén-kloriddal 2 napig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegy pH-ját ezután nátrium-hidroxiddal 7,0-ra állítjuk, és az elegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 3x25 ml forró etanollal eldörzsöljük. Az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó sárga, üvegszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 3%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluáljuk. így 80%-os hozammal 857 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, szilárd hab formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 0,56 és 0,63 (2m, 4, 2ciklopropil CH2); 1,56 és 2,60 (2m, 2, ciklopentenilCH2); 2,85 (m, 1, l’-H); 3,02 (m, 1, ciklopropil CH-NH); 3,43 (m, 2, CH2OH); 4,71 (t, 1, CH2OH); 5,40 (m, 1,4’-H); 5,77 (s, 2, NH2), átlapoló 5,84 (m, 1, =CH2); 6,09 (m, 1, =CH); 7,23 (d, 1, NH-CH); 7,58 (s, 1, purin-8-Η); [a]2D° -59,0° (c=0,28, MeOH).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (lR,4S)-enantiomertől lényegében mentes (1 S,4R)-4-amino-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoilD-tartarát.
  2. 2. Az (lS,4R)-enantiomertől lényegében mentes (1 R,4S)-4-amino-2-ciklopentén-1 -metanol-dibenzoilL-tartarát.
HU9902539A 1989-12-22 1990-12-21 Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók HU220067B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/455,201 US5034394A (en) 1988-06-27 1989-12-22 Therapeutic nucleosides
HU407/90A HU219454B (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9902539D0 HU9902539D0 (en) 1999-10-28
HU220067B true HU220067B (hu) 2001-10-28

Family

ID=23807819

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902539A HU220067B (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók
HU407/90A HU219454B (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU9902543A HU220630B1 (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Új pirimidinilszármazékok és előállításuk

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU407/90A HU219454B (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU9902543A HU220630B1 (hu) 1989-12-22 1990-12-21 Új pirimidinilszármazékok és előállításuk

Country Status (30)

Country Link
EP (3) EP0434450B1 (hu)
JP (2) JPH11158160A (hu)
CN (1) CN1028106C (hu)
AP (1) AP196A (hu)
AT (1) ATE181917T1 (hu)
AU (1) AU633672B2 (hu)
CA (1) CA2033044C (hu)
CY (1) CY2145B1 (hu)
CZ (1) CZ283481B6 (hu)
DE (2) DE19975058I1 (hu)
DK (1) DK0434450T3 (hu)
ES (1) ES2133138T3 (hu)
FI (2) FI106461B (hu)
GR (1) GR3031100T3 (hu)
HK (1) HK1009600A1 (hu)
HU (3) HU220067B (hu)
IE (3) IE990825A1 (hu)
IL (1) IL96748A (hu)
LU (1) LU90426I2 (hu)
MX (1) MX9203215A (hu)
MY (1) MY104575A (hu)
NL (1) NL990028I2 (hu)
NZ (1) NZ236593A (hu)
PL (1) PL167097B1 (hu)
PT (1) PT96321B (hu)
RU (2) RU2068849C1 (hu)
SG (1) SG49685A1 (hu)
SK (2) SK658390A3 (hu)
TW (2) TW371660B (hu)
ZA (1) ZA9010365B (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
GB9108376D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Cyclopentenes
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE69431596D1 (de) * 1993-06-10 2002-11-28 Wake Forest University Winston (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
AU3216695A (en) * 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
HUP9903249A3 (en) * 1996-06-25 2001-04-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
HUP9903098A3 (en) * 1996-06-25 2000-01-28 Glaxo Group Ltd Combination comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 and pharmaceutical composition containing them
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
AU769660B2 (en) * 1997-05-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
AU2702899A (en) * 1997-10-24 1999-05-17 Glaxo Group Limited Process for preparing a chiral nucleoside analogue
JP2001522850A (ja) * 1997-11-12 2001-11-20 グラクソ グループ リミテッド キラルヌクレオシド類似体の製造法
SK284594B6 (sk) * 1997-11-27 2005-07-01 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
HU227559B1 (en) * 1998-10-30 2011-08-29 Lonza Ag Method for producing 4-[(2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanols
GB9903091D0 (en) 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
WO2001042255A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Glaxo Group Limited (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL
PE20010915A1 (es) * 1999-12-10 2001-09-29 Glaxo Group Ltd Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
KR100891366B1 (ko) 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7550261B2 (en) 2001-08-21 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Method of screening for drug hypersensitivity reaction
EP1427849B1 (en) * 2001-08-21 2013-05-15 VIIV Healthcare UK Limited Method of screening for drug hypersensitivity reaction
WO2003021959A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
US6780635B2 (en) 2001-12-27 2004-08-24 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives
ES2254941T3 (es) * 2002-06-27 2006-06-16 Medivir Ab Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina.
DE602004031115D1 (de) 2003-06-16 2011-03-03 Acad Of Science Czech Republic Pyrimidinverbindungen mit phosphonatgruppen als antivirale nucleotidanaloga
GB0320738D0 (en) 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
EP1857458A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-21 SOLMAG S.p.A. Process for the preparation of abacavir
EP1905772A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
AU2007301934A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP1939196A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
ES2558843T3 (es) 2008-09-09 2016-02-09 Astrazeneca Ab Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios
KR101763740B1 (ko) * 2012-01-03 2017-08-01 셀슈틱스 코포레이션 탄소환 뉴클레오시드 및 이들의 약학적 용도 및 조성물
US9457028B2 (en) 2013-02-27 2016-10-04 Kyoto University Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN104558035B (zh) * 2013-10-22 2017-12-19 连云港恒运药业有限公司 一种替诺福韦前药的纯化方法
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN109239253B (zh) * 2018-09-21 2021-07-09 江苏威奇达药业有限公司 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE68907013D1 (de) * 1988-10-24 1993-07-15 Wellcome Found Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze.
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir

Also Published As

Publication number Publication date
NL990028I1 (nl) 1999-11-01
DE69033197T2 (de) 1999-10-28
DE19975058I1 (de) 2007-01-25
HU9008407D0 (en) 1991-07-29
CN1054981A (zh) 1991-10-02
HU9902543D0 (en) 1999-10-28
SK280216B6 (sk) 1999-10-08
CA2033044A1 (en) 1991-06-23
ES2133138T3 (es) 1999-09-01
TW371660B (en) 1999-10-11
SK658390A3 (en) 1999-10-08
IL96748A0 (en) 1991-09-16
GR3031100T3 (en) 1999-12-31
RU2068849C1 (ru) 1996-11-10
IL96748A (en) 1995-07-31
EP0434450A3 (en) 1992-07-08
FI906367A0 (fi) 1990-12-21
TW473466B (en) 2002-01-21
DE69033197D1 (de) 1999-08-12
HK1009600A1 (en) 1999-06-04
JPH11158160A (ja) 1999-06-15
MX9203215A (es) 1992-07-01
LU90426I2 (fr) 1999-10-06
EP0921121A1 (en) 1999-06-09
PL167097B1 (pl) 1995-07-31
AU633672B2 (en) 1993-02-04
PT96321B (pt) 1998-06-30
ZA9010365B (en) 1992-08-26
EP0434450B1 (en) 1999-07-07
FI906367A (fi) 1991-06-23
AU6841990A (en) 1991-06-27
CA2033044C (en) 1999-07-13
IE990826A1 (en) 2000-12-13
IE904652A1 (en) 1991-07-17
RU2091386C1 (ru) 1997-09-27
CY2145B1 (en) 2002-06-21
CZ658390A3 (en) 1997-11-12
AP9000234A0 (en) 1991-01-31
IE990825A1 (en) 2000-12-13
PT96321A (pt) 1991-09-30
ATE181917T1 (de) 1999-07-15
FI106461B (fi) 2001-02-15
JPH11343292A (ja) 1999-12-14
HU219454B (hu) 2001-04-28
CN1028106C (zh) 1995-04-05
AP196A (en) 1992-06-30
SG49685A1 (en) 1998-06-15
HU9902539D0 (en) 1999-10-28
HU220630B1 (hu) 2002-03-28
FI20001175A (fi) 2000-05-16
PL288403A1 (en) 1992-06-26
EP0921114A1 (en) 1999-06-09
MY104575A (en) 1994-04-30
SK280000B6 (sk) 1999-06-11
NZ236593A (en) 1994-01-26
DK0434450T3 (da) 2000-01-31
EP0434450A2 (en) 1991-06-26
CZ283481B6 (cs) 1998-04-15
NL990028I2 (nl) 2000-02-01
SK247092A3 (en) 1999-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220067B (hu) Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók
US5206435A (en) 4-amino-2-cyclopentene-1-methanol
JP2002525374A (ja) 抗ウイルスプリン誘導体
JPH07504185A (ja) 治療用ヌクレオシド
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
HU220668B1 (hu) Enantiomer purinszármazékok és előállításuk
JPH013185A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR100192994B1 (ko) 치료용 뉴클레오시드
HU211577A9 (hu) Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik.
US20060069108A1 (en) Use of (R)-penciclovir triphosphate for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
WO2007059330A2 (en) Cubane nucleoside analogs
JPH08503927A (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ