PL167097B1 - Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL

Info

Publication number
PL167097B1
PL167097B1 PL90288403A PL28840390A PL167097B1 PL 167097 B1 PL167097 B1 PL 167097B1 PL 90288403 A PL90288403 A PL 90288403A PL 28840390 A PL28840390 A PL 28840390A PL 167097 B1 PL167097 B1 PL 167097B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
hydroxymethyl
active ingredient
hiv
Prior art date
Application number
PL90288403A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288403A1 (en
Inventor
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/455,201 external-priority patent/US5034394A/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL288403A1 publication Critical patent/PL288403A1/xx
Publication of PL167097B1 publication Critical patent/PL167097B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych enancjome- rycznych analogów nukleozydów purynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyklopropyloaminowa lub N-cyklo- propylo-N-metyloaminowa, a A oznacza grupe 1 -hydroksymetylo-cyklopenten-2-ylowa-4 o konfiguracji (1S, 4R), a takze ich soli, w postaci enancjomeru zasadniczo wolnego od innego enancjomeru, znamienny tym, ze enancjomery- czny zwiazek o ogólnym wzorze 2, w który- m A ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe odszczepiajaca sie, korzystnie atom chlorowca, poddaje sie reakcji z cyklopropy- loamina lub N-cyklopropylo-N-metyloamina, po czym ewentualnie, przeprowadza sie pow- staly zwiazek o wzorze 1 w jego sól lub otrzy- mana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych o działaniu terapeutycznym, przeznaczonych zwłaszcza do leczenia pewnych infekcji wirusowych.
AIDS (nabyty zespół upośledzenia odporności) jest chorobą immunosupresywną i immunodestrukcyjną, która sprawia, że chory jest szczególnie narażony na śmiertelne w skutkach infekcje oportunistyczne. Cechą charakterystyczną AIDS jest to, że wiąże się on z pogłębiającym się upośledzeniem komórek T, zwłaszcza wspomagających i indukujących limfocytów T z powierzchniowym markerem OKT4.
Ludzki wirus niedoboru immunologicznego (HIV) wyizolowano w sposób powtarzalny u pacjentów chorych na AIDS lub z objawami często poprzedzającymi AIDS. HIVjest cytopatogenny i uważa się, że preferencyjnie zaraża i niszczy komórki T z markerem OKT4, przy czym jest on obecnie ogólnie uznany za czynnik etiologiczny AIDS.
Od chwili stwierdzenia, że HIV jest czynnikiem etiologicznym AIDS zaproponowano wiele środków chemioterapeutycznych przeciw HIV, które mogłyby być skutecznie stosowane w leczeniu cierpiących na AIDS. Przykładowo w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4724232 opisano 3'-azydo-3'-dezoksytymidynę (związaną zidovudine), jej farmakologicznie dopuszczalne pochodne i ich zastosowanie w leczeniu infekcji ludzkimi retrowirusami, w tym AIDS i pokrewnych stanów klinicznych. Vince i inni w Antiviral Research, 9(1/2), 120(1988) opisali pewne analogi karbocyklicznych nukleozydów i ich zastosowanie przeciw HIV. Na Second International Conference on Antiviral Research w Williamsburgu, 10 -14 kwietnia 1988 r., ujawniono (±)-(cis-4hydroksymetrylocyklopenten-2-ylo)guaninę (NSC-614846), znaną również jako carbovir.
Innym głównym patogenem o światowym znaczeniu jest wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Występuje on najczęściej w krajach azjatyckich i afrykańskich. Wirus ten kojarzy się etiologicznie z pierwotnym rakiem wątrobowo-komórkowym. Ocenia się, że w Stanach Zjednoczonych Ameryki żyje 50(0000 ^1 00(0000 nosicieli tego wirusa. Przewlekłe czynne zapalenie wątroby rozwija się u ponad 25% nosicieli i często prowadzi do marskości wątroby. Według aktualnych ocen 5000 ludzi w Stanach Zjednoczonych Ameryki umiera w ciągu roku na wywołaną HBV marskość wątroby, a prawdopodobnie 1000 umiera na związanego z HBVraka. Mimo dostępności uniwersalnej szczepionki przeciw HBV istnieje stałe zapotrzebowanie na skuteczne leki przeciw temu wirusowi. Co najmniej 220 milionów ludzi na całym świecie nie skorzysta ze szczepionki, i zatem ryzyko zapadnięcia na wywołaną HBV chorobę wątroby będzie nadal duże. Populacja nosicieli stanowi źródło zakażenia dla podatnych na zakażenie osób, zwłaszcza w obszarach endemicznych i w grupach podwyższonego ryzyka, takich jak narkomani wstrzykujący
167 097 sobie narkotyki dożylnie i homoseksualiści. Tak więc istnieje ogromne zapotrzebowanie na skuteczne środki przeciwwirusowe, leczące przewlekłe infekcje i zwalniające postęp raka wątrobowokomórkowego.
Kliniczne objawy infekcji wirusem HBV obejmują ból głowy, gorączkę, złe samopoczucie, mdłości, wymioty, jadłowstręt i bóle brzucha. Replikację wirusa kontroluje zwykle reakcja immunologiczna, przy czym okres ozdrowienia u ludzi trwa dwa tygodnie lub miesiące, jakkolwiek infekcja może być ostrzejsza i prowadzić do uporczywej, przewlekłej choroby wątroby, jak to wspomniano powyżej.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 349242 ujawniono pewne 6-podstawione karbocykliczne nukleozydy purynowe i ich zastosowanie w terapii medycznej, zwłaszcza w leczeniu infekcji HIV i HBV. Wśród tych nukleozydów znajdują się ( + )-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopenten-2 i ( + )-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6-cyklopropylometyloamino-9H-purynylo-9)cyklopenten-2, każdy z nich w postaci mieszaniny racemicznej lub odpowiednich enancjomerów.
Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że enancjomery (1S, 4R) tych dwóch związków mają szczególnie korzystne działanie przeciwwirusowe, zwłaszcza przeciw infekcjom HIV i HBV, przy niskiej toksyczności.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się enancjomeryczne związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę cyklopropyloaminową lub N-cyklopropylo-N-metyloaminową, a A oznacza grupę 1-hydroksymetylo-cyklopenten-2-ylową-4 o konfiguracji (1S, 4R), a także ich sole, w postaci enancjomeru zasadniczo wolnego od innego enancjomeru (np. zawierającego mniej niż 10%o wagowych, a korzystnie mniej niż 5% wagowych tego innego enancjomeru).
Enancjomerycznymi związkami o wzorze 1, zasadniczo wolnymi od innego enancjomeru, są więc 1) (1S, 4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopenten-2 i 2) (1S, 4R)-cis-1-hydroksy-metylo-4-[2-amino-6-(N-cyklopropylo-N-metyloamino)-9Hpurynylo-9]cyklopenten-2 (dane fizykochemiczne tych związków podano w przykładach).
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że enancjomeryczny związek o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, poddaje się reakcji z cyklopropyloaminą lub N-cyklopropylo-N-metyloaminą, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól lub też związek o wzorze 1 wyodrębniony w postaci soli przeprowadza się w związek macierzysty.
Sposób według wynalazku realizuje się działając na związek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się (np. atom chlorowca, taki jak atom chloru), odpowiednią aminą, to jest cyklopropyloaminą lub N-cyklopropylo-N-metyloaminą, korzystnie w nadmiarze, dla wprowadzenia grupy aminowej R, korzystnie w temperaturze wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin (zwanej dalej temperaturą refluksowania) lub w temperaturze powyżej 50°C, korzystnie w obecności rozpuszczalnika organicznego, np. w metanolu lub etanolu.
Do farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli enancjomerycznych związków o wzorze 1 z kwasami należą sole jedno- i dwuzasadowe odpowiednich kwasów, np. organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, izetionowy, laktobionowy i bursztynowy, organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy, a także kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy i fosforowy, względnie kwasów amidosulfonowych. Szczególnie korzystne są sole kwasu solnego, tzn. jedno- i dwuchlorowodorki.
Związki o wzorze 2 stosowane jako związki wyjściowe można wytworzyć np. poddając odpowiedni enancjomeryczny związek o ogólnym wzorze 3, w którym A i Z mają wyżej podane znaczenie, R2 oznacza atom wodoru lub formyl, a R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, np. grupę acylową, taką jak C-i-e-alkanoil, względnie jego pochodną, reakcji ze środkiem powodującym powstanie pierścienia imidazolowego, a potem usuwając grupę R3 zabezpieczającą grupę aminową. Proces ten można np. realizować poddając związek o wzorze 3 reakcji z kwasem mrówkowym lub jego reaktywną pochodną (np. ortomrówczanem trójetylu lub octanem dwuetoksymetylowym), ewentualnie z użyciem współrozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloacetamid lub dwumetyloformamid, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 75-90°C. Reakcję tę korzystnie realizuje się dodając nieco więcej niż 1 równoważnik mocnego bezwodnego kwasu, np.
167 097
1,1 równoważnika kwasu etanosulfonowego, nal równoważnik związku o wzorze 3, przy czym w tym przypadku stosuje się niższą temperaturę (np. 25°C).
Przeciwwirusowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu i profilaktyce infekcji retrowirusami i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dodatkowa zaleta tych związków polega na tym, że po ich podaniu są one zdolne do penetracji przez barierę krew-mózg, co zapewnia wysoki poziom związków lub ich czynnych metabolitów w ośrodkowym układzie nerwowym, w którym objawy infekcji HIV są szczególnie upośledzone. Związek 1) jest szczególnie korzystny ze względu na wyjątkową siłę działania przeciw infekcjom HIV i HBV. Stwierdzono także, że ten związek ma znacznie niższą toksyczność wobec komórek szpikowych niż zidovudine.
W celach terapeutycznych ssakom, w tym ludziom, podaje się terapeutycznie skuteczną ilość takiego związku. Przykładami infekcji nadających się do leczenia omawianymi związkami są infekcje wywołane przez takie retrowirusy jak HIV, w tym HIV-1, HIV-2 i ludzki wirus T-limfocytotropowy (HLTV), np. HLTV-I i HLTV-II. Przeciwwirusowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu AIDS i zbliżonych stanów klinicznych, takich jak zespół związany z AIDS (ARC), przetrwałe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), związane z AIDS schorzenia neurologiczne, takie jak stwardnienia rozsiane i niedowład poprzeczny, a także stany związane z obecnością przeciwciał anty-HIV i nosicielstwem AIDS, np. u pacjentów bez objawów, i plamica małopłytkowa. Przeciwwirusowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być także użyteczne w leczeniu i profilaktyce łuszczycy.
Przeciwwirusowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, np. środkami skutecznie leczącymi infekcje wirusowe lub stany z nimi związane, takimi jak zidovudine, 2',3'-dwudezoksynukleozydy, np. 2',3'dwudezoksycytydyna, 2',3'-dwudezoksyadenozyna i 2',3'-dwudezoksyinozyna, nukleozydy acykliczne, np. acyclovir, interferony, takie jak α-interferon, inhibitory wydalania przez nerki, takie jak probenicid, inhibitory przenoszenia nukleozydów, takie jak dipyridamole, dilazep. mio-, lido- lub soluflazine albo hexobendine, immunomodulatory, takie jak interleukina II i czynniki stymulujące kolonie makrofagów granulocytowych, rozpuszczalne CD4 lub ich pochodne wytworzone metodami inżynierii genetycznej oraz kwas fosfonomrówkowy. Środki te można podawać jednocześnie ze związkami o wzorze 1, w oddzielnych lub wspólnych preparatach, względnie w różnym czasie, np. kolejno.
Przeciwwirusowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w celach terapeutycznych dowolną odpowiednią drogą, w tym doustnie, doodbytniczo, donosowo, miejscowo (w tym dopoliczkowo i podjęzykowo), dopochwowo i pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub śródskórnie). Korzystna droga podawania zależy od stanu i wieku pacjenta, charakteru infekcji i wybranej substancji czynnej.
Na ogół odpowiednia dawka przy leczeniu wyżej wymienionych chorób (np. AIDS) wynosi 3,0 - 120 mg/kg wagi ciała pacjenta (np. człowieka) dziennie, korzystnie 6-90 mg/kg, a najkorzystniej 15-60 mg/kg. Dawkę tę podaje się korzystnie w dwu, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub większej liczbie dawek podzielonych, w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu całego dnia. Te dawki podzielone można podawać w formie postaci dawkowanych, np. zawierających po 10- 1500 mg, korzystnie 20- 1000 mg, a najkorzystniej 50-700 mg substancji czynnej.
Idealny sposób podawania polega na podawaniu substancji czynnej tak, aby osiągnąć jej najwyższe stężenie w osoczu, wynoszące około 1-75 μΜ, korzystnie około 2-50 μΜ, a najkorzystniej 3-30 μΜ. Można to uzyskać np. przez dożylne wstrzyknięcie 0,1-5% roztworu substancji czynnej, ewentualnie w solance, względnie doustne podanie bolusa zawierającego około 1 100 mg/kg substancji czynnej. Pożądany poziom leku we krwi można utrzymywać stosując ciągły wlew z szybkością około 0,01-5,0 mg/kg/godzinę lub okresowy wlew zawierający około 0,415 mg/kg substancji czynnej.
Możliwe jest podawanie samego związku o wzorze 1, lecz na ogół korzystne jest nadanie mu postaci preparatu farmaceutycznego. Preparat taki zawiera co najmniej jedną substancję czynną (związek o wzorze 1) i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Preparatom nadaje się postać odpowiednią dla podawania doustnie, doodbytniczo, donosowo, miejscowo (w tym dopoliczkowo i podjęzykowo), dopochwowo i pozajeli
167 097 towo (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub śródskórnie). Wygodne jest, by preparaty miały formę postaci dawkowanych, a wytwarza się je sposobami znanymi w farmacji. Polegają one na łączeniu substancji czynnej z nośnikiem, który stanowi jedna lub większa liczba substancji pomocniczych. Na ogół substancję czynną ujednorodnia się z nośnikami ciekłymi lub drobnoziarnistymi nośnikami lub nośnikami obu tych typów, a następnie w razie potrzeby kształtuje się produkt.
Preparaty do podawania doustnego mogą mieć formę odrębnych jednostek, takich jak kapsułki lub tabletki, z których każda zawiera z góry określoną ilość substancji czynnej, albo proszków lub granulatów, albo roztworów lub zawiesin w cieczy wodnej lub niewodnej, albo emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Substancja czynna może być także zawarta w bolusie, powidełku lub paście.
Tabletki można wytwarzać metodą prasowania lub formowania, ewentualnie z użyciem jednej lub większej liczby substancji pomocniczych. Tabletki prasowane można wytwarzać w odpowiedniej tabletkarce z substancji czynnej w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanej z lepiszczem (np. poliwinylopirolidonem, żelatyną, hydroksypropylometylocelulozą), środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, konserwantem, dezintegrantem (np. solą sodową glikolanu skrobi, usieciowanym poliwinylopirolidonem, usieciowaną solą sodową, karboksymetylocelulozy), środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergatorem.
Tabletki formowane można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu z mieszaniny sproszkowanego związku i zwilżającego go obojętnego ciekłego rozpuszczalnika. Tabletki można ewentualnie powlekać i nacinać, albo nadawać im zdolność powolnego lub kontrolowanego uwalniania substancji czynnej przez użycie np. hydroksypropylometylocelulozy w zmiennych proporcjach, zapewniających pożądany profil uwalniania. Tabletki można ewentualnie powlekać powłoczkami jelitowymi, tak by uwalniały lek w innym niż żołądek miejscu przewodu pokarmowego.
Do preparatów przystosowanych do podawania miejscowego przezjamę ustną należą tabletki podjęzykowe zawierające substancję czynną w podstawie smakowej, zwykle sacharozie albo gumie arabskiej lub żywicy tragakantowej, pastylki zawierające substancję czynną w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna lub gliceryna albo sacharoza lub żywica tragakantowa, a także płyny do ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Preparaty przeznaczone do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków o odpowiednim podłożu, takim jak np. masło kakaowe i salicylany.
Preparaty do podawania dopochwowego mogą mieć postać pessariów, tamponów, kremów, żelów, past, pianek lub preparatów w spray'u, zawierających oprócz substancji czynnej znane, stosowane w tych celach nośniki.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne, izotoniczne jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczalne nadające preparatom izotoniczność z krwią pacjenta, a także wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i zagęszczacze. Preparaty mogą być umieszczane w pojemnikach z dawką jednorazową lub wielokrotną, np. w szczelnie zamkniętych ampułkach i fiolkach, i można je przechowywać w stanie zliofilizowanym, a bezpośrednio przed podaniem dodawać jedynie do nich jałowy ciekły nośnik, np. wodę do iniekcji. Roztwory i zawiesiny do iniekcji można sporządzać z proszków, granulatów i tabletek wyżej opisanych rodzajów.
Korzystne postacie dawkowane zawierają dawkę lub poddawkę dzienną substancji czynnej lub odpowiedni ich ułamek.
Należy rozumieć, że oprócz konkretnych substancji wspomnianych powyżej preparaty mogą zawierać inne substancje zwykle używane w preparatach farmaceutycznych, np. preparaty doustne mogą zawierać dodatkowo środki słodzące, zagęszczacze i środki smakowe.
Działanie przeciwwirusowe związków wytworzonych sposobem według wynalazku wykazano w poniższych próbach.
a) Aktywność przeciw HIV
W próbie aktywności przeciw HIV w komórkach MT4, przeprowadzonej zgodnie z metodą
D. R. Averetta, J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276, użyto (1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2amino-6-cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopenten-2 i stwierdzono, że wartość IC50 wynosi 4,0 ± 1,4gM (wartość średnia z 10 prób).
167 097
b) Aktywność przeciw HBV
Linia komórek HepG2, 2.2.15, wytwarzających ludzki HBV, opisana i scharakteryzowana przez Sellea i innych, PNAS 84, 1005, 1987 i J. Virol. 62, 2836, 1988 ma wiele wspólnych cech charakterystycznych z hepatocytem chronicznie zakażonym HBV. Jest ona zakażona, gdyż wykazano, że ma zdolność wywoływania chorób u szympansów.
W celu określenia aktywności przeciwwirusowej badanego związku, jednowarstwowe hodowle traktowano związkiem (50 - 200μΜ) przez 10 dni. Supernatanty zawierające pozakomórkowy wirusowy DNA (cząstki Dane'a) zebrano po 3, 6 i 10 dniach, potraktowano je proteinazą K (1 mg/ml) i dodecylosiarczanem sodowym (1%), po czym inkubowano w 50°C przez 1 godzinę. DN A wyekstrahowano jednakowymi objętościami fenolu i następnie chloroformu, a potem wytrącono octanem amonowym i propanolem. Osad DNA rozpuszczono i umieszczono na nitrocelulozie, stosując metodę Schleidera i Schuella (SandS. 10 OpticalAV1, Keene, NH 03431, Publication No. 700, 1987) i potraktowano zgodnie z metodą opisaną przez Southerna, J. Mol. Biol, 98, 1975. Komórki zebrano, a wewnątrzkomórkowy DNA otrzymano po lizie komórek za pomocą izotiocyjanianu guanidyny potraktowano w taki sam sposób jak pozakomórkowy DNA. Po wytrąceniu octanem amonowym w propanolu, osad pozakomórkowy DNA rozpuszczono, poddano cięciu za pomocą endonukleazy restrykcyjnej Hind III, naniesiono na żelu agarowym i następnie potraktowano zgodnie z metodą Southerna dla określenia ilości replikujących się postaci pośrednich. Aktywność przeciwwirusową leku określono przez pomiar co najmniej 100-krotnej redukcji ilości cząstek Dane'a wypartych do pożywki hodowlanej i podobnego spadku ilości wewnątrzkomórkowych replikujących się postaci pośrednich.
W powyższej próbie użyto (1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-[2-amino-6-(N-cyklopropylo-Nmetyloamino)-9H-purynylo-9]cyklopenten-2 i stwierdzono, że w stężeniu 100 μΜ wykazuje on silną aktywność przeciw HBV.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I - III dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia. Ilość stosowanych enzymów podano w jednostkach międzynarodowych.
Przykład I. Wytwarzanie dwubenzoilo-D-winianu (1S,4R)-1-hydroksymetylo-4-aminocyklopentenu-2.
14,88 g (0,073 mola) octanu (±)-cis-(4-acetamidocyklopenten-2-ylo)metylu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 268 672) i 46,19 g (0,146 mola) ośmiowodzianu wodorotlenku barowego w 300 ml wody refluksowano w atmosferze azotu przez 18 godzin. Powstały roztwór zobojętniono dwutlenkiem węgla. Osad przemyto wodą i następnie etanolem. Przesącz i ciecze z przemywania połączono i odparowano i otrzymany syrop [octan(+)-1-hydroksymetylo-4-aminocyklopentenu2] przeprowadzono w wolną zasadę, mieszając z nadmiarem żywicy Amberlite IRA-400 (OH) w wodzie. Żywicę odsączono i przemyto wodą. Przesącz i ciecz z przemywania połączono i odparowano, a uzyskany jasnożółty syrop wysuszono przez odparowanie, porcji etanolu. Próbkę aminy w ilości 2,26 g (20,0mmoli) i 3,62 g (10,0 mmoli) 99% kwasie dwubenzoilo-D-winowego (Aldrich) rozpuszczono w 35 ml gorącego absolutnego etanolu. Do roztworu dodano około 150 ml wrzącego acetonitrylu do osiągnięcia temperatury mętnienia i roztwór pozostawiono dla powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Powstałe białe igły poddano trzykrotnie rekrystalizacji z takiej samej mieszaniny rozpuszczalników i otrzymano 1,07 g (37%) związku tytułowego w postaci białych płytek o 1.1. 160- 162°C. [ff]o20= +66,9°, [α]43620 = + 165°, [α^ = +325° (c = 0,28, metanol). Analiza rentgenowska kryształów tej soli wykazała, że absolutna konfiguracja kationu jest ustalona przez znaną konfigurację dwuanionu kwasu D-dwubenzoilowinowego. Sól ta tworzy kryształy w grupie przestrzennej C2 z jednym kationem C 6H12NO i połową dwuanionu C isH 14O8 jako jednostką asymetryczną.
Analiza elementarna dla C6H11NO · 0,5 C-ibH-mOb
Obliczono: C 61,63 H6,21 N4,79
Stwierdzono: C 61,56 H6,24 N4,74
Przykład II. Wytwarzanie ( +)-(1R,4S)-cis-N-{4-chloro-5-formamido-[6-(4-hydroksymetylocyklopenten-2-ylo-1 )amino]pirymidynylo-2 }acetamidu.
167 097
Ί
2,76 g (9,02 mmola) dwubenzoilo-D-winianu (1S,4R)-1-hydroksymetylo-4-aminocyklopentenu-2, wytworzonego jak opisano w przykładzie I, rozpuszczono w 20 ml wody i roztwór wprowadzono do kolumny zawierającej 65 ml żywicy anionitowej Amberlite IA-400 (postać OH ). Kolumnę przemyto wodą. Frakcje podstawowe połączono i odparowano a uzyskany olej wysuszono przez odparowanie absolutnego etanolu i następnie pod ciśnieniem 66,7 Pa. Otrzymano 1,2 g (1S, 4R)-1-hydroksymetylo-4-aminocyklopentenu-2 w postaci jasnożółtego oleju (szybko ciemniejącego na powietrzu), który natychmiast użyto. Olej ten rozpuszczono w 5 ml etanolu i roztwór dodano do roztworu 2,07 g (8,31 mmola) N-(4,6-dwuchloro-5-formamidopirymidynylo-2)acetamidu i 2,50 g (24,8 mmola) trójetyloaminy. Powstały ciemny roztwór ogrzewano na łaźni olejowej (75 - 80°C) w atmosferze azotu przez 50 minut. Roztwór odparowano, a uzyskany syrop wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym. Stosując jako eluent 3-5% metanol/chloroform otrzymano 1,59 g (54%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej stałej pianki. Widmo 1H-NMR było identyczne z widmem próbki poddanej krystalizacji. Po krystalizacji takiej próbki z etanolu otrzymano białe granulki o 1.1. 194- 195°C.
Widmo 1H-NMR: (DMSO-de)<510,23 (br, 1,0, NHAc), 9,3 (br, 1,0, NHCHO), 8,15 i 7,90 (oba s, ogólnie 1,0, HC = O z dwóch konformerów, koalescencja pików w 60°C), 7,42 i 7,22 (oba d, J = 8,3, ogólnie 1,0, CH-NH z dwóch konformerów, koalescencja pików w 60°C), 5,9 i 5,7 (oba m, 2,0, CH = CH), 5,05 (m, 1, CH-N), 4,73 (m, 1, OH), 3,39 (m, 2, CJH 2OH), 2,72 (m, 1, CH), 2,40 (m, 1, 1/2 CH2), 1,36 (m, 1, 1/2 CH2. [α]ο20= +2,7°, [α]57820= +3,6°, [α^ο = + 2,9°, [α]43620= +2,5°, [α]3652°= + 41,2° (c = 0,238, metanol).
Przykład III. Wytwarzanie (-)-(1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-ammo-6-chloro-9Hpurynylo-9)cyklopentenu-2.
1,15 g (3,53 mmola) związku tytułowego z przykładu II w 45 ml octanu dwuetoksymetylu refluksowano w atmosferze azotu przez 3,5 godziny. Powstały jasnożółty roztwór zatężono (66,7 Pa) i uzyskany żółty syrop mieszano w 50 ml 1n HCl przez 1 godzinę. Roztwór zobojętniono za pomocą NaHCO3 i odparowano do sucha. Stanowiące pozostałość substancje stałe poddano ekstrakcji metanolem i substancję rozpuszczalną w metanolu wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym. Stosując jako eluent 10%o metanol/octan etylu otrzymano 730 mg (78%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej stałej pianki.
Widmo 1H-NMR(DMSO-de) δ 1,63i 2,61 (m, 2, CH2),2,87(m, 1, 1'-H),3,44(d,2,CH2OH), 5,44 (m, 1, CH-N), 5,89 (m, 1, =CH), 6,14 (m, 1, =CH), 6,82 (brs, 1, NH2), 8,02 (m, 1, 8-H), (CH2OH niewidoczne - pod pikiem H2O). [«Id20 = -114,9° (c = 0,26, metanol).
Przykład IV. Wytwarzanie (-)-(1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6-cyklopropyloamino-9N-pu(ynylo-9)cyklopentenu-2.
560 mg (2,11 mmola) związku tytułowego z przykładu III w 12 ml metanolu ogrzewano z 2,4 ml cyklopropyloaminy w bombie Parra w 78°C przez 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5-7% metanol/octan etylu. Otrzymano 367 mg (59%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej stałej pianki.
Widmo 1H-NMR (DSMO-d6 δ 7,61 (s, 1H,H-8 puryny), 6,10 (m, 1H, CH = ), 5,84 (m, 1H, CH = ,, 5,7 (br s, 2H, NH2), 5,40 (m, 1H, CHN), 4,70 (br t, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CHi-OH), 3,24 (br s, 4H, CH3, NCH cyklopropyl), 2,85 (m, 1H, CH), 2,66-2,57 i 1,61 -1,51 (m, 2,m cyklopentenyl CH2), 0,90-0,65 (m, 4H, 2CH2 cyklopropylu). [ff]D20 = -59,0° (c = 0,28, metanol).
Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku (-)-(1S, 4R)-cis-1-hyDroksymetylo-4-(2-amino-6cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopentenu-2.
1,90g (około 6,3 mmola według iH-NMR) (-)-(1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopentenu-2 rozpuszczono w 7,0 ml 1nHCl. Roztwór odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w 15 ml etanolu. Octan etylu dodano powoli, Do uzyskania całkowitej objętości 80 ml. Powstały surowy proszek odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,07 g (97%) związku tytułowego, który topiąc się zmniejsza swą objętość w 125- 130°C i rozkłada się powyżej 138°C. [«W* =-27,1°, [σ]43β” = -52,3° (c = 0,199, metanol).
Analiza elementarna dla CllHl)N)O · HCl · 0,8 H 2O
Obliczono: C49,87, H6,16, N 24,92, 0 10,51
Stwierdzono: C49,91, H6J6, N24,96, C, 10,52.
167 097
Przykład VI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku (-)-(1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2amino-6-cyklopropyloamino-9H-purynylo-9)cyklopentenu-2.
857 mg (3,00 mmole) (-)-(1S,4R)-cis-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-<S-cyklopropyloamino9H-purynylo-9)-cyklopentenu-2 rozpuszczono w mieszaninie etanolu i octanu etylu i do roztworu dodano 12 ml 1n eterowego roztworu HCl. Miałki biały osad przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 642 mg (75%) związku tytułowego o 1.1. 176- 180°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C14H ieN eO · 2HCl
Obliczono: C46,81, H5,61, N23,39, Cl 19,74
Stwierdzono: C 46,82, H5,64 , N 23,33, Cl 19,67.
Przykład VII. Wytwarzanie (1S, 4R)-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6-cyklopropylometyloamino-9H-purynylo-9)cyklopentenu-2.
Poddano reakcji 274 mg (1,00 mmoli) (1S, 4R)-1-hydroksymetylo-4-(2-amino-6-chloro-9Hpurynylo-9)cyklopentenu-2,0,71 g (10 mmoli) N-cyklopropylo-N-metyloaminy i 6 ml absolutnego etanolu. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10% metanol/chloroform i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnej szklistej substancji. Po odparowaniu roztworu etanolowego tej substancji i wysuszeniu nad P2O5 (66,7 Pa) otrzymano 293 mg (98%) związku tytułowego w postaci białej stałej pianki.
Widmo 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,61 (s, 1H, H-8puryny), 6,10(m, 1H,CH = ), 5,84(m, 1H, CH = ), 5,7 (br s, 2H, NH2), 5,40 (m, 1H, CHN), 4,70 (br t, 1H, OH), 3,43 (m, 2H, CHźOH), 3,24 (br s, 4H, CH 3, NCH cyklopropyl), 2,85 (m, 1H, CH), 2,66-2,57 i 1,61- 1,51 (m, 2, cyklopentenyl CH2), 0,90-0,65 (m, 4H, 2CH2 cyklopropylu). [α]5β920 = -48,0°.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę cyklopropyloaminową lub N-cyklopropylo-Nmetyloaminową, a A oznacza grupę 1-hydroksymetylo-cyklopenten-2-ylową-4 o konfiguracji (1S,4R), a także ich soli, w postaci enancjomeru zasadniczo wolnego od innego enancjomeru, znamienny tym, że enancjomeryczny związek o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, poddaje się reakcji z cyklopropyloaminą lub N-cyklopropylo-N-metyloaminą, po czym ewentualnie, przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1.
PL90288403A 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL PL167097B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/455,201 US5034394A (en) 1988-06-27 1989-12-22 Therapeutic nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288403A1 PL288403A1 (en) 1992-06-26
PL167097B1 true PL167097B1 (pl) 1995-07-31

Family

ID=23807819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90288403A PL167097B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (3) EP0921114A1 (pl)
JP (2) JPH11158160A (pl)
CN (1) CN1028106C (pl)
AP (1) AP196A (pl)
AT (1) ATE181917T1 (pl)
AU (1) AU633672B2 (pl)
CA (1) CA2033044C (pl)
CY (1) CY2145B1 (pl)
CZ (1) CZ283481B6 (pl)
DE (2) DE19975058I1 (pl)
DK (1) DK0434450T3 (pl)
ES (1) ES2133138T3 (pl)
FI (1) FI106461B (pl)
GR (1) GR3031100T3 (pl)
HU (3) HU219454B (pl)
IE (3) IE990826A1 (pl)
IL (1) IL96748A (pl)
LU (1) LU90426I2 (pl)
MX (1) MX9203215A (pl)
MY (1) MY104575A (pl)
NL (1) NL990028I2 (pl)
NZ (1) NZ236593A (pl)
PL (1) PL167097B1 (pl)
PT (1) PT96321B (pl)
RU (2) RU2068849C1 (pl)
SG (1) SG49685A1 (pl)
SK (2) SK658390A3 (pl)
TW (2) TW371660B (pl)
ZA (1) ZA9010365B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT397801B (de) * 1988-01-20 1994-07-25 Univ Minnesota Didesoxydehydrocarbocyclische nucleoside und deren verwendung
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
GB9108376D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Cyclopentenes
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2164717C (en) * 1993-06-10 2009-10-20 Louis S. Kucera Method of combatting hepatitis b virus infection
GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
AU3216695A (en) 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
PL330747A1 (en) 1996-06-25 1999-05-24 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
ES2189964T3 (es) 1996-06-25 2003-07-16 Glaxo Group Ltd Combinaciones que comprenden vx478, zidovudina, y 1592u89 para uso en el tratamiento de infecciones por vih.
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
AU769660B2 (en) * 1997-05-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
WO1999021861A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Glaxo Group Limited Process for preparing a chiral nucleoside analogue
WO1999024431A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Glaxo Group Limited Process for preparing a chiral nucleoside analogue
CZ299083B6 (cs) * 1997-11-27 2008-04-16 Lonza Ag Zpusob výroby aminoalkoholu
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
GB9802472D0 (en) * 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
HK1042474B (zh) 1998-10-30 2003-11-21 Lonza Ag 制备4-[(2'，5'-二胺基-6'-卤代咪啶-4'-)胺]-环戊-2-烯-甲醇的方法
CZ300155B6 (cs) * 1998-10-30 2009-02-25 Lonza Ag Zpusob výroby 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyklopent-2-enylmethanolu
GB9903091D0 (en) 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
PE20010915A1 (es) * 1999-12-10 2001-09-29 Glaxo Group Ltd Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales
US20030045508A1 (en) * 1999-12-10 2003-03-06 Daluge Susan Mary (1r,cis)-4-(4-amino-7h-pyrrolo'2,3-i(d) pyrimidine-7-yl)-2-cyclopentene-1-methanol derivatives as antiviral
DE10042655A1 (de) 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
BRPI0210746B8 (pt) 2001-06-29 2021-05-25 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
AU2002323034A1 (en) * 2001-08-21 2003-03-10 Glaxo Group Limited Method of screening for drug hypersensitivity reaction
US7550261B2 (en) 2001-08-21 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Method of screening for drug hypersensitivity reaction
KR100871648B1 (ko) 2001-08-31 2008-12-03 톰슨 라이센싱 조건부 액세스 시스템을 구현하는 방법, 컨텐트를 전송하는 방법 및 그 장치 및 컨텐트를 수신하고 처리하는 방법 및 그 장치
US6780635B2 (en) 2001-12-27 2004-08-24 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives
CA2481890A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Medivir Ab Synergistic interaction of abacavir and alovudine
RU2233842C1 (ru) * 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
KR101102815B1 (ko) 2003-06-16 2012-01-05 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물
GB0320738D0 (en) 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
EP1857458A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-21 SOLMAG S.p.A. Process for the preparation of abacavir
KR101396686B1 (ko) * 2006-09-28 2014-05-16 에스티브 퀴미카 에스.에이. 아바카비어 조제 방법
EP1905772A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP1939196A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP2514750B1 (en) 2007-06-18 2013-11-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CN102149716A (zh) * 2008-09-09 2011-08-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体
SG11201404291TA (en) * 2012-01-03 2014-09-26 Cellceutix Corp Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions
WO2014133085A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 国立大学法人京都大学 がんの予防または治療用医薬組成物
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN104558035B (zh) * 2013-10-22 2017-12-19 连云港恒运药业有限公司 一种替诺福韦前药的纯化方法
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN109239253B (zh) * 2018-09-21 2021-07-09 江苏威奇达药业有限公司 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT86377B (pt) * 1986-12-24 1990-11-20 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de conjugados de imunoglobulinas com um difluoronucleosideo acilado
AT397801B (de) * 1988-01-20 1994-07-25 Univ Minnesota Didesoxydehydrocarbocyclische nucleoside und deren verwendung
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
JPH02164881A (ja) * 1988-10-24 1990-06-25 Wellcome Found Ltd:The 治療用ヌクレオシド化合物
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir

Also Published As

Publication number Publication date
PT96321A (pt) 1991-09-30
TW473466B (en) 2002-01-21
CA2033044C (en) 1999-07-13
IE990825A1 (en) 2000-12-13
CN1028106C (zh) 1995-04-05
FI906367A0 (fi) 1990-12-21
RU2068849C1 (ru) 1996-11-10
SK247092A3 (en) 1999-06-11
EP0434450A3 (en) 1992-07-08
IE990826A1 (en) 2000-12-13
AU6841990A (en) 1991-06-27
GR3031100T3 (en) 1999-12-31
AU633672B2 (en) 1993-02-04
RU2091386C1 (ru) 1997-09-27
EP0921121A1 (en) 1999-06-09
MY104575A (en) 1994-04-30
HK1009600A1 (en) 1999-06-04
NZ236593A (en) 1994-01-26
NL990028I2 (nl) 2000-02-01
DE69033197T2 (de) 1999-10-28
JPH11158160A (ja) 1999-06-15
LU90426I2 (fr) 1999-10-06
CY2145B1 (en) 2002-06-21
AP196A (en) 1992-06-30
HU9902543D0 (en) 1999-10-28
IL96748A (en) 1995-07-31
SK280000B6 (sk) 1999-06-11
CZ283481B6 (cs) 1998-04-15
ES2133138T3 (es) 1999-09-01
SG49685A1 (en) 1998-06-15
DE69033197D1 (de) 1999-08-12
HU220630B1 (hu) 2002-03-28
SK280216B6 (sk) 1999-10-08
HU9902539D0 (en) 1999-10-28
ATE181917T1 (de) 1999-07-15
CN1054981A (zh) 1991-10-02
CZ658390A3 (en) 1997-11-12
JPH11343292A (ja) 1999-12-14
ZA9010365B (en) 1992-08-26
PL288403A1 (en) 1992-06-26
TW371660B (en) 1999-10-11
DE19975058I1 (de) 2007-01-25
IL96748A0 (en) 1991-09-16
MX9203215A (es) 1992-07-01
HU220067B (hu) 2001-10-28
NL990028I1 (nl) 1999-11-01
FI106461B (fi) 2001-02-15
HU219454B (hu) 2001-04-28
SK658390A3 (en) 1999-10-08
IE904652A1 (en) 1991-07-17
PT96321B (pt) 1998-06-30
HU9008407D0 (en) 1991-07-29
FI906367L (fi) 1991-06-23
AP9000234A0 (en) 1991-01-31
EP0434450B1 (en) 1999-07-07
DK0434450T3 (da) 2000-01-31
CA2033044A1 (en) 1991-06-23
EP0921114A1 (en) 1999-06-09
EP0434450A2 (en) 1991-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167097B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL
US5089500A (en) Therapeutic nucleosides
SG189723A1 (en) Chemokine receptor modulators
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
CN103827094B (zh) Hiv复制抑制剂
EP0809504B1 (en) Anti-viral triazacyclododecane
EP0361831A1 (en) Antiviral nucleoside combination
EP0366385B1 (en) Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
PT86982B (pt) Processo para a preparacao de nucleosidos
CN117677620A (zh) 恩替卡韦（etv）的抗病毒前药及其制剂
EP1846401B1 (en) New 4-aminoquinoline derivatives as antimalarials
US12404284B2 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis B virus
US6743795B1 (en) 3-nitropyridine derivaives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
US6762189B1 (en) 5-pyrimidinecarboxamide derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2024151855A1 (en) Bicyclic carbamoyl pyridone-based integrase strand transfer inhibitors
KR20010102081A (ko) 치료용 뉴클레오시드 화합물
US20230061859A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine hiv-1 reverse transcriptase inhibitor wb3, preparation method and application thereof
HU211577A9 (hu) Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik.
JPH02292286A (ja) 薬理学的活性の化合物
JPH10324677A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物