ES2254941T3 - Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina. - Google Patents
Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina.Info
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Abstract
Una preparación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo farmacéutico para la misma.
Description
Interacción sinérgica entre abacavir y
alovudina.
Esta invención se refiere al inesperado nivel de
sinergia mostrado entre los antivíricos del VIH y VBH alovudina y
abacavir, contra VIH multirresistente. La invención proporciona
nuevas preparaciones farmacéuticas que comprenden los dos agentes
mezclados o por separado para administración simultánea o secuencial
y procedimientos de tratamiento que les implican.
La alovudina
(3'-desoxi-3'-fluorotimidina,
FLT) se describe en la WO 88/00088 como un antivírico activo contra
el VIH y VBH. La alovudina es un promedicamento que se convierte
in vivo al trifosfato activo.
El abacavir
((1R,4S)-9-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1il]guanina,
carbovir), se describe en la EP 0434450 como poseedora de actividad
potente contra el VIH y VBH. El abacavir es, igualmente, un
promedicamento que se convierte in vivo al trifosfato
activo.
La alovudina y el abacavir han mostrado cada uno
una sinergia modesta con ciertos nucleósidos seleccionados,
especialmente en ensayos in vitro (véase, por ejemplo, la
Patente de EE.UU. 5.571798 y la WO 00/16779). Sin embargo, los
presentes autores han descubierto ahora en el contexto clínico, que
la combinación particular de alovudina y abacavir produce un grado
de sinergia antivírica que es significativamente superior al nivel
usual de sinergia mostrado por el agente activo respectivo.
Un primer aspecto de la invención, proporciona
una preparación farmacéutica que comprende una combinación
sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo farmacéutico para la
misma.
Un aspecto adicional de la invención, proporciona
el uso de abacavir y alovudina conjuntamente para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del HBV o especialmente del HIV
multirresistente, en el que el uso comprende la administración
combinada, simultánea o secuencial de alovudina y abacavir.
La invención proporciona además un envase para
pacientes, que comprende alovudina y/o abacavir y una información
incluida que contiene instrucciones sobre el uso tanto de alovudina
como de abacavir conjuntamente en combinación.
El grado inesperadamente profundo de sinergia
antivírica de la invención, proporciona beneficios tales como
supresión vírica más completa, supresión vírica durante períodos más
prolongados, limita la emergencia de mutaciones de escape al
medicamento y, en consecuencia, el desarrollo de HBV y HIV
multirresistente y permite un mejor control de toxicidades
relacionadas con medicamentos. El uso de esta combinación de
medicamentos puede, en algunas circunstancias, disminuir el número
de píldoras a injerir por el paciente y, de esta forma, incrementar
el consentimiento del paciente.
Debe resaltarse que la combinación de alovudina y
abacavir de la invención puede administrarse simultáneamente, bien
en la misma composición o bien en una diferente, o secuencialmente.
En el caso de administración secuencial, la demora en la
administración del segundo ingrediente activo no suele ser tal como
para que se pierda el beneficio sinérgico de la invención.
Típicamente, la administración secuencial no implicará demoras
superiores a 12 horas, preferiblemente menores de 1 hora, tal como
antes y después de una comida.
Debido a su buena tolerabilidad, la alovudina
puede administrarse de manera ventajosa, en dosis de una vez al día
y dosificación muy pequeña/día, como un añadido a los regímenes
HAART existentes, tales como terapias que comprenden uno o dos
análogos nucleósidos y un inhibidor de proteasa y/o uno o más
NNRTIs. Dichas permutaciones pueden elegirse a partir de
antivíricos del VIH convencionales tal como 3TC, ddl
(2',3'-didesoxiiosina), nevirapina, delavirdina,
efavirenz, ritonavir, kaletra, saquinavir, amprenavir, amprenavir
fosfato, indinavir, etc. Preferiblemente, el régimen preexistente o
el antivírico simultáneo no incluye d4T.
Para facilidad de administración, la alovudina y
el abacavir se presentan de manera conveniente en la misma forma de
dosificación unitaria, tal como una cápsula o comprimido, o en un
fluido que contiene las concentraciones apropiadas de los dos agente
activos.
La cantidad de alovudina y abacavir necesaria
para la supresión del VIH o del VBH variará, por supuesto, de un
paciente a otro paciente, y vendrá dada finalmente a discreción del
médico que le atienda, teniendo en cuenta factores bien conocidos
tales como peso corporal, vía de administración, medicación
concomitante, edad, género y estado general y naturaleza y severidad
de la enfermedad.
En general, el abacavir se dosifica dentro del
intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120
mg/kg/
día, tal como 1-90 mg/kg/día, preferiblemente 5-60 mg/kg/día. Preferiblemente, el abacavir se presenta en una cantidad de 200-800 mg por dosis unitaria, más preferiblemente 300-500 mg por dosis unitaria.
día, tal como 1-90 mg/kg/día, preferiblemente 5-60 mg/kg/día. Preferiblemente, el abacavir se presenta en una cantidad de 200-800 mg por dosis unitaria, más preferiblemente 300-500 mg por dosis unitaria.
En general, la alovudina se dosifica dentro del
intervalo de aproximadamente 0,001-0,5 mg/kg/día,
preferiblemente 0,005-0,15 mg/kg/día. De acuerdo con
ello, los regímenes favorecidos incluyen 0,01-0,5
mg/kg/día, tal como 0,05-012 mg/kg/día.
Preferiblemente, la alovudina está presente en una cantidad de
0,1-20 mg por dosis unitaria, tal como
0,5-10 mg por dosis unitaria, especialmente
0,5-5 mg/dosis unitaria, tal como
2-5 mg por dosis unitaria.
La alovudina y el abacavir se administran de
manera conveniente una o dos veces al día, especialmente una vez al
día.
La alovudina y el abacavir se administran y/o
presentan de manera conveniente en una relación en peso que
corresponde a sus ED_{50} respectivos, por ejemplo en la relación
de 1-10:200-800.
El abacavir se encuentra comercialmente
disponible y su producción está extensamente descrita en la
literatura de patentes y académica. La alovudina se prepara de
manera conveniente tal como se describe en la EP 495225 y la
EP 470355.
EP 470355.
El abacavir y la alovudina, particularmente a las
proporciones de dosificación aquí descritas, se formulan fácilmente
en vehículos farmacéuticos convencionales y con excipientes
convencionales. Los compuestos de la invención son particularmente
adecuados para administración oral, pero pueden igualmente
administrarse rectalmente, vaginalmente, nasalmente, tópicamente,
transdérmicamente o parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente,
intravenosamente o epiduralmente. Los compuestos pueden
administrarse solos, por ejemplo en una cápsula, pero, generalmente
se administrarán conjuntamente con un vehículo o diluyente aceptable
farmacéuticamente. La invención abarca a los procedimientos para la
preparación de una composición farmacéutica que comprende la
presentación de la alovudina y el abacavir conjuntamente o en
asociación con un soporte o vehículo aceptable
farmacéuticamente.
Las formulaciones orales se preparan de manera
conveniente en forma de dosificación unitaria, tal como cápsulas o
comprimidos, usando vehículos o aglomerantes convencionales tales
como estearato magnésico, yeso, almidón, lactosa, cera, goma o
gelatina. Las liposomas o polímeros sintéticos o naturales tales
como HPMC o PVP, pueden usarse para proporcionar una formulación de
liberación sostenida. Como alternativa, la formulación puede
presentarse como una gota nasal u ocular, jarabe, gel o crema
comprendiendo una preparación en solución, suspensión, emulsión,
aceite en agua o agua en aceite, en vehículos convencionales tales
como agua, solución salina, etanol, aceite vegetal o glicerina,
opcionalmente con aromatizante y/o conservante y/o
emulsificador.
A modo de ejemplo únicamente, se ilustrará una
realización de la invención con referencia a los dibujos, en los
cuales:
La Figura 1 representa la reducción media en la
carga vírica en pacientes tratados con la combinación sinérgica de
la invención, que comprende alovudina agregada a un régimen que
contiene abacavir; en contraste con pacientes tratados con alovudina
y un régimen que no contiene abacavir.
La Figura 2 representa la reducción en la carga
vírica en un experimento comparativo, en el cual se representa
gráficamente alovudina/un régimen que contiene ddl en comparación
con alovudina/un régimen que no contiene
ddl.
ddl.
La Figura 3 representa la supresión del VIH como
una función de la concentración antivírica de alovudina, abacavir o
la combinación 1:200.
Se realizó un ensayo fase IIa con 15 pacientes
que abandonaron sus regímenes usuales conteniendo NRTI. Cada
paciente tenía un RNA de VIH >1000 cp/ml, con al menos dos
mutaciones en el RT vírico inducido por la terapia vírica previa,
tal como se estableció mediante el ensayo genotípico. Los pacientes
tenían una línea basal de carga vírica de 3,93 log_{10} cp/ml.
A los pacientes se les administraron cada día 7,5
mg de alovudina en un vehículo convencional, además de su régimen
usual durante cuanto semanas. Los regímenes usuales incluían varias
permutaciones de 3-5 antivíricos del VIH
seleccionados entre 3TC, ddl, DT, nevirapina, DMP, ritonavir,
kaletra, saquinvir, amprenavir e indinavir, administrados en sus
formas y regímenes de dosificación convencionales. La evaluación de
la carga antivírca se realizó semanalmente y, a continuación, cuatro
semanas después de la interrupción de la alovudina. La adición de
alovudina fue generalmente bien tolerada y no existió interrupción
de la terapia ni ningún episodio serio adverso. Se detectó un
incremento medio transitorio en el recuento de CD4 de +52
recuentos/mm^{3}.
Los resultados se representan gráficamente en las
Figuras 1 y 2. Con referencia inicialmente a la Figura 1, es
evidente que la alovudina/régimen que contiene abacavir da como
resultado cargas víricas medias significativamente más pequeñas
comparadas con los pacientes a los que se suministró alovudina pero
cuyo régimen simultáneo no incluía abacavir. Esta profunda reducción
en la carga vírica con alovudina/abacavir de la invención es
sorprendente cuando se contrasta con la característica de la
alovudina y los regímenes de ddl (didanósido) en la Figura 2,
representados gráficamente frente a regímenes que no contienen ddl.
La alovudina y ddl muestran clara sinergia en ensayos in
vitro (Cox y otros, AIDS Res. Hum. Retrvir., vol. 2,
págs. 1275-9, (1994)). Tal como se observa en la
Figura 2, esta sinergia conocida se traduce en una estimación
clínica de una reducción 0,2-0,3 log. En contraste
con ello, la combinación de la invención da como resultado de manera
firme reducciones de1-1,5 log, lo cual es un salto
cuantitativo en la sinergia, teniendo en cuanta la escala
logarítmica usada.
Puesto que el ensayo clínico se realizó como una
terapia añadida al régimen preexistente de los pacientes, se
valorará el hecho de que la alovudina se administró cada día en una
forma de dosificación separada del abacavir (típicamente dos veces
al día) y otros antivíricos (típicamente administrados
2-4 veces al día).
Los efectos antivíricos de
MIV-310 en combinación con otros NRTIs sobre la
replicación del VIH-1 en células MT4, se examinaron
mediante el procedimiento del efecto medio (Chao y Talalay, (1983)).
El ensayo se realizó en placas de microvaloración conteniendo cada
cavidad 10^{5} células y 20-50 dosis infectivas
de cultivo de tejido de VIH-1, IIIb. Cada
medicamento solo y una mezcla de los medicamentos en una relación
constante, se diluyeron en serie en etapas de 2 veces y se agregaron
a las cavidades por cuadruplicado. La relación constante se
seleccionó de forma que reflejara la potencia relativa de los
medicamentos. Por ejemplo, la potencia del abacavir en el cultivo
de células es 200 veces menor que la potencia de la alovudina. De
acuerdo con ello, dentro una mezcla, la contribución relativa del
abacavir estaría apagada por la potencia de la alovudina si la
mezcla fuera equimolar. A una relación de abacavir:alovudina de
1:200, las contribuciones respectivas de los dos medicamentos
resultan obvias y la actividad adicional debida a la sinergia es
medible. El efecto antivírico se midió el día 5 usando el
procedimiento colorimétrico XTT.
La Figura 3 representa gráficamente la actividad
antivírica frente a la concentración para alovudina (abreviada como
FLT en esta gráfica) y abacavir (abreviado como ABC en esta gráfica)
y la mezcla de los dos a 1:200. De la disección de los puntos de la
curva alovudina/abacavir a 1:200 , especialmente los de alrededor
de ED_{50}, resulta fácilmente obvio que la actividad antivírica
de la mezcla es superior a la suma de las contribuciones de las
partes respectivas. Por ejemplo, el triángulo a la inhibición al 65%
y a 0,63 uM, refleja una mezcla en la que el componente abacavir es
0,63 micromolar y el componente alovudina es 1/200 del mismo, es
decir, 0,003 micromolar. Sin embargo, el abacavir solo (diamantes) a
0,53 uM produce una inhibición justamente del 10%, en tanto que la
alovudina sola (cuadrados) a 0,003 uM produce una inhibición del
27%. De acuerdo con ello, la suma de los componentes es del 37%. En
comparación, la mezcla a estas mismas concentraciones produce un 6%
de inhibición.
La dosis eficaz que proporciona un 50% de
reducción de replicación del virus, ED_{50} (o ED_{75},
ED_{90}, etc.), se calculó para medicamentos individuales y para
las combinaciones, y el Índice de Combinación calculado mediante el
efecto medio (véase a continuación) se determinó que era igual
a:
D_{A} / Dx_{A}
+ D_{B} / Dx_{B} + \alpha(D_{A} D_{B} )/(Dx_{A}
Dx_{B})
en donde Dx_{A} es la
concentración que proporciona una actividad dada del compuesto A
solo, D_{A} es la concentración de A en la mezcla para
proporcionar la misma inhibición, Dx_{B} y D_{B} se aplican de
manera similar para el compuesto B, y alfa es cero si los compuestos
son mutuamente exclusivos y 1 si son mutuamente
exclusivos.
Un Índice de Combinación (IC) menor de 1 indica
sinergismo, un IC igual a cero indica adición y un IC superior a 1
indica antagonismo. Los Índices de Combinación para la combinación
de la invención, en comparación con las combinaciones de la técnica
anterior, se tabulan en la Tabla 1 más abajo. Una vez más, las
combinaciones han sido ensayadas a relaciones molares que reflejan
sus ED_{50} en el cultivo de células.
| Combinación | Relación molar | Índice de Combinación | ||
| 50% de inhibición | 75% de inhibición | 90% de inhibición | ||
| FLT + estavudina (d4T) | 1:40 | 0,94 | 0,96 | 0,99 |
| FLT + zidovudina (AZT) | 1:1 | 0,70 | 0,71 | 0,72 |
| FLT + didaosina (ddi) | 1:250 | 0,95 | 0,76 | 0,61 |
| FLT + abacadir (ABC) | 1:200 | 0,74 | 0,57 | 0,47 |
La combinación de alovudina preferida en la
técnica anterior (Patente de EE.UU. 5.571.798) es AZT/alovudina, la
cual, en este experimento, produce un IC promedio de 0,71 a lo largo
de los tres niveles ensayados. En contraste, la combinación de la
invención produce un IC promedio de 0,59, es decir, un grado
significativamente más profundo de sinergia que el demostrado en la
combinación de la técnica anterior. De manera similar, otra
combinación favorecida en la Patente de EE.UU. 5.571.798, ddl
conjuntamente con FLT, produce un IC promedio de 0,77, lo que
muestra una vez más que la combinación de la invención produce
sinergias significativamente más intensas que los niveles de
sinergia previamente observados.
Puesto que el objetivo de la mayoría de las
terapias antivíricas es mantener niveles mínimos en suero
correspondientes al menos a ED_{90} para prevenir el desarrollo de
mutantes específicos, la característica sinérgica en el extremo
superior del espectro tiene la máxima ventaja. A partir de la Tabla
1, resultará obvio que el IC relativo entre la combinación de la
invención y las combinaciones de la técnica anterior, es incluso
mejor a ED_{90} comparado con las figuras promedio ciadas en el
párrafo inmediatamente precedente.
De conformidad con el ensayo clínico del Ejemplo
1, la Tabla 1 indica que la estavudina (d4T) es un componente menos
favorecido para combinar con la alovudina y no muestra ningún grado
significativo de sinergia medida mediante el IC.
Claims (11)
1. Una preparación farmacéutica que comprende una
combinación sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo
farmacéutico para la misma.
2. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que la alovudina está presente en una
cantidad de
1-10 mg por dosis unitaria.
1-10 mg por dosis unitaria.
3. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 2, en la que la alovudina está presente en una
cantidad de 0,5-7,5 mg por dosis unitaria.
4. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 3, en la que la alovudina está presente en una
cantidad de 0,5-5 mg por dosis unitaria.
5. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que el abacavir está presente en una
cantidad de
200-800 mg por dosis unitaria.
200-800 mg por dosis unitaria.
6. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 5, en la que el abacavir está presente en una
cantidad de
300-500 mg por dosis unitaria.
300-500 mg por dosis unitaria.
7. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que la alovudina y el abacavir están
presentes en una relación en peso correspondiente a sus ED_{50}
respectivos.
8. Una preparación de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que la alovudina y el abacavir están
presentes en la relación
1-10:200-800.
9. Un envase para pacientes que comprende
alovudina y abacavir y una información incluida conteniendo
instrucciones sobre el uso tanto de alovudina como de abacavir
conjuntamente en combinación.
10. Uso de abacavir y alovudina conjuntamente en
la fabricación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de
VIH multirresistente, en el que el compuesto farmacéutico está
formulado para permitir la administración simultánea, combinada o
secuencial de alovudina y abacavir.
11. Uso de acuerdo con la Reivindicación 10, en
el que el abacavir y la alovudina están en la forma de la
preparación de cualquiera de las Reivindicaciones
1-8.
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