JPH11343292A - 治療性ヌクレオシド化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、６−置換プリン炭素環状ヌクレオ
シド化合物およびこれらの化合物を医薬療法に、特にＨ
ＩＶ感染およびＨＢＶ感染の処置に使用することに関す
る。本発明はまた、医薬組成物および本発明に係る化合
物の製造方法に関する。 【構成】 対応するエナンチオマーを実質的に含有して
いない、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、糖残基の代りに、不飽
和炭素環状環を含有するプリンヌクレオシド同族体、そ
れらの医薬的に許容される誘導体、およびこれらの化合
物を医薬療法で、特に或る種のウイルス感染の処置に使
用することに関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）は、
対象に致死的日和見感染をまねく、免疫抑制疾患もしく
は免疫破壊疾患である。特徴的に、ＡＩＤＳは、Ｔ−細
胞の、特にＯＫＴ⁴ 表面マーカーを有するヘルパー−
インデューサー サブセットの進行性喪失を伴なう。

【０００３】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＡＩ
ＤＳに被患している患者または、多くの場合に、ＡＩＤ
Ｓに進行する症候群を有する患者から、再現性をもって
単離されている。ＨＩＶは細胞変性であり、ＯＫＴ⁴
マーカーを有するＴ細胞に好んで感染し、この細胞を破
壊するものと見做される。現在、一般的に、ＨＩＶはＡ
ＩＤＳの病因体であると認識されている。

【０００４】ＨＩＶがＡＩＤＳの病因体であることが発
見されて以来、ＡＩＤＳ被患者の処置に有効であること
ができる抗ＨＩＶ化学療法剤に関して多数の提案がなさ
れている。すなわち、たとえば米国特許4,７２4,２３２
には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（この化
合物は、ジドバジン〔zidovudine〕という名前で認めら
れている）、その医薬的に許容される誘導体およびこれ
らの化合物を、ＡＩＤＳおよび付随臨床症状を包含する
ヒトレトロウイルス感染の処置に使用することが記載さ
れている。Vince 等は、或る種の炭素環状ヌクレオシド
同族体、およびこれらの化合物をＨＩＶに対して使用す
ることを開示している〔Antiviral Research、９、（1/
2)、１２０頁（１９８８）〕。Second International C
onference on Antiviral Research, Williamsburg,VA,
４月１０〜１４日、１９８８年において、カルボビル
（carbovir）としても知られている、（±）−９−（シ
ス−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニ
ル）グアニン（ＮＳＣ−６１４８４６）が発表された。

【０００５】世界的に、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は
もう一つの主要なウイルス病因体である。このウイルス
はアジア諸国で最も一般的であり、アフリカのサハラ付
近でも流行している。このウイルスは、病因学的に、原
発性肝細胞癌腫を伴なう。

【０００６】米国には、現在、推定して500,000 〜１０
０万人の感染キャリヤが存在する。慢性活性肝炎は、キ
ャリヤのうちの２５％以上で発症し、しばしば肝硬変に
まで進行する。米国では毎年、ＨＢＶ関連肝硬変によっ
て、5000人が死亡し、多分、1000人がＨＢＶ関連の肝癌
によって死亡している。

【０００７】普遍的なＨＢＶワクチンがあるとしても、
効果的な抗ＨＢＶ化合物に対する要求は継続するものと
考えられる。全世界で２２０億人であると推定される、
持続的感染キャリヤの中の多くの保有者は、ワクチンの
恩恵を受けておらず、ＨＢＶ誘発肝疾患に対する高い危
険性を持ちつづけている。このキャリヤ人口は、特に風
土病域または静脈注射薬物濫用者およびホモセクシャル
の者などの高危険群において、永続する病気発病性の高
い人々の感染原として作用することになる。従って、慢
性感染をコントロールするために、かつまた肝細胞癌腫
への進行を感じるために、効果的な抗ウイルス剤が極め
て求められている。

【０００８】ＨＢＶウイルス感染の臨床的症状は、頭痛
から、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、下痢および腹痛まで
の範囲にわたる。ウイルスの複製は、通常、ヒトにおい
て、数週間または数ケ月の回復期間で、免疫応答によっ
て制御されるが、感染がかなり重篤であると、上記した
ような慢性肝疾患が持続することになる。

【０００９】ヨーロッパ特許明細書；No. ３４９２４２
には、或る種の６−置換プリン炭素環状ヌクレオシド化
合物およびこれらの化合物を、特にＨＩＶおよびＨＢＶ
の感染の処置に関する医薬療法で使用することが記載さ
れている。これらのヌクレオシド化合物の中には、
（±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノールおよび（±）−シス−４−〔２
−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ
−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタ
ノールがあるが、これらの化合物は、それらの各エナン
チオマーのラセミ体混合物の形態である。

【００１０】本発明により、ここに、上記の２種の化合
物の各単離エナンチオマーおよびそれらの医薬誘導体が
有利な抗ウイルス活性、特にＨＩＶおよびＨＢＶの感染
に対して有利なウイルス活性を有し、かつまた低い細胞
毒性を組合せて有し、そして（あるいは）このような活
性を有する化合物を製造するための中間体として有用で
あることが見い出された。

【００１１】従って、本発明の特徴の一つに従い、一般
式

【化６】 （式中、Ｒはシクロプロピルアミノ基またはＮ−シクロ
プロピル−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、そしてＡは
（１Ｓ，４Ｒ）または（１Ｒ，４Ｓ）配置を有する２−
シクロペンテン−１−メタノール−４−イル基を表わ
す）で示されるエナンチオマー化合物およびそれらの誘
導体（たとえばエステル，塩およびエステルの塩）であ
って、対応するエナンチオマーを実質的に含有していな
い（たとえば、１０％ w/wより少ない程度まで、好まし
くは、５％ w/wより少ない程度にまで含有している）エ
ナンチオマーの形態である化合物およびそれらの誘導体
を提供することにある。

【００１２】式（Ｉ）で示される化合物は次の配置を有
する化合物よりなるものと見做される：

【化７】

【化８】

【００１３】上記各式中、Ｒは上記に定義されていると
おりである。

【００１４】従って、式（Ｉ）で示されるエナンチオマ
ー化合物、すなわち、対応するエナンチオマーを実質的
に含有していない化合物は下記の化合物よりなる： １）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノール ２）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノール ３）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル ４）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル

【００１５】以下の記載において、式（Ｉ）で示される
（１Ｓ，４Ｒ）エナンチオマー化合物と称する、負
（−）の光学旋光度を有する上記の化合物１）および化
合物３）は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染に対して特に強力
な活性を有し、これらの化合物およびそれらの医薬的に
許容される誘導体は本発明の好適態様を表わす。これら
の化合物はさらにまた、投与すると、血管−脳障壁を透
過し、高レベルの化合物またはその活性代謝体を、ＨＩ
Ｖ感染に特に弱い中枢神経系に提供することができると
いう利点を有する。

【００１６】上記化合物１）は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感
染に対して特に強力な活性を有することから、特に好ま
しい。この化合物はまた、前記で引用した３′−アジド
−３′−デオキシチミジン（ジドバジン）に比較して、
骨髄前駆細胞に対して、有意に低い毒性を有することも
見い出された。

【００１７】本発明によりまた、以下の記載において、
式（Ｉ）で示される（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー化合
物と称する、正（＋）の光学旋光度を有する、上記化合
物２）および化合物４）のホスフェート誘導体が、上記
で引用したもののようなウイルス感染に対して強力な活
性を有することが見い出された。従って、これらのホス
フェート誘導体はもう一つの本発明の好適態様を表わ
す。

【００１８】本明細書において、式（Ｉ）で示される
（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー化合物の「ホスフェート
誘導体」の用語は、ホスフェート基が式（Ｉ）の１−メ
タノール基に結合している誘導体を意味し、モノ−，ジ
−およびトリ−ホスフェートを包含する。

【００１９】式（Ｉ）で示される親の（１Ｒ，４Ｓ）エ
ナンチオマー化合物およびその非ホスフェート誘導体
は、上記ホスフェート誘導体の製造用の中間体として有
用である。

【００２０】上記の式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）
エナンチオマー化合物およびそれらの医薬的に許容され
る誘導体ならびに式（Ｉ）で示される（１Ｒ，４Ｓ）エ
ナンチオマー化合物のホスフェート誘導体を、以下の記
載において、本発明に係る抗ウイルス化合物と称する。

【００２１】本発明のさらに別の特徴は下記のものがあ
る： ａ）特にレトロウイルス感染またはＢ型肝炎ウイルス感
染の処置または予防用の医薬療法に使用するための本発
明に係る抗ウイルス化合物、 ｂ）対象、たとえばヒトなどの哺乳動物におけるレトロ
ウイルス感染およびＢ型肝炎感染の処置または予防方法
であって、対象に、治療有効量の本発明に係る抗ウイル
ス化合物を投与することよりなる方法、および ｃ）上記感染または症状のいずれもの処置または予防用
の医薬の製造において、本発明に係る抗ウイルス化合物
を使用すること。

【００２２】本発明に従い処置または予防することがで
きるレトロウイルス感染の例には、ヒトレトロウイルス
感染、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＨＩ
Ｖ−１、ＨＩＶ−２およびヒトＴ−細胞リンパ趨向性ウ
イルス（ＨＬＴＶ）、たとえばＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴ
ＬＶ−II感染が包含される。本発明に係る抗ウイルス化
合物は、ＡＩＤＳおよび関連臨床症状、たとえばＡＩＤ
Ｓ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節障害（Ｐ
ＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経系症状、たとえば多発性硬化
症または局所性不全対麻痺、ならびに、抗−ＨＩＶ抗体
陽性およびＨＩＶ−陽性症状、たとえば無症候の患者お
よび出血性紫斑病の処置に特に有用である。これらの化
合物はまた、乾せんの処置または予防に使用することも
できる。

【００２３】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物に関連して用いられている「医薬的に許
容される誘導体」の用語は、式（Ｉ）で示される（１
Ｓ，４Ｒ）エナンチオマー化合物の医薬的に許容される
塩，エステルまたはこのようなエステルの塩のいずれ
か、あるいは受容者に投与されると、このようなエナン
チオマー化合物または抗ウイルス的に活性な代謝物質あ
るいはその残基を提供する（直接に、または間接的に）
ことができる、いずれのその他の化合物も意味するもの
とする。

【００２４】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物の好ましいエステルは、エステル基の非
カルボニル部分が直鎖状または分枝鎖状アルキル（たと
えばｎ−プロピル，ｔ−ブチル，ｎ−ブチル）、アルコ
キシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル
（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たと
えばフェノキシメチル）、アリール（たとえば、ハロゲ
ン、Ｃ₁〜₄ アルキルまたはＣ₁〜₄ アルコキシまたは
アミノにより置換されていてもよいフェニル）から選ば
れるカルボン酸エステル；スルホネートエステル、たと
えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえば
メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（たとえばＬ−
バリルまたはＬ−イソロイシル）；およびモノ−，ジ−
またはトリ−ホスフェートエステルを包含する。

【００２５】式（Ｉ）で示される化合物のホスフェート
エステルは、たとえばＣ₁〜₂₀アルコールまたはその反
応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ₆〜₂₄）
アシルグリセロールによりさらにエステル化させること
ができ、たとえば、２，３−ビス−（ヘキサノイルオキ
シ）プロピル水素ホスフェートおよび２，３−ビス−
（ヘキサデカニルオキシ）プロピル水素ホスフェート誘
導体がある。このような、式（Ｉ）で示される化合物の
さらにエステル化されているホスフェート誘導体に加え
て、本発明はまた、式（Ｉ）で示されるラセミ体化合物
のこのような誘導体を包含する。

【００２６】上記エステルに関して、別段の記載がない
かぎり、存在するアルキル基はいずれも、有利には炭素
原子１〜１８個、特に炭素原子１〜４個を有する。この
ようなエステル中に存在するアリール基はいずれも、有
利にはフェニル基よりなる。

【００２７】式（Ｉ）で示される（１Ｓ，４Ｒ）エナン
チオマー化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、適当
な酸との一塩基性または二塩基性塩を包含し、このよう
な酸の例には、有機カルボン酸、たとえば酢酸，乳酸，
酒石酸，リンゴ酸，イセチオン酸，ラクトビオン酸およ
びコハク酸，有機スルホン酸、たとえばメタンスルホン
酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸およびｐ−
トルエンスルホン酸、ならびに無機酸、たとえば塩酸，
硫酸，リン酸およびスルフェートメタンスルホネートス
ルファミン酸が包含される。塩酸塩（すなわち、一塩酸
塩および二塩酸塩）は、特に好ましい。

【００２８】本発明に係る、上記の抗ウイルス化合物
は、上記感染または症状を処置するための、別種の治療
剤と組合せて、使用することができる。このような別種
の治療剤の例は、ウイルス感染または付随症状の処置に
有効である薬剤、たとえば３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（ジドバジン）、２′，３′−ジデオキシヌ
クレオシド化合物（たとえば、２′，３′−ジデオキシ
シチジン、２′，３′−ジデオキシアデノシンおよび
２′，３′−ジデオキシイノシン）、非環状ヌクレオシ
ド化合物（たとえば、アシクロビル）、インターフェロ
ン類（たとえば、α−インターフェロン）、腎臓排出機
能抑制剤（たとえば、プロベニシド）、ヌクレオシド輸
送抑制剤（たとえば、ジピリダモール、ジラゼプ、ミオ
−、リド−またはソルフラジン、あるいはヘキソベンジ
ン）、免疫調節剤（たとえば、インターロイキンIIおよ
び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、可溶性Ｃ
Ｄ₄またはその遺伝子工学誘導体、およびホスホノギ酸
を包含する。このような組合せ療法の成分である化合物
は、分離した製剤または配合製剤のどちらかによって同
時に投与することができ、あるいは異なる時点で、たと
えば順次的に、組合せ効果が得られるように、投与する
ことができる。

【００２９】以下の記載においてまた、活性成分と称す
る、本発明に係る抗ウイルス化合物は、経口，直腸，
鼻，局所（口腔内および舌下を含む）、腟および非経口
（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）を包含す
る、いずれか適当な経路によって、治療のために投与す
ることができる。好適経路が、受容者の状態および年
令、感染の種類および選ばれる活性成分によって変わる
ことは明白である。

【００３０】一般に、前記の症状（たとえば、ＡＩＤ
Ｓ）のそれぞれに対する適当な投与量は、１日当りで、
３．０〜１２０mg（受容者（たとえば、人間）の体重１
kg当り）の範囲、好ましくは１日当りで、６〜９０mg
（体重１kg当り）の範囲、最も好ましくは、１日当り
で、１５〜６０mg（体重１kg当り）の範囲である。望ま
しい投与量は、好ましくは１日の間の適当な間隔で、２
回，３回，４回，５回，６回または７回以上の分割投与
として投与する。これらの分割投与量は、たとえば単位
投与形態当りで、活性成分を１０〜1500mg、好ましくは
２０〜1000mg、最も好ましくは５０〜７００mg含有す
る、単位投与形態で投与することができる。

【００３１】理想的には、活性成分は、約１〜約７５μ
Ｍ、好ましくは約２〜５０μＭ、最も好ましくは約３〜
３０μＭのピーク血漿濃度が得られるように投与される
べきである。この目的は、任意に塩類溶液中の、活性成
分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、
または活性成分約１〜約１００mg／kgを含有する丸塊と
して経口投与することにより達成することができる。望
ましい血中レベルは、連続注入によって、約０．０１〜
約５．０mg／kg／時間で投与するか、または活性成分約
０．４〜約１５mg／kgを含有する間欠注入によって、維
持することができる。

【００３２】活性成分は単独で投与することができる
が、医薬製剤として提供すると好ましい。本発明の製剤
は、前記定義のとおりの活性成分の少なくとも１種を、
医薬的に許容される担体または賦形剤の少なくとも１種
とともに含有する。これらの製剤は、経口，直腸，鼻，
局所（口腔内および舌下を含む）、腟または非経口（皮
下，筋肉内，静脈内および皮内を含む）投与に適する製
剤を包含する。これらの製剤は、適当には単位投与形態
で提供することができ、調剤技術で周知の方法のいずれ
によっても調製することができる。このような方法は、
１種または２種以上の補助成分よりなる担体と活性成分
とを配合する工程を包含する。一般に、これらの製剤
は、活性成分を、液状担体または微細な固形担体あるい
はその両方と均一にかつまた緊密に配合し、次いで必要
に応じて、生成物を成形することによって調製する。

【００３３】経口投与に適する本発明の製剤は、それぞ
れ予め定められた量の活性成分を含有する、カプセルま
たは錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒とし
て、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液とし
て、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型
液体エマルジョンとして提供することができる。活性成
分はまた、丸塊，舐剤またはペーストとして提供するこ
ともできる。

【００３４】錠剤は、任意に１種または２種以上の補助
成分とともに、圧縮または成型することによって製造す
ることができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、任
意に結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性稀釈
剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、ナトリウムデンプング
リコレート、架橋型ポビドン、架橋型ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混
合されている、粉末または顆粒などの自由流動形態の活
性成分を圧縮することによって調製することができる。

【００３５】成型錠剤は、適当な機械において、不活性
液状稀釈剤で湿らせた、粉末状化合物の混合物を成型す
ることによって調製することができる。錠剤は、所望に
より、被覆することができ、あるいは刻み目を入れるこ
とができ、また錠剤中に存在する活性成分の、ゆっくり
したまたは制御された放出を得るために、たとえば所望
の放出様相を得るために割合を変えて、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用して、調剤することもでき
る。錠剤はまた、所望により、腸溶被覆を施して、胃以
外の消化器官の部分で放出が生じるようにすることもで
きる。

【００３６】口内に局所投与するのに適する製剤は、風
味付与されている基剤、通常ショ糖およびアラビアゴム
またはトラガカントゴム中に活性成分を含有する舐剤；
ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビ
アゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有するトロー
チ；および適当な液状担体中に活性成分を含有する口腔
洗浄剤を包含する。

【００３７】直腸投与に適する製剤は、たとえばカカオ
脂またはサリチレートを含有する適当な基材を用いる坐
薬として提供することができる。

【００３８】腟投与に適する製剤は、活性成分に加え
て、適当であることが当技術で知られている担体などを
含有する、ペッサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、フォームまたはスプレイ製剤として提供するこ
とができる。

【００３９】非経口投与に適する製剤は、水性および非
水性等張無菌注射溶液（この溶液は、酸化防止剤、緩衝
剤、静菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張に
する溶質を含有することができる）、ならびに水性およ
び非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含
有することができる）を包含する。これらの製剤は、単
位投与量または多回投与量を含有するシールされた容
器、たとえばアンプルまたはバイアルとして提供するこ
とができ、また、使用の直前に、たとえば注射用水のよ
うな無菌液状担体を添加することだけを要する、凍結乾
燥（真空凍結乾燥）状態で保存することができる。その
まま使用できる注射溶液および懸濁液は、前記の種類
の、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することがで
きる。

【００４０】好適な単位投与量製剤は、１日薬用量また
は単位、あるいは上記の１日分割薬用量、あるいはその
適当な一部分の量の活性成分を含有する製剤である。

【００４１】本発明の製剤は、特に前記した成分に加え
て、対象の製剤のタイプに関して当技術で慣用のその他
の助剤を含有することができ、たとえば経口投与に適す
る製剤は、甘味剤、増粘剤および風味付与剤のような追
加の助剤を含有することができる。

【００４２】本発明はさらにまた、前記の式（Ｉ）で示
されるエナンチオマー化合物およびその誘導体の、下記
の製造方法を包含する。エナンチオマー形出発物質およ
び製法に関連して以下に記載のように使用される物質の
前駆化合物はそれぞれ、もう一方のエナンチオマーを実
質的に含有していない（たとえば、式（Ｉ）で示される
化合物に関して上記した程度にまで）、エナンチオマー
の形態である。

【００４３】本発明に係る方法は、下記の方法のいずれ
かよりなる： Ａ）式II：

【化９】 （式中、Ａは前記定義のとおりであり、そしてＺは、式
（Ｉ）に定義されている上記Ｒ基の前駆基を表わす）で
示されるエナンチオマー化合物またはその誘導体を、前
駆基Ｚを所望の基Ｒに変換する作用をする反応剤と、ま
たはそのような条件の下で、処理する、あるいは

【００４４】Ｂ）式（III)：

【化１０】 （式中、ＡおよびＲは前記定義のとおりであり、Ｒ²
は、水素またはホルミル基を表わし、そしてＲ³ は、
アミノ保護基、たとえばＣ₁〜₆ アルカノイル基のよう
なアシル基、たとえばホルミル、アセチルまたはイソブ
チリルを表わす）で示されるエナンチオマー化合物また
はその誘導体を、式（Ｉ）で示される所望の化合物に存
在するイミダゾール環を形成する作用をする反応剤と反
応させ、次いでＲ³ アミノ保護基を除去する、あるい
は

【００４５】Ｃ）式（IV）：

【化１１】 （式中、ＡおよびＲは、前記定義のとおりであり、そし
てＲ³ はアミノ保護基、たとえば式（III)に関連して
上記した基である）で示されるエナンチオマー化合物ま
たはその誘導体を、Ｒ³ アミノ保護基を除去する作用
をする反応剤と反応させ、次いで必要に応じて、下記の
変換の一つまたは両方を、いずれか所望の順序で行な
う： ｉ）式（Ｉ）で示される化合物が生成される場合には、
この化合物をその誘導体に変換する、あるいは ii）式（Ｉ）で示される化合物の誘導体が生成される場
合には、この誘導体を式（Ｉ）で示される親の化合物
に、または別のこのような誘導体に変換する。

【００４６】方法Ａ）は、慣用の方法で、たとえば式
（II）において、Ｚが脱離性基（たとえば、クロロ基な
どのハロ）を表わす化合物を、有利には還流の下に、ま
たは５０℃より高い温度において、好ましくは有機溶
媒、たとえばメタノールまたはエタノールの存在の下
に、好ましくは過剰量の、適当なアミン、すなわちシク
ロプロピルアミンまたはＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチ
ルアミンで処理することにより、前記定義のとおりのア
ミノＲ基を導入することによって行なうことができる。

【００４７】方法Ｂ）は、たとえば式（III)で示される
化合物を、任意に補助溶剤、たとえばジメチルアセトア
ミドまたはジメチルホルムアミドの存在の下に、高めら
れた温度、好ましくは７５〜９０℃において、ギ酸また
は反応性ギ酸誘導体（たとえばトリエチルオルトホルメ
ートまたはジエトキシメチルアセテート）と反応させる
ことによって行なうことができる。この反応は、適当に
は、式（III)で示される化合物の１当量当り、１当量よ
り僅かに多い量の無水強酸、たとえば１．１当量のエタ
ンスルホン酸の添加の下に行ない、この場合には、低い
温度（たとえば、２５℃）が使用される。

【００４８】方法Ｃ）は、たとえば、式（IV）で示され
るエナンチオマー化合物を、酸反応剤、たとえば稀塩酸
水溶液と反応させることによって行なうことができる。

【００４９】方法Ａ）で出発物質として使用される式
（II）で示される化合物は、たとえば方法Ｂ）と同様の
方法で、すなわち、式（Ｖ）

【化１２】 （式中、Ａ，Ｚ，Ｒ² およびＲ³ は前記定義のとおり
である）で示される相当するエナンチオマー化合物、ま
たはその誘導体を、式（II）で示される所望の化合物中
のイミダゾール環の形成に作用し、そしてまた、Ｒ³
アミノ保護基の除去に作用する反応剤と反応させること
によって製造することができる。この反応は、方法Ｂ）
に係り前記した反応剤および条件を使用して行なうこと
ができる。

【００５０】方法Ｂ）において出発物質として使用され
る式（III)で示される化合物は、たとえば上記式（Ｖ）
で示されるエナンチオマー化合物を、方法Ａ）に関して
前記した方法と類似の方法で、前駆基Ｚを所望のＲ基に
変換する作用をする反応剤または条件で処理することに
よって、製造することができる。

【００５１】前記の式（IV）で示される化合物は、たと
えば式（IV）：

【化１３】 （式中、Ａ，ＺおよびＲ³ は前記定義のとおりであ
る）で示されるエナンチオマー化合物を、方法Ａ）に係
り前記した方法と類似の方法で、前駆基Ｚを所望のＲ基
に変換する作用をする反応剤で、または条件の下に、処
理することによって製造することができる。

【００５２】上記式（VI）で示される化合物は、たとえ
ば上記式（Ｖ）で示されるエナンチオマー化合物を、方
法Ｂ）に係り前記したように、式（VI）で示される所望
の化合物中のイミダゾール環の形成に作用する反応剤と
反応させる、たとえばギ酸または反応性ギ酸誘導体で処
理することによって、製造することができる。

【００５３】上記の式（II）、（III)、（IV）、（Ｖ）
および（VI）で示されるエナンチオマー化合物はまた、
本発明の特徴を表わし、特に上記式において、Ｒ² が
ホルミル基を表わし、そして（または）Ｒ³ がＣ_1-6
アルカノイル基、特にアセチルまたはイソブチリルを表
わし、そして（または）Ｚがクロロ基などのハロを表わ
す相当する化合物は、本発明のもう一つの特徴を表わ
す。

【００５４】（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
−６−クロロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール、すなわち
上記の好ましい化合物１）を製造するための特に好まし
い中間体は、下記の化合物を包含する： ａ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９−（４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕
イソブチルアミド； ｂ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホ
ルムアミド−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル）アミノ）−２−ピリミジニ
ル〕イソブチルアミド； ｃ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホ
ルムアミド−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル）アミノ）−２−ピリミジニ
ル〕アセトアミド； ｄ）（１Ｓ，４Ｒ）−シス−（２−アミノ−６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール； ｅ）（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−クロロ−９−
（４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１
−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕イソブチルアミ
ド。

【００５５】前記の出発物質として使用される式（Ｖ）
で示されるエナンチオマー化合物は、たとえば式（VI
I)：

【化１４】 （式中、Ｚ，Ｒ² およびＲ³ は前記定義のとおりであ
り、そしてＲ⁴ は、脱離性基、たとえばクロロ基のよ
うなハロを表わす）で示される化合物またはその誘導体
を、式（VIIIA)または式（VIIIB)：

【化１５】

【化１６】 で示されるエナンチオマー化合物またはその誘導体と反
応させることによって製造することができる。

【００５６】直前に記載の反応は、有利には、塩基、た
とえばトリエチルアミンまたはトリメチルアミンなどの
三級アミンの存在の下に、有利にはジメトキシエタンま
たはエタノールなどの有機溶媒中において、行なう。

【００５７】相当するエナンチオマー配置を有する式
（VIIIA)または式（VIIIB)で示される化合物は、相当す
るラセミ体化合物、すなわち（±）−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−メタノールを光学活性カルボン酸
（たとえば、ジベンジル−Ｄ−酒石酸）と複合化合物を
生成させ、次いで生成するジアステレオマー塩を分別結
晶させることによって、得ることができる。別法とし
て、たとえば J. Med. Chem., １９８７，３０，７４６
頁および J. Med. Chem., １９８５，２８，１３８５頁
に記載されている酵素分割方法を使用することもでき
る。

【００５８】式（VIIIA)または式（VIIIB)で示されるエ
ナンチオマー化合物およびそれらの誘導体、特にその光
学活性カルボン酸、たとえばジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
との塩、たとえば（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シ
クロペンテン−１−メタノールおよびそのジベンゾイル
−Ｄ−タートレートは、本発明のもう一つの特徴を表わ
す。

【００５９】上記の出発物質として使用される式（VII)
で示される化合物は、慣用の方法で、たとえば式（I
X）：

【化１７】 （式中、Ｚ，Ｒ³ およびＲ⁴ は、前記定義のとおりで
ある）で示される化合物を還元し、ＮＯ₂ 基をＮＨ₂
基に変換し、次いで場合により、生成するＮＨ₂ 基
を、たとえばギ酸／無水酢酸で処理することによって、
ホルムアミド基に変換することによって製造することが
できる。

【００６０】式（IX）で示される化合物は、慣用の方法
で製造することができる。これらの化合物において、Ｚ
がハロ、たとえばクロロ基を表わす相当する化合物は、
たとえば式（Ｘ）

【化１８】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記定義のとおりである）
で示される相当する化合物を、たとえばオキシ塩化リン
を使用して、ハロゲン化することによって製造すること
ができる。

【００６１】式（Ｘ）で示される化合物はまた、慣用の
方法で、たとえば式（XI）：

【化１９】 （式中、Ｒ⁴ は前記定義のとおりである）で示される
化合物を、アミノ保護基を導入する作用をする適当な反
応剤と反応させることによって、たとえば適当なカルボ
ン酸またはその官能性の等価物、たとえば無水イソ酪酸
との反応により、製造することもできる。

【００６２】式（XI）で示される化合物は、式（XII)：

【化２０】 （式中、Ｒ⁴ は前記定義のとおりである）で示される
相当する化合物のニトロ化により、製造することができ
る。

【００６３】式（VII)、（IX）、（Ｘ）および（XI）で
示される化合物、特に、これらの式において、Ｚがクロ
ロ基などのハロを表わし、そして（または）Ｒ³ がＣ
_1-6アルカノイル基、特にアセチルまたはイソブチリル
を表わし、そして（または）Ｒ⁴ がクロロ基などのハ
ロを表わす相当する化合物はまた、本発明のもう一つの
特徴を表わす。

【００６４】本発明に係る、式（VII)、（IX）および
（Ｘ）で示される、特に好ましい化合物は、下記の化合
物を包含する：Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムア
ミド−２−ピリミジニル）イソブチルアミド、Ｎ−
（４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−ピリミジニル）
イソブチルアミド、およびＮ−（４−クロロ−１，６−
ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−２−ピリミジニ
ル）イソブチルアミド。

【００６５】式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、適
当なエステル化剤、たとえば酸ハライドまたは酸無水物
との反応によって、そのエステルに変換することができ
る。そのエステルを包含する式（Ｉ）で示される化合物
は、慣用の方法で、たとえば適当な酸で処理することに
より、その塩に変換することができる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物のエステルまたは塩は、たとえば加水分解に
より、親の化合物に変換することができる。

【００６６】式（Ｉ）で示される化合物のＯ−モノホス
フェートは、適当なホスホリル化剤、たとえばオキシ塩
化リンで、親の化合物を処理することによって、M.Yosh
ikawa, T. Katoおよび T. Takenishi による Bulletin
Chem. Soc. Japan. １９６９，４２，３５０５頁の記載
に従い、製造することができる。相当するＯ−ジ−およ
びＯ−トリ−ホスフェートは、K.H. SheitによるNucleo
tide Analogs, John Wiley and Sons, New York,１９８
０，２１１〜２１５頁および D.E. Hoard およびD.G.Ot
t による J. Amer. Chem. Soc.１９６５，８７，１７８
５頁に記載されている方法によって、たとえば相当する
Ｏ−モノホスフェートのイミダゾール誘導体を製造し、
次いでこの誘導体をホスフェートと反応させ、Ｏ−ジホ
スフェートを生成させるか、あるいはピロホスフェート
と反応させ、Ｏ−トリホスフェートを生成させることに
よって、製造することができる。上記のエステル化ホス
フェート誘導体を製造するには、式（Ｉ）で示される親
の化合物を、S.Shuto 等によるNucleic acid Research
、１９８８，２０，３５頁に記載されているように、
適当なホスホリパーゼ、たとえばホスホリパーゼＤの存
在の下に、適当なジアルカノイルホスファチジルコリン
誘導体で処理することができ、あるいは A. Rosowsky &
S.Kimによる Nucleic Acid Chemistry, Part ３, L.B.
Townsend & R.S. Tipson 編、John Wiley & Sons, New
York,１９８６，２５５頁に記載されているように、オ
キシ塩化リンなどの適当なホスホリル化剤を式（Ｉ）で
示される化合物と反応させ、次いで適当なアルコールで
仕上げ処理することができる。

【００６７】式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマ
ーは、慣用の方法で、たとえばシクロペンテニル基上の
ヒドロキシルを、適当な光学活性カルボン酸誘導体で、
たとえばナプロキセン(naproxen)(J. Org. Chem.１９８
６，５１，１２８７頁）でアシル化することによって、
製造されるジアステレオマーエステルのクロマトグラフ
イ分離により、分解または単離することができる。

【００６８】

【実施例】次例は、説明するためのものだけであり、本
発明の範囲をいずれの点でも、制限しようとするもので
はない。これらの例において、光学旋光度は、２０℃で
ナトリウムＤライン（５８９nm）に対して評価した。例
ＡおよびＧで使用されている「活性成分」の用語は、本
発明に係る抗ウイルス化合物、特に上記化合物１）を意
味する。

【００６９】例１ （±）−シス−４−〔（２−アミノ−４−クロロ−６−
ピリミジニル）アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノール シス−４−アセトアミドシクロペント−２−エンメチル
アセテート〔米国特許4,２６8,６７２〕（１4.８８ｇ、
０．０７３モル）および水酸化バリウム８水和物（４
６．１９ｇ、０．１４６モル）を、窒素雰囲気の下に、
水（３００ml）中で１８時間、還流させた。生成する溶
液を二酸化炭素で中和した。沈殿を水で、次いでエタノ
ールで洗浄する。集めた濾液−洗浄液を蒸発させ、生成
したシロップ状物（１１．１６ｇ）を、還流１−ブタノ
ール（１００ml）中で２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン（２３．９１ｇ、０．１４６モル）およびトリ
エチルアミン（３０．５ml、０．２１９モル）と１．５
時間縮合させた。１Ｎ ＮａＯＨ（７３ml）を添加した
後に、生成する混合物を蒸発乾燥させ、残留する固形物
をＣＨＣｌ₃ （２００ml）中でスラリーにした。未反
応の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを濾別
し、次いでクロロホルム（１００ml）で洗浄した。クロ
ロホルム濾液−洗浄液を濃縮し、次いでシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフイ処理した。余分のピリミジン出発
物質を、２．５％メタノール−クロロホルムで溶出し
た。標題の化合物を、３．５％メタノール−クロロホル
ムで溶出し、オフ−ホワイト固形泡状物として得た（１
５．９０ｇ、９１％）。

【００７０】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
１．１５−１．２８および２．２６−２．４１（２
ｍ，２，ＣＨ₂ ）；２．６０−２．７１（ｍ，１，
１′−Ｈ）；３．４（ｍ重複Ｈ₂ Ｏ，ＣＨ ₂ ＯＨ）；
４．６２５（ｔ，Ｊ＝５．３，１，ＣＨ₂ ＯＨ）；
４．９５（br s，１，ＣＨ−Ｎ）；５．６７−５．８７
（ｍ，２，ＣＨ＝ＣＨ）；６．３８（br s，１，ＮＨ₂
）；７．１２（br s，１，ＮＨ）；ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋
１，２４１，２４３。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₄ ＯＣｌ・０．２Ｈ₂ Ｏについ
て、 計算値：Ｃ，48.99 ；Ｈ，5.55；Ｎ，22.85 ；Ｃｌ，1
4.46 。 実施例：Ｃ，49.10 ；Ｈ，5.57；Ｎ，22.81 ；Ｃｌ，1
4.40 。

【００７１】例２ （±）−シス−４−〔〔２−アミノ−６−クロロ−５−
〔（４−クロロフェニニル）アゾ〕−４−ピリミジニ
ル〕−アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メタノール 例１からの（±）−シス−４−〔（２−アミノ−４−ク
ロロ−６−ピリミジニル）アミノ〕−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（１１．５８ｇ、４８．１ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム３水和物（９７ｇ）を、氷酢
酸（２２５ml）および水（２２５ml）中に溶解した。４
−クロロアニリン（６．７４ｇ、５２．８モル）、濃塩
酸（１４．７ml）、水（５２ml）および亜硝酸ナトリウ
ム（水４７ml中の４．０１ｇ、５８．２ミリモル）か
ら、４−クロロベンゼンジアゾニウムクロライドの冷い
溶液（０〜５℃）を調製した。この冷い溶液を、上記の
第一の溶液に、５分にわたって滴下して加えた。生成す
る黄色沈殿を、１８時間後に濾別し、水で洗浄し、次い
でエタノールで抽出し、標題の化合物を暗黄色粉末とし
て得た（１２．５６ｇ、６９％）、融点：２１８〜２２
０℃（分解）。

【００７２】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
１０．２５（ｄ，１，ＮＨ）；７．６９および７．５
４（両方とも，ｄ，Ｊ＝８．９，Ｃ₆ Ｈ₄ ）重複７．
６（br，６，ＮＨ₂ ）；５．８０−５．９５（ｍ，
２，ＣＨ＝ＣＨ）；５．２４（ｍ，１，ＣＨＮ）；４．
７５（ｔ，１，ＣＨ₂ ＯＨ）；３．４１（ｔ，２，Ｃ
Ｈ ₂ＯＨ）；２．７５（ｍ，１，ＣＨ）；２．４１
（ｍ，１，ＣＨ）；１．４４−１．５３（ｍ，１，Ｃ
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₆ Ｃｌ₂ Ｏについて、 計算値：Ｃ，50.67 ；Ｈ，4.25；Ｎ，22.16 ；Ｃｌ，1
8.70 。 実測値：Ｃ，50.59 ；Ｈ，4.29；Ｎ，22.10 ；Ｃｌ，1
8.66 。

【００７３】例３ （±）−シス−４−〔（２．５−ジアミノ−４−クロロ
−６−ピリミジニル）−アミノ〕−２−シクロペンテン
−１−メタノール 例２の標題の化合物（１１．６７ｇ）を、エタノール
（２３５ml）、氷酢酸（３０ml）および水（２３５ml）
中に懸濁した。この混合物を、窒素雰囲気の下に加熱還
流させた。亜鉛粉末（１３．５ｇ）を、３０分間にわた
り、少しづつ加え、この時間の間に、上記化合物は溶解
した。この反応混合物を、さらに２０分間加熱し、次い
で過剰の亜鉛を、熱い溶液から濾別し、次いでエタノー
ルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲル
カラムで、溶出剤として、クロロホルム（１リットル）
およびクロロホルム：メタノール／４：１（１．８リッ
トル）を使用し、精製した。生成物を含有するフラクシ
ョンを集め、溶媒を減圧の下に除去し、標題の化合物を
赤−オレンジ色油状物として得た（１１．２ｇ、＞１０
０％収率）。もう一つの小規模な反応中に純粋な試料を
得て、これから、生成物を淡黄色固形物として、７６％
の収率で得た。

【００７４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
１．２９および２．３９（ｍ，２，ＣＨ₂ ）；２．
６９（ｔ，１，１′−Ｈ）；３．３７（ｄ，２，ＣＨ₂
ＯＨ）；３．９１（br，２，ＮＨ₂ ）；４．６０（b
r，１，ＣＨ₂ ＯＨ）；５．０２（ｍ，１，ＣＨＮ
Ｈ）；５．５６（br s，２，ＮＨ₂ ）；５．７４
（ｍ，１，＝ＣＨ）；５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ）；
５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ）；６．３６（ｄ，１，ＣＨ
ＮＨ）。

【００７５】例４ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール 例３の標題の化合物（約９．７ｇ）を、ジエトキシメチ
ルアセテート（１００ｇ）中に溶解し、次いで２日間、
還流させた。溶媒を５０℃で高減圧の下に除去し、次い
でジオキサン（４０ml）および０．５Ｎ ＨＣｌ（６０
ml）を加えた。この反応混合物を室温で１．２５時間、
攪拌し、次いで冷却した。この反応混合物を、冷い５Ｎ
水酸化ナトリウムでpH７に中性にし、次いでクロロホル
ム：メタノール／３：１で、数回抽出した。この有機相
を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、次いで蒸
発させる。残留物をシリカゲルカラムで、溶出剤とし
て、２％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃ を用いるクロマトグ
ラフイによって精製し、標題の化合物３．７ｇ（収率４
６％）を得た、融点：１３８〜１３９℃。

【００７６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
１．６３および２．６１（ｍ，２，ＣＨ₂ ）；２．
８７（ｍ，１，１′−Ｈ）；３．４４（ｄ，２，ＣＨ₂
ＯＨ）；５．４４（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）；５．８９
（ｍ，１，＝ＣＨ）；６．１４（ｍ，１，＝ＣＨ）；
６．８２（br s，２，ＮＨ₂ ）；８．０２（ｓ，１，
８−Ｈ）；（ＣＨ₂ ＯＨ見られない−Ｈ₂ Ｏピークの
下）。ＵＶ：pH１λmax ３１５（ε7370）；２１８（26
200)；λsh２３９．５（5650）。pH７．４λmax ３０７
（ε8000）；２４５，５（4600）；２２３（26400)。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）２６５，２６７（ｍ）（ＣＩ）２６６．２６
８（ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₅ Ｃｌ・０．２Ｈ₂ Ｏについて 計算値：Ｃ，43.79 ；Ｈ，5.35；Ｎ，23.21 ；Ｃｌ，1
1.75 。 実測値：Ｃ，43.67 ；Ｈ，5.29；Ｎ，23.05 ；Ｃｌ，1
1.70 。

【００７７】例５ （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例４の標題の化合物（０．５０ｇ）を、エタノール（４
０ml）中に溶解し、次いでシクロプロピルアミン（０．
６５ml、５当量）を加えた。この反応混合物を、窒素雰
囲気の下に、６時間還流させた。追加の０．６５mlのシ
クロプロピルアミンを加え、この反応混合物を、さらに
５．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、次いでクロロ
ホルム（２５ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
ml）を加えた。この水性相をＣＨＣｌ₃ で数回、抽出
し、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラム
で、溶出剤として、３％メタノール−酢酸エチルを用い
て、精製し、（±）−シス−４−〔２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕
−２−シクロペンテン−１−メタノール０．４３ｇ（８
０％）を得た。この生成物をアセトニトリルから再結晶
させ、白色粉末０．３０ｇを得た；融点：９３〜１３０
℃で崩壊し、１６５℃で溶融した。

【００７８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
０．５６および０．６３（２ｍ，４，２−シクロプロ
ピルＣＨ₂ ）；１．５６，２．６０（２ｍ，２，シク
ロペンテニル−ＣＨ₂ ）；２．８５（ｍ，１，１′−
Ｈ）；３．０２（ｍ，１，シクロプロピルＣＨ−Ｎ
Ｈ）；３．４３（ｍ，２，ＣＨ ₂ ＯＨ）；４．７１
（ｔ，１，ＣＨ₂ ＯＨ）；５．４０（ｍ，１，４′−
Ｈ）；５．７７（ｓ，２，ＮＨ₂ ），重複５．８４
（ｍ，１，＝ＣＨ₂ ）；６．０９（ｍ，１，＝Ｃ
Ｈ）；７．２３（ｄ，１，ＮＨ−ＣＨ）；７．５８
（ｓ，１，プリン−８−Ｈ）；ｍｓ（ＣＩ）２８７（ｍ
＋１）。ＵＶ：pH１：λmax ２９６（ε 14000），２５
５（10700)；pH７．０：λmax ２８４(15900) ；２５９
(9200)；pH１３λmax ２８４(15800) ；２５９(9100)。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆ Ｏ・０．２５Ｈ₂ Ｏについ
て、 計算値：Ｃ，57.82 ；Ｈ，6.41；Ｎ，28.90 。 実測値：Ｃ，57.84 ；Ｈ，6.45；Ｎ，28.86 。

【００７９】例６ （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例４からの（±）−シス−４−（２−アミノ−６−クロ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール（０．５３ｇ、２ミリモル）、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロプロピルアミン（Karl Industries, Aur
ora, OH ; ０．８４７７ｇ、１２ミリモル）およびメタ
ノール（２０ml）をパールボンベ中に装入し、次いで５
時間、６２℃に加熱した。この溶液を濃縮し、次いでエ
タノールで稀釈し、その後、１．０Ｎ ＮａＯＨの添加
により、pH１２にした。この溶液を濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムから、３％メタノール−クロロホルムで
溶出することによって精製した（０．５４７ｇ、９１．
２％）。この生成物の試料を水−エタノールから結晶化
させると、白色粉末が得られた、融点：１３０〜１３１
℃。

【００８０】 ¹Ｈ−ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ
７．６１（ｓ，１Ｈ，プリンＨ−８），６．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝），５．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
＝），５．７（br s, ２Ｈ，ＮＨ₂ ），５．４０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），４．７０（br t，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂ ＯＨ）３．２４（b
r s，４Ｈ，ＣＨ₃ ，ＮＣＨ，シクロプロピル）２．８
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６６−２．５７および１．
６１−１．５１（ｍ，２，シクロペンテニルＣＨ
₂ ），０．９０−０．６５（ｍ，４Ｈ，シクロプロピ
ルの２ＣＨ₂ ） 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ・０．５Ｈ₂ Ｏについて、 計算値：Ｃ，58.24 ；Ｈ，6.84；Ｎ，27.16 。 実測値：Ｃ，58.15 ；Ｈ，6.86；Ｎ，27.14 。

【００８１】例７ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例５の標題の化合物（０．６００ｇ、２．００ミリモ
ル）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（Aldrich,１２ml）
中に溶解した。この攪拌し、冷却した（−１０℃）溶液
に、ホスホリルクロライド（０．７６ml、８．０ミリモ
ル）を加えた。３分後に、冷水（１００ml）を加え、生
成する溶液を３Ｍ水酸化アンモニウムで中性にした。こ
の中和された溶液を水で１リットルに稀釈し、次いで５
０ｍＭ重炭酸アンモニウムで予め平衡にされているＤＥ
ＡＥ Sephadex Ａ２５（Pharmacia)の２．５×２０cmカ
ラムに装入した。このカラムを、先ず５０ｍＭ重炭酸ア
ンモニウム４リットルで洗浄した。次いで、５０〜３０
０ｍＭ重炭酸アンモニウムの２リットル勾配を用いて、
（±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノールのＯ−モノホスフェートを溶出
した。ヌクレオチド（すなわち、上記Ｏ−モノホスフェ
ート）を含有する留分を蒸発させ、重炭酸アンモニウム
を除去し、白色粉末を得た；ＵＶ吸光度により計算して
７１％；ＨＰＬＣにより１個のピーク（下記参照）。

【００８２】このヌクレオチド１．４ミリモルを水（２
０ml）に溶解し、ここにクロタルスアトロックス(Crota
lus atrox)からのヘビ毒５′−ヌクレオチダーゼ（ＥＣ
３．１．３．５）（1000 ＩＵ、Sigma)を加えた。この
溶液を３７℃で２２時間インキュベートし、この時点
で、追加の酵素（1000 ＩＵ）を加えた。インキュベー
ションを、さらに３日間続けた。この時点におけるＨＰ
ＬＣ分析（０．４×１０cm Whatman Partisil １０強
アニオン交換カラム；５％メタノール含有２０ｍＭ〜１
Ｍリン酸アンモニウム（pH５．５）の勾配で溶出；２８
４ｎＭでＵＶ検出）は、出発ヌクレオチドの５０％が親
のヌクレオシドに脱ホスホリル化されたことを示した。
この混合物を再度、上記タイプのＤＥＡＥ Sephadex カ
ラムに適用した。５０ｍＭ重炭酸アンモニウム４リット
ルで溶出し、標題の化合物を含有する留分を得た。水を
蒸発させると、白色粉末が残った。この生成物を、シリ
カゲルにおいて、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ ／１：９を用
いるクロマトグラフイによりさらに精製し、無色ガラス
状物を得た。このガラス状物を、アセトニトリル中で固
化させ、（−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シク
ロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−
シクロペンテン−１−メタノールを白色ガム状固形物と
して得た。この生成物を６８℃で０．５mmHgにおいて、
固形泡状物に乾燥させた（２６０mg、ラセミ体から８６
％）；ＤＭＳＯ−ｄ ₆ 中の ¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量ス
ペクトルは、ラセミ体（例５の標題の化合物）のものと
同一であった；〔α〕²⁰ _D −５９．７°，〔α〕²⁰ ₄₃₆
−１２７．８°，〔α〕²⁰ ₃₆₅−２１８．１°，（ｃ
＝０．１５，メタノール）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆ Ｏ・０．８Ｈ₂ Ｏについて、 計算値：Ｃ，55.91 ；Ｈ，6.57；Ｎ，27.94 。 実測値：Ｃ，56.05 ；Ｈ，6.65；Ｎ，27.88 。

【００８３】上記の最後に記載の Sephadex カラムを５
０〜３００ｍＭ重炭酸アンモニウムの２リットル勾配に
より継続溶出すると、Ｏ−モノホスフェート（標題の化
合物に相当する（＋）エナンチオマーの）が得られ、こ
の化合物は５′−ヌクレオチダーゼに対して安定であっ
た；このモノホスフェートの製造は、例９にさらに詳細
に記載する。

【００８４】例８ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール−Ｏ−モノホスフェート 例７の標題の化合物（０．３５ｇ、１．２ミリモル）
を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２−（１Ｈ）−ピリミジノン(Aldrich ,５ml）中に溶
解した。この攪拌し、冷却（−１０℃）した溶液に、ホ
スホリルクロライド（Aldrich 、０．４３ml、４．６ミ
リモル）を加えた。３分後に、冷水（２０ml）を加え、
生成する溶液を３Ｍ水酸化アンモニウムで中性にした。
例７に記載のイオン交換クロマトグラフイにより、水の
蒸発後に、ジアンモニウム塩として、ヌクレオチドを白
色粉末として得た（収率９５％、ＵＶによる定量）；例
７と同様のＨＰＬＣ分析は、１個のピークを示す；ＵＶ
λmax ｎＭ（０．１Ｍ ＨＣｌ）：２５４，２９７；
（pH７ホスフェート緩衝剤）；２５９，２８４；（０．
１Ｍ ＮａＯＨ）：２５９，２８４。塩基／ホスフェー
ト比は、B. Ames の方法（Methods in Enzymology ８：
１１５，１９６６）により測定して、１．０／１．３で
あった。〔α〕²⁰ _D −６９．９°，〔α〕²⁰ ₅₇₈ −７
３．０°，〔α〕²⁰ ₅₄₆ −８４．０°（ｃ＝０．５
２，ＭｅＯＨ：Ｈ₂ Ｏ／４：１）。

【００８５】例９ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール−Ｏ−モノホスフェート ５′−ヌクレオチダーゼインキュベーションの後に、例
７に記載のＤＥＡＥSephadexカラムを５０〜３００ｍＭ
重炭酸アンモニウムの２リットル勾配により溶出する
と、ヌクレオチド含有留分が得られる。この留分から水
を蒸発させると、標題の化合物が白色粉末のジアンモニ
ウム塩として得られた（例５の標題の化合物から５６
％）；例７と同様のＨＰＬＣ分析は、１個のピークを示
す；ＵＶλmax ｎＭ（０．１Ｍ ＨＣｌ）：２５４，２
９７；（pH７ホスフェート緩衝剤）：２５９，２８４；
（０．１Ｍ ＮａＯＨ）：２５９，２８４。塩基／ホス
フェート比は、１．０／０．９８であった。〔α〕²⁰ _D
＋６２．０°，〔α〕²⁰ _{5 78} ＋６５．２°，〔α〕
²⁰ ₅₄₆ ＋７５．０°（ｃ＝０．５４，ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ
／４：１）。

【００８６】例１０ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例９の標題の化合物（０．６７ミリモル）を水（２０m
l）中に溶解し、次いで子牛腸からのアルカリホスファ
ターゼ（ＥＣ３．１．３．１）（3000 ＩＵ、Boehring
er Mannheim)を加えた。この溶液を３７℃で１９時間、
インキュベートし、この時点で、例７に記載のとおりの
ＨＰＬＣ分析は、全部のヌクレオチドが脱ホスホリル化
されたことを示した。この溶液を蒸発乾燥させ、残留固
形物を還流エタノール（１００ml）で抽出した。このエ
タノール可溶物質をシリカゲルに吸着させ、次いでシリ
カゲルカラムに適用した。標題の化合物は、メタノー
ル：クロロホルム／１：９で溶出された。アセトニトリ
ル・エタノール溶液を蒸発させると、白色固形泡状物が
得られた（１６４mg、７９％）。ＤＭＳＯ−ｄ ₆ 中の¹
Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルはラセミ体（例５の標
題の化合物）のものと同一である；〔α〕²⁰ _D ＋５
８．７°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ ＋１２６．２°，〔α〕²⁰ ₃₆₅
＋２１７．５°（ｃ＝０．１０，メタノール）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆ Ｏ・０．６０Ｈ₂ Ｏ−０．１
５ＥｔＯＨについて、 計算値：Ｃ，56.49 ；Ｈ，6.66；Ｎ，27.64 。 実測値：Ｃ，56.60 ；Ｈ，6.63；Ｎ，27.55 。

【００８７】例１１ （−）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例６の標題の化合物（２．００ｇ、６．５０ミリモル）
を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Aldrich,２０ml）中に溶
解した。この攪拌し、冷却した（−１０℃）溶液に、ホ
スホリルクロライド（２．２８ml、２４．０ミリモル）
を加えた。３分後に、冷水（８０ml）を加えた。この溶
液をクロロホルム（３×８０ml）で抽出した。この水性
層をエタノール（４００ml）で稀釈し、そのpHを飽和Ｎ
ａＯＨ水溶液で６に調整した。沈殿した無機塩を濾別し
た。濾液を、エタノールで１リットル容積に稀釈し、そ
のpHをＮａＯＨの添加により８に調整した。生成する沈
殿を濾別し、乾燥させ、（±）−シス−４−〔２−アミ
ノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール
のＯ−モノホスフェートを白色粉末として得た（４．０
ミリモル、ＵＶ吸光度によって定量して、６２％）；例
７と同様のＨＰＬＣ分析は、１個のピークを示す。

【００８８】このラセミ体Ｏ−モノホスフェートを水
（２００ml）中に溶解し、クロタルスアトロックスから
のヘビ毒５′−ヌクレオチダーゼ（ＥＣ３．１．３．
５）（5,000 ＩＵ、Sigma)を加えた。３７℃で１０日間
インキュベートした後に、例７に記載のＨＰＬＣ分析
は、出発ヌクレオチドの５０％がヌクレオシドに脱ホス
ホリル化されたことを示した。これらを、５０ｍＭ重炭
酸アンモニウムで予め平衡にされているＤＥＡＥ Seph
adex Ａ２５（Pharmacia)の５×１４cmカラムで分離し
た。標題の化合物を、５０ｍＭ重炭酸アンモニウム２リ
ットルで溶出した。水を蒸発させ、得られた白色粉末を
メタノール中に溶解し、シリカゲルに吸着させ、次いで
シリカゲルカラムに適用した。標題の化合物を、メタノ
ール：クロロホルム／１：９で、無色ガラス状物として
溶出した。アセトニトリル溶液を蒸発させ、得られた白
色固形泡状物を、０．３mmHgにおいて、Ｐ₂ Ｏ₅ 上で
乾燥させた；６４９mg（ラセミ体から７２％）；ＤＭＳ
Ｏ−ｄ ₆ 中の ¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルはラ
セミ体（例６の標題の化合物）のものと同一である；
〔α〕²⁰ _D −４８．０°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ −９７．１
°，〔α〕²⁰ ₃₆₅ −１４９°（ｃ＝０．１４，メタノ
ール）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ・０．１０ＣＨ₃ ＣＮにつ
いて、 計算値：Ｃ，59.96 ；Ｈ，6.72；Ｎ，28.06 。 実測値：Ｃ，59.93 ；Ｈ，6.76；Ｎ，28.03 。

【００８９】１００ｍＭ重炭酸アンモニウム２リットル
により、次いで２００ｍＭ重炭酸アンモニウム２リット
ルにより、上記 Sephadex カラムの溶出を続け、標題の
化合物に相当する（＋）エナンチオマーのＯ−モノホス
フェートが得られた。この化合物は、５′−ヌクレオチ
ダーゼに対して安定であった。

【００９０】例１２ （＋）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例１１の Sephadex カラムから溶出された（＋）エナン
チオマーのＯ−モノホスフェートを含有する留分を集
め、次いで子牛腸からのアルカリホスファターゼ（ＥＣ
３．１．３．１）（4800 ＩＵ、Boehringer Mannhei
m)を加えた。この溶液を２５℃で１８時間、インキュベ
ートし、この時点で、ＨＰＬＣは、全部のヌクレオチド
が脱ホスホリル化されていることを示した。この溶液を
蒸発乾燥させ、残留する固形物を還流エタノール（１０
０ml）で抽出した。このエタノール可溶性物質をシリカ
ゲルに吸着させ、次いでシリカゲルカラムに適用した。
標題の化合物をメタノール：クロロホルム／１：９で、
無色ガラス状物として溶出した。アセトニトリル溶液を
蒸発させ、得られた白色固形泡状物を０．３mmHgにおい
て、Ｐ₂ Ｏ₅ 上で乾燥させた；６５９mg（ラセミ体か
ら７３％）；ＤＭＳＯ−ｄ ₆ 中の ¹Ｈ−ＮＭＲおよび
質量スペクトルは、ラセミ体（例６の標題の化合物）の
ものと同一である；〔α〕²⁰ _D ＋４７．０°，〔α〕
²⁰ ₄₃₆ ＋９３．０°，〔α〕²⁰ ₃₆₅ ＋１４１．３°
（ｃ＝０．１１，メタノール）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ・０．１ＣＨ₃ ＣＮについ
て、 計算値：Ｃ，59.95 ；Ｈ，6.72；Ｎ，28.06 。 実測値：Ｃ，59.92 ；Ｈ，6.80；Ｎ，27.96 。

【００９１】例１３（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール ジベンゾイル−Ｄ−タートレート （±）−シス−４−アセトアミドシクロペント−２−エ
ンメチルアセテート〔米国特許4,２６8,６７２〕（１
４．８８ｇ、０．０７３モル）および水酸化バリウム８
水和物（４６．１９ｇ、０．１４６モル）を、窒素雰囲
気の下に、水（３００ml）中で１８時間、還流させた。
生成する溶液を、二酸化炭素で中和した。沈殿を水で、
次いでエタノールで洗浄した。濾液を集め、蒸発させ、
得られたシロップ状物（（±）−４−アミノ−２−シク
ロペンテン−１−メタノールの酢酸塩）を、水中で、過
剰量の Amberlite ＩＲＡ−４００（ＯＨ^- ）樹脂と
攪拌することによって、遊離のアミンに変換した。この
樹脂を濾別し、水で洗浄し、次いで濾液−洗浄液を蒸発
させ、得られた淡黄色シロップ状物を、エタノールの部
分的蒸発により乾燥させた。このアミンの試料（２．２
６ｇ、２０．０ミリモル）およびジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸（Aldrich,３．６２ｇ、９９％として１０．０ミリ
モル）を熱い無水エタノール（３５ml）中に溶解した。
この濁った点に、還流アセトニトリル（約１５０ml）を
加え、この溶液を、室温までゆっくり冷却させた。生成
された白色針状物を、同一溶剤の組合せから、３回再結
晶させ、標題の化合物を白色板状物として得た（１．０
７ｇ、３７％）；融点：１６０〜１６２°；〔α〕²⁰ _D
＋６６．９°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ ＋１６５°，〔α〕²⁰
₃₆₅＋３２５°（ｃ＝０．２８，メタノール）。この塩
のＸ−線結晶学法は、このカチオンの絶対配置を、Ｄ−
ジベンゾイル酒石酸ジアニオンの既知の配置により固定
させることができた。この塩を、非対称単位として、１
個のＣ₆ Ｈ₁₂ＮＯカチオンおよび 1/2個のＣ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₈
ジアニオンを有する空間群Ｃ２で結晶化した。 元素分析：Ｃ₆ Ｈ₁₁ＮＯ・ 1/2（Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₈ ）につ
いて、 計算値：Ｃ，61.93 ；Ｈ，6.21；Ｎ， 4.79 。 実測値：Ｃ，61.56 ；Ｈ，6.24；Ｎ， 4.74 。

【００９２】例１４ （１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール ジベンゾイル−Ｌ−タートレート この塩は、例１３に記載のとおりにして生成させ、結晶
化させたが、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用した。エ
タノール−アセトニトリルから３回結晶化させ、標題の
化合物を白色板状物として得た（１．００ｇ、３４
％）；融点：１６０〜１６２°；〔α〕²⁰ _D −６８．
２°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ −１６９°，〔α〕²⁰ _{36 5} −３３
３°，（ｃ＝０．２４，メタノール）。 元素分析：Ｃ₆ Ｈ₁₁ＮＯ・ 1/2（Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₈ ）につ
いて、 計算値：Ｃ，61.63 ；Ｈ，6.21；Ｎ， 4.79 。 実測値：Ｃ，61.59 ；Ｈ，6.21；Ｎ， 4.76 。

【００９３】例１５ （±）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホルムアミド−
６−〔〔４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテ
ン−１−イル〕アミノ〕−２−ピリミジニル〕アセトア
ミド Ｎ−（５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−２−
イル）アセトアミド（J. Org. Chem. １９７５，４０，
３１４１頁）を、無水酢酸（２０ml）に溶解した、
（０．７５ｇ、３．４ミリモル）の溶液への、９６％ギ
酸（２０ml）の添加により、ホルミル化した。生成する
溶液を、２５℃で１時間攪拌し、次いで蒸発させ、Ｎ−
（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリミジ
ニル）アセトアミドを黄褐色粉末を得る（０．７７ｇ、
９１％）；構造は ¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル
によって確認した。この黄褐色粉末（８４０mg、３．３
７ミリモル）、（±）−シス−４−アミノ−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（９４０mg、８．２ミリモ
ル）、およびトリエチルアミン（０．８０ｇ、８．０ミ
リモル）を、窒素雰囲気の下に、油浴（７０〜８０℃）
中で、エタノール（５０ml）中で加温し、次いで蒸発さ
せ、得られた暗色油状物をシリカゲルにおいてクロマト
グラフイ処理した。標題の化合物を、５％メタノール−
クロロホルムで、桃色固形泡状物として溶出した（８４
０mg）。メタノールから結晶化させ、白色顆粒を得た
（５７５mg、５２％）；融点：１８９〜１９３°；

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ １
０．２３（br，１．０，ＮＨＡｃ），９．３（br，１．
０，ＮＨＣＨＯ），８．１５および７．９０（両方とも
にｓ、全体で１．０、２種の配座異性体からのＨＣ＝Ｏ
６０℃でピーク合体）、７．４２および７．２２（両
方ともにｄ、Ｊ＝８．３、全体で１．０、２種の配座異
性体からのＣＨ−ＮＨ，６０℃でピーク合体）、５．９
および５．７（両方ともにｍ、２．０、ＣＨ＝ＣＨ）、
５．０５（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）、４．７３（ｍ，１，Ｏ
Ｈ）、３．３９（ｍ，２，ＣＨ ₂ ＯＨ）、２．７２
（ｍ，１，ＣＨ）、２．４０（ｍ，１， 1/2ＣＨ
₂ ）、１．３６（ｍ，１， 1/2ＣＨ₂ ）。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₅ Ｏ₃ Ｃｌについて、 計算値：Ｃ，47.93 ；Ｈ，4.95；Ｎ，21.50 ；Ｃｌ，1
0.88 。 実測値：Ｃ，47.99 ；Ｈ，4.96；Ｎ，21.42 ；Ｃｌ，1
0.96 。

【００９５】例１６ （±）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール 例１５の標題の化合物（０．９１ｇ、２．７９ミリモ
ル）を、乾燥ＤＭＦ（１ml）中に溶解した。トリエチル
オルトホルメート（１０ml）およびエタンスルホン酸
（０．２９ml、３．４ミリモル）を加え、この溶液を６
５℃で２４時間、加熱した。この溶液を、シロップ状物
に蒸発させた。このシロップ状物を、１ＮＨＣｌ（１５
ml）中に溶解し、３時間攪拌した。そのpHを、５Ｎ水酸
化ナトリウムで７に調整し、生成する混合物（油状物を
形成）を、イソプロパノール：クロロホルム／１：３
（３×１００ml）で抽出した。有機層を集め、乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄ ）、次いで赤色ガラス状物に蒸発させた
（０．９３ｇ）。このガラス状物のメタノール（２０m
l）中の溶液を、パールボンベ中で、７０℃において、
１８時間、シクロプロピルアミン（２ml）とともに加熱
した。生成する溶液を蒸発させ、得られた暗色ガラス状
物をシリカゲルに吸着させた。７％メタノール−酢酸エ
チルで溶出し、アセトニトリルとすりまぜた後に、標題
の化合物（１４８mg、１９％）を白色粉末として得た；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）は例５の標題の化合
物のものと同一である。

【００９６】例１７ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５
−ホルムアミド−６−｛〔４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン−１−イル〕アミノ｝−２−ピリミ
ジニル〕アセトアミド 例１３に記載のようにして製造された（１Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール ジ
ベンゾイル−Ｄ−タートレート（２．７６ｇ、９．０２
ミリモル）を水（２０ml）に溶解し、 Amberlite ＩＡ
−４００（ＯＨ− 形）アニオン交換樹脂６５mlのカラ
ムに適用した。このカラムを、水で洗浄した。塩基性留
分を集め、蒸発させ、得られた残留油状物を、無水エタ
ノールの蒸発により乾燥させ、次いで０．５mmで乾燥さ
せ、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−メタノール（１．２ｇ）を淡黄色油状物（これは
空気中で急速に暗色になる）として、得た。この生成物
は直ちに使用した。この油状物をエタノール（５ml）中
に溶解し、次いで例１５に記載のようにして製造された
Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリ
ミジニル）アセトアミド（２．０７ｇ、８．３１ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（２．５０ｇ、２４．８ミ
リモル）の溶液に加えた。生成する暗色の溶液を、窒素
雰囲気の下に、５０分間加熱した（油浴、７５〜８０
℃）。この溶液を蒸発させ、得られたシロップ状物をシ
リカゲルカラムに適用した。標題の化合物は、３〜５％
メタノール−クロロホルムにより、淡黄色固形泡状物
（１．５９ｇ、５４％）として溶出された； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲは、結晶試料のものと同一である。その試料をエタ
ノールから結晶化させ、白色顆粒を得た、融点：１９４
〜１９５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）は、例
１５の標題の化合物のものと同一である；〔α〕²⁰Ｄ
＋２．７°，〔α〕²⁰ ₅₇₈ ＋３．６°，〔α〕²⁰ ₅₄₆
＋２．９°，〔α〕 ²⁰ ₄₃₆ −２．５°，〔α〕²⁰ ₃₆₅
−４１．２°（ｃ＝０．２３８，メタノール）。

【００９７】例１８ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−（２−アミノ−６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール 例１７の標題の化合物（１．１５ｇ、３．５３ミリモ
ル）を窒素雰囲気の下に、３．５時間、ジエトキシメチ
ルアセテート（４５ml）中で緩かに還流させた。生成す
る淡黄色溶液を、０．５mmHgで、黄色シロップ状物に濃
縮した。このシロップ状物を、１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）
中で、１．０時間攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウ
ムで中性にし、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物
を、メタノールで抽出し、メタノール可溶物質をシリカ
ゲルカラムに適用した。このカラムを１０％メタノール
−酢酸エチルで溶出し、標題の化合物を淡黄色固形泡状
物（７３０mg、７８％）として得た； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）はラセミ体（例４の標題の化合
物）のものと同一である；〔α〕²⁰Ｄ −１１４．９°
（ｃ＝０．２６，ＭｅＯＨ）。

【００９８】例１９ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール メタノール（１２ml）中の例１８の標題の化合物（５６
０mg、２．１１ミリモル）を、パールボンベ中で７８℃
において、１７時間、シクロプロピルアミン（２．４m
l）とともに加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフイ処理した。標題の化合物は、
５〜７％メタノール−酢酸エチルにより、無色固形泡状
物として溶出された（３６７mg、５９％）； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）は例７のものと同一である；
〔α〕²⁰Ｄ −５９．０°（ｃ＝０．２８，ＭｅＯＨ）
は、例７の標題の化合物の絶対配座と一致する。

【００９９】例２０ （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノールジベンゾイル−Ｄ−タートレート ２−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−エン−３
−オン〔DalugeおよびVince による、J. Org. Chem. １
９７８，４３，２３１１頁および米国特許4,268,672 〕
（４４．０ｇ、０．４００モル）をメタノール（０．５
リットル）中の２Ｎ ＨＣｌ中で、２５℃において１．
５時間攪拌した。揮発性物を蒸発させると、（±）−シ
ス−メチル−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カ
ルボキシレート塩酸塩がオフ−ホワイト粉末として残っ
た（７１．１ｇ）。この生成物の試料をジエチルエーテ
ルとすりまぜ、白色粉末を得た、融点：９２．５〜９５
℃〔J. Org. Chem, １９８１，４６，３２７１頁；融
点：８２〜８３℃〕； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δ ８．２５（br s，３，ＮＨ₃ ⁺ ），６．１
および５．９（両方ともにｍ，２，ＣＨ＝ＣＨ）、３．
６４（ｓ）重複３．７５−３．６（ｍ，全体で４，ＯＭ
ｅおよびＣＨ），２．６５−２．４５および２．０５−
１．８５（両方ともにｍ，２，ＣＨ₂ ）。 元素分析：Ｃ₇ Ｈ₁₁ＮＯ₂ ・ＨＣｌについて、 計算値：Ｃ，47.33 ；Ｈ，6.81；Ｎ， 7.89 ；Ｃｌ，1
9.96 。 実測値：Ｃ，47.41 ；Ｈ，6.84；Ｎ， 7.85 ；Ｃｌ，1
9.89 。

【０１００】（±）−シス−メチル−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−カルボキシレート塩酸塩（１７．
７ｇ、０．１００モル）およびジイソブチル−アルミニ
ウム水素化物（ヘキサン中の１Ｍ溶液として０．５００
モル）を、ヘキサン（２００ml）中で６時間、還流させ
た。生成する溶液を冷却させ、１Ｍ塩化アンモニウム水
溶液１０mlを、次いでメタノール（２００ml）を加え
た。この混合物を、３０分間還流させ、次いでＭｇＳＯ
₄ （１０ｇ）を加えた。固形物を濾別し、追加のメタ
ノールで洗浄した。濾液−洗浄液を蒸発させ、暗色油状
物を得た（１５．５ｇ）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ ₆ ）は例１３に記載のとおりにして製造された
（±）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノ
ールのものと同一である。生成物の試料を、シリカゲル
上のクロマトグラフイによって精製した後に（ＥｔＯ
Ｈ：ＣＨＣｌ₃ ：ＮＨ₄ ＯＨ／１０：９０：１）、ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて結晶化させ、標題の化
合物を生成した。

【０１０１】例２１ 〔シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル〕メチル Ｒ−２，３−ビス−（ヘキサデカ
ノイルオキシ）プロピル 水素 ホスフェート （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール（３００mg、１．０３ミリモ
ル）、ホスホリパーゼＤ，タイプVII （ストレプトマイ
セス（Streptomyces) から、１．０mg、比活性１８５単
位／mg、Sigma)、およびpH４．５緩衝液（１．５ml、
０．１Ｎ ＨＣｌの添加によりpH４．５に調整されてい
るＮａＯＡｃ２００ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２５０ｍＭ）を
含有するフラスコに、クロロホルム６ml中のＬ−α−ジ
パルミトイルホスファチジルコリン（１５０mg、０．２
ミリモル、Sigma)の溶液を加えた。生成する２相を４５
℃（油浴）で１時間攪拌した。層を分離させ、水性層を
クロロホルム（３×６ml）で抽出した。有機層を集め、
１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥せさ、次いで濃縮した。こ
の生成物の試料を、２個のシリカゲルカラムから１２％
メタノール−クロロホルムで溶出することにより精製
し、標題の化合物（１２０mg、４７％）を得た。この生
成物を、酢酸エチル−アセトニトリルを用いて固化さ
せ、明黄色粉末を得た。融点：１５５〜１５７℃； ¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＤ−ＣＤＣｌ₃ ）δ ７．７８
（ｓ，溶剤重複、プリンＨ−８）６．１２および５．８
８（ｍ，２，ＨＣ＝ＣＨ）、５．５３（ｍ，１，ＣＨＮ
シクロペンテン）、５．２２（ｍ，１，ＣＯ₂ Ｃ
Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３，１２；１，０．５ＰＯ
ＣＨ ₂ グリセロール）、４．１２（ｍ，１，０．５
ＰＯＣＨ ₂ グリセロール）、３．４２（ｍ，４，ＯＣ
Ｈ₂ グリセロール，ＯＣＨ₂ ）、３．１１（br m，
１，ＣＨ）、２．９０（ｍ，１，ＮＣＨ）、２．７８
（ｍ，１，０．５ＣＨ₂ シクロペンテン）、２．２７
（ｍ，４，２ＣＨ₂ ＣＯ₂ ）、１．７０（ｍ，１，
０．５ＣＨ₂ シクロペンテン）、１．５６（br m，
４，２ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ＣＯ₂ ）、１．２７（br m，３
８，２４ＣＨ₂ ）、０．８８（ｍ，６，２ＣＨ₃ ）、
０．８３（ｍ，２，ＣＨ₂シクロプロピル）、０．６０
（ｍ，２，ＣＨ₂ シクロプロピル）。 元素分析：Ｃ₄₉Ｈ₈₅Ｎ₆ Ｏ₈ Ｐ・２．４Ｈ₂ Ｏにつ
いて、 計算値：Ｃ，61.28 ；Ｈ，9.42；Ｎ， 8.75 ；Ｐ， 3.2
2 。 実測値：Ｃ，60.97 ；Ｈ，9.12；Ｎ， 8.78 ；Ｐ， 2.9
6 。

【０１０２】例２２ 〔シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル〕メチル Ｒ−２，３−ビス−（ヘキサノイ
ルオキシ）プロピル 水素 ホスフェート （±）−シス−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−メタノール（３７８mg、１．３２ミリモ
ル）、ホスホリパーゼＤタイプVII （ストレプトマイセ
スから、１．０４mg、比活性１８５単位／mg、Sigma)、
pH４．５緩衝液（４．５ml、ＨＣｌでpH４．５に調整さ
れているＮａＯＡｃ ２００ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２５０
ｍＭ）およびＣＨＣｌ₃ （３ml）を含有するフラスコ
中に、ＣＨＣｌ₃ １５ml中のＬ−α−ジカプロイルホ
スファチジルコリン（３００mg、０．６６ミリモル、Si
gma)の溶液を加えた。生成する２相を４５℃（油浴）で
４時間攪拌した。層を分離させ、有機層を１Ｎ ＨＣｌ
（２×４ml）で洗浄した。水性層を集め、クロロホルム
（１０ml）で逆洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに装入
し、標題の化合物を、１６％メタノール−クロロホルム
で溶出し、次いで濃縮し、細かい黄色粉末を得た。この
生成物をエタノール中に溶解し、次いで濃縮し（３×５
０ml）、その後、高減圧の下に乾燥させ、明黄色粉末１
０３mg（収率２１％）を得た、融点：１８２〜１８５
℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）α ７．６１（ｓ，
１，プリンＨ８）、７．２２（br s，１，ＮＨ）、６．
０９（ｍ，１，０．５ＣＨ＝ＣＨ）、５．８９（ｍ，
５．８３で重複するbr s，３，０．５ＣＨ＝ＣＨ，ＮＨ
₂ ）、５．４１（br m，１，ＣＨＮ）、５．０９（br
m，１，ＣＯ₂ ＣＨ）、４．３０（ｄｄ；Ｊ＝２．７，
１２；１，０．５ＰＯＣＨ ₂ グリセロール）、４．０
８（ｍ，１，０．５ＰＯＣＨ ₂ グリセロール）、３．
８０（br m，３．７５で重複するbr m，４，ＯＣＨ₂
グリセロール，ＯＣＨ₂ ）、３．０２（br m，２，Ｃ
Ｈ，ＮＣＨシクロプロプロピル）、２．６５（br m，
１，０．５ＣＨ₂ シクロペンテン）、２．２３（ｔ，
Ｊ＝７．５，４，２ＣＨ₂ ＣＯ₂ ）、１．４８（br
m，５，２ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ＣＯ₂ ，０．５ＣＨ₂ シク
ロペンテン）、１．２３（br m，８．２（ＣＨ₂ ）
₂ ）、０．８４（ｍ，６，２ＣＨ₃ ）、０．６７およ
び０．５８（ｍ，４，２ＣＨ₂ シクロプロピル）。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₆ Ｏ₈ Ｐ・３．９Ｈ₂ Ｏ・
０．２ＣＨＣｌ₃ ・０．０５ＥｔＯＨについて、 計算値：Ｃ，48.00 ；Ｈ，7.33；Ｎ，11.46 ；Ｃｌ，
2.9 。 実測値：Ｃ，48.65 ；Ｈ，6.61；Ｎ，10.81 ；Ｃｌ，
2.5 。

【０１０３】上記例は、Satoshi Shuto等による方法の
適用である〔Tetrahedron Letters,２８巻，２号，１９
９〜２０２頁，１９８７年〕。

【０１０４】例２３ Ｎ−（４−クロロ−１，６−ジヒドロ−５−ニトロ−６
−オキソ−２−ピリミジニル）イソブチルアミド ６−クロロ−５−ニトロイソシトシン（J. Chem. Soc.
１９６０，５０４１頁； J. Org. Chem,１９７５，４
０，３１４１頁）の黄色固形物（１４．８８ｇ、７８．
０９ミリモル）を、無水イソ酪酸（２５０ml）および濃
硫酸（３〜４滴）中で１００℃に１時間加熱することに
よって、保護した。生成する溶液を無水メタノール（１
００ml）で処理し、５０℃で半時間攪拌し、元の容積の
1/3まで濃縮し、標題の化合物（１４．９７ｇ、７４
％）と淡黄色結晶を濾過により採取した；融点：１９６
〜１９９℃（分解）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，６Ｈ，（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ＣＨ）、２．７５（ｍ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，
１Ｈ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ）、１２．４１（br s, １
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₈ Ｈ₉ Ｎ₄ Ｏ₄ Ｃｌについて、 計算値：Ｃ，36.87 ；Ｈ，3.48；Ｎ，21.50 ；Ｃｌ，1
3.60 。 実測値：Ｃ，36.94 ；Ｈ，3.48；Ｎ，21.44 ；Ｃｌ，1
3.53 。

【０１０５】例２４ Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−ピリミジニ
ル）イソブチルアミド 例２３の標題の化合物（１０．０ｇ、３８．３７ミリモ
ル）を、窒素雰囲気の下に、オキシ塩化リン（２００m
l）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３〜４滴）中で
５時間加熱還流させた。この溶液を次いで、室温まで冷
却させ、濃縮乾燥させ、次いでこのシロップ状物を冷い
（〜−１０℃）塩化メチレン（２００ml）中に溶解し
た。この有機層を、激しく攪拌しながら、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１００ml）で処理した。温度は、５℃
以下に維持して、固形重炭酸ナトリウムを少しづつ加
え、pHを５〜７に高めた。層を分離させ、水性相を塩化
メチレンで抽出した。有機層を集め、相分離紙上で濾過
し、濃縮し、次いで減圧の下に乾燥させ、標題の化合物
（７．７１ｇ、７２％）を、次の工程で使用するのに充
分に純粋な黄白色固形物として得た。この固形物を、ヘ
キサン／塩化メチレンから再結晶させ、分析試料を得
た、融点：１６６〜１６９℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ １．０９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ），２．７９
（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，（ＣＨ₃ ）₂ＣＨ）、１
１．６１（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₈ Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｃｌ₂ について、 計算値：Ｃ，34.43 ；Ｈ，2.89；Ｎ，20.08 ；Ｃｌ，2
5.41 。実測値：Ｃ，34.53 ；Ｈ，2.89；Ｎ，20.02 ；
Ｃｌ，25.40 。

【０１０６】例２５ Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリ
ミジニル）イソブチルアミド 例２４の標題の化合物（６．７７ｇ、２４．２６ミリモ
ル）を、水素（４０psi)の下に１０分間、予め振りまぜ
た、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（含水）および無水
ＥｔＯＨ２２０mlを含有するパールボトル中に装入し
た。この混合物を水素（４０psi)の下に、１時間振りま
ぜ、セライト上で濾過し、濾液を濃縮させ、得られた黄
−白色固形物を減圧の下に一夜にわたり乾燥させた。こ
の固形物を１，２−ジクロロエタン（２５０ml）中で０
℃において攪拌した。無水酢酸（３０ml）を加え、次い
でギ酸（３０ml）を窒素雰囲気の下に滴下して加えた。
生成する混合物を室温で２時間攪拌し、元の容積の半分
に濃縮し、次いでトルエンと共沸蒸留し、残留するギ酸
／酢酸を除去した。この粗製固形物をメタノールとすり
まぜ、標題の化合物（４．９２ｇ、７３％）をオフ−ホ
ワイト固形物として得た；融点：２０９〜２０９℃（分
解）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ １．０８（ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，６．０（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ），２．７４
（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．０（ＣＨ₃ ）₂ＣＨ），
８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）および１０．２６
（br s）〔全体で１．０、２種の配座異性体からのＮＨ
ＣＨＯ〕、１１．１７（br s，１．０）。 元素分析：Ｃ₉ Ｈ₁₀Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ₂ について、 計算値：Ｃ，39.01 ；Ｈ，3.64；Ｎ，20.22 ；Ｃｌ，2
5.59 。 実測値：Ｃ，39.13 ；Ｈ，3.68；Ｎ，20.12 ；Ｃｌ，2
5.67 。

【０１０７】例２６ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５
−ホルムアミド−６−｛〔４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン−１−イル〕アミノ｝−２−ピリミ
ジニル〕イソブチルアミド 例１３に記載のようにして製造される（１Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールジベ
ンゾイル−Ｄ−タートレート（２．４４ｇ、８．１５ミ
リモル）を、９０％エタノール（２０ml）中に溶解し、
この溶液を、同一溶剤で予め洗浄されている Amberlite
ＩＲＡ−４００（ＯＨ^- ）樹脂（３０ml）のカラム
に加えた。９０％エタノールで溶出し、得られた塩基留
分を、濃縮し、次いでトルエン−エタノールの一部分を
蒸発させると、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シク
ロペンテン−１−メタノールが淡黄色油状物として得ら
れた（１．４ｇ）。この油状物を直ちに、１，２−ジメ
トキシエタン（１００ml）中でトリエチルアミン（２．
３ml、１６．３ミリモル）を使用し、９５〜１１０℃で
１．５時間、例２５に記載のように製造されたＮ−
（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリミジ
ニル）イソブチルアミド（２．２６ｇ、８．１５ミリモ
ル）と縮合させた。生成する溶液を蒸発させ、得られた
暗黄色シロップ状物をシリカゲル上でクロマトグラフイ
処理した。このカラムを５〜７．５％メタノール−クロ
ロホルムで溶出し、標題の化合物を淡黄色固形物として
得た（２．４５ｇ、８４％）。この生成物の試料をアセ
トニトリルから結晶させ、標題の化合物を細かい白色結
晶として得た、融点：１９４．５〜１９５．５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ １０．２１（ｓ，
１，ＮＨＣＯＣＨＭｅ ₂ ）、９．２９（ｓ，１，ＮＨ
ＣＨＯ）、８．１２（ｓ，１，ＣＨＯ）、７．１８
（ｄ，Ｊ＝７．９、１，ＣＨＮＨ）、５．８および５．
７（両方ともにｍ，２，ＣＨ＝ＣＨ）、５．０８（ｍ，
１，ＣＨＮ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０６，１，Ｏ
Ｈ）、３．３７（ｍ，２，ＣＨ ₂ ＯＨ）、２．９−
２．６（ｍ，２，ＣＨＭｅ₂ およびＣＨ）、２．４０
（ｍ，１，０．５ＣＨ₂ ）、１．３３（ｍ，１，０．
５ＣＨ₂ ）；〔α〕²⁰Ｄ ＋４．４°、〔α〕²⁰ ₃₆₅
−２０．７°（ｃ＝０．２３７，ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₅ ＣｌＯ₃ について、 計算値：Ｃ，50.92 ；Ｈ，5.70；Ｎ，19.79 ；Ｃｌ，1
0.02 。 実測値：Ｃ，50.67 ；Ｈ，5.78；Ｎ，19.62 ；Ｃｌ，
9.92 。

【０１０８】例２７ （−）−（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプ
ロピルアミノ）−９−（４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イ
ル〕イソブチルアミド 例２６に記載のとおりにして製造される、（＋）−（１
Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ−〔４−クロロ−５−ホルムアミ
ド−６−｛〔４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン−１−イル〕アミノ｝−２−ピリミジニル〕イソ
ブチルアミド（１．９４９ｇ、５．４４ミリモル）を、
氷−水浴中で、トリエチルオルトホルメート（３０ml）
とともに攪拌し、この間に、濃塩酸（２．０ml）を２分
間にわたり、滴下して加えた。生成する清明な溶液を、
室温で一夜にわたり攪拌した。揮発性物質を減圧の下に
除去し、残留するシロップ状物〔（１Ｒ，４Ｓ）−シス
−Ｎ−〔６−クロロ−９−（４−ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−
イル〕イソブチルアミドオルトエステル結合体を含有す
る〕を、シクロプロピルアミン（１０ｇ）とともに、エ
タノール（３０ml）中で、２．５時間還流させた。蒸発
させ、残留するシロップ状物を１０％イソプロパノール
−クロロホルム（２００ml）中に溶解した。この溶液を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）とともに激しく
攪拌した。この有機層を分離し、水性層は追加の１０％
イソプロパノール−クロロホルムで洗浄した。有機層を
集め、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄ ）。蒸発させ、残留す
る淡黄色ガラス状物（２．４ｇ）をシリカゲルでクロマ
トグラフイ処理した。標題の化合物は、２〜３％メタノ
ール−酢酸エチルにより、白色固形物として溶出された
（１．０２ｇ、５３％）；この生成物の試料をメタノー
ル−アセトニトリルから再結晶させ、標題の化合物を、
白色針状物として得た、融点：１９７．５〜１９８．５
°。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ ９．
７５（ｓ，１，ＮＨＣＯ）、７．９３（ｓ，１，プリン
Ｈ−８）、７．８２（br s，１，ＮＨ−シクロプロピ
ル）、６．１２および５．９２（両方ともｍ，２，ＣＨ
＝ＣＨ）、５．５０（ｍ，１，ＣＨ−Ｎ）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝５．３，１，ＯＨ）、３．４６（ｍ，２，Ｃ
Ｈ ₂ −Ｏ）、３．２５−３．００（ｍ，２，ＣＨＭｅ₂
およびＣＨ）、２．９１（ｍ，１，ＣＨ）、２．７５
−２．６（ｍ，１，０．５ＣＨ₂ ）、１．７−１．６
（ｍ，１，０．５ＣＨ₂ ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
８，６，ＣＨＭｅ ₂）、０．７５−０．６（ｍ，４，２
シクロプロピルＣＨ₂ ）；〔α〕²⁰Ｄ −７０．７
°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ −１５９．０°（ｃ＝１．０２，Ｍ
ｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₆ Ｏ₂ について、 計算値：Ｃ，60.66 ；Ｈ，6.79；Ｎ，23.58 。 実測値：Ｃ，60.62 ；Ｈ，6.83；Ｎ，23.51 。

【０１１０】上記カラムを５％メタノール−酢酸エチル
で、続いて溶出し、約１０％の（−）−（１Ｓ，４Ｒ）
−シス−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン
−１−メタノールが夾雑している標題の化合物を淡黄色
固形泡状物としてさらに得た（９２８mg）。

【０１１１】例２８ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール 例２７に記載のようにして製造される（−）−（１Ｒ，
４Ｓ）−シス−Ｎ−〔６−（シクロプロピルアミノ）−
９−（４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル〕イソブチルア
ミド（１．３３ｇ、３．７３ミリモル）を、室温で２日
間、１Ｎ塩酸（４０ml）とともに攪拌した。そのpHを水
酸化ナトリウムによりpH７．０に調整し、この混合物を
蒸発乾燥させた。残留する固形物を、熱いＥｔＯＨ（３
×２５ml）とすりまぜた。エタノールを蒸発させ、残留
する黄色ガラス状物をシリカゲルでクロマトグラフイ処
理した。標題の化合物は、３％メタノール−酢酸エチル
から、無色固形泡状物（８５７mg、８０％）として溶出
された。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよび〔α〕²⁰Ｄ は、例１９
の標題の化合物のものと同一である。

【０１１２】例２９ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩 （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール（１．９０
ｇ、 ¹Ｈ−ＮＭＲによって、約６．３ミリモル）を１
Ｎ塩酸（７．０ml）およびエタノール中に溶解した。こ
の溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノール（１５ml）
中に再溶解した。酢酸エチルを、総容積が８０mlになる
まで、ゆっくり加えた。生成されたオフ−ホワイト色粉
末を濾別し、次いで減圧の下に乾燥させ、標題の化合物
（２．０７ｇ、９７％）を得た；融点：１２５〜１３０
°で崩壊、１３８℃以上で分解、〔α〕²⁰ ₅₈₉ −２
７．１°，〔α〕²⁰ ₄₃₆ −５２．３°（ｃ＝０．１９
９、ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆ Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ₂ Ｏに
ついて、 計算値：Ｃ，49.87 ；Ｈ，6.16；Ｎ，24.92 ；Ｃｌ，1
0.51 。 実測値：Ｃ，49.91 ；Ｈ，6.16；Ｎ，24.96 ；Ｃｌ，1
0.52 。

【０１１３】例３０ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール２塩酸塩 （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール（８５７m
g、３．００ミリモル）を、エタノール−酢酸エチル中
に溶解し、次いで１Ｎエーテル性塩酸（１２ml）を加え
た。細かい白色沈殿を酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧
の下に乾燥させ、標題の化合物（６４２mg、７５％）を
得た；融点：１７６〜１８０°（分解）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆ ・０．２ＨＣｌについて、 計算値：Ｃ，46.81 ；Ｈ，5.61；Ｎ，23.39 ；Ｃｌ，1
9.74 。 実測値：Ｃ，46.82 ；Ｈ，5.64；Ｎ，23.33 ；Ｃｌ，1
9.67 。

【０１１４】例３１ （１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−ジホスフェート 例９に記載のとおりにして製造される、（＋）−（１
Ｒ，４Ｓ）−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロピル
アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペン
テン−１−メタノール Ｏ−モノホスフェートを、相当
するモノホスフェート０．５ミリモルをアンモニウム塩
として含有する溶液を作り、これを０．５Ｍトリエチル
アンモニウム重炭酸塩１０mlと混和し、次いで減圧で乾
燥させ、引続いて、０．５Ｍトリエチルアンモニウム重
炭酸塩１０mlをさらに加え、次いで乾燥することによっ
て、トリエチルアンモニウム塩に変換した。次いで、ア
セトニトリル１０mlを３回、加え、次いで減圧の下に乾
燥させた。これを、１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン(Aldrich)
１０ml中に溶解し、次いで１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール０．４３ｇ(Aldrich，２．６ミリモル）を加
え、次いで室温で２時間攪拌した。メタノール（０．１
８ml、４．５ミリモル）を加え、次いで３０分間攪拌し
た。トリブチルアンモニウムピロホスフェート（Sigma,
１．２ｇ，２．６ミリモル）を加え、室温で１８時間攪
拌し、次いでトリブチルアンモニウムピロホスフェート
１ｇ（２．２ミリモル）をさらに加え、４０℃で８時間
攪拌し、次いで水５０mlを加えた。トリブチルアンモニ
ウムピロホスフェートは、オルトホスフェート夾雑物を
含有しているので、Ｏ−ジホスフェートとＯ−トリホス
フェートとの両方が生成された。

【０１１５】この反応生成物を、重炭酸アンモニウム
（ＡＢＣ）５０ｍＭで平衡にされているＤＥＡＥ Seph
adex Ａ２５（Pharmacia)の２．５×１８cmカラムにお
いて、ＤＥＡＥ Sephadexイオン交換クロマトグラフイ
によって分離した。このカラムを５０ｍＭ ＡＢＣ １
リットルで、次いで５０〜８００ｍＭ ＡＢＣの２リッ
トル線状勾配により洗浄し、標題の化合物をトリホスフ
ェートとともに、例３２とさらに詳細に記載されている
ように、溶出した。ジホスフェートを含有する留分を集
め、減圧で乾燥させ、水中に再溶解し、次いで再度、乾
燥させ、標題の化合物のアンモニウム塩（０．０７７ミ
リモル、収率１５％）を生成した。ＵＶ走査：０．１Ｍ
ＨＣｌ中、λmax ＝２５４および２９８nm；pH７で、
λmax ＝２５９および２８４nm；０．１Ｍ ＮａＯＨ中
で、λmax ＝２５９および２８４nm。

【０１１６】適量のジホスフェートをアルカリホスファ
ターゼ（子牛腸、Boehringer Mannheim)で処理し、種々
の時点で試料を採取し、薄層クロマトグラフイ（ＰＥＩ
−セルロース、Brinkman, １Ｍ ＬｉＣｌ／１Ｍギ酸
１：１）で展開した。ジホスフェートからモノホスフェ
ートに、次いでヌクレオシドへの順次変換が見い出され
た。放出されたホスフェートの最終量は Benciniの方法
〔 Bencini, D.A., Wild, J.R., および O'Donovan, G.
A.によるAnalytical Biochemistry １３２：２５４〜２
５８頁（１９８３年）〕によって測定した。塩基／ホス
フェート比は、１．０／１１．５であることが測定され
た。これは無機ホスフェートの存在を示している。ＵＶ
純度は、分析用ＨＰＬＣ（強アニオン交換カラムを１０
ｍＭ〜１Ｍリン酸アンモニウム、pH５．５の勾配で溶出
した）で、９９．８％であった。

【０１１７】例３２ （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−（シ
クロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノール Ｏ−トリホスフェ
ート 例３１に記載のカラムを継続溶出し、蒸発させ、標題の
化合物のアンモニウム塩を得た。この塩を、Dowex ＡＧ
５０Ｗ−Ｘ８(Bio-Rad) 樹脂カラム（ナトリウム形、
２０ml）に通すことによって、ナトリウム塩に変換し
た。ヌクレオチドを含有する留分を減圧で濃縮し、０．
３１ミリモル（６１％）を生成した。ＵＶ走査：０．１
Ｍ ＨＣｌ中でλmax ＝２５４および２９９nm；pH７
で、λmax ＝２５９および２８４nm；０．１Ｍ ＮａＯ
Ｈ中で、λmax ＝２５９および２８４nm。水中で３．８
３ｇ／１００mlにおける光学旋光度は、５８９nmで
〔α〕２０＝＋４３．２°であった。ＵＶ純度は、分析
用ＨＰＬＣ（強アニオン交換カラムで、１０ｍＭ〜１Ｍ
リン酸アンモニウム、pH５．５の勾配で溶出した）によ
り、９９．１％であり、０．９％のジホスフェートが存
在した。適量のトリホスフェートをアルカリホスファタ
ーゼ（子牛腸、Boehringer Mannheim)で処理し、種々の
時点で試料を採取し、薄層クロマトグラフイ（ＰＥＩ−
セルロース、Brinkman, １Ｍ ＬｉＣｌ／１Ｍギ酸
１：１）で展開した。トリホスフェートからジホスフェ
ートへの、次いでモノホスフェートに、次いでヌクレオ
シドへの順次変換が見い出された。放出されたホスフェ
ートの最終量は Benciniの方法〔 Bencini, D.A., Wil
d, J.R., および O'Donovan, G.A.によるAnalytical Bi
ochemistry１３２：２５４〜２５８頁（１９８３年）〕
により測定し、また、塩基／ホスフェート比は、１．０
／２．７であることが測定された。

【０１１８】例３３ （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−ジホスフェート 例８に記載のとおりにして製造される（−）−（１Ｓ，
４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−メタノール Ｏ−モノホスフェートを、相当する
モノホスフェート０．４９ミリモルをアンモニウム塩と
して含有する溶液を作り、０．５Ｍトリエチルアンモニ
ウム重炭酸塩５mlと混和し、次いで減圧の下に乾燥さ
せ、引続いて０．５Ｍトリエチルアンモニウム重炭酸塩
５mlをさらに加え、次いでこの操作を２回反復すること
によって、相当するトリエチルアンモニウム塩に変換し
た。次いで、アセトニトリル５mlを３回、加え、次に減
圧で乾燥させた。この生成物を、１，３−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン（Aldrich)７ml中に溶解し、次いで１，１′−カル
ボニルジイミダゾール(Aldrich, ２．４ミリモル）０．
３９ｇを加え、温室で３０分間攪拌した。メタノール
（０．１６ml、４．０ミリモル）を加え、３０分間攪拌
した。トリブチルアンモニウムピロホスフェート（２．
４ミリモル）（この化合物は、ピロリン酸４ナトリウム
の塩を、イオン交換樹脂上で水素と交換し、次いでトリ
ブチルアミンで中性にし、次いで乾燥させることによっ
て得られる）を加え、室温で１８時間攪拌し、次いで水
５０mlを加えた。トリブチルアンモニウムピロホスフェ
ートがオルトホスフェート夾雑物を含有していることか
ら、Ｏ−ジホスフェートおよびＯ−トリホスフェートの
両方が生成された。

【０１１９】上記反応生成物を、５０ｍＭ重炭酸アンモ
ニウム（ＡＢＣ）で平衡化されているＤＥＡＥ Sephad
ex Ａ２５（Pharmacia)の２．５×１８cmカラムにおけ
る、ＤＥＡＥ Sephadexイオン交換クロマトグラフイに
より分離した。このカラムは、１００ｍＭ ＡＢＣ １
リットルで、次いで１００〜８００ｍＭ ＡＢＣの２リ
ットルの線状勾配によって洗浄し、例３４にさらに詳細
に記載されているように、相当するトリホスフェートを
伴なって、標題の化合物を溶出した。ジホスフェートを
含有するフラクションを集め、減圧で乾燥させ、水に再
溶解し、次いでこの操作を２回、反復し、標題の化合物
のアンモニウム塩（０．０３２ミリモル、収率６％）を
得た。ＵＶ走査：０．１Ｍ ＨＣｌ中で、λmax ＝２５
４および２９８nm；pH７で、λmax ＝２５９および２８
４nm；０．１Ｍ ＮａＯＨ中で、λmax ＝２５８および
２８４nm。

【０１２０】適量のジホスフェートを、アルカリホスフ
ァターゼ（子牛腸、Boehringer Mannheim)で処理し、種
々の時点で試料を採取し、次いで薄層クロマトグラフイ
（ＰＥＩ−セルロース、Brinkman，１Ｍ ＬｉＣｌ／１
Ｍギ酸 １：１）で展開させた。ジホスフェートからモ
ノホスフェートへ、次いでヌクレオシドへの順次変換が
見い出された。放出されたホスフェートの最終量は Ben
ciniの方法〔Bencini,D.A., Wild, J.R.,および O'Dono
van, G.A.によるAnalytical Biochemistry １３２：２
５４〜２５８頁（１９８３年）〕により測定し、また塩
基／ホスフェート比は、１．０／４．７であることが測
定された。これは無機ホスフェートの存在を示してい
る。ＵＶ純度は、分析用ＨＰＬＣ（強アニオン交換カラ
ムを用い、１０ｍＭ〜１Ｍリン酸アンモニウム、pH５．
５の勾配で溶出した）で、９７％であった。

【０１２１】例３４ （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール Ｏ−トリホスフェート 例３３に記載のカラムを継続溶出し、蒸発させた後に、
標題の化合物のアンモニウム塩を得た。この塩を、Dowe
x ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８(Bio-Rad) 樹脂カラム（ナトリウ
ム形、２０ml）に通すことによって、ナトリウム塩に変
換した。ヌクレオチドを含有する留分を減圧で濃縮し、
０．４ミリモル（８１％）を得た。ＵＶ走査：０．１Ｍ
ＨＣｌ中でλmax ＝２５４および２９９nm；pH７で、
λmax ＝２５９および２８４nm；０．１Ｍ ＮａＯＨ中
で、λmax ＝２５９および２８４nm。６．１４ｇ／１０
０mlで水中における光学旋光度は、５８９nmで、〔α〕
₂₀＝−４７．１°であった。ＵＶ純度は分析用ＨＰＬＣ
（強アニオン交換カラムを用い、１０ｍＭ〜１Ｍリン酸
アンモニウム、pH５．５の勾配で溶出した）で、９９．
５％であり、０．５％のジホスフェートが存在した。

【０１２２】適量のトリホスフェートをアルカリホスフ
ァターゼ（子牛腸、Boehringer Mannheim)で処理し、種
々の時点で試料を採取し、次いで薄層クロマトグラフイ
（ＰＥＩ−セルロース、Brinkman, １Ｍ ＬｉＣｌ／１
Ｍギ酸 １：１）で展開した。トリホスフェートからジ
ホスフェートへの、次いでモノホスフェートへの、次い
でヌクレオシドへの順次変換が見い出された。放出され
たホスフェートの最終量は Benciniの方法〔 Bencini,
D.A., Wild, J.R., および O'Donovan, G.A.によるAnal
ytical Biochemistry １３２：２５４〜２５８頁（１９
８３年）〕により測定し、そして塩基／ホスフェート比
は１．０／２．８であることが測定された。

【０１２３】例３５ （１Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−
シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール（２７４mg、１．００ミリモル）、Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−メチルアミン（０．７１ｇ、１０ミリモ
ル）、および無水エタノール（６ml）。

【０１２４】残留物をシリカゲルでクロマトグラフイ処
理した。標題の化合物を無色ガラス状物として、１０％
メタノール−クロロホルムで溶出した。エタノール溶液
を蒸発させ、次いで０．２mmHgで五酸化リンを用いて乾
燥させ、標題の化合物を白色固形泡状物（２９３mg、９
８％）として得た； ¹Ｈ−ＮＭＲおよび〔α〕²⁰５８
９は、例１１の標題の化合物のものと同一である。

【０１２５】

【製剤例】例Ａ：錠剤製剤 諸成分をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、引続いてス
テアリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することに
よって、下記の製剤Ａ，ＢおよびＣを調製する。

【０１２６】製剤Ａ mg／錠剤 mg／錠剤 （ｉ）活性成分 ２５０ ２５０ （ii）乳糖、Ｂ．Ｐ． ２１０ ２６ （iii)ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （iv）ナトリウムデンプングリコレート ２０ １２ （ｖ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１２７】製剤Ｂ mg／錠剤 mg／錠剤 （ｉ）活性成分 ２５０ ２５０ （ii）乳糖 １５０ − （iii)アビセル(Avicel)pH１０１ ６０ ２６ （iv）ポビドン(Povidon) Ｂ．Ｐ． １５ ９ （ｖ）ナトリウムデンプングリコレート ２０ １２ （vi）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１２８】製剤Ｃ mg／錠剤 活性成分 １００ 乳糖 ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９

【０１２９】混合した諸成分を直接圧縮することによっ
て、下記の製剤ＤおよびＥを調製する。製剤Ｅ中の乳糖
は、直接圧縮タイプのものである〔Dairy Crest −「ゼ
パロックス」(Zeparox) 〕。

【０１３０】製剤Ｄ mg／錠剤 活性成分 ２５０ 予めゼラチン化されているデンプンＮＦ１５ １５０ ４００

【０１３１】製剤Ｅ mg／錠剤 活性成分 ２５０ 乳糖 １５０ アビセル １００ ５００

【０１３２】製剤Ｆ（制御放出性製剤） 諸成分（下記）をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、引
続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮
することによって、当該製剤を調製する。

【０１３３】 mg／錠剤 （ｉ）活性成分 ５００ （ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース (Methocel K4M Premium) １１２ （iii)乳糖 Ｂ．Ｐ． ５３ （iv）ポビドン Ｂ．Ｐ． ２８ （ｖ）ステアリン酸マグネシウム ７ ７００

【０１３４】薬物放出は約６〜８時間の期間にわたって
生じ、１２時間後に終了する。

【０１３５】例Ｂ：カプセル製剤

【０１３６】製剤Ａ カプセル製剤は、上記例Ａの製剤Ｄの諸成分を混和し、
２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって
調製する。製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製する。

【０１３７】製剤Ｂ mg／カプセル （ｉ）活性成分 ２５０ （ii）乳糖 Ｂ．Ｐ． １４３ （iii)ナトリウムデンプングリコレート ２５ （iv）ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０

【０１３８】製剤Ｃ mg／カプセル （ｉ）活性成分 ２５０ （ii）マクロゴール(Macrogol) ３５０ ４０００ Ｂ．Ｐ． ６００

【０１３９】製剤Ｃのカプセルは、マクロゴール４００
０ＢＰを溶融し、この溶融物中に活性成分を分散し、次
いでこの溶融物を２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填
することによって調製する。

【０１４０】製剤Ｄ mg／カプセル 活性成分 ２５０ レシチン １００ アラキス油 １００ ４５０

【０１４１】製剤Ｄのカプセルは、活性成分をレシチン
およびアラキス油中に分散し、次いで軟質の弾性ゼラチ
ンカプセル中に、この分散物を充填することによって調
製する。

【０１４２】製剤Ｅ（制御放出形カプセル） 下記の制御放出形カプセル製剤は、成分（ｉ）、（ii）
および（iii)を、押出機を用いて押出し、引続いてこの
押出物を球状に形成し、次いで乾燥させる。この乾燥し
たペレットを次いで制御放出性膜（iv）で被覆し、次い
で２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填することによっ
て調製する。

【０１４３】 mg／カプセル （ｉ）活性成分 ２５０ （ii）微結晶セルロース １２５ （iii)乳糖 Ｂ．Ｐ． １２５ （iv）エチルセルロース １３ ５１３

【０１４４】例Ｃ：注射製剤

【０１４５】製剤Ａ 活性成分 ０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍまたは pHを４．０〜７．０に 水酸化ナトリウム溶液、０．１Ｍ する適量 殺菌水 全量を１０mlにする量

【０１４６】活性成分を水の大部分（３５°〜４０℃）
に溶解し、次いで場合に応じて、塩酸または水酸化ナト
リウムにより、pHを４．０〜７．０に調整する。このバ
ッチを次いで、水で一定容積にし、殺菌微孔フイルター
に通し、無菌１０mlコハク色ガラスバイアル（タイプ
１）中に濾過し、次いで無菌の栓およびオーバーシール
で密封する。

【０１４７】製剤Ｂ 活性成分 ０．１２５ｇ 無菌で、発熱性物質を含有していない、 リン酸塩緩衝液（pH７） 全量を２５mlにする量

【０１４８】例Ｄ：筋肉内注射剤

【０１４９】 活性成分 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール７５ １．４５ｇ 注射用水 全量を３．００mlにする量

【０１５０】活性成分をグリコフロールに溶解する。次
いで、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を３mlま
で加える。この混合物を次いで、殺菌微孔フイルターに
通して濾過し、無菌の３mlコハク色ガラスバイアル（タ
イプ１）中に密封する。

【０１５１】例Ｅ ：シロップ剤 活性成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 風味付与剤、ピーチ 17.42.3169 ０．０１２５ml 精製水 全量を５．００mlにする量

【０１５２】活性成分をグリセロールと大部分の精製水
との混合物に溶解する。安息香酸ナトリウム水溶液を、
この溶液に加え、次いでソルビトール溶液を、最後に、
風味付与剤を加える。精製水により、一定容積にし、充
分に混合する。

【０１５３】例Ｆ ：座薬 mg／座薬 活性成分 ２５０ 硬質脂肪、Ｂ．Ｐ 〔ワイテプゾル(Witepsol)Ｈ１５− Dynamite Nobel〕 １７７０ ２０２０

【０１５４】ワイテプゾルＨ１５のうちの 1/5を、水蒸
気ジャケット付きパン内で、最高４５℃で、溶融する。
活性成分を２００μｍ篩に通し、次いでカッテイングヘ
ッドを備えたシルバーソンを使用して、混合しながら、
上記溶融物に加え、なめらかな分散物を得る。この混合
物を４５℃に維持しながら、この懸濁物に、残りのワイ
プテゾルＨ１５を加え、攪拌し、均質なミックスを確実
に生成する。懸濁物全体を、２５０μｍステンレス鋼製
スクリーンに通し、次いで連続攪拌しながら、４０℃に
冷却させる。３８℃〜４０℃の温度において、この混合
物２．０２ｇを適当な２mlプラスティック型中に充填す
る。この座薬を室温まで冷却させる。

【０１５５】例Ｇ ：ペッサリイ剤 mg／ペッサリイ 活性成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００

【０１５６】上記諸成分を直接に混合し、生成する混合
物を直接圧縮によりペッサリイを調製する。

【０１５７】

【発明の効果】抗ウイルス活性

【０１５８】ｉ）抗−ＨＩＶ活性 （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ−６−（シク
ロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−
シクロペンテン−１−メタノールを、Averett,D.R.によ
り J.Virol.Methods、２３、１９８９、２６３〜２７６
頁に記載の方法に従って、ＭＴ₄ 細胞において、抗−
ＨＩＶ活性に関して試験し、４．０±１．４μＭ（１０
回の測定の平均）のＩＣ₅₀値を有することが見い出され
た。

【０１５９】ii）抗−ＨＢＶ活性 Sells 等により開示され、特徴付けされているHep G2，
２．２．１５のヒトＨＢＶ産生細胞ライン〔ＰＮＡＳ８
４：１００５，１９８７および J. Viol. ６２：２８３
６、１９８６〕は、ＨＢＶ慢性感染肝細胞のうちのかな
りの特徴を受け継いでいることが証明されている。この
細胞ラインは、チンパンジーに病気を発症させることが
できることによって、感染性であることが証明されてい
る。

【０１６０】化合物を抗ＨＢＶ活性に関して試験するた
めに、単一層培養物を被験化合物：５０〜２００μＭで
１０日間処理した。細胞外ビリオンＤＮＡ（Dane粒子）
を含有する上澄培地を３日目、６日目および１０日目に
収穫し、プロテイナーゼＫ（１mg／ml）およびドデシル
硫酸ナトリウム（１％）で処理し、次いで５０℃で１時
間、インキュベートした。ＤＮＡは、等量のフェノール
で、次いでクロロホルムで抽出し、次いで酢酸アンモニ
ウムおよびプロパノールにより沈殿させた。このＤＮＡ
沈殿物を、SchleicherおよびSchuell の方法（Ｓ＆Ｓ，
１０ Optical Ave., Keene, NH 03431, Publication ＃
７００，１９８７）を使用して、溶解し、ニトロセルロ
ース上に採取し、次いで Southern により開示されてい
るとおりに処理した（J. Mol. Biol.,９８、５０３、１
９７５）。細胞を採取し、細胞をグアニジン イソチオ
シアネートで溶解させた後に、細胞内ＤＮＡを得た。こ
の細胞内ＤＮＡを、細胞外ＤＮＡと同一の方法で操作し
た。酢酸アンモニウムおよびプロパノールによって沈殿
させた後に、細胞内ＤＮＡ沈殿を溶解し、制限エンドヌ
クレアーゼ、Hind IIIによって切断し、アガロースゲル
に適用し、次いでSouthernにより開示されている方法に
より処理し、複製型中間体の量を測定した。薬物の抗ウ
イルス効果は、培養培地中に押出されるDane粒子の量の
少なくとも１００分の１の減少および細胞内複製型中間
体の同様の減少を測定することによって決定した。

【０１６１】（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
−６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９
Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノールを上記の方法によって試験し、１００μＭで強
力な抗ＨＢＶ活性を有することが見い出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/50 Ｃ０７Ｄ 239/50

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 対応するエナンチオマーを実質的に含有
   していない、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
   −６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−
   イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノール。
2. 【請求項２】 対応するエナンチオマーを実質的に含有
   していない、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−〔２−アミノ
   −６−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−９
   Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メ
   タノール。
3. 【請求項３】 対応するエナンチオマーの存在量が１０
   ％ｗ／ｗ未満である請求項１又は２に記載のエナンチオ
   マー化合物。
4. 【請求項４】 対応するエナンチオマーの存在量が５％
   ｗ／ｗ未満である請求項１〜３のいずれか一項に記載の
   エナンチオマー化合物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化
   合物の薬学的に許容される塩、エステル又はそのような
   エステルの塩であって、該エステルは、カルボン酸エス
   テルであってそのエステル基の非カルボニル部分が直鎖
   状又は分岐鎖状のＣ_1-18アルキル、アルコキシアルキ
   ル、アラルキル、アリールオキシアルキル又はアリール
   から選ばれる上記カルボン酸エステル；Ｃ_1-18アルキル
   −又はアラルキルスルホニルから選ばれるスルホネート
   エステル；アミノ酸エステル；及びモノ−、ジ−又はト
   リ−ホスフェートエステルから選ばれる、上記塩、エス
   テル又はそのようなエステルの塩。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化
   合物の製造方法であって、 Ａ）式（II）： 【化１】 （式中、Ａは（１Ｓ，４Ｒ）配置のシクロペンテン−１
   −メタノ−ル−４−イル基を表わし、そしてＺは、シク
   ロプロピルアミノ基またはＮ−シクロプロピル−Ｎ−メ
   チルアミノ基を表わすＲ基の前駆基を表わす）で示され
   るエナンチオマー化合物を、この前駆基Ｚを所望の基Ｒ
   に変換する作用をする反応剤で、または条件の下に、処
   理する、あるいは Ｂ）式（III)： 【化２】 （式中、ＡおよびＲは、上記で定義されているとおりで
   あり、Ｒ² は、水素またはホルミル基を表わし、そし
   てＲ³ は、アミノ保護基を表わす）で示されるエナン
   チオマー化合物を、所望の式（Ｉ）で示される化合物中
   に存在するイミダゾール環の形成に作用し、そしてＲ³
   アミノ保護基の脱離に作用する反応剤と反応させる、
   あるいは Ｃ）式（IV) ： 【化３】 （式中、ＡおよびＲは、上記で定義されているとおりで
   あり、そしてＲ³ は、アミノ保護基である）で示され
   るエナンチオマー化合物を、Ｒ³ アミノ保護基を脱離
   させる作用をする反応剤と反応させる、 次いで場合により、いずれか所望の順序で、次の変換： ｉ）請求項１または２記載の化合物が生成される場合に
   は、この化合物を薬学的に許容される塩、エステル又は
   そのようなエステルの塩に変換する、または ii）請求項１または２記載の化合物の薬学的に許容され
   る塩、エステル又はそのようなエステルの塩が生成され
   る場合には、該薬学的に許容される塩、エステル又はそ
   のようなエステルの塩を、請求項１または２記載の親の
   化合物に、あるいは別のこのような薬学的に許容される
   塩、エステル又はそのようなエステルの塩に変換する、
   ただし該エステルは、カルボン酸エステルであってその
   エステル基の非カルボニル部分が直鎖状又は分岐鎖状の
   Ｃ_1-18アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ア
   リールオキシアルキル又はアリールから選ばれる上記カ
   ルボン酸エステル；Ｃ_1-18アルキル−又はアラルキルス
   ルホニルから選ばれるスルホネートエステル；アミノ酸
   エステル；及びモノ−、ジ−又はトリ−ホスフェートエ
   ステルから選択されるのうちの一方または両方を行な
   う、ことを含む製造方法。
7. 【請求項７】 式（IV）： 【化４】 （式中、Ａは（１Ｒ，４Ｓ）配置の２−シクロペンテン
   −１−メタノ−ル−４−イル基を表わし、Ｒはシクロプ
   ロピルアミノ基またはＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチル
   アミノ基を表わし、そしてＲ³ は、Ｃ₁〜₆ アルカノ
   イル基を表わす）で示されるエナンチオマー化合物。
8. 【請求項８】 対応する（１Ｓ，４Ｒ）エナンチオマー
   を実質的に含有していない、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−Ｎ
   −〔６−（シクロプロピルアミノ）−９−（４−（ヒド
   ロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）−９
   Ｈ−プリン−２−イル〕イソブチルアミド。
9. 【請求項９】 式（III）： 【化５】 （式中、Ａは（１Ｓ，４Ｒ）または（１Ｒ，４Ｓ）配置
   の２−シクロペンテン−１−メタノ−ル−４−イル基を
   表わし、Ｒはシクロプロピルアミノ基またはＮ−シクロ
   プロピル−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、Ｒ² は、水
   素またはホルミル基を表わし、そしてＲ³ は、Ｃ₁〜₆
   アルカノイル基を表わす）で示されるエナンチオマー
   化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル又
   はそのようなエステルの塩（ただし、該エステルは、カ
   ルボン酸エステルであってそのエステル基の非カルボニ
   ル部分が直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-18アルキル、アルコ
   キシアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル又
   はアリールから選ばれる上記カルボン酸エステル；Ｃ
   _1-18アルキル−又はアラルキルスルホニルから選ばれる
   スルホネートエステル；アミノ酸エステル；及びモノ
   −、ジ−又はトリ−ホスフェートエステルから選ばれる
   ものである。）