SK658390A3 - Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use - Google Patents
Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK658390A3 SK658390A3 SK6583-90A SK658390A SK658390A3 SK 658390 A3 SK658390 A3 SK 658390A3 SK 658390 A SK658390 A SK 658390A SK 658390 A3 SK658390 A3 SK 658390A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- enantiomeric
- amino
- methanol
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title claims description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 16
- -1 N-cyclopropyl-N-methylamino Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 15
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 8
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopropanamine Chemical compound CNC1CC1 VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 8
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical class 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 10
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 10
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 7
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000309466 calf Species 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 6
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- ODAPCSOSRABOEF-MNOVXSKESA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylmethylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NCC1CC1 ODAPCSOSRABOEF-MNOVXSKESA-N 0.000 description 5
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- YQBOXVWMECPEJS-SCZZXKLOSA-N abacavir monophosphate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](COP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 YQBOXVWMECPEJS-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- SWFDTFBWXCNRGN-UHFFFAOYSA-N phosphonato phosphate;tributylazanium Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC SWFDTFBWXCNRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 3
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHEDZPMXLKYPSA-RQJHMYQMSA-N [(1s,4r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 IHEDZPMXLKYPSA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- UXKZFJDNFBNQHE-RITPCOANSA-N [(1s,4r)-4-aminocyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 UXKZFJDNFBNQHE-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- BTGCKTVCOIABRU-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dichloro-5-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 BTGCKTVCOIABRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176630 Snake venom 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKWGUXGAGXYRNE-RQJHMYQMSA-N [(1s,4r)-4-[(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)amino]cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(N[C@H]2C=C[C@@H](CO)C2)=N1 DKWGUXGAGXYRNE-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ADKUCDJWTYFEDT-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dichloro-5-formamidopyrimidin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 ADKUCDJWTYFEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOPFISWQROZVGW-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dichloro-5-nitropyrimidin-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DOPFISWQROZVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKXGXFKXUSVIAA-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-5-nitro-4-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1 FKXGXFKXUSVIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZZRGHNPILUOD-UHFFFAOYSA-N (2-hexanoyloxy-3-phosphonooxypropyl) hexanoate Chemical group CCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCC SFZZRGHNPILUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- UXKZFJDNFBNQHE-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclopent-2-en-1-yl)methanol Chemical compound NC1CC(CO)C=C1 UXKZFJDNFBNQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXFUOAKGNJSBI-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[2-(2,6-dichloroanilino)-2-oxoethyl]piperazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)N)CN1CC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VWXFUOAKGNJSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(Cl)N1 UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDIEUYACKKLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoguanidine Chemical compound NC(=N)NN=C=O KBDIEUYACKKLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLAOQGNIIITJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloroanilino)-2-oxoethyl]-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-pyridin-3-ylbutyl]piperazine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C(C(=O)N)CN1CC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KQZLAOQGNIIITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSKJRZKLHXPNF-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenediazonium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=C([N+]#N)C=C1 HDSKJRZKLHXPNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMQXGVQRZQTHD-KKRUAADCSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC(CO[P@](=O)(O[C@@H]1C=C[C@@H](C1)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CC1)N)OC)COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC(CO[P@](=O)(O[C@@H]1C=C[C@@H](C1)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CC1)N)OC)COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O SGMQXGVQRZQTHD-KKRUAADCSA-N 0.000 description 1
- WKXLDCKPIDCHQE-UVQFNLELSA-N CCCCCC(=O)OCC(CO[P@@](=O)(OC)O[C@H]1C[C@H](C=C1)N2C=NC3=C(N=C(N=C32)N)NC4CC4)OC(=O)CCCCC Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(CO[P@@](=O)(OC)O[C@H]1C[C@H](C=C1)N2C=NC3=C(N=C(N=C32)N)NC4CC4)OC(=O)CCCCC WKXLDCKPIDCHQE-UVQFNLELSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZVAMYSNQFXBK-QWWHPRRQSA-N NC(NC1(N[C@H]2C=C[C@@H](CO)C2)Cl)=NC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1Cl Chemical compound NC(NC1(N[C@H]2C=C[C@@H](CO)C2)Cl)=NC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1Cl CYZVAMYSNQFXBK-QWWHPRRQSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- YQBOXVWMECPEJS-WCBMZHEXSA-N [(1r,4s)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3C=C[C@H](COP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 YQBOXVWMECPEJS-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- LTRRCNYNOAIEGS-WCBMZHEXSA-N [(1r,4s)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3C=C[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 LTRRCNYNOAIEGS-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- UXKZFJDNFBNQHE-NTSWFWBYSA-N [(1r,4s)-4-aminocyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](CO)C=C1 UXKZFJDNFBNQHE-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- RNURTQFRFNOOPJ-RITPCOANSA-N [(1s,4r)-4-[(2,5-diamino-6-chloropyrimidin-4-yl)amino]cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(N[C@H]2C=C[C@@H](CO)C2)=N1 RNURTQFRFNOOPJ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- LTRRCNYNOAIEGS-SCZZXKLOSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 LTRRCNYNOAIEGS-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- AIDBNOOILIJDJH-WCBMZHEXSA-N [[(1r,4s)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3C=C[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 AIDBNOOILIJDJH-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- AIDBNOOILIJDJH-SCZZXKLOSA-N [[(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 AIDBNOOILIJDJH-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CCC=C1 LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N hexobendine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN(C)CCN(C)CCCOC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002212 hexobendine Drugs 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NSNQJGICQHOUSX-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4,6-dichloropyrimidin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 NSNQJGICQHOUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRZLOKIHFRHKX-DTWKUNHWSA-N n-[4-chloro-5-formamido-6-[[(1s,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]amino]pyrimidin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(N[C@@H]2C=C[C@H](CO)C2)=N1 VYRZLOKIHFRHKX-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLWMBFYAMWQAEU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopent-2-en-1-ylacetamide;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.CC(=O)NC1CCC=C1 ZLWMBFYAMWQAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical class CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004258 purin-2-yl group Chemical group [H]N1C2=NC(*)=NC([H])=C2N([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M sodium acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CC([O-])=O AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Enatiomérne purínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka purínových derivátov, ktoré obsahujú nenasýtený karbocyklický kruh v mieste cukrového zvyšku, ich derivátov prijateľných z farmaceutického hľadiska a ich použitia v liečebnej terapii, zvlášť na ošetrovanie určitých vírusových infekcií.
Doterajší stav techniky
AIDS (syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti) je choroba potláčajúca imunitu čiže imunodeštruktívna choroba, ktorá predurčuje pacienta k smrtiacej príležitostnej infekcii. AIDS je príznačne spojený s progresívnym úbytkom Tbuniek, zvlášť pomoc vyvolávajúcej podskupiny, ktorá nesie povrchový bunkový znak OKT4 a teraz je všeobecne uznávané, že HIV je hybnou silou, ktorá je príčinou AIDS.
Pretože bolo zistené, že HIV je hybnou silou zapríčiňujúcou AIDS, bol urobený celý rad návrhov chemoterapeutických prostriedkov, pôsobiacich proti HIV, ktoré môžu byť účinné pri ošetrovaní poškodenia, ktoré vyvoláva AIDS. Tak napríklad US patent č. 4 724 232 opisuje 3’-azido-3’-deoxytymidín (pre ktoré bolo schválené označenie zidovudín), jeho deriváty prijateľné z farmaceutického hľadiska a ich použitie pri liečení infekcií človeka, spôsobených retrovírusmi, vrátane AIDS a súvisiacich klinických stavov. Vince a kol. v Antiviral Research 9 (1/2), 120 (1988) opisuje určité karboxycyklické nukleozidové analógy a ich použitie proti HIV. Od druhej medzinárodnej konferencie o výskume boja proti vírusom, konanej vo Williamsburgu (VA, USA) v dňoch 10. až 14. apríla 1988 je známy (+-)-9-[cis-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentenyl]guanín, ktorý je tiež známy pod označením carbovir.
-2Iným svetovo rozšíreným vírusovým patogénom častého výskytu je vírus hepatitídy B (HBV). Najbežnejší je v ázijských krajinách a prevažuje v subsaharskej Afrike. Vírus je z hľadiska pôvodu spojený s primárnym hepatocelyulárnym karcinómom.
V USA sa priebežne vyskytuje podľa odhadu skupina, v ktorej je 500 000 až 1 milión nosičov infekcie. Chronická aktívna hepatitída sa vyvinie u viacerých ako 25 % nosičov a často dochádza k cirhóze. Odhaduje sa, že každoročne v USA umiera 5000 ľudí na cirhóru spojenú s HBV a že zrejme 1000 úmrtí pochádza od zhubného nádoru pečene súvisiaceho s HBV. Aj keď je k dispozícii univerzálna HBV vakcína, pokračuje potreba nachádzať zlúčeniny, ktoré sú účinné proti HBV. Veľkej zásobárni trvalo infikovaných nosičov, odhadované na 220 miliónov ľudí na celom svete, nie je možné pomôcť vakcínou a pokračuje vysoké riziko pečeňových chorôb vyvolaných HBV. Nosiči v populácii slúžia ako zdroj infekcie pre citlivých jedincov a opakovane vyvolávajú choroby, zvlášť v endemických oblastiach alebo u vysoko rizikových skupín, ako sú narkomani navyknutí na drogu IV a homosexuáli. Tak sa naskytuje vysoká potreba účinných prostriedkov proti vírusom, tak na potláčanie chronickej infekcie, ako aj na zníženie postupu vývoja hepatocelulárneho karcinómu.
Klinické účinky infekcií vyvolaných HBV vírusom sa prejavujú bolesťou hlavy, horúčkou, prejavmi znekľudnenia, nútením na zvracanie, dávením, anorexiou a bolesťami brucha. Replikácia vírusu sa zvyčajne potláča imunitnou odozvou s priebehom uzdravovania trvajúcom týždne alebo mesiace u človeka, ale infekcia môže vo vážnejších prípadoch viesť k neodstrániteľným chronickým pečeňovým chorobám, ako bolo uvedené vyššie.
Európsky patentový spis č. 349 242 opisuje určité purínové karbocyklické nukleozidy substituované v polohe 6 a ich použitie v liečebnej terapii, zvlášť na liečenie infekcií vyvolaných HIV a HBV. Medzi takéto nukleozidy patria zlúčeniny (+-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanol a (+-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1metanol, to znamená každá z týchto zlúčenín vo forme racemickej zmesi alebo
-3svojich príslušných enantiomérov;
Teraz bolo zistené, že jednotlivé izolované enantioméry oboch zlúčenín uvedených vyššie a ich deriváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska majú výhodnú protivírusovú aktivitu, zvlášť sú účinné proti infekciám vyvolaným HIV a HBV vírusmi, pričom táto účinnosť je spojená s nízkou cytotoxicitou a/alebo tieto zlúčeniny sú vhodné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín, ktoré majú uvedenú aktivitu.
Podstata vynálezu . Podstatou vynálezu sú enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorých
R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a A znamená 2-cyklopentén-1-metanol-4-ylovú skupinu, buď v [1S,4R] alebo [1R,4S] konfigurácii, a ich soli, estery vybrané zo skupiny z esterov mono-, dialebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s CV18 alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, pričom zlúčeniny a ich soli sú vždy vo forme enantioméru, ktorý obsahuje menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého enantioméru.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, jej soľ, ester mono-, di- alebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C^a alkylovou alebo fenylovou skupinou, alebo soľ esterov sú v podstate vždy zbavené príslušného druhého enantioméru , čo znamená, že obsah tohoto druhého enantioméru je menší ako 10 % hmotnostných, s výhodou menší ako 5 % hmotnostných.
-4Je zrejme, že zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrňujú zlúčeniny, ktoré majú konfiguráciu všeobecného vzorca IA a zlúčeninami všeobecného vzorca IB.
(IA)
(IB) v ktorých
R má vyššie uvedený význam.
Enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca I, to znamená zlúčeniny v podstate bez zodpovedajúceho druhého enantioméru, zahrnujú:
1. [1S,4R]-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1metanol,
2. [1 R,4S]-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 metanol,
3.
[1S,4R]-cis-4-[2-amino-6-(N-cyklo-propyl-N-metylamino)-9H-pur n-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanol,
4. [1R,4S]-cis-4-[2-amino-6-(N-cyklo-propyl-N-metylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanol.
Zlúčeniny označené 1 a 3, ktoré sa tu ďalej uvádzajú ako [1S,4R] enantio
-5mérne zlúčeniny všeobecného vzorca I, s negatívnou (-) optickou otáčavosťou, boli zistené ako schopné účinkovať najmä proti HIV a HBV infekciám. Tieto zlúčeniny a ich deriváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska, predstavujú výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu. Zlúčeniny majú ďalšiu výhodu v tom, že po podaní sú schopné preniknúť v krvi mozgovou bariérou a poskytnúť vysokú hladinu zlúčenín alebo ich aktívnych metabolitov v centrálnom nervovom systéme, kde sa prejavujú HIV infekcie zvlášť veľkým oslabením. Zlúčenina označená číslom 1 uvedená vyššie je zvlášť výhodná s ohľadom na jej mimoriadne vysoký účinok proti HIV a HBV infekciám. Tiež bolo zistené, že zlúčenina má významne nižšiu toxicitu proti bunkám pochádzajúcim z kostnej drne ako vyššie uvedený 3’azido-3’-deoxytymidín (zidovudín).
Autor tohoto vynálezu ďalej zistil, že fosfátové deriváty zlúčenín označených vyššie číslami 2 a 4, ktoré sa ďalej značia ako [1 R,4S] enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca I, s kladnou (+) optickou otáčavosťou, majú silný účinok proti vírusovým infekciám, ktoré sú uvedené vyššie. Tieto fosfátové deriváty tak predstavujú ďalšie výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu.
Tu používaným výrazom „fosfátové deriváty“ [1R,4S] enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I sa označujú deriváty, v ktorých je fosfátová skupina pripojená k 1-metanolovému zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca I a zahrnujú mono-, di- a trifosfáty.
Základná [1R,4S] enantiomérna zlúčenina všeobecného vzorca I a jej nefosfátové deriváty sú vhodné ako medziprodukty na výrobu týchto fosfátových derivátov.
Vyššie opísané [1S,4R] enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich deriváty, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska, ako aj fosfátové deriváty [1R,4S] enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I, sú tu ďalej označované ako protivírusové účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu.
Podľa ďalších znakov prítomného vynálezu sa berú do úvahy:
a) protivírusovo účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu na použitie v liečebnej terapii, zvlášť na liečenie alebo profylaxiu infekcií, spôsobených retrovírusmi alebo vírusových infekcií, vyvolaných hepatitídou B,
b) spôsob liečenia alebo profylaxie infekcií spôsobených retrovírusmi a vírusových infekcií vyvolaných hepatitídou B u pacienta, napríklad cicavca, ako je človek, ktorý spočíva v liečení pacienta terapeuticky účinným množstvom protivírusovo účinnej zlúčeniny podľa tohoto vynálezu a
c) použitie protivírusovo účinnej zlúčeniny podľa tohoto vynálezu na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu niektorej z vyššie uvedených infekcií alebo stavov.
Príklady infekcií, vyvolaných retrovírusmi, ktoré sa môžu ošetrovať alebo ktorým je možné zabrániť podľa tohoto vynálezu, zahrnujú infekcie človeka spôsobené retrovírusmi, ako napríklad vírusom imunitnej nedostatočnosti Človeka (HIV), HIV-1, HIV-2 a lymfotropným vírusom T-buniek človeka (HLTV), napríklad infekcie vyvolanej HTLV-I a HTLV-II. Protivírusovo účinne zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie AIDS a príbuzných klinických stavov, ako je komplex súvisiaci AIDS (ARC), progresívne generalizovaná lymfadenopatia (PGL), neurologické stavy súvisiace s AIDS, ako je roztrúsená skleróza alebo tropická paraperéza a stavy pozitívne na anti-HIV protilátku a pozitívny HIV, napríklad u asymptomatických pacientov a trombocytopenická purpura. Tieto zlúčeniny sa tiež môžu používať na liečenie alebo prevenciu lupienky.
Výrazom „deriváty, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska“ vo vaťahu k [1S.4R] enantiomérnym zlúčeninám všeobecného vzorca I sa rozumejú ľubovoľné soli, estery alebo soli esterov, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré tvoria [1S,4R] enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektoré iné zlúčeniny, ktoré po podaní príjemcovi sú schopné (priamo alebo nepriamo) poskytnúť takúto enatiomérnu zlúčeninu alebo jej protivírusovo účinný metabolit alebo zvyšok.
Výhodné estery [1S,4R] enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I zahrnujú estery karboxylových kyselín, kde nekarboxylová časť esterovej skupiny je zvolená zo súboru zahrnujúceho alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad n-propylovú, terc.butylovú alebo n-butylovú skupinu), alkoxyalkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad metoxymetylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylovú skupinu), aryloxyalkylové skupiny (napríklad fenoxymetylovú skupinu), arylové skupiny
-7(napríklad fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinou), sulfonát-esterové skupiny, ako alkyl-sulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu (napríklad metánsulfonylovú skupinu), esterové skupiny aminokyselín (napríklad L-valylovú alebo L-izo-leucylovú skupinu) a mono-, di- alebo trifosfát-esterové skupiny.
Fosfát-estery zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť ďalej esterifikované napríklad alkoholmi, obsahujúcimi 1 až 20 atómov uhlíka alebo ich reaktívnymi derivátmi alebo 2,3-diacylglycerolom, obsahujúcim 6 až 24 atómov uhlíka v každej acylovej časti. Ich príkladom je 2,3-bis(hexanoyloxy)-propylhydrogénfosfátový a
2,3-bis-(hexadekanoyloxy)propylhydrogénfosfátový derivát. Okrem toho esterifikované fosfátové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu ďalej zahrnujú takéto deriváty racemických zlúčenín všeobecného vzorca I.
S ohľadom na vyššie opísané estery, pokiaľ nie je uvedené inak, prítomná alkylová časť s výhodou obsahuje 1 až 18 atómov uhlíka, zvlášť 1 až 4 atómy uhlíka. Ľubovoľná arylová časť prítomná v takýchto esteroch zahrnuje s výhodou fenylovú skupinu.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami [1S,4R] enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I zahrnujú soli jednomocných alebo dvojmocných báz s vhodnou kyselinou, napríklad s organickou karboxylovou kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jablčná, kyselina isetionová, kyselina laktobiónová, kyselina jantárová ä kyselina mliečna, ďalej s organickými sulfónovými kyselinami, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a sulfát, metánsulfát a sulfámové kyseliny. Soli kyseliny chlorovodíkovej (t.j. monohydrochlorid a dihydrochlorid) sú zvlášť výhodné.
Vyššie opísané antivírusovo účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa môžu používať v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami na liečenie infekcií a stavov opísaných vyššie. Medzi príklady takýchto terapeutických prostriedkov sa zahrnujú prostriedky, ktoré sú účinné na liečenie vírusových
-8infekcií alebo s nimi spojených stavov, ako je 3’-azido-3’-deoxytymidín (zidovudín), 2’,3’-dideoxynukleozidy, ako je 2’,3’-dideoxycytidín, 2’,3’-dideoxy-adenozín a 2’,3’dideoxyinizín, acyklické nukleozidy (napríklad acyclovir), inter-feróny, ako je ainterferón, inhibítory renálnej exkresie, ako je probenicid, inhibítory transportu nukleozidu, ako je dipyridamol, dilazep, mio-, lido- alebo soluflazín alebo hexobendín, imunomodulátory, ako je interleukín II a faktory stimulujúce granulocytovú makrofágovú kolóniu, rozpustné v CD4 alebo deriváty získané génovým inžinierstvom a kyselina fosfonomravčia. Zlúčeniny, tvoriace zložku takejto terapeutickej kombinácie sa môžu podávať súčasne, buď v oddelených alebo kombinovaných formách, alebo v odlišných okamžikoch, napríklad postupne, aby sa dosiahol kombinovaný účinok.
Protivírusovo účinné zlúčeniny tohoto vynálezu, ktoré sa tu označujú ako účinná látka alebo účinné látky, sa môžu podávať na terapeutické účely ľubovoľnou vhodnou cestou, vrátane perorálneho, rektálneho, nazálneho, lokálneho (vrátane bukálneho a sublinguálneho), vaginálneho a parenterálneho (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho a intradermálneho) podania. Je treba uznať, že výhodná cesta podania sa bude meniť v závislosti na stave a veku príjemcu, povahe infekcie a zvolenej účinnej látke.
Všeobecne vhodná dávka pre každý z vyššie uvedených stavov (napríklad AIDS bude v rozmedzí od 3,0 do 120 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu (napríklad človeka) za deň, výhodne je 6 až 90 mg za deň na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu a zvlášť výhodne bude od 15 do 60 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Požadovaná dávka sa s výhodou podáva ako dve, tri, štyri, päť, šesť alebo väčší počet čiastkových dávok, ktoré sa podávajú vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky sa môžu podávať vo forme jednotkových dávok, ktoré napríklad obsahujú 10 až 1500 mg, s výhodou 20 až 1000 mg, zvlášť výhodne 50 až 700 mg účinnej látky na jednotkovú dávkovú formu. V ideálnom prípade by sa účinná látka mala podávať na dosiahnutie vrcholnej koncentrácie účinnej látky v plazme, ktorá je približne 1 až 75 μΜ, s výhodou približne od 2 do 50 μΜ, zvlášť výhodne asi od 3 do 30 μΜ. Toto sa
-9môže dosiahnuť napriklad intravenóznou injekciou 0,1 až 5% roztoku účinnej látky, pripadne vo fyziologickom roztoku alebo perorálnym podaním vo forme sústa, ktoré obsahuje približne 1 až 100 mg/kg účinnej látky. Požadovaná hladina v krvi sa môže dosiahnuť nepretržitou infúziou, poskytujúcou asi 0,01 až 5,0 mg účinnej látky na kilogram telesnej hmotnosti za hodinu alebo prerušovanou infúziou roztoku, obsahujúceho približne 0,4 až 15 mg účinnej látky na kilogram telesnej hmotnosti.
Aj keď je možné účinnú látku podávať samotnú, je výhodné predkladať ju ako farmaceutický prostriedok. Prostriedky podľa tohoto vynálezu obsahujú aspoň jednu účinnú látku, ako bolo opísané vyššie, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou. Prostriedky zahrnujú formulácie, prispôsobené na podávanie perorálnou, rektálnou, nazálnou, lokálnou (vrátane bukálnej a sublinguálnej) vaginálnou alebo parenterálnou (vrátane subkutánnej, intramuskulárnej, intravenóznej a intradermálnej) cestou. Prostriedky môžu byť zvyčajne prítomné vo forme jednotkovej dávky a môžu sa pripravovať spôsobmi, ktoré sú dobre známe v oblasti farmácie. Takéto spôsoby zahrnujú stupeň, v ktorom sa uvedie do styku účinná látka s nosičom, ktorý obsahuje aspoň jednu vedľajšiu látku. Všeobecne sa prostriedky vyrábajú rovnomerným a dôkladným spojením účinnej látky s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozdrvenými tuhými nosnými látkami alebo oboma týmito skupinami nosičov a potom, pokiaľ je to potrebné, tvarovaním produktu.
Prostriedky podľa tohoto vynálezu, prispôsobené na perorálne podávanie, môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú kapsuly alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, ako sú prášky alebo granuly, ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, alebo ako emulzia kvapalín typu olej vo vode alebo typu voda v oleji. Účinná látka môže byť tiež prítomná ako sústo, lektvár alebo pasta.
Tablety sa môžu zhotoviť lisovaním alebo liatím, prípadne aspoň s jednou pomocnou látkou. Lisované tablety sa môžu pripraviť lisovaním účinnej látky vo voľne tečúcej forme, ako práškov alebo granúl, prípadne zmiešané so spojivom (napríklad povidónom, želatínou alebo hydroxypropylmetylcelulózou), klznou
-10látkou, inertným riedidlom, ochranným prostriedkom, látkou napomáhajúcou rozpadu (napríklad nátriumglykolátom škrobu, zosieťovaným povidónom, zosietenou nátriumkarboxymetylcelulózou), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným prostriedkom a to vo vhodnom stroji.
Liate tablety sa môžu zhotovovať vo vhodnom stroji zo zmesi práškových zlúčenín zvlhčených inertným kvapalným riedidlom. Tablety sa môžu poľa potreby poťahovať alebo opatriť zárezom a môžu sa spracovávať tak, aby sa dosiahlo pomalé alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky pri ich použití, napríklad tým, že sa použije hydroxypropylmetylcelulóza v meniacich sa pomeroch na dosiahnutie požadovaného profilu uvoľňovania. Tablety sa prípadne môžu opatriť enterálnym povlakom, ktorý umožňuje uvoľnenie časti obsahu inde ako v žalúdku. To môže byť zvlášť výhodné v prípade purínových nukleozidových derivátov podľa tohoto vynálezu, ako zlúčenín, ktoré sú často citlivé na hydrolýzu za kyslých podmienok.
Prostriedky upravené na lokálne podávanie do úst zahrnujú pastilky, zahrňujúce účinnú látku v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma, pokrútky obsahujúce účinnú látku v ochutenom základe, zvyčajne sacharóze a arabskej gume alebo tragante, a ústne vody, zahrnujúce účinnú látku vo vhodnej kvapalnej nosnej látke.
Prostriedky upravené na rektálne podanie môžu byť prítomné ako čapíky s vhodným čapíkovým základom, zahrnujúcim napríklad kakaové maslo alebo salicylát.
Prostriedky prispôsobené na vaginálne podanie môžu byť prítomné ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje tvoriace prostriedky, ktoré okrem účinnej látky obsahujú nosné prostriedky, aké sú v danej oblasti techniky známe ako dobré.
Prostriedky upravené na parenterálne podanie zahrnujú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky, ktoré spôsobujú, že prostriedok je izotonický s krvou zamýšľaného príjemcu a ďalej zahrnujú vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahrnovať suspenzné prostriedky a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné v jednotkových dávkach alebo v uzavretých zásobníkoch, obsahujúcich väčší počet dávok, napríklad v ampulách alebo fľaštičkách a tiež môžu byť skladované v lyofilizovanom (vymrazenom stave, vyžadujúcom pridanie takého množstva sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody, bezprostredne pred použitím. Extemporálne injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripravovať zo sterilných práškov, granúl a tabliet vyššie opísaných druhov.
Výhodné jednotkové dávkové prostriedky sú také, ktoré obsahujú dennú dávku účinnej látky alebo jednotku dennej čiastkovej dávky tak, ako bola vyššie uvedená alebo jej príslušnú časť.
Je potrebné rozumieť, že v prísade k zložkám zvlášť vymenovaným vyššie môžu prostriedky podľa tohoto vynálezu zahrnovať iné prísady bežné v danej oblasti techniky, ktoré majú význam s ohľadom na typ prostriedku. Napríklad vhodné prísady na perorálne podanie môžu zahrnovať napríklad sladidlá, zahusťovadlá a ochucovadlá.
Tento vynález ďalej zahrnuje nasledujúce spôsoby výroby enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I, uvedeného vyššie a ich derivátov. Enantiomérne východiskové zlúčeniny a prekurzory takýchto látok, ktoré sa používajú ako je opísané ďalej v súvislosti s uvedenými spôsobmi sú vždy vo forme enantioméru, ktorý je v podstate bez druhého enantioméru (napríklad v rozsahu uvedenom vyššie, v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I). Medzi spôsoby podľa tohoto vynálezu sa zahrnuje:
a) spracovanie enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II)
-12v ktorom
A znamená 2-cyklopentén-1-metanol-4-ylovú skupinu a
Z znamená prekurzorovú skupinu pre skupinu R, ktorá je definovaná vo všeobecnom vzorci I, alebo jej derivátu s činidlom za podmienok, slúžiacich na premenu prekurzorovej skupiny Z na požadovanú skupinu R, alebo
b) reakciu enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom
A a R majú vyššie uvedený význam,
R2 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu
R3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, napríklad acylovú skupinu, napríklad alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je formylová skupina, acetylová skupina alebo izobutyrylová skupina, alebo jej derivátu s činidlom, slúžiacim na vznik imidazolového kruhu v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca I a na účinné odstránenie chrániacej skupiny R3 z aminoskupiny alebo
c) reakciu enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV
- 13(IV)
v ktorom
A a R majú vyššie uvedený význam a
R3 znamená chrániacu skupiny aminoskupiny, napríklad aako je opísaná v súvislosti so všeobecným vzorcom III, alebo jej derivátu s činidlom, slúžiacim na účinné odstránenie chrániacej skupiny R3 z aminoskupiny a prípadne sa uskutoční aspoň jedna z ďalej uvedených konverzií v ľubovoľnom poradí:
i) pokiaľ vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, táto zlúčenina sa premení na svoj derivát, alebo ii) pokiaľ vznikne derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I, premení sa na základnú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na iný takýto derivát
Spôsob a) sa môže uskutočňovať zvyčajným postupom, napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogénu, ako atóm chlóru), s vhodným amínom, napríklad cyklopropylamínom alebo N-cyklopropyl-N-metylamínom, ktorý sa použije v prebytku na zavedenie aminoskupiny R definovanej vyššie, pri výhodnom uskutočnení pri teplote spätného toku alebo pri teplote vyššej ako 50 °C. Spôsob sa účelne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad metanolu alebo etanolu.
Spôsob b) sa môže vykonávať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s kyselinou mravčou alebo jej reaktívnym derivátom (napríklad trietylortoformiárom alebo dietoxymetylacetátom), prípadne so spolurozpúšťadlom, ako je dimetylacetamid alebo dimetylformamid, za zvýšenej teploty, s výhodou pri teplote 75 až 90 °C. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva za prídavku silnej
-14bezvodej kyseliny, ktorý je väčší ako 1 ekvivalent, napríklad za prídavku 1,1 ekvivalentu kyseliny etánsulfónovej na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca V. V tomto prípade sa používajú nižšie teploty (napríklad 25 °C.)
Spôsob c) sa môže vykonávať napríklad reakciou enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV s kyslým činidlom, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, používané ako východiskové látky pre spôsob a) sa môžu vyrobiť napríklad spôsobom analogickým spôsobu b), to znamená reakciou zodpovedajúcej enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca V.
v ktorom
A, Z, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, alebo jej derivátu s činidlom slúžiacim na vytvorenie imidazolového kruhu v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca II a na účinné odstránenie chrániacej skupiny R3 na aminoskupine. Reakcia sa môže uskutočňovať za použitia takých činidiel a podmienok, aké sú opísané vyššie pre spôsob b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, používané ako východiskové látky pre spôsob b) sa môžu vyrobiť napríklad spracovaním enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca V, uvedene vyššie, s činidlom a za podmienok slúžiacich na uskutočnenie prekurzorovej skupiny Z na požadovanú aminoskupinu R a to analogickým spôsobom, ako je opísané pre spôsob a).
Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu vyrobiť
- 15(VI) napríklad reakciou enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca VI
v ktorom
A, Z a R3 majú vyššie uvedený význam, s činidlom a za podmienok slúžiacich na uskutočnenie prekurzorovej skupiny Z na požadovanú skupinu R, t.j. analogickým spôsobom, ako je opísané pre spôsob a).
Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu vyrobiť reakciou enantiomérnej zlúčeniny všeobecného vzorca V, uvedenej vyššie, s činidlom slúžiacim na účinné vytvorenie imidazolového kruhu požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, napríklad spracovaním s kyselinou mravčou alebo jej reaktívnym derivátom, ako je opísané vyššie v súvislosti so spôsobom b).
Enantiomérne zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV, V a VI, ktoré sú uvedené vyššie, predstavujú ďalší znak tohoto vynálezu, zvlášť pokiaľ v týchto vzorcoch R2 predstavuje formylovú skupinu a/alebo R3 znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä acetylovú skupinu alebo izobutyrylovú skupinu a/alebo Z znamená atóm halogénu, ako atóm chlóru.
Medzi zvlášť výhodné medziprodukty na výrobu [1S,4R]-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, to znamená výhodné zlúčeniny označené číslom 1 vyššie, sa zahrnuje
a) [1 R,4S]-cis-N-[6-(cyklopropylamino)-9-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1 -yl]-9Hpurín-9-yl]izobutyramid,
b) [1 R,4S]-cis-N-ľ[4-chlór-5-formamido-6-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1 -yljamino]-2-pyrimidinyl]izobutyramid,
c) [1 R,4S]-cis-N-[[4-chlór-5-formamido-6-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1 -yI]-
- 16amino]-2-pyrimidinyl]acetamid,
d) [1 R,4S]-cis-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2-cyklopentén-1 -metanol a
e) [1 R,4S]-cis-N-[6-chlór-9-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1 -yIJ-9H-purín-2yljizobutyramid.
Enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorca V, používané ako východiskové látky, ktoré sú opísané vyššie, sa môžu vyrobiť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom
Z, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie a
R4 znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, aako atóm chlóru, alebo jej derivátu g enantiomérnou zlúčeninou vzorca VIIIA alebo VI11B
(VIIIB) alebo jej derivátom.
-17Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako terciárneho amínu, napríklad trietylamínu alebo trimetylamínu, v organickom rozpúšťadle, ako je dimetoxyetán alebo etanol.
Zlúčeniny vzorca VIIIA a VIIIB znamenajú východiskové látky pre reakčný sled, vedúci k výrobe enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny vzorca VIIIA a VIIIB sú bližšie opísané v prihláške vynálezu, (PV 2470-92) vylúčená z tejto prihlášky vynálezu).
Enantiomérne zlúčeniny vzorca VIIIA a VIIIB a ich deriváty, zvlášť soli s opticky aktívnymi karbocyklickými kyselinami, ako je kyselina dibenzoyl-D-vinná, napríklad [1 S,4R]-4-amino-2-cyklopentén-1 -metanol a jeho dibenzoyl-D-vínan a [1 R,4S]-4-amino-2-cyklopentén-1-metanol a jeho dibenzoyl-D-vínan .
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII používané ako východiskové látky opísané vyššie, sa môžu vyrobiť zvyčajným spôsobom, napríklad redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX (IX) r3nh v ktorom
Z, R3 a R4 majú význam uvedený vyššie, na premenu nitroskupiny na aminoskupinu a prípadne premenu výslednej aminoskupiny na formamidoskupinu, napríklad pôsobením kyseliny mravčej/anhydridu kyseliny octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu vyrobiť bežným spôsobom. Zlúčeniny, v ktorých Z znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru. Sa môžu vyrobiť napríklad halogenáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca X
-18(X)
v ktorom
R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, napríklad za použitia oxychloridu fosforečného.
Tiež zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu vyrobiť zvyčajným spôsobom, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) v ktorom
R4 má význam uvedený vyššie, s vhodným činidlom slúžiacim na zavedenie skupiny chrániacej aminoskupinu, napríklad reakciou s vhodnou karboxylovou kyselinou alebo jej funkčným derivátom, ako je izobutyranhydrid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu vyrobiť nitráciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XII
-190
v ktorom
R4 má vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII, IX, X a XI predstavujú ďalší znak tohoto vynálezu, zvlášť pokiaľ v týchto zlúčeninách Z znamená atóm halogénu, ako je atóm chlóru, a/alebo R3 znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvlášť acetylovú skupinu alebo izobutyrylovú skupinu a/alebo R4 znamená atóm halogénu, ako je atóm chlóru.
Výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov VII, IX a X podľa tohoto vynálezu zahrnujú:
N-(4,6-dichlór-5-formamido-2-pyrimidinyl)izobutyramid, N-(4,6-dichlór-5-nitro-2-pyrimidinyl)izobutyramid a N-(4-chlór-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-2-pyrimidinyl)izobutyramid.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže všeobecne premeniť na svoj ester reakciou s vhoaným esterifikačným činidlom, napríklad halogenidom alebo anhydridom kyseliny. Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej estery sa môžu premeniť na svoje soli bežným spôsobom, napríklad spracovaním s príslušnou kyselinou. Ester alebo soľ sa môže premeniť na základnú zlúčeninu napríklad hydrolýzou.
O-Monofosfát zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže vyrobiť spracovaním základnej zlúčeniny s vhodným fosforylačným činidlom, napríklad oxychloridom fosforečným, ako opísal M. Yoshikawa, T. Kato a T. Takerishi v Bulletin Chem. Soc. Japan 42, 3505 (1969). Zodpovedajúce O-difosfáty a O
-20trifosfáty sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré opísal K. H. Sheit v „Nucleotide Analogs“, John Wiley and Sons, New York 1980 (str. 211 až 215) a D. E. Hoard a
D. G. Ott v J. Amer. Chem. Soc. 87, 1785 (1965), napríklad výrobou imidazolátového derivátu zodpovedajúceho O-monofosfátu s nasledujúcou reakciou tohoto derivátu s fosfátom, za vzniku O-difosfátu, alebo s difosfátom za vzniku O-trifosfátu. Na výrobu esterifikovaných derivátov fosfátu uvedených vyššie sa základná zlúčenina všeobecného vzorca I môže spracovať s príslušným dialkanoylfosfatidylcholínom v prítomnosti vhodnej fosfolipázy, napríklad fosfolipázy D, ako opísal S. Shuto a kol. v Nucleic Acid research, 20, 35 (1988) alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže nechať reagovať s príslušným fosforylačným činidlom, ako je oxychlorid fosforečný a potom spracovať s vhodným alkoholom, ako opísal A. Rosowsky a S. Kim v Nucleic Acid Chemistry, časť 3, str. 255, L. B. Townsend and R. S. Tipson (vydavatelia), John Wiley and Sons, New York 1986.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu štiepiť alebo izolovať zvyčajným postupom, napríklad chromatografickým delením diastereomérnych esterov vyrobených acyláciou hydroxyskupiny cyklopentenylovej časti vhodným opticky aktívnym derivátom karboxylovej kyseliny, ako napríklad naproxénom (J. Org. Chem. 51, 1287(1986).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú určené len na ilustráciu a žiadnym spôsobom nie sú zamýšľané ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Príklady optickej otáčavosti sú označované s ohľadom na čiaru D sodíka (589 nm) za teploty 20 °C. Výraz „účinná látka“, používaný v príkladoch A až G, znamená protivírusovo účinnú zlúčeninu podľa tohto vynálezu, zvlášť zlúčeninu označenú vyššie číslom 1.
Príklad 1
Spôsob výroby (±)-cis-4-[(2-amino-4-chlór-6-pyrimidyl)amino]-2-cyklopentén-1 metanolu
-21 14,88 g (0,073 mol) cis-4-acetamidocyklopent-2-énmetylacetátu (US patent č. 4 268 672) a 46,19 g (0,146 mol) oktahydrátu hydroxidu bárnatého sa varí pod spätným chladičom v 300 ml vody pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodín. Výsledný roztok sa neutralizuje oxidom uhličitým. Zrazenina sa premyje vodou a potom etanolom. Spojené premyté filtráty sa odparia na sirup s hmotnosťou 11,16 g, ktorý sa kondenzuje s 23,91 g (0,146 mol) 2-amino-4,6-dichlórpyrimidínu a 30,5 ml (0,219 mol) trietylamínu za varu pod spätným chladičom v 100 ml 1-butanolu po dobu 1,5 hodiny. Po pridaní 73 ml 1M roztoku hydroxidu sodného sa výsledná zmes odparí dosucha a získaná tuhá látka sa suspenduje v 200 ml chloroformu. Nezreagovaný 2-amino-4,6-dichlórpyrimidín sa odfiltruje a premyje 100 ml chloroformu. Chloroformom premytý filtrát sa odparí a chromatografuje na stĺpci silikagélu. Dodatkový východiskový derivát pyrimidínu sa eluuje 2,5% metanolom v chloroforme. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 3,5% metanolom v chloroforme. Získa sa 15,90 g tuhej peny belavej farby. Výťažok je 91 % teórie.
Ή-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 1,15 - 1,28 a 2,26 - 2,41 (2m, 2, CH2),
2,60 - 2,71 (m, 1,1'-H), 3,4 (m, prekrývajúci H2O, CH2OH), 4,625 (t, J = 5,3 Hz, 1, CH2OH), 4,95 (široký singlet, 1, CH-N), 5,67 - 5,87 (m, 2, CH=CH), 6,38 (široký singlet, 1, NH2), 7,12 (široký singlet, 1, NH) ppm.
MS (Cl) M+ 1,241,243.
Analýza pre C10H13N4OCI.0,2H2O: vypočítané: 48,99 % C, 5,55 % H, 22,85 % N, 14,46 % Cl, zistené: 49,10 % C, 5,57 % H, 22,81 % N, 14,40 % Cl.
Príklad 2
Spôsob výroby (±)-cis-4-[(2-amino-4-chlór-5-((4-chlórfenyl)-azo)-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopentén-1 -metanolu
11,58 g (48,1 mmol) (±)-cis-4-[(2-amino-4-chlór-6-pyrimidyl)amino]-2-cyklopentén-1-metanolu z príkladu 1 a 97 g trihydrátu octanu sodného sa rozpustí v 225
-22ml ľadovej kyseliny octovej a 225 ml vody. Ďalej sa pripraví studený roztok (s teplotou 0 až 5 °C) 4-chlórbenzéndiazóniumchloridu, vyrobený zo 6,74 g (52,8 mol) 4-chlóranilínu, 14,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 52 ml vody a 4,01 g (58,2 mmol) dusitanu sodného v 47 ml vody. Tento studený roztok sa prikvapká počas 5 minút k prvému roztoku. Výsledná žltá zrazenina sa odfiltruje po 18 hodinách, premyje sa vodou a extrahuje sa etanolom. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa ako tmavožltý prášok s hmotnosťou 12,56 g, ktorý má teplotu topenia 218 až 220 °C (za rozkladu). Výťažok je 69 % teórie.
1H-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 10,25 (d, 1, NH), 7,69 a 7,54 (v oboch prípadoch d, J = 8,9 Hz, C6H4), prekrývajúci sa 7,6 (široký signál, 6, NH2), 5,80 5,95 (m, 2CH%CH), 5,24 (m, 1, CHN), 4,75 (t, 1, CH2OH), 3,41 (t, 2, CH2OH) 2,75 (m, 1, CH), 2,41 (m, 1, OH), 1,44 -1,53 (m, 1, CH) ppm.
Analýza pre C16H16N6CI2O: vypočítané: 50,67 % C, 4,25 % H, 22,16 % N, 18,70 % Cl, zistené: 50,59 % C, 4,29 % H, 22,10 % N, 18,66 % Cl.
Príklad 3
Spôsob výroby (±)-cis-4-[(2,5-diamino-4-chlór-6-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopentén1-metanolu
11,67 g zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 2 sa suspenduje v 235 ml etanolu, 30 ml ľadovej kyseliny octovej a 235 ml vody. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére. K reakčnej zmesi sa po malých podieloch počas 30 minút pridá 13,5 g zinkového prachu a počas uvedenej doby sa zlúčenina rozloží. Reakčná zmes sa zahrieva ďalších 20 minút a potom sa prebytok zinku odfiltruje z horúceho roztoku a premyje sa etanolom. Filtráty sa odparia a odparok sa čistí na stĺpci silikagélu za eluovania 1 litrom chloroformu a
1,8 litrami zmesi chloroformu s metanolom v pomere 4:1. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 11,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako červeno-oranžový olej. Výťažok bol viac ako
100 % teórie.
čistá vzorka sa dostane počas inej reakcie uskutočňovanej v malom meradle. Získa sa produkt tvorený svetložltým olejom. Výťažok je 76 % teórie.
1H-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 1,29 a 2,39 (m, 2, CH2), 2,69 (t, 1, Γ-Η), 3,37 (d, 2, CH2OH), 3,91 (široký signál, 2, NH2), 4,60 (široký signál, 1, CH2OH), 5,02 (m, 1, CHNH), 5,56 (široký singlet, 2, NH2), 5,74 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =OH), 6,36 (d, 1, CHNH) ppm.
-24Príklad 4
Spôsob výroby (±)-cis-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2-cyklopentén-1 -metanolu
Približne 3,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 3 sa rozpustí v 100 g dietoxymetylacetátu a varí sa pod spätným chladičom po dobu 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparí za vysokého vákua pri teplote 50 °C a k odparku sa pridá 40 ml dioxánu a 60 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša za teploty miestnosti po dobu 1,25 hodín a potom sa ochladí. Potom sa reakčná zmes neutralizuje na hodnotu pH 7 prídavkom 5M roztoku hydroxidu sodného a potom sa niekoľkokrát extrahuje zmesou chloroformu s metanolom v pomere 3:1. Organické vrstvy sa čistia chromatograficky na stĺpci silikagélu, pri eluovaní 2% metanolom v chloroforme. Získa sa 3,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 138 až 139 °C. Výťažok je 46 % teórie.
Ή-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 1,63 a 2,61 (m, 2, CH2), 2,87 (m, 1.Γ-Η),
3,44 (d, 2, CH2OH), 5,44 (m, 1, CH-N), 5,89 (m, 1, =CH), 6,14 (m, 1, =CH), 6,82 (široký singlet, 2, NH2), 8,02 (s, 1, 8-H), (CH2OH nezrejmé, pod píkom H2O) ppm. UV: pH 1: Xmax 315 (ζ = 7370), 218 (26200), Xpreh. = 239,5 (5650), pH 7,4: Xmax = 307 (ζ = 8000), 245,5 (4600), 233 (26400).
MS (El) 265, 267 (m), (Cl) 266, 268 (m + 1).
Analýza pre CnH^NgCIO^^O: vypočítané: 43,79 % C, 5,35 % H, 23,21 % N, 11,75 % Cl, zistené: 43,67 % C, 5,29 % H, 23,05 % N, 11,70 % Cl.
Príklad 5
Spôsob výroby (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
0,50 g zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 4 sa rozpustí v 40 ml etanolu
-25a pridá sa 0,65 ml (5 ekvivalentov) cyklopropylamínu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére po dobu 6 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,65 ml cyklopropylamínu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 5,5 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia a k odparku sa pridá 25 ml chloroformu a 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa niekoľkokrát extrahuje chloroformom, aby sa dostal surový produkt. Tento produkt sa čistí na stĺpci silikagélu za eluovania 3% metanolom v etylacetáte. Získa sa 0,43 g (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyl-amino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu. Výťažok je 80 % teórie.
Získaná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Dostane sa 0,30 g bieleho prášku, ktorý sa rozkladá za teploty 93 až 130 °C a má teplotu topenia 165 °C.
1H-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 0,56 a 0,63 (2m, 4, 2-cyklopropyl CH2),
1,56 a 2,60 (2m, 2, cyklopentyl-CH2), 2,85 (m, 1, ľ-H), 3,02 (m, 1, cyklopropyl CHNH), 3,43 (m, 2, CH2OH), 4,71 (t, 1, CH2OH), 5,40 (m, 1, 4’-H), 5,77 (s, 2, NH2), prekrývajúci sa 5,84 (m, 1, =CH2), 6,09 (m, 1, =CH), 7,23 (d, 1, NH-CH), 7,58 (s, 1, purín-8-Η) ppm.
MS (CI) 287 (m + 1).
UV: pH 1:Xmax 296 (ζ = 14000), 255 (10700), pH 7,0: Xmax 284 (15900), 259 (9200), pH 13: Xmax 284 (15800), 259 (9100).
Analýza pre C14H18N6O.0,25H2O: vypočítané: 57,82 % C, 6,41 % H, 28,90 % N, zistené: 57,84 % C, 6,45 % H, 28,86 % N.
Príklad 6
Spôsob výroby (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
0,53 g (2 mmol) (±)-cis-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2-cyklopentén-1metanolu z príkladu 4, 0,8477 g (12 mmol) N-metyl-N-cyklopropylamínu (Karí
Industries, Aurora, OH) a 20 ml metanolu sa umiestni do Parrovej tlakovej nádoby
-26a zahrieva na teplotu 62 °C po dobu 5 hodín. Roztok sa odparí a potom sa zriedi etanolom. Ďalej sa hodnota pH upraví na 12 prídavkom 1M roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok sa odpraí a odparok sa čistí na stĺpci silikagélu za eluovania 3% metanolom v chloroforme. Získa sa 0,547 g látky, čo zodpovedá
91,2 % teórie. Kryštalizáciou vzorky zo zmesi vody s etanolom sa dostane biely prášok, ktorý má teplotu topenia 130 až 131 °C.
1H-NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 7,61 (s, 1H, purín H-8), 6,10 (m, 1H, CH=), 5,84 (m, 1H, CH=), 5,7 (široký singlet, 2H, NH2), 5,40 (m, 1H, CHN), 4,70 (široký triplet, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CH,OH). 3,24 (široký singlet, 4H, CH3, NCH cyklopropyl), 2,85 (m, 1H, CH), 2,66 - 2,57 a 1,61 -1,51 (m, 2, cyklopentenyl CH2), 0,90 - 0,65 (m, 4H, 2CH2z cyklopropylu) ppm.
Analýza pre C15H20N6O.0,5H2O: vypočítané: 58,24 % C, 6,84 % H, 27,16% N, zistené: 58,15 % C, 6,86 % H, 27,14 % N.
Príklad 7
Spôsob výroby (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
0,600 g (2,00 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 5 sa rozpustí v 12 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinónu (Aldrich). K miešanému, studenému roztoku s teplotou -10 °C sa pridá 0,76 ml (8,0 mmol) fosforylchloridu. Po 3 minútach sa pridá 100 ml studenej vody a výsledný roztok sa neutralizuje 3M hydroxidom amónnym. Neutralizovaný roztok sa doplní na 1 liter vodou a vnesie na stĺpec 2,5 x 20 cm DEAE Sephadexu A25 (Pharmacia), ktorý bol vopred ekvilibrovaný 50 mM hydrogénuhličitanu amónneho. Stĺpec sa najskôr premyje 4 litrami 50 mM roztoku hydrogénuhličitanu amónneho. O-Monofosfát (±)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu sa potom eluuje 2 litrami hydrogénuhličitanu amónneho s gradientovou koncentráciou 50 až 300 mM. Frakcie, obsahujúce nukleotid (to znamená vyššie uvedený O-mono-27fosfát) sa odparí biely prášok, na odstránenie hydrogénuhličitanu amónneho. Zistí sa 71 % vypočítané UV absorbanciou a jeden pík pri vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii (viď ďalej).
K 1,4 mmol nukleotidu rozpusteného v 20 ml vody sa pridá hadí jed 5’nukleotidáza (EC 3.1.3.5) z Crotalus atrox (1000 midzinárodných jednotiek, Sigma). Roztok sa inkubuje za teploty 37 °C po dobu 22 hodín a nato sa pridá ďalších 1000 medzinárodných jednotiek enzýmu. Inkubácia pokračuje počas ďalších troch dní.
Analýza uskutočňovaná vysokúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) (stĺpec 0,4 x 10 cm Whatman Partisil 10, silná anionomeničová živica, eluovanie fosforečnanom amónnym s gradientovou koncentráciou 20 mM až 1M, hodnota pH 5,5, obsah metanolu 5 %, UV detekcia pri 284 nm) pritom ukazuje, že 50 % východiskového nukleotidu sa defosforylovalo na základný nukleotid. Táto zmes sa opäť vnesie na stĺpec DEAE Sephadexu typu, ktorý je opísaný vyššie. Eluovaním 4 litrami 50 mM hydrogénuhličitanu amónneho sa dostanú frakcie, ktoré obsahujú zlúčeninu uvedenú v nadpise. Odparením vody sa dostane biely prášok. Získaný materiál sa ďalej čistí chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou metanolu s chloroformom v pomere 1:9. Získa sa bezfarebná látka sklovitého charakteru. Táto látka stuhne v acetonitrile. Získa sa 260 mg (-)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, ako biela tuhá látka charakteru gumy, ktorá sa vysuší na tuhú penu za teploty 68 °C pri tlaku 67 Pa. Výťažok je 86 % z racemátu.
1H-NMR spektrum v (CH3)2SO-d6 a hmotnostné spektrum sú identické s údajmi pre racemát (zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 5).
[a]D 20 -59,7°, [a]43620 -127,8°, [a]36520 -218,1° (c = 0,15, metanol).
Analýza pre C14H18N6O.0,8H2O: vypočítané: 55,91 % C, 6,57 % H, 27,94 % N, zistené: 56,05 % C, 6,65 % H, 27,88 % N.
Pokačujúcim eluovaním stĺpca naposledy menovaného Sephadexu 2 litrami hydrogénuhličitanu amónneho s gradientovou koncentráciou 50 až 300 mM sa
-28dostane O-monofosfát (+)-enantioméru zodpovedajúceho zlúčenine uvedenej v nadpise, ktorý je stabilný k 5’-nukleotidáze. Výroba tohto monofosfátu je podrobnejšie opísaná v príklade 9.
Príklad 8
Spôsob výroby O-monofosfátu (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
0,35 g (1,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 7 sa rozpustí v 5 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pirimidinónu (Aldrich). K miešanému, studenému roztoku s teplotou -10 °C sa pridá 0,43 ml (4,6 mmol) fosforylchloridu. Po 3 minútach sa k reakčnej zmesi pridá 20 ml studenej vody a výsledný roztok sa neutralizuje 3M roztokom hydroxidu amónneho, lonomeničovou chromatografiou opísanou v príklade 7 sa dostane nukleotid vo forme diamónnej soli. Po odparení vody sa získa biely prášok vo výťažku 95 % teórie (hodnotené podľa UV absorbancie).
Analýza vysokúčinnou kvapalinovou chromatografiou, uskutočnenou ako v príklade 7, ukazuje jeden pík.
UV: Zmax (0,1 M HCI): 254, 297, (pH 7, fosfátový pufer): 259, 284 (0,1? NaOH): 259, 284 nm.
Pomer bázy k fosfátu zodpovedá 1,0:1,3, podľa stanovenia metódou, ktorú opísal B. Ames (Methods in Enzymology 8, 115 (1966).
[a]D 20 -69,9°, [a]57820 -73,0°, [a]54620 -84,0° (c = 0,52, zmes metanolu a vody v pomere 4:1).
Príklad 9
Spôsob výroby O-monofosfátu (+)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
Eluovaním stĺpca Sephadexu DEAE opísaného v príklade 7, po inkubácii 5’
-29nukleotidázou, s 2 litrami hydrogénuhličitanu amónneho s gradientovou koncentráciou 50 až 300 mM sa dostanú frakcie obsahujúce nukleotid, ktoré o odparení vody poskytujú zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme svojej diamónnej soli. Látku tvorí biely prášok. Výťažok je 56 % teórie, vztiahnuté na zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 5.
Analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, uskutočnenou ako v príklade 7, ukazuje jeden pík.
UV: 7max (0,1 M HCI): 254, 297, (pH 7, fosfátový pufer): 259, 284, (0,1 M NaOH): 259, 284 nm.
Pomer bázy k fosfátu je 1,0:0.98.
[a]D 20 +62,0°, [a]57820 +65,2°, [α]54620 +75,0° (c = 0,54, zmes metanolu a vody v pomere 4:1).
Príklad 10
Spôsob výroby (+)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
0,67 mmol zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 9 sa rozpustí v 20 ml vody a pridá sa 3000 medzinárodných jednotiek alkalickej fosfatázy (EC 3.1.3.1) z teľacích čriev (Boehringer Mannheim). Roztok sa inkubuje za teploty 37 °C po dobu 19 hodín, kedy sa uskutoční analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, jako je opísané v príklade 7. Ukáže sa, že všetok nukleotid bol defosforylovaný. Roztok sa odparí dosucha a výsledný tuhý odparok sa extrahuje 100 ml etanolu za varu pod spätným chladičom. Materiál rozpustný v etanole sa adsorbuje na silikagéli a vnesie na stĺpec silikagélu. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje zmesou metanolu s chloroformom v pomere 1:9. Odparením roztoku v acetonitrile a etanole sa dostane biela tuhá pena s hmotnosťou 164 mg. Výťažok je 79 % teórie.
1H-NMR spektrum v (CH3)2SO-d6 a hmotnostné spektrum sú identické s údajmi pre racemát (zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 5).
-30[a]D 20 +58,7°, [α]43620 +126,2°, [α]36520 +217,5° (c = 0,10, metanol).
Analýza pre C14H18N60.0,6H20.0,15 C2H5OH: vypočítané: 56,49 % C, 6,66 % H, 27,64 % N, zistené: 56,60 % C, 6,63 % H, 27,55 % N.
Príklad 11
Spôsob výroby (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
2,00 g (6,50 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 6 sa rozpustí v 20 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinónu (Aldrich). 2,28 ml (24,0 mmol) fosforylchloridu sa pridá k miešanému studenému roztoku s teplotou -10 °C a po 3 minútach sa pridá 80 ml studenej vody. Roztok sa trikrát extrahuje vždy 80 ml chloroformu. Vodná vrstva sa zriedi 400 ml etanolu a hodnota pH sa upraví na 6 nasýteným vodným roztokom hydroxidu sodného. Vyzrážaná anorganická soľ sa odfiltruje. Filtrát sa ďalej zriedi etanolom na objem 1 litra a hodnota pH sa upraví na 8 pridaním hydroxidu sodného. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Dostane sa 4,0 mmol (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopen-én-1-metanolu, vo forme bieleho prášku. Výťažok je 62 % (stanovené na základe UV absorbancie).
Analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou podľa príkladu 7 ukazuje jeden pík.
Získaný racemický O-monofosfát sa rozpustí v 200 ml vody a pridá sa 5000 medzinárodných jednotiek hadieho jedu 5’-nukleotidázy (EC 3.1.3.5) z Crotalus atrox (Sigma). Po desaťdňovej inkubácii za teploty 37 °C ukazuje analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, jako je opísané v príklade 7, že 50 % východiskového nukleotidu bolo deforsforylovaných na nukleozid. Ten sa oddelí na stĺpci 5 x 14 cm DEAE Sephadexu A25 (Pharmacia), ktorý bol vopred ekvilibrovaný s 50 mM hydrogénuhličitanu amónneho. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 2 litrami 50 mM hydrogénuhličitanu amónneho. Odparením
-31 vody sa dostane biely prášok, ktorý sa rozpustí v metanole, adsorbuje na silikagéli a vnesie na stĺpec silikagélu. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje zmesou metanolu a chloroformu v pomere 1:9, ako bezfarebná látka sklovitého charakteru. Odparením acetonitrilového roztoku sa dostane biela tuhá látka charakteru peny, ktorá sa vysuší nad oxidom fosforečným za tlaku 40 Pa. Jej hmotnosť je 649 mg, čo zodpovedá 72 %, vztiahnuté na racemát.
1H-NMR spektrum v (CH3)2SO-d6 a hmotnostné spektrum sú identické s údajmi pre racemát (zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 6).
[a]D 20 -48,0°, [oc]43620 -97,1°, [a]36520 -149° (c = 0,14, metanol).
Analýza pre C15H20N6O.0,10 CH3CN: vypočítané: 59,96 % C, 6,72 % H, 28,06 % N, zistené: 59,93 % C, 6,76 % H, 28,03 % N.
Pokračujúcim eluovaním Sephadexu 2 litrami 100 mM hydrogénuhličitanu amónneho a potom 2 litrami 200 mM hydrogénuhličitanu amónneho sa dostane Omonofosfát (+)enantiomérnej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorý je stabilný k 5’nukleotidáze.
Príklad 12
Spôsob výroby (+)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Frakcie, obsahujúce O-monofosfát (+) enantioméru, eluované zo stĺpca Sephadexu v príklade 11 sa spoja a pridá sa alkalická fosfatáza (EC 3.1.3.1) z teľacích čriev (4800 medzinárodných jednotiek, Boehringer Mannheim). Roztok sa inkubuje za teploty 25 °C po dobu 18 hodín, kedy analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou ukáže, že všetok nukleotid je defosforylovaný. Roztok sa odparí dosucha a výsledný tuhý odparok sa varí pod spätným chladičom so 100 ml etanolu. Materiál rozpustný v etanole sa adsorbuje na silikagéli a použije na stĺpec silikagélu. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje zmesou metanolu a chloroformu v pomere 1:9, ako bezfarebná látka sklovitého
-32charakteru. Odparením acetonitrilového roztoku sa dostane biela tuhá látka charakteru peny, ktorá sa vysuší nad oxidom fosforečným za tlaku 40 Pa. Získa sa 659 mg zlúčeniny, čo zodpovedá 73 %, vztiahnuté na racemát.
1H-NMR spektrum a hmotnostné spektrum sú identické s údajmi pre racemát (zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 6). Uvedené spektrálne stanovenie sa uskutočňuje v (CH3)2SO-d6 [a]D 20 +47,0°, [a]43620 +93,0°, [a]36520 +141,3° (c = 0,11, metanol).
Analýza pre C15H20N6O.0,1CH3CN: vypočítané: 59,95 % C, 6,72 % H, 28,06 % N, zistené: 59,92 % C, 6,80 % H, 27,96 % N.
Príklad 13
Spôsob výroby (±)-cis-N-[4-chlór-5-formamido-6-[(4-(hydoxymetyl)-2-cyklopentén1-yl)amino]-2-pyrimidinyl]acetamidu
N-(5-amino-4,6-dichlórpyrimidín-2-yl)acetamid (J. Org. Chem. 40, 3141 (1975) sa formyluje pôsobením 20 ml 96% kyseliny mravčej a získa sa roztok 0,75 g (3,4 mmol) formylačného produktu, ktorý sa rozpustí v 20 ml anhydridu kyseliny octovej. Výsledný roztok sa mieša za teploty 25 °C po dobu jednej hodiny a potom sa varí. Dostane sa 0,77 g N-(4,6-dichlór-5-formamido-2-pyrimidinyl)acetamidu, ktorý tvorí hnedo sfarbený prášok. Štruktúra zlúčeniny je potvrdená 1H NMR spektrom a hmotnostným spektrom. Výťažok je 91 % teórie.
840 mg (3,37 mmol) získaného hnedého prášku, 940 mg (8,2 mmol) (±)-cis-
4-amino-2-cyklopentén-1-metanolu a 0,80 g (8,0 mmol) trietylamínu sa zahrieva v 50 ml etanolu na olejovom kúpeli s teplotou 70 až 80 °C pod dusíkovou atmosférou počas doby 50 minút a potom sa odparí na tmavý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli. Zlúčenina nazvaná v nadpise sa eluuje zmesou 5% metanolu s chloroformom. Získa sa 840 mg broskyňovo sfarbenej tuhej peny. Kryštalizáciou z metanolu sa dostanú granuly s hmotnosťou 575 mg, ktoré majú teplotu topenia 189 až 193 °C. Výťažok je 52 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-cl6] δ: 10,23 (široký signál, 1,0, NHAc), 9,3 (široký signál, 1,0 NHCHO), 8,15 a 7,90 (oba singlety, celkovo 1,0, HC=O z dvoch konformérov, piky za teploty 60 °C splývajú), 7,42 a 7,22 (oba dublety, J = 8,3 Hz, celkovo 1,0, CH-NH z dvoch konformérov, piky za teploty 60 °C splývajú), 5,9 a
5,7 (oba multiplety, 2,0, CH=CH), 5,05 (m, 1, CH-N), 4,73 (m, 1, OH), 3,39 (m, 2, CH2OH), 2,72 (m, 1, CH), 2,40 (m, 1, 1/2 CH2), 1,36 (m, 1, 1/2 CH2) ppm. Analýza pre C13H16N5O3CI: vypočítané: 47,93 % C, 4,95 % H, 21,50% N, 10,88 % CI, zistené: 47,99 % C, 4,96 % H, 21,42 % N, 10,96 % CI.
Príklad 14
Spôsob výroby (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
0,91 g (2,79 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 13 sa rozpustí v 1 ml absolútneho dimetylformamidu. Potom sa k roztoku pridá 10 ml trietylortoformiátu a 0,29 ml (3,4 mmol) kyseliny etánsulfónovej a roztok sa zahrieva na teplotu 65 °C po dobu 24 hodín. Roztok sa potom odparí na sirup. Získaný sirup sa rozpustí v 15 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej a mieša po dobu 3 hodín, hodnota pH sa upraví na 7 pomocou 5M roztoku hydroxidu sodného a výsledná zmes (vzniknutý olej) sa trikrát extrahuje vždy 100 ml zmesi izopropanolu s chloroformom v pomere 1:3. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia na 0,93 g červenej látky charakteru skla. Táto látka sa premení pomocou 20 ml metanolu na roztok, ktorý sa zahrieva s 2 ml cyklopropylamínu v Parrovej tlakovej nádobe na teplotu 70 °C po dobu 18 hodín. Výsledný roztok sa odparí na tmavú látku charakteru skla, ktorá sa adsorbuje na silikagéli. Eluovaním 7%-ným metanolom vetylacetáte sa dostane 148 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí biely prášok, po triturácii s acetonitrilom. Výťažok je 19 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] je identické so spektrom zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 5.
-34Príklad 15
Spôsob výroby (+)-(1 R,4S)-cis-N-[4-chlór-5-formamido-6-((4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1-yl)amino)-2-pyrimidinyl]acetamidu
2,76 g 9,02 mmol) (1S,4R)-4-amino-2-cyklopentén-1-metylesteru kyseliny dibenzoyl-D-vinnej, sa rozpustí v 20 ml vody a vnesie na stĺpec 65 I aniónomeničovej živice Amberlite IA-400 (OH' forma). Stĺpec sa premyje vodou. Bázické frakcie sa spoja a odparia na výsledný olej., Tento zvyšok sa vysuší odparením absolútneho etanolu a potom za tlaku 67 Pa poskytne 1,2 g (1S,4R)-4amino-2-cyklopentén-1-metanolu, tvoreného svetložltým olejom (rýchlo tmavne na vzduchu), ktorý sa bezprostredne použije. Tento olej sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa k roztoku 2,07 g (8,31 mmol) N-(4,6-dichlór-5-formamido-2pyrimidinyl)acetamidu, vyrobeného ako je opísané v príklade 13 a 2,50 g (24,8 mmol) trietylamínu. Výsledný tmavý roztok sa zahrieva na olejovom kúpeli s teplotou 75 až 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 50 minút. Roztok sa odparí na sirup, ktorý sa vnesie na stĺpec silikagélu. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 3 až 5% metanolom v chloroforme, ako svetložltá tuhá pena s hmotnosťou 1,59 g. Výťažok je 54 % teórie.
1H NMR spektrum je identické so spektrom kryštalickej vzorky. Takáto vzorka sa kryštalizuje z etanolu a poskytne biele granuly, ktoré majú teplotu topenia 194 až 195 °C.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] je identické so spektrom zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 13.
[a]D 20 +2,7°, [a]57820 +3,6°, [a]54620 +2,9° [a]436 20 -2,5° (c = 0,238, metanol).
Príklad 16
Spôsob výroby (-)-(1 S,4R)-cis-[2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 metanolu
1,15 g (3,53 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 15 sa opatrne varí pod spätným chladičom v 45 ml dietoxymetylacetátu pod dusíkovou
-35atmosférou po dobu 3,5 hodín. Výsledný svetložltý roztok sa odparí za tlaku 67 Pa na žltý sirup. Tento sirup sa mieša s 50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkovej po dobu 1 hodiny. Získaný roztok sa neutralizuje hydrogénuhličitanom sodným a odparí sa dosucha. Tuhý zvyšok sa extrahuje metanolom a materiál rozpustený v metanole sa vnesie na stĺpec silikagélu. Eluovaním stĺpca 10% metanolom v etylacetáte sa dostane 730 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise tohoto príkladu, ktorú tvorí svetložltá pena. Výťažok je 78 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] je identické s racemátom ( zlúúčeninou uvedenej v nadpise príkladu 4).
[a]D 20 -114,9° (c = 0,26, metanol).
Príklad 17
Spôsob výroby (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanolu
560 mg (2,11 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 16 v 12 ml metanolu sa zahrieva s 2,4 ml cyklopropylaminu v Parrovej tlakovej nádobe za teploty 78 °C po dobu 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 5 až 7% metanolom v etylacetáte. Ako bezfarebná tuhá látka sa získa 367 mg zlúčeniny. Výťažok je 59 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] je identické so spektrom, ktoré je uvedené v príklade 7.
[a]D 20 -59 0° (c = 0,28, metanol) potvrdzuje absolútnu konfiguráciu zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 7.
Príklad 18
Spôsob výroby [cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén1 -yl]metyl-[R-2,3-bis(hexadekanoyloxy)propylhydrogénfosfátu]
-36Roztok 150 mg (0,2 mmol) L-a-dipalmitoylfosfatidylcholínu (Sigma) v 6 ml chloroformu sa pridá do banky, ktorá obsahuje 300 ml (±)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (1,03 mmol), fosfolipázu D, typ VII (zo Streptomyces, 1,0 mg, špecifická aktivita 185 jednotiek na mg, Sigma) a pufer s hodnotou pH 4,5 (1,5 ml, 250 mmol chloridu vápenatého, 200 mM octanu sodného, upravené na hodnotu pH 4,5 prídavkom 1M kyseliny chlorovodíkovej). Výsledná dvojfázová sústava sa mieša za teploty 45 °C (na olejovom kúpeli) po dobu jednej hodiny. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa trikrát extrahuje vždy 6 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 1M kyselinou chlorovodíkovou, vysušia sa a odparia. Vzorka sa čistí eluovaním na 2 stĺpcoch silikagélu 12% metanolom v chloroforme. Získa sa 120 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise, čo zodpovedá výťažku 47 % teórie. Tento materiál stuhne pôsobením zmesi etylacetátu s acetonitrilom na svetložltý prášok, ktorý má teplotu topenia 155 až 157 °C.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] δ: 7,78 (s, prekrývajúce sa rozpúšťalo, purín H-8), 6,12 a 5,88 (m, 2, CH=CH), 5,33 (m, u, CHN cyklopentén_, 5,22 (m, 1,CO2CH), 4,37 (dd, J = 3,12 Hz, 1, 0,5 POCH2 glycerol), 4,12 (m, 1, 0,5 POCH2 glycerol), 3,42 (m, 4, OCH2 glycerol, OCH2), 3,11 (široký multiplet, 1, CH), 2,90 (m, 1 NCH), 2,78 (m, 1, 0,5 CH2 cyklopentén), 2,27 (m, 4, 2CH2CO2), 1,70 (m, 1, 0,5 CH2 cyklopentén), 1,56 (široký multiplet, 4, 2CH2CH2CO2), 1,27 (široký multiplet, 38, 24 CH2), 0,88 (m, 6, 2CH3), 0,83 (m, 2, CH2 cyklopropyl), 0,60 (m, 2, CH2 cyklopropyl) ppm.
Analýza pre C49H85N608P.2,4H2O: vypočítané: 61,28% C, 9,42 % H, 8,75 % N, 3,22 % P, zistené: 60,97 % C, 9,12 % H, 8,78 % N, 2,96 % P.
Príklad 19
Spôsob výroby [cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén1-yl]metyl-[R-2,3-bis(hexanoyloxy)propylhydrogénfosfátu]
-37Roztok 300 mg (0,66 mmol) Ľ-a-dikaproylfosfatidylcholínu (Sigma) v 15 ml chloroformu sa vnesie do banky, ktorá obsahuje 378 mg (1,32 mmol) (±)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, 1,04 mg fosfolipázy D, typ VII, (zo Streptomyces, špecifická aktivita 185 jednotiek na mg, Sigma), pufer s hodnotou pH 4,5 (4,5 ml, 250 mM chloridu vápenatého, 200 mM octanu sodnéhom, upravené na hodnotu pH 4,5 pomocou kyseliny chlorovodíkovej) a 3 ml chloroformu. Výsledná dvojfázová sústava sa mieša za teploty 45 °C (na olejovom kúpeli) po dobu 4 hodín. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa dvakrát premyje vždy 4 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej. Spojené vodné vrstvy sa premyjú 10 ml chloroformu potom sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa vnesie na stĺpec silikagélu a zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 16%-ným metanolom v chlorofome a potom sa odparí. Dostane sa jemný žltý prášok. Táto látka sa rozpustí v etanole a trikrát sa koncentruje (50 ml). Predtým ako sa vysuší za vysokého vákua. Získa sa 103 mg svetložltého prášku, ktorý má teplotu topenia 182 až 185 °C. Výťažok je 21 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] δ: 7,61 (s, 1, purín H-8), 7,22 (široký singlet, 1, NH), 6,09 (m, 1, 0,5 CH=CH), 5,89 (m, prekrývajúci sa široký singlet pri 5,83, 3, 0,5 CH=CH, NH2), 5,41 (široký multiplet, 1, CHN), 5,09 (široký multiplet, 1, CO2CH), 4,30 (dd, J = 2,7 Hz, 12; 1, 0,5 POCH2 glycerol), 4,08 (m, 1, 0,5 POCH2 glycerol), 3,80 (široký multiplet prekrývajúci široký multiplet pri 3,75, 4, OCH2 glycerol, OCH2), 3,02 (široký multiplet, 2, CH, NCH cyklorpopyl), 2,65 (m, 1, 0,5 CH2 cyklopentén), 2,23 (1, J = 7,5 Hz, 4, 2 CH2CO2), 1,48 (široký multiplet, 5, 2 CH2CH2CO2, 0,5 CH2 cyklopentén), 1,23 (široký multiplet, 8, 2 (CH2)2), 0,84 (m, 6, 2 CH3), 0,67 a 0,58 (m, 4, 2 CH2 cyklopropyl) ppm.
Analýza pre C29H45N608P . 3,9H2O . 0,2 CHCI3. 0,05 C2H5OH: vypočítané; 48,00 % C, 7,33 % H, 11,46% N, 2,9 % CI, zistené: 48,65 % C, 6,61 % H, 10,81 % N, 2,5 % CI.
Vyššie uvedený príklad uvádza upravený postup, ktorý opísal Satoshi Shuto a kol. v tetrahedron Letters, zv. 28, č. 2. Str. 199 až 202 (1987).
-38Príklad 20
Spôsob výroby N-[4-chlór-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-2-pyrimidinyl]izobutyramidu
6-chlór-5-nitroizocytozín (J. Chem. Soc. 5041 (1960), J. Org. Chem. 40, 3141 (1975) sa chráni a to zahrievaním 14,88 g (78,09 mmol) žltej tuhej látky na teplotu 100 °C po dobu jednej hodiny v 250 ml anhydridu kyseliny izomaslovej a 3 alebo 4 kvapkami koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledný roztok sa uvedie do styku so 100 ml bezvodého metanolu, mieša sa za teploty 50 °C po dobu 30 minút, odparí na tretinu pôvodného objemu a zlúčenina uvedená v nadpise sa odfiltruje ako kryštalická svetložltá tuhá látka s hmotnosťou 14,97 g, ktorá má teplotu topenia 196 až 199 °C (za rozkladu). Výťažok je 74 % teórie.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6J δ: 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H, (CHs^CH), 2,75 (m, J = 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 12,41 (široký singlet, 1H) ppm.
Analýza pre C8HgN404CI: vypočítané: 36,87 % C, 3,48 % H, 21,50% N, 13,60 % CI, zistené: 36,94 % C, 3,48 % H, 21,44% N, 13,53 % CI.
Príklad 21
Spôsob výroby N-(4,6-dichlór-5-nitro-2-pyrimidinyl)izobutyramidu
10,0 g (38,37 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 20 sa varí pod spätným chladičom v 200 ml oxychloridu fosforečného a 3 alebo 4 kvapkách N,Ndietylanilínu po dobu 5 hodín pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa dosucha a sirup sa rozpustí v 200 ml studeného metylénchloridu s teplotou asi -10 °C. Na organickú vrstvu sa za intenzívneho miešania pôsobí 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Teplota sa udržuje pod 5 °C, pričom sa po častiach pridáva tuhý hydrogénuhličitan sodný, na zvýšenie hodnoty pH na rozmedzí od 5 do 7. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa filtrujú cez papier na separáciu fáz, odparia a vysušia sa za zníženého tlaku. Dostaneme 7,71 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltobielej tuhej látky, ktorá je
-39dostatočne čistá na použitie v nasledujúcom stupni. Výťažok je 72 % teórie. Rekryštalizáciou tuhej látky zo zmesi hexánu s metylénchloridom sa dostane analytická čistá vzorka, ktorá má teplotu topenia 166 až 169 °C.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] δ: 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,79 (m, J = 6,9 Hz, 1 H, (CH3)2CH), 11,61 (s, 1 H) ppm.
Analýza pre C8H8N403CI2: vypočítané: 34,43 % C, 2,89 % H, 20,08 % N, 25,41 % Cl, zistené: 34,53 % C, 2,89 % H, 20,02 % N, 25,40 % Cl.
Príklad 22
Spôsob výroby N-(4,6-dichlór-5-formamido-2-pyrimidinyl)izobutyramidu
6,77 g (24,26 mmol) zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 21 sa umiestni do Parrovej tlakovej nádoby, obsahujúcej 220 ml absolútneho etanolu a 10,0 g (vlhkého) Raneyovho niklu, ako katalyzátora, ktorý sa vopred pretrepával s vodíkom za tlaku 275 kPa po dobu 10 minút. Zmes sa trepe po dobu jednej hodiny s vodíkom za tlaku 275 kPa, filtrát sa odparí na žltobielu tuhú látku, ktorá sa cez noc vysuší za zníženého tlaku. Táto tuhá látka sa mieša s 250 ml 1,2dichlóretánu za teploty 0 °C. Potom sa pridá 30 ml anhydridu kyseliny octovej a nato sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 30 ml kyseliny mravčej. Výsledná zmes sa mieša za teploty miestnosti po dobu 2 hodín, odparí sa na polovicu pôvodného objemu a podrobí sa azeotropickej destilácii s toluénom na odstránenie zvyšnej kyseliny mravčej a kyseliny octovej. Surová tuhá látka sa trituruje s metanolom. Dostane sa 4,92 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí belavá tuhá látka s teplotou topenia 206 až 209 °C (za rozkladu). Výťažok je 73 % teórie.
Ή NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] δ: 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6,0 (CH3)2CH), 2,74 (m, J = 6,8 Hz, 1,0 (CH3)2CH), 8,18 (d, J = 10,3 Hz) a 10,26 (široký singlet) [celkovo 1,0, NHCHO pre dva konforméry], 11,17 (široký singlet, 1,0) ppm.
-40Analýza pre C9H10N402CI2: vypočítané: 39,01 % C, 3,64 % H, 20,22 % N, 25,59 % Cl, zistené: 39,13 % C, 3,68 % H, 20,12 % N, 25,67 % Cl.
Príklad 23
Spôsob výroby (+)-(1 R,4S)-cis-N-[4-chlór-5-formamido-6-[[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1 -yl]amino]-2-pyrimidinyl]izobutyramidu
2,44 g (8,15 mmol) dibenzoyl-D-vínanu (1S,4R)-4-amino-2-cyklopentén-1metylanolu, sa rozpustí v 20 ml 90% etanolu a roztok sa vnesie na stĺpec živice Amberlite IRA-400 (OH’ forma) s objemom 30 ml, ktorý sa vopred premyl rovnakým rozpúšťadlom. Eluovaním 90% etanolom sa dostanú bázické frakcie, ktoré po zahustení a odparení časti toluénu s etanolom poskytnú 1,4 g (1S,4R)-4amino-2-cyklopentén-1-metanolu vo forme svetložltého oleja, ktorý kondenzuje s 2,26 g (8,15 mmol) N-(4,6-dichlór-5-formamido-2-pyrimidinyl)izobutyramidu, vyrobeného ako je opísané v príklade 22, v 100 ml 1,2-dimetoxyetánu a 2,3 ml (16,3 mmol) trietylamínu za teploty 95 až 110 °C po dobu 1,5 hodiny. Výsledný roztok a odparí na tmavožltú sirupovitú látku, ktorá sa chromatografuje na silikagéli. Eluovaním stĺpca 2,45 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorú tvorí svetložltá tuhá látka. Výťažok je 84 % teórie. Kryštalizáciou vzorky tejto zlúčeniny z acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme jemných bielych kryštálov, ktoré majú teplotu topenia 194,5 až 195,5 °C.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6j δ: 10,21 (s, 1, NHCOCH(CH3)2, 9,29 (s, 1, NHCHO), 6,12 (s, 1, CHO), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1, CHNH), 5,8 a 5,7 (oba m, 2, CH=CH), 5,08 (m, 1, CHN), 4,71 (t, J = 5,06 Hz, 1, OH), 3,37 (m, 2, CI^OH), 2,9 -
2,6 (m, 2, CH(CH3>2 a CH); 2,40 (m, 1,0,5 CH2), 1,33 (m, 1,0,5 CH2) ppm.
[a]D 20 +4,4°, [a]365 20 -20,7° (c = 0,237, metanol).
Analýza pre C15H20N5CIO3: vypočítané: 50,92 % C, 5,70 % H, 19,79% N, 10,02 % Cl, zistené: 50,67 % C, 5,78 % H, 19,62% N, 9,92 % Cl.
-41 Príklad 24
Spôsob výroby (-)-(1 R,4S)-cis-N-[6-(cyklopropylamino)-9-[(4-hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1-yl]amino]-9H-purín-2-yl]izobutyramidu
1,949 g (5,44 mmol) (+)-(1 R,4S)-cis-N-[4-chlór-5-formamido-6-[[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1-yl]amino]-2-pyrimidinyl]izobutyramidu, vyrobeného ako je opísané v príklade 23, sa mieša na ľadovom kúpeli s 30 ml trietylortoformiátu, pričom počas 2 minút sa prikvapkajú 2,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný číry roztok sa mieša za teploty miestnosti cez noc. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a výsledná sirupovitá látka, ktorá obsahuje konjugát ortoesteru s (1R,4S)-cis-N-[6-chlór-9-[(4-hydroxymetyl)-2cyklopentén-1-yl]-9H-purín-2-yl]izobutyramidom, sa varí pod spätným chladičom v 30 ml etanolu s 10 g cyklopropylamínu počas 2,5 hodiny. Odparením sa získa sirupovitá látka, ktorá sa rozpustí v 200 ml 10% izopropanolu v chloroforme. Tento roztok sa intenzívne premieša s 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje ďalšou zmesou 10% izopropanolu v chloroforme. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Odparením sa získa 2,4 g svetložltej látky sklovitého charakteru, ktorá sa chromatografuje na silikagéli. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 2 až 3% metanolom v etylacetáte a získa sa 1,02 g bielej tuhej látky. Výťažok je 53 % teórie. Rekryštalizáciou vzorky tejto zlúčeniny zo zmesi metanolu a acetonitrilu sa získa zlúčenina označená v nadpise vo forme ihličiek, ktoré majú teplotu topenia 197,5 až 198,5 °C.
1H NMR spektrum [(CH3)2SO-d6] δ: 9,75 (s, 1, NHCO), 7,93 (s, 1, purín H-8), 7,82 (široký singlet, 1, NH-cyklopropyl), 6,12 a 5,92 (oba m, 2, CH=CH), 5,50 (m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3 Hz, 1, OH), 3,46 (m, 2, CH2-O), 3,25 - 3,00 (m, 2. CH(CH3)2 a CH), 2,91 (m, 1, CH), 2,75 - 2,6 (m, 1, 0,5 CH2), 1,7 - 1,6 (m, 1, 0,5 CH2), 1,07 (d, J = 5,8 Hz, 6, CHÍCH,),). 0,75 - 0,6 (m, 4, 2 cyklopropyl, CH2) ppm. [a]D20 -70,7°, [a]43620 -159,0° (c = 1,02, metanol).
Analýza pre C18H24N6O2:
-42vypočítané: 60,66 % C, 6,79 % H, 23,58 % N, zistené: 60,62 % C, 6,83 % H, 23,51 % N.
Pokračujúcim eluovaním stĺpca silikagélu 5% metanolom v etylacetáte sa dostane ďalší podiel zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá je znečistená približne 10 % (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopen-tén-1 metanolu. Získaná látka s hmotnosťou 928 mg má charakter svetložltej tuhej peny.
Príklad 25
Spôsob výroby (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanolu
1,33 g (3,73 mmol) (-)-(1 R,4S)-cis-N-[6-(cyklopropylamino)-9-[(4-hydroxymetyl)-2-cyklopentén-1-yl]amino]-9H-purín-2-yl]izobutyramidu, vyrobeného ako je opísané v príklade 24, sa mieša v 40 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti po dobu 2 dní. Potom sa hodnota pH upraví na 7,0 prídavkom hydroxidu sodného a zmes sa odparí dosucha. Tuhý odparok sa trikrát trituruje vždy 25 ml horúceho etanolu. Odparením etanolu sa získa žltá látka charakteru skla, ktorá sa chromatografuje na silikagéli. Zlúčenina uvedená v nadpise sa eluuje 3% metanolom v etylacetáte, ako bezfarebná tuhá pena s hmotnosťou 857 mg. Výťažok je 80 % teórie.
1H NMR spektrum a optická otáčavosť [a]D 20sú identické s hodnotami, ktoré má zlúčenina opísaná v príklade 17.
Príklad 26
Spôsob výroby hydrochloridu (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
1,9 g (asi 6,3 mmol podľa 1H NMR spektra) (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu sa rozpustí v 7,0 ml
1M kyseliny chlorovodíkovej a etanolu. Roztok sa odparí dosucha a odparok sa rozpustí v 15 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pomaly pridáva etylacetát, až
-43sa dosiahne celkový objem 80 ml. Vzniknutá belavá tuhá látka sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 2,07 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa topí pri teplote 125 až 130 °C a rozkladá sa pri teplote vyššej ako 138 °C. Výťažok je 97 % teórie.
[a]589 20 -27,1°, [a]436 20 -52,3° (c = 0,199, metanol).
Analýza pre C14H18N6O . HCI. 0,8 H2O: vypočítané: 49,87 % C, 6,16% H, 24,92 % N, 10,51 % Cl, zistené: 49,91 % C, 6,16 % H, 24,96 % N, 10,52 % Cl.
Príklad 27
Spôsob výroby dihydrochloridu (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
857 mg (3,00 mmol) (-)-(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu sa rozpustí v zmesi etanolu a etylacetátu a pridá sa 12 ml 1M éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá jemná biela zrazenina sa premyje etylacetátom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 642 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 176 až 180 °C (za rozkladu). Výťažok je 75 % teórie. Analýza pre C14H18N6O . 0,2 HCI: vypočítané: 46,81 % C, 5,61 % H, 23,39 % N, 19,74 % Cl, zistené: 46,82 % C, 5,64 % H, 23,33 % N, 19,67 % Cl.
Príklad 28
Spôsob výroby O-difosfátu (1R,4S)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
O-monofosfát (+)-(1 R,4S)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanolu, vyrobený ako je opísané v príklade 9, sa premení na trietylamónnu soľ tým, že sa pretrepe s roztokom, ktorý obsahuje 0,5 mmol monofosfátu vo forme amónnej soli a 10 ml 0,5M roztoku trietylamóniumhydrogénuhličitanu, potom sa vysuší za zníženého tlaku, ďalej sa pridá ďalších 10
-44ml 0,5M roztoku trietylamóniumhydrogénuhličitanu a všetko sa opäť vysuší. Potom sa trikrát pridá vždy 10 ml acetonitrilu a uskutoční sa vysušenie za zníženého tlaku. Získaná látka sa rozpustí v 10 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinónu (Aldrich), potom sa pridá 0,43 g (2,6 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu (Aldrich) a reakčná zmes sa mieša pri tepoote miestnosti po dobu 2 hodín. K roztoku sa pridá 0,18 ml (4,5 mmol) metanolu a vmiešaní sa pokračuje 30 minút. Potom sa pridá 1,2 g (2,6 mmol) tributylamóniumfosfátu (Sigma), reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín, pridá sa 1 g (2,2 mmol) tributylamóniumdifosfátu, v miešaní sa pokračuje počas 8 hodín pri teplote 40 °C a potom sa pridá k reakčnej zmesi 50 ml vody. Pretože tributylamóniumdifosfát obsahuje ako nečistotu ortofosfát, vznikne tak O-difosfát, ako aj O-trifosfát).
Reakčné produkty sa delia ionomeničovou chromatografiou na DEAE Sephadexe A25 (Pharmacia), naplnenom v kolóne 2,5 x 18 cm. Po predchádzajúcej ekvilibrácii 50 mM hydrogénuhličitanom amónnym (ABC). Kolóna sa premyje 1 litrom 50 mM ABC, potom 2 litrami ABC s lineárnym gradientom 50 až 80 mM na eluovanie zlúčeniny uvedenej v nadpise a potom trifosfátu, ako je podrobnejšie opísané v príklade 29. Frakcie, obsahujúce difosfát sa spoja, vysušia za zníženého tlaku, opäť sa rozpustia vo vode a znova vysušia. Získa sa amónna soľ zlúčeniny uvedenej v nadpise v množstve 0,077 mmol. Výťažok je 15 % teórie. UV: v 0,1 M kyseline chlorovodíkovej:
7max = 254 a 298 nm, pri pH 7 Xmax = 259 a 284 nm, v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného:
7max = 259 a 284 nm.
Na alikvotné množstvo difosfátu sa pôsobí alkalickou fosfatázou (z čreva teľaťa, Boehringer Mannheim), po rôznom časovom období sa odoberajú vzorky a vyvolávajú sa chromatografiou na tenkej vrstve (PEl-celulóza, Brinkman, zmes 1M chloridu lítneho a 1M kyseliny mravčej v pomere 1:1). Pozoruje sa následná konverzia difosfátu na monofosfát a nukleotid. Konečné množstvo fosfátu sa stanoví metódou, ktorú opísal Bencini (D. A. Bencici, J. R. Wild a G. A. O’Donovan, Analytical Biochemistry 132, 254 až 258 (1983)). Pritom sa zistí, že
-45pomer bázy k fosfátu je 1,0:11,5, čo ukazuje na prítomnosť anorganického fosfátu. UV čistota je 99,8 %, na analytickej vzorke z vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (stĺpec silnej anionomeničovej živice gradientovo eluovanej 10M až 1M fosforečnanom amónnym, hodnota pH 5,5).
Príklad 29
Spôsob výroby O-trifosfátu (+)-(1 R,4S)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Pokračujúcim eluovaním stĺpca opísaného v príklade 28 sa po odparení dostane amónna soľ zlúčeniny, ktorá je uvedená v nadpise. Získaná soľ sa premení na sodnú soľ tým, že sa vedie cez stĺpec 20 ml živice Dowex AG 50W-X8 (sodná forma, Bio-Rad). Frakcie, obsahujúce nukleotid sa odparia za zníženého tlaku a poskytnú 0,31 mmol zlúčeniny. Výťažok je 61 % teórie.
UV: v 0,1 M kyseline chlorovodíkovej:
7max = 254 a 298 nm, pri pH 7 Xmax = 259 a 284 nm, v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného:
Xmax = 259 a 284 nm.
Optická otáčavosť pri koncentrácii 3,83 g na 100 ml vody [a]20 je +43,2° pri vlnovej dĺžke 589 nm.
UV čistota je 99,1 %, na analytickej vzorke z vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (stĺpec silnej anionomeničovej živice gradientovo eluovanej 10M až 1M fosforečnanom amónnym, hodnota pH 5,5) s 0,9 % difosfátu, ktorý je prítomný.
Na alikvotné množstvo trifosfátu sa pôsobí alkalickou fosfatázou (z čreva teľaťa, Boehringer Mannheim). Za rôzne časové obdobia sa odoberajú vzorky a vyvolávajú sa chromatografiou na tenkej vrstve (PEl-celulóza, Brinkman, zmes 1M chloridu litneho a 1M kyseliny mravčej v pomere 1:1). Pozoruje sa následná konverzia trifosfátu na difosfát, na monofosfát a na nukleotid. Konečné množstvo fosfátu sa stanoví metódou, ktorú opísal Bencini (D. A. Bencici, J. R. Wild a G. A. O’Donovan, Analytical Biochemistry 132, 254 až 258 (1983)). Pritom sa zisti, že pomer bázy k fosfátu je 1,0:2,7.
-46Príklad 30
Spôsob výroby O-difosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
O-monofosfát (-)-(1 S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanolu, vyrobeného ako je opísané v príklade 8, sa premení na trietylamónnu soľ za použitia roztoku, obsahujúceho 0,49 mmol monofosfátu vo forme amónnej soli, spoločne s 5 ml 0,5M roztoku trietylamóniumhydrogénuhličitanu, vysušením reakčnej zmesi za zníženého tlaku, pridaním ďalších 5 ml 0,5M roztoku trietylamóniumhydrogénuhličitanu a opakovaním tohoto postupu dva razy. Získaný produkt sa rozpustí v 7 ml, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)pyrimidinónu (Aldrich), potom sa pridá 0,39 g (2,4 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu (aldrich) a všetko sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá 0,16 ml (4,0 mmo!) metanolu a mieša sa po dobu 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 2,4 mmol tributylamóniumdifosfátu (vyrobeného spracovaním difosforečnanu sodného na voľnú kyselinu pôsobením ionomeničovej živice, potom neutralizáciou tributylaminom a vysušením), všetko sa mieša po dobu 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 50 ml vody. Vznikne tak O-difosfát, ako aj O-trifosfát, pretože tributylamóniumdifosfát obsahuje ortofosfát ako nečistotu.
Reakčné produkty sa delia ionomeničovou chromatografiou na DEAE Sephadexe A25 (Pharmacia), naplnenom v kolóne 2,5 x 18 cm, po predchádzajúcej ekvilibrácii 50 mM hydrogénuhličitanom amónnym (ABC). Kolóna sa premyje 1 litrom 100M molámeho ABC a potom 2 litrami ABC s lineárnym gradientom 100 až 800 mM na eluovanie zlúčeniny uvedenej v nadpise a potom trifosfátu, ako je podrobnejšie opísané v príklade 31. Frakcie obsahujúce difosfát sa spoja, vysušia sa za zníženého tlaku, opätovne sa rozpustia vo vode a tento postup sa dvakrát opakuje. Získa sa 0,032 mmol amónnej soli zlúčeniny uvedenej v nadpise. Výťažok je 6 % teórie.
UV: v 0,1 M kyseline chlorovodíkovej:
λΠΊ3χ = 254 a 298 nm, pri pH 7 Xmax = 259 a 284 nm, v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného:
-47Xmax = 259 a 284 nm.
Na alikvotné množstvo trifosfátu sa pôsobí alkalickou fosfatázou (z čreva teľaťa, Boehringer Mannheim). Za rôzne časové obdobia sa odoberajú vzorky a vyvolávajú sa chromatografiou na tenkej vrstve (PEl-celulóza, Brinkman, zmes 1M chloridu lítneho a 1M kyseliny mravčej v pomere 1:1). Pozoruje sa následná konverzia difosfátu na monofosfát a na nukleoiid. Konečné množstvo fosfátu sa stanoví metódou, ktorú opísal Bencini (D. A. Bencici, J. R. Wild a G. A. O’Donovan, Analytical Biochemistry 132, 254 až 258 (1983)). Pritom sa zistí, že pomer bázy k fosfátu je 1,0:4,7., čo ukazuje ana prítomnosť anorganického fosfátu. UV čistota je 97 %, na analytickej vzorke z vysokoúčiinnej kvapalinovej chromatografie (stĺpec silnej anionomeničovej živice gradientovo eluovanej 10M až 1M fosforečnanom amónnym, hodnota pH 5,5).
Príklad 31
Spôsob výroby O-trifosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Pokračujúcim eluovaním stĺpca opísaného v príklade 30 sa po odparení dostane amónna soľ zlúčeniny uvedenej v nadpise. Získaná soľ sa premení na soľ sodný tým, že sa vedie cez stĺpec živice Dowex AG 50W-X8 (Bio-Rad, sodná forma) s objemom 20 ml. Frakcie obsahujúce nukleotid sa odparia za zníženého tlaku a poskytnú 0,4 mmol zlúčeniny. Výťažok je 81 % teórie.
UV: v 0,1 M kyseline chlorovodíkovej:
Xmax = 254 a 299 nm, pri pH 7 Xmax = 259 a 284 nm, v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného:
Ämax = 259 a 284 nm.
Optická otáčavosť pri koncentrácii 6,14 g na 100 ml vody [a]20 je -47,1° pri vlnovej dĺžke 589 nm.UV čistota je 99,5 %, na analytickej vzorke z vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (stĺpec silnej anionomeničovej živice gradientovo eluovanej 10M až 1M fosforečnanom amónnym, hodnota pH 5,5) s 0,5 %
-48difosfátu, ktorý je prítomný.
Na alikvotné množstvo trifosfátu sa pôsobí alkalickou fosfatázou (z čreva teľaťa, Boehringer Mannheim). Za rôzne časové obdobia sa odoberajú vzorky a vyvolávajú sa chromatografiou na tenkej vrstve (PEl-celulóza, Brinkman, zmes 1M chloridu lítneho a 1M kyseliny mravčej v pomere 1:1). Pozoruje sa následná konverzia difosfátu na monofosfát a na nukleozid. Konečné množstvo fosfátu sa stanoví metódou, ktorú opísal Bencini (D. A. Bencici, J. R. Wild a G. A. O’Donovan, Analytical Biochemistry 132, 254 až 258 (1983)). Pritom sa zistí, že pomer bázy k fosfátu je 1,0:2,8.
Príklad 32
Spôsob výroby (1 S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanolu
274 mg (1,00 mmol) (1S,4R)-4-[2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu sa spracuje s 0,71 g (10 mmol) N-cyklopropyl_N-metylamínu a 6 ml absolútneho etanolu. Po zvyčajnom spracovaní sa odparok chromatografuje na silikagéli. Eluovaním 10% metanolom v chloroforme sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorú tvorí bezfarebná látka charakteru skla. Odparením etanolového roztoku a vysušením oxidom fosforečným za tlaku 27 Pa sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorú tvorí biela tuhá pena s hmotnosťou 293 mg. Výťažok je 98 % teórie. 1H NMR spektrum a optická otáčavosť [a]589 20 sú identické s údajmi pre zlúčeninu uvedenú v nadpise príkladu 11.
Príklad A
Prostriedok vo forme tabliet
Prostriedky A, B a C sa vyrábajú granuláciou za vlhka, ktorej sa podrobia ďalej uvedené zložky s roztokom povidónu, potom sa pridá stearát horečnatý a hmota sa zlisuje.
| Prostriedok A | mg/tableta | mg/tableta |
| a) účinná látka | 250 | 250 |
| b) laktóza B.P. | 210 | 26 |
| c) povidón B.P. | 15 | 9 |
| d) nátriumglykolát škrobu | 20 | 12 |
| e) stearát horečnatý | 5 | 3 |
| celkom | 500 | 300 |
| Prostriedok B | mg/tableta | mg/tableta |
| a) účinná látka | 250 | 250 |
| b) laktóza | 150 | - |
| c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| d) povidón B.P. | 15 | 9 |
| e) nátriumglykolát škrobu | 20 | 12 |
| f) stearát horečnatý | 5 | 3 |
| celkom | 500 | 300 |
| Prostriedok C | mg/tableta | |
| účinná látka | 100 | |
| laktóza | 200 | |
| škrob | 50 | |
| povidón | 5 | |
| stearát horečnatý | 4 | |
| celkom | 359 |
Ďalej uvedené prostriedky D a E sa vyrábajú priamym zlisovaním premiešaných zložiek. Laktóza z prostriedku E je laktóza priamo zlisovaného typu (mliekárenský produkt „Zeparox“).
-50Prostriedok D mg/tableta účinná látka250 predželatinovaný škrob NF15150 celkom400
Prostriedok E mg/tableta účinná látka250 laktóza150
Avicel100 celkom500
Prostriedok F (prostriedok s riadeným uvoľňovaním)
Prostriedok sa vyrába granuláciou ďalej uvedených zložiek za mokra s roztokom povidónu, potom pridaním stearátu horečnatého a zlisovaním.
mg/tabletu
| a) účinná látka | 500 |
| b) hydroxypropylmetylcelulóza | |
| (Methocel K4M Premium) | 112 |
| c) laktóza B.P. | 53 |
| d) povidón B.P. | 28 |
| e) stearát horečnatý | 7 |
| celkom | 700 |
Liečivo sa uvoľňuje počas približne 6 až 8 hodín, pričom k úplnému uvoľneniu dochádza po 12 hodinách.
-51 Príklad B
Prostriedok vo forme kapsúl
Prostriedok vo forme kapsúl sa vyrába zmiešaním zložiek z prostriedku D, uvedeného v príklade A vyššie a ich naplnením do dvojdielnej tvrdej želatínovej kapsuly. Prostriedok B, opísaný ďalej sa vyrába podobným spôsobom.
| Prostriedok B | mg/kapsulu |
| a) účinná látka b) laktóza B.P. c) nátriumglykolát škrobu d) stearát horečnatý celkom | 250 143 25 2 420 |
| Prostriedok C | mg/kapsulu |
| a) účinná látka b) Macrogol 4000 B.P. celkom | 250 350 600 |
Kapsuly z prostriedku C sa vyrábajú tak, že sa roztaví Macrogol 4000 B.P., v tavenine sa disperguje účinná látka a tavenina sa plní do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
| Prostriedok D | mg/kapsulu |
| účinná látka | 250 |
| lecitín | 100 |
| arašidový olej celkom | 100 450 |
Kapsuly z prostriedku D sa vyrábajú tak, že sa účinná látka disperguje
-52v lecitíne a arašidovom oleji a disperzia sa plní do mäkkých, elastických želatínových kapsúl.
Prostriedok E (kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
Prostriedok vo forme kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa vyrobí lisovaním zložiek a, b a c za použitia vytlačovacieho lisu, potom sa vykoná sferonizácia výtlačku a jeho usušenie. Usušené pelety sa potom potiahnu membránou riadiacou uvoľňovanie (d) a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
a) účinná látka mg/kapsulu
250
b) mikrokryštalická celulóza
125
c) laktóza B.P.
d) etylcelulóza celkom
125
513
Príklad C
Prostriedky vo forme injekcie
Prostriedok A účinná látka
0,200 g
0,1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo 0,1 M roztok hydroxidu sodného, podľa potreby na úpravu pH 4,0 äž 7,0 sterilná voda na doplnenie na 10 ml
Účinná látka sa rozpustí vo väčšej časti vody s teplotou 35 až 40 °C a
-53hodnota pH sa upraví na 4,0 až 7,0 pomocou kyseliny chlorovodíkovej alebo hydroxidu sodného, ako je potrebné. Šarža sa upraví na daný objem vodou a filtruje cez sterilnú mikroporézny filter do sterilných žltohnedých sklenených fľaštičiek s objemom 10 ml (typ 1), ktoré sa uzatvoria sterilnými uzávermi a tie sa vzduchotesne utesnia.
Prostriedok B
| účinná látka | 0,125 g |
sterilný fosfátový pufer, neobsahujúci pyrogény s hodnotou pH 7, podľa potreby
| do | 25 ml |
Príklad D
Intramuskulárne injekcie
| účinná látka | 0,20 g |
| benzylalkohol | 0,10 g |
| Glukofurol 75 | 1,45 g |
| voda pre injekcie, podľa potreby do | 3,00 ml |
Účinná látka sa rozpustí v glukofurolu, potom sa pridá a rozpustí benzylalkohol a roztok sa doplní vodou na objem 3,00 ml. Zmes sa potom filtruje cez sterilný mikroporézny filter a uzatvorí do sterilných žltohnedých sklenených fľaštičiek s objemom 3 ml (typ 1).
-54Príklad E
Sirup účinná látka 0,25 g roztok sorbitolu 1,50 g glycerol 2,00 g benzoát sodný 0,005 g aromatická prísada,
Peach 17.42.3169 0,0125 ml vyčistená voda, podľa potreby do 5,00 ml
Účinná látka sa rozpustí v zmesi glycerolu a väčšej časti vyčistenej vody. K roztoku sa potom pridá vodný roztok benzoátu sodného, potom sa pridá roztok sorbitolu a nakoniec aromatizačná prísada. Objem roztoku sa upraví vyčistenou vodou a roztok sa dobre premieša.
Príklad F
Čapíky mg/čapík účinná látka (631m)* 250 tvrdý tuk B.P.
(Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770 celkom 2020 'použije sa účinná látka vo forme prášku, kde aspoň 90 % častíc je priemeru 631m alebo menej.
Jedna pätina Witepsolu H15 sa roztaví v panve opatrenej plášťom
-55vyhrievaným parou na teplotu 45 °C. Účinná látka sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 200 pm a pridá k roztavenému základu, pričom sa uskutočňuje miešanie za použitia silversonovho nadstavca opatreného reznou hlavou, pokiaľ s nedosiahne jemná disperzia. Zmes sa udržuje pri teplote 45 °C, pridá sa k nej zvyšný Witepsol H15 a získaná suspenzia sa mieša, aby sa zaistilo dosiahnutie homogénnej suspenzie. Suspenzia sa vedie sitom z nehrdzavejúcej ocele s veľkosťou ôk 250 μτη za nepretržitého miešania a nechá sa ochladiť na teplotu 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa zmes s hmotnosťou 2,02 g vleje do vhodných foriem z plastickej hmoty s objemom 2 ml. Čapíky s potom nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.
Príklad G
Pesary mg/pesar
| účinná látka | 250 |
| a n hyd rát dextrózy | 380 |
| zemiakový škrob | 363 |
| stearát horečnatý | 7 |
| celkom | 1000 |
Vyššie uvedené látky sa priamo zmiešajú a pesary sa vyrobia priamym zlisovaním výslednej zmesi.
Protivírusový účinok
a) Anti-HIV účinok (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén1-metanol sa testuje na anti-HIV účinok na bunkách MT4 metódou, ktorú opísal D.
-56R. Averett v J. Virol. Methods 23, 263 až 176 (1989). Bolo zistené, že táto zlúčenina má hodnotu IC50 = 4,0 ± 1,4 μηη (priemer z 10 stanovení).
b) Anti-HBV účinok
Ľudské bunky produkujúce HBV línie HepG2.2.2.15, ktoré opísal a charakterizoval Sells a kol. (PNAS 84, 1005 (1987) a J. Virol 62, 2836 (1988), sa podieľajú na rade charakteristických znakov HBV chronicky infikovaných hepatocytov. Tie sú nákazlivé, čo sa udáva ich schopnosťou vyvolať ochorenie šimpanzov.
Na testovanie zlúčenín na anti-HBV účinok sa monovrstvy kultúr ošetrujú 50 až 200 μΜ testovanej zlúčeniny po dobu 10 dní. Supernatant prostredia, obsahujúci extracelulárny virión DNA (Dane častice) sa získa tretieho, šiesteho a desiateho dňa, uvedie do styku s 1 mg/ml proteinázy K a 1 % dodecylsulfátu sodného a inkubuje jednu hodinu pri teplote 50 °C. DNA a extrahuje rovnakými objemami fenolu s potom chloroformu a potom sa vyzráža octanom amónnym a propanolom. Precipitát DNA sa rozpustí a zachytí na nitrocelulóze za použitia postupu, ktorý opísali Schleicher a Schuell (Schleicher, Schuell, 10 Optical Ave., Keene, NH 03431, Publication * 700 (1987)) a potom a spracuje, ako opísal Southern v J. Mol. Biol. 98, 503 (1975). Dostanú sa bunky a intercelulárna DNA sa získa po bunkovej lýzii guanidín-izokyanátom. S intracelulárnou DNA sa zachádza rovnakým spôsobom ako s extracelulárnou DNA. Po vyzrážaní octanom amónnym a propanolom sa precipitát intracelulárnej DNA rozpustí, vykoná sa reštrikčný rez endonukleázou Hind III, aplikovanou na géli agarózy a potom sa vykoná spracovanie, ktoré opísal Southern, na stanovenie množstva replikačných medziprodukčných foriem. Protivírusový účinok látky sa určí pri zmeraní aspoň 100-násobného zníženia množstva častíc Dane vylučovaných do prostredia kultúry a podobnom znížení intracelulárnych replikačných medziproduktov.
Vyššie opísaným postupom sa testoval (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(Ncyklopropyl-N-metylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanol. Bolo zistené, že táto zlúčenina má schopnosť anti-HBV účinku pri 100 μΜ.
Claims (12)
1. Enantiomérne purínové deriváty všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a A znamená 2-cyklopentén-1-metanol-4-ylovú skupinu, buď v [1S,4R] alebo [1R.4S] konfigurácii, a ich soli, estery vybrané zo skupiny zesterov mono-, dialebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C^^alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, pričom zlúčeniny a ich soli sú vždy vo forme enantioméru, ktorý obsahuje menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého.enantioméru.
2. Enantiomerný purínový derivát podľa nároku 1, ktorým je [1S,4R]-cis-4[2-amino-6-(cyklo propylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol, obsahujúci menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého enantioméru.
3. Enantiomerný purínový derivát podľa nároku 1, ktorým je [1S,4R]-cis-4[2-amino-6-(N-cykló-propyl-N-metylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol, obsahujúci menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého enantioméru.
4. Farmaceutický prijateľné soli, estery mono-, di- alebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C^alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, [1S.4R] enantiomérnych purínových derivátov všeobecného vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3.
5. Fosfátové estery [1 R,4S] enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
6. Spôsob výroby enantiomérnych purínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1
d) v ktorom
R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a A znamená 2-cyklopentén-1-metanol-4-ylovú skupinu, buď v [1S,4R] alebo [1R,4S] konfigurácii, a ich soli, estery vybrané zo skupiny z esterov mono-, dialebo trifosfátov, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s CV18 alkylovou alebo fenylovou skupinou, ako aj soli týchto esterov, pričom zlúčeniny a ich soli sú vždy vo forme enantioméru, ktorý obsahuje menej ako 10 % hmotnostných príslušného druhého enantioméru, v y z n a č u j ú c i sa tým, že
a) enantiomérny purínový derivát všeobecného vzorca II (II) v ktorom
- 59A má vyššie uvedený význam a
Z znamená odštepiteľnú skupinu, ako je halogén, napr. atóm chlóru, alebo jej derivát sa nechá reagovať s vhodným amínom ako je cyklopropylamín alebo N-cyklopropyl-N-metylamín, pri teplote aspoň 50°C na premenu prekurzorovej skupiny Z na požadovanú skupinu R, alebo
b) enantiomérny pyrimidinový derivát všeobecného vzorca III (III) v ktorom
A a R majú vyššie uvedený význam,
R2 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu
R3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, alebo jej derivát sa nechá reagovať s činidlom slúžiacim na vznik imidazolového kruhu v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca I a na účinné odstránenie chrániacej skupiny R3 z aminoskupiny , ako je napr. kyselina mravčia alebo jej reaktívny derivát, napríklad trietylortoformát alebo dietoxymetylacetát, alebo
c) enantiomérny purínový derivát všeobecného vzorca IV
A (iv)
-60v ktorom
A a R majú vyššie uvedený význam a
R3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, alebo jej derivát sa nechá reagovať s činidlom slúžiacim na účinné odstránenie chrániacej skupiny R3 z aminoskupiny a prípadne sa uskutoční aspoň jedna z ďalej uvedených konverzií v ľubovoľnom poradí:
i) pokiaľ vznikne hydroxyzlúčenina všeobecného vzorca I , táto zlúčenina sa premení na svoju soľ alebo ester, vybraný z esterov mono-, d i- alebo tifosfátov sulfonátu, aminokyselín karboxylových kyselín s Ονΐ8alkylovou alebo fenylovou skupinou, alebo ii) pokiaľ vznikne soľ alebo ester purínového derivátu všeobecného vzorca I , táto soľ sa premení na základnú hydroxyzlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na ďalšiu soľ alebo ester.
7. Farmaceutické prostriedky na ošetrovanie alebo profylaxiu infekcií, spôsobených retrovírusmi alebo infekcií, vyvolaných vírusmi hepatitídy B, vyznačujúci sa tým, že obsahujú [1S.4R] enatiomérny purínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo fosfátový derivát [1R,4S] enantiomérneho purínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
8. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že [1S.4R] enantiomérným purínovým derivátom je [1S,4R]-cis-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol.
9. [1S,4R] enantiomérny purínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, jeho farmaceutický prijateľná soľ, ester mono-, di- alebo trifosfátu, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C^^alkylovou alebo fenylovou skupinou, alebo fosfát [1 R,4S] enantiomérneho purínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na použitie v liečebnej terapií.
10. [1S.4R] enantiomérny purínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, jeho farmaceutický prijateľná soľ, ester mono-, di- alebo trifosfátu, sulfonátov, aminokyselín a karboxylových kyselín s C^alkylovou alebo fenylovou skupinou, alebo fosfát [1 R,4S] enantiomérneho purínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie pri ošetrovaní alebo profylaxií infekcií , vyvolaných retrovírom alebo infekčnou vírovou hepatitídou B.
11. [1S, 4R]- cis -4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol, podľa nároku 2 na použitie pri ošetrovaní alebo profylaxií infekcií, vyvolaných retrovírom alebo infekčnou vírovou hepatitídou B.
12. Purínové deriváty podľa nárokov 10 alebo 11 na použitie pri ošetrovaní alebo profylaxiu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/455,201 US5034394A (en) | 1988-06-27 | 1989-12-22 | Therapeutic nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK658390A3 true SK658390A3 (en) | 1999-10-08 |
| SK280216B6 SK280216B6 (sk) | 1999-10-08 |
Family
ID=23807819
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK6583-90A SK280216B6 (sk) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Enatiomérne purínové deriváty, spôsob ich výroby, |
| SK2470-92A SK280000B6 (sk) | 1989-12-22 | 1992-08-10 | Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2470-92A SK280000B6 (sk) | 1989-12-22 | 1992-08-10 | Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0921121A1 (sk) |
| JP (2) | JPH11158160A (sk) |
| CN (1) | CN1028106C (sk) |
| AP (1) | AP196A (sk) |
| AT (1) | ATE181917T1 (sk) |
| AU (1) | AU633672B2 (sk) |
| CA (1) | CA2033044C (sk) |
| CY (1) | CY2145B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ283481B6 (sk) |
| DE (2) | DE19975058I1 (sk) |
| DK (1) | DK0434450T3 (sk) |
| ES (1) | ES2133138T3 (sk) |
| FI (2) | FI106461B (sk) |
| GR (1) | GR3031100T3 (sk) |
| HK (1) | HK1009600A1 (sk) |
| HU (3) | HU219454B (sk) |
| IE (3) | IE990826A1 (sk) |
| IL (1) | IL96748A (sk) |
| LU (1) | LU90426I2 (sk) |
| MX (1) | MX9203215A (sk) |
| MY (1) | MY104575A (sk) |
| NL (1) | NL990028I2 (sk) |
| NZ (1) | NZ236593A (sk) |
| PL (1) | PL167097B1 (sk) |
| PT (1) | PT96321B (sk) |
| RU (2) | RU2068849C1 (sk) |
| SG (1) | SG49685A1 (sk) |
| SK (2) | SK280216B6 (sk) |
| TW (2) | TW473466B (sk) |
| ZA (1) | ZA9010365B (sk) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
| CA2001401A1 (en) * | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
| GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
| GB9204015D0 (en) * | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| WO1994028908A2 (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-22 | Wake Forest University | (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| JP4259611B2 (ja) | 1994-08-29 | 2009-04-30 | ウェイク フォレスト ユニバーシティ | ウィルス感染を治療するための脂質アナログ |
| US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| NZ333099A (en) * | 1996-06-25 | 2000-06-23 | Glaxo Group Ltd | synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV |
| KR20000022225A (ko) | 1996-06-25 | 2000-04-25 | 그레이엄 브레레톤;레슬리 에드워즈 | Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘 및(또는)1592u89를 포함하는 배합물 |
| SK284810B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2005-12-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu |
| GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
| GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| WO1999021861A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
| WO1999024431A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
| SK284416B6 (sk) * | 1997-11-27 | 2005-03-04 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| GB9821058D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
| DK1124805T3 (da) * | 1998-10-30 | 2003-09-15 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyclopent-2-enylmethanoler |
| DE59905679D1 (de) | 1998-10-30 | 2003-06-26 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen |
| GB9903091D0 (en) * | 1999-02-12 | 1999-03-31 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic nucleoside compound |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| WO2001042255A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Glaxo Group Limited | (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL |
| PE20010915A1 (es) * | 1999-12-10 | 2001-09-29 | Glaxo Group Ltd | Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales |
| DE10042655A1 (de) | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
| US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
| PL207187B1 (pl) | 2001-06-29 | 2010-11-30 | Acad Of Science Czech Republic | Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| US7550261B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Method of screening for drug hypersensitivity reaction |
| WO2003018745A2 (en) * | 2001-08-21 | 2003-03-06 | Glaxo Group Limited | Method of screening for drug hypersensitivity reaction |
| IL160080A0 (en) | 2001-08-31 | 2004-06-20 | Thomson Licensing Sa | Sequence counter for an audio visual stream |
| US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| ES2254941T3 (es) * | 2002-06-27 | 2006-06-16 | Medivir Ab | Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina. |
| AU2004247305B2 (en) | 2003-06-16 | 2010-02-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| EP1857458A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-21 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP1905772A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| KR101396686B1 (ko) * | 2006-09-28 | 2014-05-16 | 에스티브 퀴미카 에스.에이. | 아바카비어 조제 방법 |
| EP1939196A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2159224B1 (en) | 2007-06-18 | 2012-08-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| SG196805A1 (en) * | 2008-09-09 | 2014-02-13 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates |
| DK2800750T3 (en) * | 2012-01-03 | 2017-02-27 | Cellceutix Corp | Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions |
| JP6391561B2 (ja) | 2013-02-27 | 2018-09-19 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
| EP3052499B1 (en) | 2013-10-03 | 2017-11-15 | Lupin Limited | Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation |
| CN104558035B (zh) * | 2013-10-22 | 2017-12-19 | 连云港恒运药业有限公司 | 一种替诺福韦前药的纯化方法 |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN109239253B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-07-09 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU1787160C (ru) * | 1986-12-24 | 1993-01-07 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получени иммуноглобулинового конъюгата |
| IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| JPH02164881A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-06-25 | Wellcome Found Ltd:The | 治療用ヌクレオシド化合物 |
| NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
| US4939252A (en) * | 1989-04-20 | 1990-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel intermediates for the preparation of Carbovir |
-
1990
- 1990-12-20 MY MYPI90002230A patent/MY104575A/en unknown
- 1990-12-21 EP EP99103525A patent/EP0921121A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 DK DK90314089T patent/DK0434450T3/da active
- 1990-12-21 EP EP90314089A patent/EP0434450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 IL IL9674890A patent/IL96748A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN91100671A patent/CN1028106C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ZA ZA9010365A patent/ZA9010365B/xx unknown
- 1990-12-21 HU HU407/90A patent/HU219454B/hu unknown
- 1990-12-21 IE IE19990826A patent/IE990826A1/en unknown
- 1990-12-21 CZ CS906583A patent/CZ283481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 ES ES90314089T patent/ES2133138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 FI FI906367A patent/FI106461B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-12-21 AT AT90314089T patent/ATE181917T1/de active
- 1990-12-21 PL PL90288403A patent/PL167097B1/pl unknown
- 1990-12-21 HU HU9902543A patent/HU220630B1/hu unknown
- 1990-12-21 CA CA002033044A patent/CA2033044C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RU SU904894161A patent/RU2068849C1/ru active
- 1990-12-21 AP APAP/P/1990/000234A patent/AP196A/en active
- 1990-12-21 NZ NZ236593A patent/NZ236593A/en unknown
- 1990-12-21 AU AU68419/90A patent/AU633672B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 IE IE19990825A patent/IE990825A1/en unknown
- 1990-12-21 DE DE1990633197 patent/DE19975058I1/de active Pending
- 1990-12-21 IE IE465290A patent/IE904652A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 SK SK6583-90A patent/SK280216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 PT PT96321A patent/PT96321B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP99103526A patent/EP0921114A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 DE DE69033197T patent/DE69033197T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 HU HU9902539A patent/HU220067B/hu unknown
- 1990-12-21 SG SG1996004082A patent/SG49685A1/en unknown
-
1991
- 1991-04-09 TW TW088111311A patent/TW473466B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 TW TW080102699A patent/TW371660B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU925011830A patent/RU2091386C1/ru active
- 1992-06-24 MX MX9203215A patent/MX9203215A/es active IP Right Grant
- 1992-08-10 SK SK2470-92A patent/SK280000B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-31 HK HK98110320A patent/HK1009600A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-28 JP JP10273408A patent/JPH11158160A/ja active Pending
-
1999
- 1999-05-06 JP JP11126185A patent/JPH11343292A/ja active Pending
- 1999-08-06 LU LU90426C patent/LU90426I2/fr unknown
- 1999-08-26 GR GR990402183T patent/GR3031100T3/el unknown
- 1999-09-14 NL NL990028C patent/NL990028I2/nl unknown
- 1999-12-09 CY CY9900044A patent/CY2145B1/xx unknown
-
2000
- 2000-05-16 FI FI20001175A patent/FI20001175A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK658390A3 (en) | Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use | |
| JP2963775B2 (ja) | 治療性ヌクレオシド化合物 | |
| CA2623522C (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
| FI93546B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi | |
| EP0361831B1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| EP0479822B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| KR100192994B1 (ko) | 치료용 뉴클레오시드 | |
| FI105813B (fi) | Enantiomeerisia välituotteita | |
| HU211577A9 (hu) | Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH013185A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20101221 |
|
| SPCE | Expiry of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: SULFAT (1S,4R)-CIS-4-2-AMINO-6-(CYKLOPROPYLAMINO)-9H-PURIN-9-YL|- -2-CYKLOPENTEN-1-METANOLU (ABAKAVIR SULFAT) Spc suppl protection certif: DO 9; 9-2002 Expiry date: 20151110 |