HU220630B1 - Új pirimidinilszármazékok és előállításuk - Google Patents
Új pirimidinilszármazékok és előállításuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU220630B1 HU220630B1 HU9902543A HU9902543A HU220630B1 HU 220630 B1 HU220630 B1 HU 220630B1 HU 9902543 A HU9902543 A HU 9902543A HU 9902543 A HU9902543 A HU 9902543A HU 220630 B1 HU220630 B1 HU 220630B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- halogen
- formula
- methanol
- double bond
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát a (Q) általános képletű enantiomerek képezik. Aképletben RA jelentése H vagy formilcsoport, RB jelentése H, R3jelentése izobutiroilcsoport, R4 jelentése –NHA, ahol A jelentése(1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-1-metanol-4-il-csoport, W nincs jelen, a ---- jelölés jelentése kettős kötés és Yjelentése halogénatom; vagy RA jelentése formilcsoport, RB jelentéseH, R3 jelentése izobutiroilcsoport, R4 jelentése halogénatom, W nincsjelen, a ---- jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentésehalogénatom; vagy RA és RB mindegyikének jelentése O, R3 jelentéseizobutiroilcsoport, R4 jelentése halogénatom, W nincs jelen, a ----jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentése halogénatom; vagy RA ésRB mindegyikének jelentése O, R3 jelentése izobutiroilcsoport, R4jelentése halogénatom, W jelentése H, a ---- jelölés jelentésevegyértékkötés és Y jelentése oxocsoport. A találmány tárgyát képezimég a fenti (Q) általános képletű vegyületek azon körének előállítása,amelyben RA jelentése H vagy formilcsoport, RB jelentése H, R3jelentése izobutiroilcsoport, R4 jelentése –NHA, ahol A jelentése(1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-1-metanol-4-il-csoport, W nincs jelen, a ---- jelölés jelentése kettős kötés és Yjelentése halogénatom; vagy RA jelentése formilcsoport, RB jelentéseH, R3 jelentése izobutiroilcsoport, R4 jelentése halogénatom, W nincsjelen, a ---- jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentésehalogénatom. A találmány szerinti vegyületek antivirális hatásúnukleozidanalógok szintézise során hasznos intermedierek. ŕ
Description
A találmány tárgyát képezi még a fenti (Q) általános képletű vegyületek azon körének előállítása, amelyben
RA jelentése H vagy formilcsoport, RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4il-csoport, W nincs jelen, a ςξς jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentése halogénatom;
vagy
RA jelentése formilcsoport, RB jelentése H, R3 jelentése izobutiroilcsoport, R4 jelentése halogénatom, W nincs jelen, a —' jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentése halogénatom.
A találmány szerinti vegyületek antivirális hatású nukleozidanalógok szintézise során hasznos intermedierek.
Y
HU 220 630 B1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 220 630 Β1
A találmány tárgya a vírusfertőzések kezelésére szolgáló (I) általános képletű purin-nukleozid-származékok előállításának köztitermékeiül szolgáló (Q) általános képletű enantiomer pirimidinszármazékok, valamint ezek egy szűkebb körének előállítása.
Az AIDS (szerzett immunhiány szindróma) olyan, az immunrendszer gyengülésével vagy károsodásával járó betegség, amely hajlamossá teszi az ebben szenvedő beteget végzetes opportunista fertőzésekre. Jellemzően az AIDS a T-sejtek, különösen az OKT4 felületi markert hordozó segítő-indukáló alcsoport súlyosbodó fogyásával jár együtt.
A humán immunhiány vírust (HÍV) reprodukálhatóan izolálták AIDS-ben szenvedő, vagy az AlDS-t gyakorta megelőző tüneteket mutató betegekből. A HÍV citopatikus, úgy tűnik, hogy különösen az OKT4 markért hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja, és már általánossá vált az a felismerés, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője.
Amióta felismerték azt, hogy a HÍV az AIDS kóroki tényezője, számos anti-HIV kemoterápiás szert javasoltak, amelyek hatékonyak lehetnek az AIDS-ben szenvedők kezelésére, így például a 4 724 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban 3’-azido-3’dezoxitimidint (amely a zidovudine nevet kapta) és gyógyászati célra alkalmas származékait, valamint ezek humán retrovírus-fertőzések, köztük az AIDS és ezzel kapcsolatos klinikai állapotok kezelésére való alkalmazását ismertetik. Vince és munkatársai [Antiviral Research, 9 (1/2), 120 (1988)] bizonyos széngyürűs nukleozidanalógokat, valamint ezek HÍV elleni alkalmazását ismertetik. Ismertették még a (±)-9-[cisz-4-(hidroximetil)-2-ciklopentenil]-guanint (NSC-614 846), amely karbovir néven is ismert [Second International Conference on Antiviral Research, Williamsburg, VA, 1988. április 10-14.].
Egy másik olyan patogén vírus, amely világszerte jelentős következményekkel járó hatást fejt ki, a hepatitis B-vírus (HBV). Ennek előfordulása igen gyakori az ázsiai országokban, és elterjedt Afrikának a Szaharától délre fekvő vidékein. A vírus kóroktanilag a primer hepatocelluláris karcinomával kapcsolatos.
Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg becslések szerint mintegy 500 000-1 000 000 fertőzéshordozó személy van. A fertőzéshordozóknak mintegy 25%ában fejlődik ki a krónikus aktív hepatitis, és a betegség gyakran cirrózisig fejlődik. Becslések szerint az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 5000 ember hal meg HBV-sal kapcsolatos cirrózis következtében, és feltehetőleg 1000 ember HBV-sal kapcsolatos májrák folytán. Még akkor is szükséges lesz HBV ellen hatékony vegyületek alkalmazása, ha a HBV ellen hatásos univerzális vakcina fog rendelkezésre állni. A fertőzött hordozók folyamatos nagy utánpótlását a világon mintegy 220 000 000 főre becsülik, ezek számára a vakcinálás nem jelent segítséget, továbbra is ki vannak téve a HBV által kiváltott májkórok nagy kockázatának. Ez a hordozó népesség szolgál forrásul az érzékeny egyének fertőzésének forrásául, fenntartja a betegség előfordulását különösen a járványos területeken, vagy a nagy rizikófaktorú csoportokban, például a kábítószereket intravénásán alkalmazók és a homoszexuálisok körében. Igen nagy szükség van hatásos vírusellenes szerekre, olyanokra, amelyek mind a krónikus fertőzések ellen hatásosak, mind a kórnak a hepatocelluláris karcinóma irányába való haladását csökkentik.
A HBV-fertőzés klinikai tünetei közé tartoznak a fejfájás, láz, rossz közérzet, émelygés, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalmak. A vírusreplikációt általában az immunválasz szabályozza, az ember felgyógyulása hetekig vagy hónapokig tart, de a fertőzés esetenként ennél súlyosabb lehet, állandó krónikus májmegbetegedéshez vezethet, amint azt az előzőekben vázoltuk.
Az EP 242482 számú szabadalmi leírásban HSV kezelésére alkalmas purinszármazékokat ismertetnek. Ezek előállításának hasznos köztitermékeiként 2,5-diamino-4,6-diklóropirimidin-származékokat ismertetnek, ezek egyike sem tartalmaz a 2-helyzetben izobutiramidcsoport helyettesítőt.
A HU P 8900210 (B 203 755) lajstromszámú szabadalmi leírásban rák kezelésére szolgáló purinszármazékokat írnak le. Ezek előállításának köztitermékeiként 2,5-diaminopirimidin-származékokat említenek.
Temple, C. és munkatársai, a J. Org. Chem., 40 (21), 3141-3142 szakirodalmi helyen 2,5-diamino-4,6diklóropirimidin előállítását ismertetik.
A fent hivatkozott anterioritások egyikében sem tesznek említést, még utalást sem a találmány körébe tartozó pirimidin-2-izobutiramid-származékokról.
A 349 242 számú európai szabadalmi bejelentésben 6-helyettesített purin-karbociklusos nukleozidokat ismertetnek, valamint ezek alkalmazását gyógyászati kezelésben, különösen HÍV- és HBV-fertőzések kezelésében. Ezek között a vegyületek között található a (±)cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-purin-9-il]-2ciklopentén-1-metanol és a (±)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-metil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 metanol, azaz mindkettő enantiomerjeinek racém elegye formájában.
A fenti két vegyület egyedi, elkülönített enantiomerjei és ezek gyógyászati célra alkalmas származékai előnyös vírusellenes aktivitással bíró szerek, különösen hatásosak HÍV- és HBV-fertőzések esetén, citotoxikus hatásuk alacsony és/vagy a fenti aktivitással bíró más vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.
Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek képletében R jelentése ciklopropil-amino- vagy N-ciklopropil-N-metil-amino-csoport, és A jelentése a 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációja - valamint ezen vegyületek 1-18 szénatomos alkil-, foszfát-, aminosav vagy 2,3-di(6-24 szénatomos acil)-glicerin-észterei, sói és előbbi észtereinek sói. Ezek a vegyületek és előbbi származékaik egy enantiomer formájában vannak jelen lényegében mentesen a másik enantiomertől (például 10 tömeg% alatti, előnyösen 5 tömeg% alatti mennyiséget tartalmaznak belőle).
Az (I) általános képletű vegyületek az (IA) és (IB) konfigurációnak megfelelőek lehetnek - a képletben R jelentése az előzőekben megadott.
HU 220 630 Β1
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formái, amelyek a másik enantiomertől lényegében mentesek, a következők:
(lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (lR,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (1 S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol (1 R,4S)-cisz-4-[2-amino-6-(N-ciklopropil-N-metilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol.
Az (I) általános képletű vegyületekre, előállításukra, gyógyászati hatásukra és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozó további kitanítás és adatok az egyidejűleg benyújtott 219 454 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban találhatók, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
Az (I) általános képletű enantiomer vegyületek és származékaik előállításához alkalmazott enantiomer kiindulási anyagok és prekurzoraik mindegyike lényegében a másik enantiomertől mentes enantiomer formájában van jelen (az enantiomertől mentes megjelölésen az előzőekben az (I) általános képletű vegyületekre leírt mértéket értjük).
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok többek között egy (II) általános képletű enantiomer vegyület - a képletben A jelentése az előzőekben megadott, Z jelentése kilépőcsoport, ciklopropil-aminnal vagy Nciklopropil-N-metil-aminnal való reagáltatásával, és kívánt esetben a következő átalakítási műveletek közül kívánt sorrendben egy vagy kettő végrehajtásával:
i) egy kapott (I) általános képletű vegyület sóvá, az előzőekben megjelölt alkil-, foszfát-, aminosav- vagy zsírsavészterré vagy az előbbi észterek sójává való alakításával, vagy ii) egy fenti só, észter vagy észter sója formájában kapott (I) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté vagy annak más fenti származékává való alakításával.
Az eljárás bármely ismert módon végrehajtható, például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése például halogénatom, így klóratom, egy megfelelő aminnal, például ciklopropil-aminnal vagy N-ciklopropil-N-metil-aminnal reagáltatva, előnyösen az amin feleslegét alkalmazva, előnyösen visszafolyató hűtő alatt végzett forralás mellett vagy 50 °C-t meghaladó hőmérsékleten, előnyösen szerves oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében, így az előzőekben megadott R aminocsoport vegyületbe való bevitelével.
Az eljárás kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például az olyan megfelelő találmány szerinti új (Q) általános képletű enantiomer vegyületnek, amelynek képletében
RA jelentése H vagy formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, vagy reakcióképes származékának hangyasavval vagy reakcióképes származékával való reagáltatásával, majd az R3 amino-védőcsoport eltávolításával.
A Q általános képletű új enantiomer vegyületek előbbi körén belül különösen jelentősek azok, amelyekben R2 jelentése formilcsoport.
Az előzőekben előnyösként jelölt (lS,4R)-cisz-4[(2-amino-6-ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanol előállításának különösen előnyös (Q) általános képletű kiindulási anyaga az (lR,4S)-cisz-N-{4-klór-5-formamido-6-[/4-(hidroximetil)-2-ciklopentén-1 -il/-amino]-2-pirimidinil} -izobutiramid.
A kiindulási anyagként alkalmazott találmány szerinti olyan (Q) általános képletű enantiomer vegyületek, amelyekben
RA jelentése H vagy formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom előállíthatok például egy olyan (Q) általános képletű vegyületnek, amelyben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, vagy reakcióképes származékának egy (VIIIA) vagy (VIIIB) képletű enantiomer vegyülettel való reagáltatásával.
A fenti, ugyancsak a találmány körébe tartozó reakciót előnyösen bázis, például tercier-amin, így trietilamin vagy trimetil-amin jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben, például dimetoxi-etánban vagy etanolban hajtjuk végre.
A megfelelő enantiomer konfigurációjú (VIIIA) vagy (VIIIB) képletű vegyületet a megfelelő racém vegyület, például (±)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanolnak optikailag aktív karbonsavval, például dibenzoil-D-borkősavval való komplexszé alakításával, majd a kapott diasztereomer sók frakcionált kristályosításával állítjuk elő. Más eljárás szerint alkalmazhatunk enzimes rezolválást, például a J. Med. Chem. 30, 746 (1987) és a J. Med. Chem. 28, 1385 (1985) szakirodalmi helyeken leírt módon.
A találmány szerint olyan (Q) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként amelyekben
RA jelentése H vagy formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
HU 220 630 Bl
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport,
W nincs jelen, a jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, alkalmazott új, ugyancsak a találmány körébe tartozó olyan (Q) általános képletű vegyületek, amelyekben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő, például egy olyan (Q) általános képletű vegyület, amelyben
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a 2212 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom redukálásával, amelynek során a nitrocsoport aminocsoporttá alakul, és a kapott aminocsoportnak formamidocsoporttá való alakításával, amelyet például hangyasav/ecetsavanhidrid reagens alkalmazásával végzünk. Az olyan (Q) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenti eljárás, amelyekben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, ugyancsak a találmány körébe tartozik.
Azok a (Q) általános képletű vegyületek, amelyekben
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a 2222 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, ugyancsak újak és a találmány körébe tartoznak. Ismert eljárással állíthatók elő, így egy olyan (Q) általános képletű vegyület halogénezésével, amelyben
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W jelentése H, a 2222 jelölés jelentése vegyértékkötés és
Y jelentése oxocsoport, például foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatásával nyerhetők.
A fenti (Q) általános képletű vegyületek, amelyekben
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W jelentése H, a 2222 jelölés jelentése vegyértékkötés és
Y jelentése oxocsoport, is újak és a találmány részért képezik. Ismert módon állíthatók elő, például egy (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R4 jelentése az előzőekben megadott - az amino-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel való reagáltatásával, például egy megfelelő karbonsavval vagy annak funkciós származékával, például izovajsavanhidriddel való reagáltatással. A (XI) általános képletű vegyületek a megfelelő (XII) általános képletű vegyület - a képletben R4 jelentése az előzőekben megadott - nitrálásával állíthatók elő.
A találmány szerinti (Q) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következők: N-(4,6-diklór-5-formamido-2-pirimidinil)-izobutiramid;
N-(4,6-diklór-5-nitro-2-pirimidinil)-izobutiramid és
N-(4-klór-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-2-pirimidinil)-izobutiramid.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A példákban az optikai forgatóképességet a nátrium D vonalára (589 nm) vonatkoztatva, 20 °C hőmérsékleten adjuk meg.
1. referenciapélda (lS,4R)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarát előállítása
14,88 g, 0,073 mól, a 4 268 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint előállított (±)cisz-4-acetamido-ciklopent-2-én-metil-acetát, 46,19 g, 0,146 mól bárium-hidroxid-oktahidrát és 300 ml víz elegyét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A kapott oldatot szén-dioxiddal semlegesítjük. A csapadékot vízzel, majd etanollal mossuk. Az egyesített mosófolyadék-szűrleteket sziruppá pároljuk be [(±)-4-amino-2-ciklopentén-l -metanol ecetsavas só], majd a kapott anyagot feleslegben lévő Amberlite IRA-400 (OH-) gyantával vízben keverve szabad aminná alakítjuk. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk, a mosófolyadék szűrleteit bepárolva halványsárga szirupot nyerünk, amelyet részletekben hozzáadott etanol lepárlásával szárítunk. 2,26 g, 20,0 mmol ilyen aminmintát és 3,62 g, 10,0 mmol 99%-os dibenzoil-Dborkősavat (Aldrich) 35 ml meleg abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz mintegy 150 ml forrásban lévő acetonitrilt adunk a zavarosodási pontig, majd az oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. A képződő fehér tűket azonos oldószerkombinációból háromszor átkristályosítjuk, így 37%-os hozammal 1,07 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. A termék olvadáspontja 160-162 °C. [a]20D +66,9°, [a]20436 + 165°, [α]2θ365 + 325°, (c=0,28, metanol). A kapott só Rtg-sugár krisztallográfiás vizsgálatával lehetővé vált a kation abszolút konfigurációjának a D-dibenzoilborkősav-dianion konfigurációjának ismeretében való rögzítése. Ez a só a C2 téralakzatban kristályosodik egy C6H12NO-kationnal, és 1/2 CI8H14O8 dianionnal aszimmetriás egységként.
HU 220 630 Bl
Elemzési eredmények a C6HhNO.1/2 (C18H14O8) képlet alapján:
számított: C%=61,63, H%=6,21, N %=4,79; talált: C%=61,56, H%=6,24, N %=4,74.
2. referenciapélda (lR,4S)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-L-tartarát előállítása
A cím szerinti sót az 1. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő és kristályosítjuk, azzal az eltéréssel, hogy dibenzoil-L-borkősavat alkalmazunk. Etanol és acetonitril elegyéből végzett háromszori átkristályosítás után 34%-os hozammal 1,00 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér lemezek formájában. Olvadáspont: 160-162 °C; [a]20D-68,2°, [αΡ°436-169°, [α]2°365-333°, (c=0,24, metanol).
Elemzési eredmények a C6HuNO.l/2 (Cj8H14O8) képlet alapján:
számított: C%=61,63, H%=6,21, N %=4,79; talált: C%=61,59, H%=6,21, N%=4,76.
3. referenciapélda (± )-cisz-N-[4-Klór-5-formamido-6-[/4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il/-amino]-2-pirimidinil]-acetamid előállítása
N-(5-Amino-4,6-diklór-pirimidin-2-il)-acetamidot [J. Org. Chem. 40, 3141 (1975)] formilezünk oly módon, hogy 0,75 g, 3,4 mmol fenti vegyület 20 ml ecetsavanhidridben készült oldatához 20 ml 96%-os hangyasavat adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, így 91%os hozammal 0,77 g N-(4,6-diklór-5-formamido-2pirimidinilj-acetamidot nyerünk cserszínű por formájában. Az anyag szerkezetét Ή-NMR és tömegspektrum adatai alapján erősítjük meg. 840 mg, 3,37 mmol kapott cserszínű port, 940 mg, 8,2 mmol (±)-cisz-4amino-2-ciklopentén-l-metanolt és 0,80 g, 8,0 mmol trietil-amint 50 ml etanolban olajfürdőn, nitrogéngázatmoszférában 70-80 °C hőmérsékleten tartunk 50 percen át, majd bepároljuk. A kapott sötét színű olajat szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 5%-os metanol - kloroform eleggyel eluáljuk, 840 mg őszibarack színű szilárd habot nyerünk. Ezt az anyagot metanolból kristályosítva 52%-os hozammal 575 mg fehér, szemcsés terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 189-193 °C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,23 (széles, 1,0, NHAc), 9,3 (széles, 1,0, NHCHO), 8,15 és 7,90 (mindkettő s, összesen 1,0, HC=O két konformerből, a csúcsok 60 °C-on egybeolvadnak), 7,42 és 7,22 (mindkettő d, J=8,3, összesen 1,0, CHNH két konformerből, a csúcsok 60 °C-on egybeolvadnak), 5,9 és 5,7 (mindkettő m, 2,0, CH=CH), 5,05 (m, 1, CH-N), 4,73 (m, 1, OH), 3,39 (m, 2, CH2OH); 2,72 (m, 1, CH), 2,40 (m, 1, 1/2 CH2), 1,36 (m, 1, 1/2 CH2).
Elemzési eredmények a C,3Hi6N5O3Cl képlet alapján: számított: C % =47,93, H%=4,95, N %=21,50,
Cl % = 10,88;
talált: C % =47,99, H %=4,96, N%=21,42,
Cl % = 10,96.
4. referenciapélda (±)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l -metanol előállítása A 2. referenciapélda cím szerinti vegyületéből
0,91 g, 2,79 mmol mennyiséget 1 ml száraz DMF-ban oldunk. Az oldathoz 10 ml trietil-ortoformiátot és 0,29 ml, 3,4 mmol etánszulfonsavat adunk, majd 24 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot sziruppá pároljuk be, a szirupot 15 ml 1 n hidrogénkloridban oldjuk, és 3 órán át keveijük. Az elegy pH-ját 5 n nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk, majd a kapott elegyet (olaj képződik) izopropanol és kloroform 1:3 arányú elegyének 3 χ 100 ml-ével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,93 g vörös, üvegszerű anyagot nyerünk. A kapott üvegszerű anyagot 20 ml metanolban feloldjuk, és 2 ml ciklopropil-aminnal Parr-bombában 18 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot bepároljuk, és a nyert sötét, üvegszerű anyagot szilikagélen adszorbeáljuk. Eluensként 7%-os metanol-etil-acetát elegyet alkalmazunk, így 19%-os hozammal 148 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában, amelyet acetonitrillel eldörzsölünk. A kapott termék Ή-NMR (DMSO-d6)-adatai: δ 0,56 és 0,63 (2m, 4, 2-ciklopropil CH2); 1,56 és 2,60 (2m, 2, ciklopentenil-CH2); 2,85 (m, 1, l’-H); 3,02 (m, 1, ciklopropil CH-NH); 3,43 (m, 2, CH2OH); 4,71 (t, 1, CH2OH); 5,40 (m, 1, 4’-H); 5,77 (s, 2, NH2), átlapoló 5,84 (m, 1, =CH2); 6,09 (m, 1, =CH); 7,23 (d, 1, NH-CH);7,58 (s, 1, purin-8-Η).
5. referenciapélda (+)-(lR, 4S)-cisz-N-[4-Klór-5-formamido-6-{[4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-amino}-2-pirimidinilj-acetamid előállítása
2,76 g, 9,02 mmol, az 1. referenciapélda szerint előállított (1 S,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol-dibenzoil-D-tartarátot 20 ml vízben oldunk, és 65 ml hidroxid formájú Amberlite IA-400 anioncserélő gyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk. A lúgos frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be, az olajat a hozzáadott abszolút etanol lepárlásával, majd 66,7 Pa nyomáson szárítjuk, így 1,2 g (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanolt nyerünk halványsárga olaj formájában, amely levegőn gyorsan sötétedik. Az anyagot azonnal felhasználjuk. Az olajat 5 ml etanolban oldjuk, és hozzáadjuk 2,07 g, 8,31 mmol, a 3. referenciapélda szerint előállított N-(4,6-diklór-5-formamido-2-pirimidinil)-acetamidot és 2,50 g, 24,8 mmol trietil-amint tartalmazó oldathoz. A kapott sötét színű oldatot nitrogéngáz-atmoszféra alatt olajfürdőben 50 percig 75-80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot sziruppá pároljuk be, majd a szirupot szilikagél oszlopra visszük. A cím szerinti vegyületet 3-5%-os metanol - kloroformeleggyel eluáljuk. így 54%-os hozammal 1,59 g halványsárga szilárd habot nyerünk, amelynek ‘H-NMR adatai azonosak a kristályosított mintáéval. Ilyen mintát etanolból kristályosítunk, fehér granulumokat nyerünk, amelyeknek olvadáspontja 194-195 °C, ‘H-NMR (DMSO-d6)-adatai azonosak
HU 220 630 Bl a 3. referenciapélda cím szerinti vegyületének hasonló adataival; [α]20ο+2,7°, [a]2057g+3,6°, [α]2θ546+ 2,9°, [α]2«436- 2,5°, [α]2θ365-41,2° (c=0,238, metanol).
6. referenciapélda (-)-(lS,4R)-cisz-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)2-ciklopentén-l-metanol előállítása
Az 5. referenciapélda cím szerinti vegyületéből 1,15 g, 3,53 mmol mennyiséget 45 ml dietoxi-metilacetátban nitrogéngáz-atmoszféra alatt 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt enyhén forralunk. A kapott halványsárga oldatot 66,7 Pa nyomáson sárga sziruppá pároljuk be. A szirupot 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal 1 órán át keverjük. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanollal extraháljuk, és a metanolban oldható anyagot szilikagéloszlopra visszük. Az oszlopról 10%-os metanol - etil-acetát-eleggyel eluáljuk a cím szerinti vegyületet. 78%-os hozammal 730 mg halványsárga, szilárd habot nyerünk. A termék Ή-NMR (DMSO-d6)-adatai: δ 1,63 és 2,61 (m, 2, CH2); 2,87 (m, 1, l’-H); 3,44 (d, 2, CH2OH); 5,44 (m, 1, CH-N); 5,89 (m, 1, =CH); 6,14 (m, 1, = CH); 6,82 (széles s, 2, NH2); 8,02 (s, 1, 8-H); (CH2OH nem látható a H2O csúcs alatt). [a]20D-114,9° (c=0,26, MeOH).
7. referenciapélda (-)-(lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol előállítása
Az 5. referenciapélda cím szerinti vegyületéből 560 mg, 2,11 mmol mennyiséget 12 ml metanolban 2,4 ml ciklopropil-aminnal Parr-bombában 17 órán át 78 °C hőmérsékleten tartunk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 5-7%-os metanol - etil-acetát-eleggyel eluáljuk. 59%-os hozammal 367 mg színtelen, szilárd habot nyerünk. A termék Ή-NMR-adatai (DMSO-d6): δ 0,56 és 0,63 (2m, 4, 2-ciklopropil CH2); 1,56 és 2,60 (2m, 2, ciklopentenilCH2); 2,85 (m, 1, l’-H); 3,02 (m, 1, ciklopropil CHNH); 3,43 (m, 2, CH2OH); 4,71 (t, 1, CH2OH); 5,40 (m, 1, 4’-H); 5,77 (s, 2, NH2), átlapoló 5,84 (m, 1, =CH2); 6,09 (m, 1,=CH); 7,23 (d, 1, NH-CH); 7,58 (s, 1, purin8-H). [a]20D -59,0° (c=0,28, MeOH).
1. példa
N-(4-Klór-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-2-pirimidinil)izobutiramid előállítása
6-Klór-5-nitro-izocitozint [J. Chem. Soc. 5041 (1960); J. Org. Chem., 40, 3141 (1975)] védőcsoporttal látunk el oly módon, hogy a 14,88 g, 78,09 mmol fenti sárga, szilárd anyagot 250 ml izobutánsavanhidrid és 34 csepp tömény kénsav jelenlétében 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartunk. A kapott oldathoz 100 ml vízmentes metanolt adunk, az elegyet 50 °C hőmérsékleten fél órán át keverjük, majd eredeti térfogatának harmadára pároljuk be. A cím szerinti vegyületet az elegyből kiszűrjük, így 74%-os hozammal 14,97 g halványsárga kristályos anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 196-199 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,75 (m, J=6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 12,41 (széles s, 1H). Elemzési eredmények a CgH9N4O4Cl képlet alapján: számított: C % =36,87, Η %=3,48, N %=21,50,
Cl % = 13,60;
talált: C % =36,94, H %=3,48, N%=21,44,
Cl % = 13,53.
2. példa
N-(4,6-Diklór-5-nitro-2-pirimidinil)-izobutiramid előállítása
Az 1. példa cím szerinti vegyületéből 10,0 g, 38,37 mmol mennyiséget 200 ml foszfor-oxi-kloridban, 3-4 csepp N, N-dietil-anilin jelenlétében nitrogéngáz-atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, és a visszamaradó szirupot 200 ml hideg, mintegy -10 °C hőmérsékletű metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal erőteljes keverés mellett reagáltatjuk, és az elegy hőmérsékletét 5 °C hőmérséklet alatt tartva részletekben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a pH 5 és 7 közötti értékre való beállítására. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat fázisszeparáló papíron szűrjük, bepároljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, így 72%-os hozammal 7,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárgásfehér, szilárd anyag formájában. A termék kellően tiszta ahhoz, hogy ebben az állapotában alkalmazzuk a következő lépésben. Hexán és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítással készítünk analitikai mintát. Az átkristályosított termék jellemzői: Olvadáspont: 166-169 °C. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,09 (d, J=6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,79 (m, J=6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 11,61 (s, 1H).
Elemzési eredmények a CgHgN4O3Cl2 képlet alapján: számított: C% =34,43, H %=2,89, N%=20,08,
Cl % =25,41;
talált: C % =34,53, H %=2,89, N %=20,02,
Cl % =25,40.
3. példa
N-(4,6-Diklór-5-formamido-2-pirimidinil)-izobutiramid előállítása
220 ml abszolút etanolt és 10,0 g (nedves tömeg), előzetesen 27,6 kPa hidrogéngáznyomáson 10 percig rázott Raney-nikkel-katalizátort tartalmazó Parr-lombikba a 2. példa cím szerinti vegyületéből 6,77 g, 24,26 mmol mennyiséget mérünk. Az elegyet 1 órán át 27,6 kPa hidrogéngáz-nyomáson rázzuk, majd celiten szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárgásfehér szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot 0 °C hőmérsékleten 250 ml 1,2-diklóretánnal keverjük össze. Az elegyhez 30 ml ecetsavanhidridet, majd 30 ml hangyasavat adunk cseppenként, nitrogéngáz-atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának felére bepároljuk, és toluollal való azeotrop desztil6
HU 220 630 Β1 lálás révén eltávolítjuk a visszamaradó hangyasav/ecetsavat. A nyersterméket metanollal eldörzsölve 73%-os hozammal 4,92 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 206-209 °C (bomlik); Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,08 (d, J=6,8 Hz, 6,0 (CH3)2CH), 2,74 (m, J=6,8 Hz, 1,0 (CH3)2CH), 8,18 (d, J=10,3 Hz) és 10,26 (széles s) [összesen 1,0, NHCHO két konformerből], 11,17 (széles s, 1,0).
Elemzési eredmények a C9H10N4O2Cl2 képlet alapján: számított: C % =39,01, H%=3,64, N%=20,22,
Cl %=25,59;
talált: C % =39,13, H %=3,68, N%=20,12,
Cl % =25,67.
4. példa (+)-((lR,4S)-cisz-N-[4-Klór-5-formamido-6-{[4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-ilJ-am ino }-2-pirimidinilj-izobutiramid előállítása
2,44 g, 8,15 mmol, az 1. referenciapélda szerint előállított (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol- dibenzoil-D-tartarátot 20 ml 90%-os etanolban oldunk, és az oldatot 30 ml hidroxil formájú Amberlite IRA-400 gyantával töltött, azonos oldószerrel előmosott oszlopra visszük. A 90%-os etanollal való eluáláskor kapott bázikus frakciók bepárlásával és a toluol - etanol lepárlása után 1,4 g (lS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol marad vissza halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat azonnal kondenzáljuk 2,26 g, 8,15 mmol, a 3. példa szerint előállított N-(4,6-diklór-5-formamido-2-pirimidinil-izobutiramiddal, a reagáltatást 100 ml 1,2dimetoxi-etánban, 2,3 ml, 16,3 mmol trietil-aminnal 95-110 °C hőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. A kapott oldatot sötétsárga sziruppá pároljuk be, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5-7,5%-os metanol - kloroform eleggyel végezzük, így 84%-os hozammal 2,45 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk.
Az anyagból egy mintát acetonitrilben kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet finom fehér kristályok formájában nyerjük. A termék olvadáspontja 194,5-195,5 °C. Ή-NMR (DMSO-c^): δ 10,21 (s, l, NHCOCHMe2), 9,29 (s, 1, NHCHO), 8,12 (s, 1, CHO), 7,18 (d, J=7,9,1, CHNH), 5,8 és 5,7 (mindkettő m, 2, CH=CH), 5,08 (m, 1, CHN), 4,71 (t, J=5,06, 1,
OH), 3,37 (m, 2, CH2OH), 2,9-2,6 (m, 2, CHMe2 és CH), 2,40 (mm, 1, 0,5CH2), 1,33 (m, 1, 0,5CH2); [α]2θ0+4,4° [α]2θ365 - 20,7° (c=0,237, MeOH). Elemzési eredmények a C15H20N5ClO3 képlet alapján: számított: C % =50,92, H%=5,70, N%=19,79,
Cl % = 10,02;
talált: C % =50,67, H %=5,78, N%=19,62,
Cl %=9,92.
Claims (7)
1. A Q általános képletű enantiomer vegyületek, a képletben
RA jelentése H vagy formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport,
W nincs jelen, a jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom; vagy
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a ςςςς jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom; vagy
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a ςςςς jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom; vagy
RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W jelentése H, a ΣΣΣ1 jelölés jelentése vegyértékkötés és
Y jelentése oxocsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti Q általános képletű vegyületek körébe tartozó (lR,4S)-cisz-N-{4-klór-5-formamido-6-[/4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-1 -il/-amino]-2-pirimidinil}-izobutiramid, amely a megfelelő (1S,4R) enantiomertől lényegében mentes.
3. Az 1. igénypont szerinti Q általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(4,6-diklór-5-formamido-2pirimidinil)-izobutiramid.
4. Az 1. igénypont szerinti Q általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(4,6-diklór-5-nitro-2-pirimidinil)-izobutiramid.
5. Az 1. igénypont szerinti Q általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(4-klór-l,6-dihidro-5-nitro6-oxo-2-pirimidinil)-izobutiramid.
6. Eljárás a Q általános képletű enantiomer vegyületek azon körének előállítására, amelyben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése -NHA, ahol A jelentése (1S,4R) vagy (1R,4S) konfigurációjú 2-ciklopentén-l-metanol-4-il-csoport,
W nincs jelen, a — jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan Q általános képletű vegyületet, amelyben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
HU 220 630 Bl
W nincs jelen, a ΣΣΞ jelölés jelentése kettős kötés és Y jelentése halogénatom, (VIIIA) vagy (VI1IB) képletű enantiomer vegyülettel reagáltatunk.
7. Eljárás a Q általános képletű enantiomer vegyületek azon körének előállítására, amelyben
RA jelentése formilcsoport,
RB jelentése H,
R3 jelentése izobutiroilcsoport, 10
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan Q általános képletű vegyületet redukálunk, amelyben 5 RA és RB mindegyikének jelentése O,
R3 jelentése izobutiroilcsoport,
R4 jelentése halogénatom,
W nincs jelen, a Σ2Σ2 jelölés jelentése kettős kötés és
Y jelentése halogénatom, majd a kapott vegyület aminocsoportját formamidocsoporttá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/455,201 US5034394A (en) | 1988-06-27 | 1989-12-22 | Therapeutic nucleosides |
HU407/90A HU219454B (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9902543D0 HU9902543D0 (en) | 1999-10-28 |
HU220630B1 true HU220630B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=23807819
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902539A HU220067B (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók |
HU407/90A HU219454B (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
HU9902543A HU220630B1 (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Új pirimidinilszármazékok és előállításuk |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902539A HU220067B (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Enantiomer 4-amino-2-ciklopentén-1-metanol dibenzoil-tartarát sók |
HU407/90A HU219454B (hu) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Purin-nukleozid-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0434450B1 (hu) |
JP (2) | JPH11158160A (hu) |
CN (1) | CN1028106C (hu) |
AP (1) | AP196A (hu) |
AT (1) | ATE181917T1 (hu) |
AU (1) | AU633672B2 (hu) |
CA (1) | CA2033044C (hu) |
CY (1) | CY2145B1 (hu) |
CZ (1) | CZ283481B6 (hu) |
DE (2) | DE19975058I1 (hu) |
DK (1) | DK0434450T3 (hu) |
ES (1) | ES2133138T3 (hu) |
FI (2) | FI106461B (hu) |
GR (1) | GR3031100T3 (hu) |
HK (1) | HK1009600A1 (hu) |
HU (3) | HU220067B (hu) |
IE (3) | IE990825A1 (hu) |
IL (1) | IL96748A (hu) |
LU (1) | LU90426I2 (hu) |
MX (1) | MX9203215A (hu) |
MY (1) | MY104575A (hu) |
NL (1) | NL990028I2 (hu) |
NZ (1) | NZ236593A (hu) |
PL (1) | PL167097B1 (hu) |
PT (1) | PT96321B (hu) |
RU (2) | RU2068849C1 (hu) |
SG (1) | SG49685A1 (hu) |
SK (2) | SK658390A3 (hu) |
TW (2) | TW371660B (hu) |
ZA (1) | ZA9010365B (hu) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1339896C (en) * | 1988-01-20 | 1998-06-02 | Robert Vince | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
CA2001401A1 (en) * | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
GB9204015D0 (en) * | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
DE69431596D1 (de) * | 1993-06-10 | 2002-11-28 | Wake Forest University Winston | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion |
GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
AU3216695A (en) * | 1994-08-29 | 1996-03-22 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Lipid analogs for treating viral infections |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
HUP9903249A3 (en) * | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
HUP9903098A3 (en) * | 1996-06-25 | 2000-01-28 | Glaxo Group Ltd | Combination comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 and pharmaceutical composition containing them |
SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
AU2702899A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
JP2001522850A (ja) * | 1997-11-12 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | キラルヌクレオシド類似体の製造法 |
SK284594B6 (sk) * | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
GB9802472D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
KR100606625B1 (ko) | 1998-10-30 | 2006-07-28 | 론자 아게 | 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법 |
HU227559B1 (en) * | 1998-10-30 | 2011-08-29 | Lonza Ag | Method for producing 4-[(2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanols |
GB9903091D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-03-31 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic nucleoside compound |
US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
WO2001042255A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Glaxo Group Limited | (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL |
PE20010915A1 (es) * | 1999-12-10 | 2001-09-29 | Glaxo Group Ltd | Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales |
DE10042655A1 (de) * | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
KR100891366B1 (ko) | 2001-06-29 | 2009-04-02 | 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 | 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체 |
MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
US7550261B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Method of screening for drug hypersensitivity reaction |
EP1427849B1 (en) * | 2001-08-21 | 2013-05-15 | VIIV Healthcare UK Limited | Method of screening for drug hypersensitivity reaction |
WO2003021959A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Thomson Licensing Sa | Sequence counter for an audio visual stream |
US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
ES2254941T3 (es) * | 2002-06-27 | 2006-06-16 | Medivir Ab | Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina. |
DE602004031115D1 (de) | 2003-06-16 | 2011-03-03 | Acad Of Science Czech Republic | Pyrimidinverbindungen mit phosphonatgruppen als antivirale nucleotidanaloga |
GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
EP1857458A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-21 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of abacavir |
EP1905772A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
AU2007301934A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
EP1939196A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
KR101173892B1 (ko) | 2007-06-18 | 2012-08-16 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 |
EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
KR101763740B1 (ko) * | 2012-01-03 | 2017-08-01 | 셀슈틱스 코포레이션 | 탄소환 뉴클레오시드 및 이들의 약학적 용도 및 조성물 |
US9457028B2 (en) | 2013-02-27 | 2016-10-04 | Kyoto University | Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer |
WO2015049623A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Lupin Limited | Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation |
CN104558035B (zh) * | 2013-10-22 | 2017-12-19 | 连云港恒运药业有限公司 | 一种替诺福韦前药的纯化方法 |
CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
CN109239253B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-07-09 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL84842A0 (en) * | 1986-12-24 | 1988-06-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
CA1339896C (en) * | 1988-01-20 | 1998-06-02 | Robert Vince | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
DE68907013D1 (de) * | 1988-10-24 | 1993-07-15 | Wellcome Found | Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze. |
NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
US4939252A (en) * | 1989-04-20 | 1990-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel intermediates for the preparation of Carbovir |
-
1990
- 1990-12-20 MY MYPI90002230A patent/MY104575A/en unknown
- 1990-12-21 AP APAP/P/1990/000234A patent/AP196A/en active
- 1990-12-21 IE IE19990825A patent/IE990825A1/en unknown
- 1990-12-21 IE IE465290A patent/IE904652A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP90314089A patent/EP0434450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 IE IE19990826A patent/IE990826A1/en unknown
- 1990-12-21 SG SG1996004082A patent/SG49685A1/en unknown
- 1990-12-21 FI FI906367A patent/FI106461B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-12-21 IL IL9674890A patent/IL96748A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP99103526A patent/EP0921114A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 AU AU68419/90A patent/AU633672B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 HU HU9902539A patent/HU220067B/hu unknown
- 1990-12-21 PL PL90288403A patent/PL167097B1/pl unknown
- 1990-12-21 ZA ZA9010365A patent/ZA9010365B/xx unknown
- 1990-12-21 ES ES90314089T patent/ES2133138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT90314089T patent/ATE181917T1/de active
- 1990-12-21 DE DE1990633197 patent/DE19975058I1/de active Pending
- 1990-12-21 CA CA002033044A patent/CA2033044C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 SK SK6583-90A patent/SK658390A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CZ CS906583A patent/CZ283481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 NZ NZ236593A patent/NZ236593A/en unknown
- 1990-12-21 DE DE69033197T patent/DE69033197T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 HU HU407/90A patent/HU219454B/hu unknown
- 1990-12-21 EP EP99103525A patent/EP0921121A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 RU SU904894161A patent/RU2068849C1/ru active
- 1990-12-21 CN CN91100671A patent/CN1028106C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 HU HU9902543A patent/HU220630B1/hu unknown
- 1990-12-21 DK DK90314089T patent/DK0434450T3/da active
- 1990-12-21 PT PT96321A patent/PT96321B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-09 TW TW080102699A patent/TW371660B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 TW TW088111311A patent/TW473466B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU925011830A patent/RU2091386C1/ru active
- 1992-06-24 MX MX9203215A patent/MX9203215A/es active IP Right Grant
- 1992-08-10 SK SK2470-92A patent/SK247092A3/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-31 HK HK98110320A patent/HK1009600A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-28 JP JP10273408A patent/JPH11158160A/ja active Pending
-
1999
- 1999-05-06 JP JP11126185A patent/JPH11343292A/ja active Pending
- 1999-08-06 LU LU90426C patent/LU90426I2/fr unknown
- 1999-08-26 GR GR990402183T patent/GR3031100T3/el unknown
- 1999-09-14 NL NL990028C patent/NL990028I2/nl unknown
- 1999-12-09 CY CY9900044A patent/CY2145B1/xx unknown
-
2000
- 2000-05-16 FI FI20001175A patent/FI20001175A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220630B1 (hu) | Új pirimidinilszármazékok és előállításuk | |
US5206435A (en) | 4-amino-2-cyclopentene-1-methanol | |
JP2002525374A (ja) | 抗ウイルスプリン誘導体 | |
JPS60231661A (ja) | 抗ビールス性化合物 | |
IL114735A (en) | L-Monvalin Aster of 2-) 2-Amino-1,6-Dihydro-6-Oxopurin-9-Il (3-Hydroxy-1-propanol) preparations, preparation | |
JP2923933B2 (ja) | 新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウィルス剤組成物 | |
EP0361831B1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
PL150925B1 (en) | Purine compounds. | |
EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
JPS6222994B2 (hu) | ||
JP3164361B2 (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
HU220668B1 (hu) | Enantiomer purinszármazékok és előállításuk | |
US5707979A (en) | Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use | |
EP0425669A1 (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
JP3072600B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
KR100192994B1 (ko) | 치료용 뉴클레오시드 | |
HU211577A9 (hu) | Terápiás nukleozidok Az átmeneti oltalom az 1 -20. igénypontokra vonatkozik. | |
JPH08503927A (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ |