ES2274119T3 - Uso de atazavir en terapia. - Google Patents
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Abstract
El uso de atazanavir para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles plasmáticos elevados de LDL y/o triglicéridos en un paciente infectado con VIH que son el resultado del tratamiento con uno o más inhibidores de proteasa del VIH, estando el medicamento adaptado para sustituir el inhibidor de proteasa del VIH problemático usado en tal tratamiento con una cantidad de atazanavir inhibidora del VIH y reductora de LDL y/o triglicéridos.
Description
Uso de atazanavir en terapia del VIH.
Esta invención se refiere al uso del atazanavir
para reducir ciertos efectos metabólicos colaterales en pacientes
infectados con VIH, dichos efectos posiblemente resultan de la
administración de uno o más inhibidores de proteasa del VIH. Más
particularmente, la invención se refiere a la sustitución por el
inhibidor de proteasa del VIH, atazanavir, de un inhibidor de
proteasa del VIH que causa niveles sanguíneos elevados de LDL y/o
de triglicéridos o la combinación de atazanavir con ese otro
inhibidor de proteasa del VIH.
El tratamiento de combinación antirretroviral
que incluye los inhibidores de proteasa representa un avance
significativo en el tratamiento de la infección con VIH. Los
inhibidores de proteasa del VIH pueden combinarse con inhibidores
del VIH de otras clases, por ejemplo, inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa inversa o inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa inversa, o usarse con otros inhibidores de proteasa
del VIH, frecuentemente también con inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa inversa y/o inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa inversa, en los llamados "cócteles". Se ha
sugerido que las combinaciones de inhibidores de la proteasa
combaten la resistencia viral (ver, por ejemplo, la Patente de EEUU
6.100.277). También se describió al inhibidor de proteasa,
ritonavir, como un agente que mejora de la farmacocinética de otros
inhibidores de proteasa cuando se usan en combinación (ver, por
ejemplo, la Patente de EEUU 6.037.157).
En el mercado se encuentran o están siendo
sometidos a investigación clínica una cantidad de inhibidores de
proteasa del VIH, incluyendo saquinavir, indinavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir y lopinavir. El
atazanavir (también conocido como BMS-232632) está
descrito en las Patentes de EEUU 5.849.911 y 6.166.044. La Patente
de EEUU 6.087.383 describe la sal de bisulfato cristalina de
atazanavir. El atazanavir es un inhibidor azapéptido actualmente en
desarrollo y bajo evaluación clínica. Tiene alta potencia, un perfil
favorable de resistencia, y una biodisponibilidad que permite una
dosificación oral de una vez al día.
Se descubrió que la administración de un
tratamiento de VIH que contiene inhibidores de proteasa del VIH
está acompañada de ciertas anomalías metabólicas en una cantidad
significativa de pacientes, incluyendo una elevación en las
concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
y triglicéridos. La elevación en los niveles plasmáticos del
colesterol LDL y triglicéridos constituye un factor de riesgo
importante para el desarrollo prematuro de aterosclerosis e
hipertrigliceridemia, y puede contribuir también al desarrollo de
enfermedad cardiaca y pancreatitis. Los inhibidores individuales de
proteasa difieren en sus efectos sobre los perfiles séricos de
lípidos, pero en general, la experiencia actual es que, hasta la
fecha, todos esos inhibidores demostraron ser responsables de estas
alteraciones metabólicas. El Ritonavir parece tener el efecto mayor,
mientras que indinavir, nelfinavir, amprenavir y saquinavir parecen
tener efectos menores sobre los niveles de lípidos séricos. Los
niveles de colesterol LDL y triglicéridos elevados asociados con el
uso del inhibidor de proteasa son motivo de creciente preocupación,
particularmente cuando se emplean regímenes que contienen dos o más
inhibidores de
proteasa.
proteasa.
Se informó que la frecuencia de hiperlipemia en
los pacientes infectados con VIH que toman inhibidores de proteasa
varía desde el 8% hasta tanto como el 66% (ver Pharmacotherapy,
1999, 19:281-298).
Una solución sugerida para el problema anterior
ha sido la administrar agentes antilipémicos a pacientes que tienen
niveles elevados de lípidos plasmáticos como resultado del
tratamiento con inhibidor de proteasa del VIH. Sin embargo, los
agentes antilipémicos más comúnmente usados, inhibidores de la
hidroximetilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) reductasa, o las estatinas son
metabolizados por el sistema de isoenzimas citocromo P450. Por
ello, al menos con algunas estatinas tales como simvastatina y
lovastina, la eficacia antihiperlipémica en los pacientes
infectados con VIH sometidos a terapia con inhibidor de proteasa
puede estar comprometida con dosis estándar de estatinas.
En la revista Body Positive 1999, XII (5) y en
European Conference on Clinical Aspects and Treatment of
VIH-Infection (Octubre 24, 1999) se informó que el
tratamiento de VIH con inhibidores de proteasa tiene como efecto
colateral el aumento de los niveles de LDL y/o de triglicéridos.
Como contramedida, se sugirió la administración de un fármaco
antilipémico, o la sustitución, al menos parcialmente, del inhibidor
de proteasa por un inhibidor diferente al inhibidor de proteasa.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al uso del atazanavir para la fabricación de un medicamento para
reducir los niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o
triglicéridos en un paciente infectado con VIH sometido a
tratamiento con uno o más inhibidores de proteasa del VIH que dan
como resultado tales niveles elevados de colesterol LDL y/o
triglicéridos, en el que el medicamento está adaptado para sustituir
el inhibidor de proteasa del VIH que causa el daño en dicho
tratamiento con una cantidad de atazanavir para inhibir el VIH y
reducir el nivel de colesterol LDL y/o triglicéridos. La reducción
de la hiperlipemia es similar a la alcanzada mediante el uso de una
estatina, pero sin los efectos colaterales que se observan con este
tipo de agentes que disminuyen los lípidos. En otro aspecto, la
presente invención se refiere al uso de de atazanavir para la
fabricación del medicamento para reducir los niveles plasmáticos de
colesterol LDL y/o triglicéridos en un paciente infectado con VIH
que está sometido a un tratamiento con inhibidor de proteasa del
VIH que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad
inhibidora de VIH eficaz de atazanavir en combinación con una
cantidad inhibidora de VIH de al menos otro inhibidor de proteasa
del VIH que se metaboliza por medio de la citocromo P450
monooxigenasa. En otro aspecto aún, la presente invención se refiere
al uso de atazanavir para la fabricación de un medicamento para
tratar la infección de VIH en un paciente que exhibe niveles
plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o triglicéridos.
La presente invención está basada en la
inesperada observación de que el atazanavir, a diferencia de otros
inhibidores de proteasa del VIH, no tiene efectos significativos en
los niveles plasmáticos de colesterol LDL y triglicéridos cuando se
administra en las dosificaciones normales inhibidoras del VIH.
En estudios clínicos realizados en 98 pacientes
positivos para VIH que habían recibido atazanavir durante un año,
no se observaron incrementos en los niveles plasmáticos de
colesterol LDL o triglicéridos. Por ello, el atazanavir es
particularmente útil en el tratamiento de pacientes positivos para
VIH que tienen niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o
triglicéridos. Puede usarse como monoterapia o como parte de un
"cóctel" que podría incluir otros fármacos antirretrovirales
tales como inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores no
nucleósidos de de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de
proteasa del VIH. En un aspecto, la presente invención se refiere
al uso de atazanavir para la fabricación de un medicamento para
tratar la infección con VIH en un paciente que exhibe niveles
plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o triglicéridos.
Atazanavir es especialmente útil en el
tratamiento de pacientes infectados con VIH que tienen niveles
plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o triglicéridos como
resultado del tratamiento antirretroviral con un inhibidor de
proteasa del VIH.
En un estudio aleatorizado en Fase II, se
comparó la seguridad y la actividad anti VIH de tres dosificaciones
diferentes una vez al día de atazanavir, (200 mg, 400 mg y 500 mg)
con 750 mg de un inhibidor de proteasa, nelfinavir en dosificación
tres veces al día. Veintiún pacientes recibieron nelfinavir en
combinación con estavudina y didanosina, mientras que se administró
el atazanavir como monoterapia (durante dos semanas) y
posteriormente en combinación con estavudina y didanosina a 78
pacientes sin tratamiento previo anti VIH con cargas virales de VIH
>2000 copias por ml (c/ml). Los pacientes en el brazo del estudio
tratados con atazanavir mostraron reducciones en la carga viral al
menos comparables con las de los pacientes tratados con nelfinavir,
pero no mostraron cambios en los niveles de lípidos, mientras que
tras cuatro semanas, aquellos en el brazo del estudio tratados con
nelfinavir tuvieron un aumento en los niveles de colesterol total,
colesterol LDL y triglicéridos.
En otro estudio en Fase II en dos etapas,
aleatorizado, con tres brazos, se comparó la actividad antiviral y
los efectos metabólicos del atazanavir en dos dosis diferentes (400
mg ó 600 mg) con el ritonavir, cada uno en combinación con
saquinavir durante 48 semanas. Se administraron los inhibidores de
proteasa en combinación con dos inhibidores nucleósidos de
transcriptasa inversa seleccionados de didanosina, estavudina,
lamivudina o zidovudina. La selección de inhibidores de
transcriptasa inversa (usados en combinación como didanosina +
estavudina, estavudina + lamivudina, didanosina + zidovudina, o
lamivudina + zidovudina) se basó en la sensibilidad fenotípica del
paciente y en la elección del médico en el momento de la
administración. Los regímenes fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
atazanavir 400 mg una vez al día + saquinavir
1200 mg una vez al día + 2 inhibidores nucleósidos de transcriptasa
inversa.
atazanavir 600 mg una vez al día + saquinavir
1200 mg una vez al día + 2 inhibidores nucleósidos de transcriptasa
inversa
ritonavir 400 mg dos veces al día + saquinavir
400 mg dos veces al día + 2 inhibidores nucleósidos de transcriptasa
inversa
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató a los pacientes, con historia de
tratamiento de haber recibido un mínimo de 24 semanas de un régimen
de combinación conteniendo un inhibidor de proteasa o un inhibidor
no nucleósido de trascriptasa inversa, con antirretrovirales. La
Etapa I fue aleatorizar aproximadamente 75 sujetos para evaluar la
seguridad y la actividad antiviral de los regímenes. Tras una
evaluación inicial de seguridad de la Etapa I, se aleatorizaron
otros 300 pacientes dentro de la Etapa II para evaluar la magnitud
y la duración de la reducción del ARN de VIH en plasma desde el
inicio hasta la semana 48. Se compararon los dos grupos de
atazanavir con el ritonavir en términos del cambio medio en el
colesterol total desde el inicio en la semana 12. Las estimaciones
de diferencias para las comparaciones de a pares fueron -49,1 para
el par atazanavir 600 mg - ritonavir y de -28,7 para el par
atazanavir 400 mg-ritonavir. El colesterol total no
se elevó en ninguno de los grupos con atazanavir. Los cambios de
mediana desde el inicio en la semana 12 fueron de -20 mg/dl, para
atazanavir 600 mg y 5 mg/dl para atazanavir 400 mg comparados con
37 mg/dl para el ritonavir. Se dispuso de los datos de colesterol
fraccionado en el inicio y en la semana 12 aproximadamente en la
mitad de los pacientes. El colesterol LDL no se elevó por encima de
los valores iniciales en ninguno de los grupos de
atazanavir.
atazanavir.
Se compararon los dos grupos de atazanavir con
ritonavir en términos de cambio medio en triglicéridos desde el
inicio en la semana 12. Las estimaciones de diferencias para las
comparaciones de a pares fueron de -135,9 para atazanavir 600 -
ritonavir y -155,2 para atazanavir 400 mg - ritonavir. Los cambios
de mediana desde el inicio en la semana 12 fueron de 5 mg/dl para
atazanavir 600 mg y -14 mg/dl para atazanavir 400 mg comparados con
102 mg/dl para ritonavir. Los dos grupos mostraron una eficacia
antiviral similar en la semana 12. Este estudio muestra que los
pacientes con colesterol LDL y triglicéridos plasmáticos elevados
pueden cambiar eficazmente a un tratamiento que contenga atazanavir
para mantener una supresión viral mientras se reducen los niveles
plasmáticos elevados de colesterol LDL y triglicéridos. Por ello, la
presente invención provee una alternativa eficaz y segura a la
intervención de estatinas que puede dar como resultado riesgos
adicionales de efectos colaterales e impactar de manera
desfavorable con otros medicamentos.
El atazanavir puede usarse solo o en combinación
con una o más sustancias farmacéuticamente activas que son activas
contra retrovirus, especialmente VIH. Tales otras sustancias pueden
ser, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa, por ejemplo
zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina o lamivudina,
inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa tales como
efavirenz, u otros inhibidores de proteasa del VIH.
El atazanavir se obtiene normalmente como una
base orgánica débil y se convierte comúnmente en sales ácidas de
adición farmacéuticamente aceptables para formulaciones
farmacéuticas, tales como las descritas en la Patente de EEUU
6.166.004. Una forma de sal de preferencia para composiciones
farmacéuticas es la sal de bisulfato descrita en la Patente de EEUU
6.087.383.
En el uso de atazanavir de acuerdo con la
presente invención, comenzamos con un paciente infectado con VIH
que tiene niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y
triglicéridos. En un aspecto de la invención, tal paciente está
siendo o fue sometido a un tratamiento antirretroviral con uno o más
inhibidores de proteasa del VIH diferente de atazanavir y exhibe
niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o triglicéridos.
Tal otro(s) inhibidor(es) de proteasa del VIH pueden
administrarse como monoterapia o como parte de un tratamiento
antirretroviral que también incluye uno o más fármacos
antirretrovirales tales como inhibidores de transcriptasa inversa o
inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Tales
candidatos, aunque pueden exhibir supresión viral satisfactoria,
pueden tener un riesgo aumentado de hiperlipemia y acontecimientos
cardiovasculares prematuros.
El término "niveles plasmáticos elevados de
colesterol LDL y triglicéridos" tal como se usa en este documento
está basado en las guías de prácticas clínicas del National
Cholesterol Education Program (NCEP) para la prevención y manejo de
colesterol alto en adultos. En las últimas guías publicadas en 2001,
los niveles plasmáticos >130 mg/dl de colesterol LDL y >150
mg/dl de triglicéridos se consideran elevados o "altos". El
procedimiento de la presente invención es particularmente útil para
aquellos pacientes que tienen niveles plasmáticos de triglicéridos
>200 mg/dl y para aquellos pacientes sin factores de riesgo o
acontecimientos cardiovasculares previos. La definición de niveles
"elevados" de colesterol LDL y triglicéridos puede, por
supuesto, cambiar en el futuro ya que el NCEP continúa evaluando
los factores de riesgo de ataque cardíaco. Se intenta pues, que el
término "niveles elevados de colesterol LDL y triglicéridos"
como se usa aquí sea consistente con las pautas actuales del
NCEP.
En uno de sus aspectos, la presente invención
incluye discontinuar el inhibidor de proteasa del VIH problemático
(el fármaco responsable de los niveles plasmáticos elevados de
colesterol LDL y/o triglicéridos) del régimen anterior y sustituir
por lo tanto por una cantidad de atazanavir eficaz para inhibir al
VIH y para reducir los niveles plasmáticos elevados de colesterol
LDL y/o triglicéridos.
La dosis de atazanavir a emplear depende de
factores tales como peso corporal, edad y condición individual de
paciente a tratar y del modo de administración. En general son
adecuadas dosificaciones desde aproximadamente 3 mg hasta
aproximadamente 1,6 g por persona por día, divididas en 1 a 3 dosis
únicas. Una dosificación especialmente de preferencia para
pacientes adultos es 50-800, de más preferencia
400-600 y de mayor preferencia 400 mg administrados
una vez al día.
Las composiciones farmacéuticas de atazanavir
que pueden usarse en la presente invención son aquellas descritas,
por ejemplo en las Patentes de EEUU 6.166.004 y 6.087.383. Las
formas adecuadas para administración oral incluyen cápsulas,
comprimidos y polvos para suspensión oral.
Se ha descubierto también que el atazanavir es
un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa y puede mejorar la
farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima,
incluyendo particularmente otros inhibidores de proteasa del VIH
tales como saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, tipanavir
y lopinavir. Por ello, actúa de una forma similar al ritonavir
descrita en la patente de EEUU 6.037.157 aumentando los niveles
sanguíneos del inhibidor de proteasa del VIH administrado
conjuntamente. Una diferencia notable con el ritonavir es que el
atazanavir se usa en terapia de combinación con otros inhibidores de
proteasa del VIH en niveles de dosificación terapéuticas normales
en lugar de los niveles de dosificación subterapéuticos usados con
ritonavir. Debido a su efecto potenciador sobre otros inhibidores
de proteasa del VIH que son metabolizados por citocromo P450
monooxigenasa, el uso de atazanavir concomitantemente con tales
otros inhibidores de proteasa del VIH permite usar dosificaciones
reducidas de tales otros inhibidores de proteasa del VIH mientras se
mantiene el mismo grado de supresión viral. Por ejemplo en el
estudio en Fase II descrito anteriormente, la dosificación de
saquinavir podría ajustarse de la dosificación recomendada de 1200
mg 3 veces al día a 1200 mg una vez al día cuando se combina con
atazanavir. El atazanavir puede usarse en combinación con otros
inhibidores de proteasa del VIH para reducir los niveles de
colesterol LDL y triglicéridos en pacientes con SIDA sometidos a
tratamiento con inhibidor de proteasa mientras se mantiene el nivel
deseado de supresión
viral.
viral.
\newpage
La dosis adecuada de inhibidor de proteasa del
VIH a combinarse con atazanavir puede determinarse por medio del
siguiente procedimiento que se usó para la combinación
atazanavir/saquinavir:
El atazanavir es un inhibidor moderado de la
enzima citocromo P450 3A comparable con nelfinavir e indinavir, con
K_{i} de 2,4 \muM. Los últimos dos compuestos aumentan la
exposición de saquinavir (dosificado a 1200 mg tres veces al día
(TID)) por 392 y 364%, respectivamente, en estado de equilibrio. Se
completó un estudio de farmacología de dosis múltiple para evaluar
si un aumento similar podría esperarse de la combinación de
atazanavir y saquinavir. Este estudio mostró un aumento superior a
tres veces en la exposición, gracias a la combinación con
atazanavir, avalando que una dosificación de 1200 mg una vez al día
de saquinavir fue equivalente al régimen actualmente comercializado
de saquinavir de 1200 mg TID. Usando una dosis constante de
atazanavir se estudiaron los intervalos de dosis de saquinavir para
lograr la exposición de saquinavir (ABC (área bajo la curva) y CMIN
(concentración mínima)) similares a aquellas de la bibliografía. De
manera similar, puede calcularse la dosificación adecuada de otros
inhibidores de proteasa del VIH para usarse en combinación con
atazanavir.
En otro aspecto, entonces, la presente invención
se refiere al uso de atazanavir para la fabricación de un
medicamento para reducir los niveles plasmáticos elevados de
colesterol LDL y/o triglicéridos en un paciente infectado con VIH
sometido a tratamiento con inhibidor de proteasa del VIH que
comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz
inhibidora del VIH de atazanavir en combinación con una cantidad
inhibidora del VIH de al menos un inhibidor de proteasa del VIH
metabolizada por la citocromo P450 monooxigenasa.
La presente invención también provee
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz
inhibidora del VIH de atazanavir y una cantidad eficaz inhibidora
del VIH de al menos otro inhibidor de proteasa del VIH que es
metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa. Las composiciones
en forma de cápsulas, comprimidos, vaporizadores nasales,
soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, jarabes, supositorios,
liposomas, suspensiones, etc. tales como las descritas en la
Patente de EEUU 6.166.004 son adecuadas para la presente
invención.
Claims (5)
1. El uso de atazanavir para la fabricación de
un medicamento para reducir los niveles plasmáticos elevados de LDL
y/o triglicéridos en un paciente infectado con VIH que son el
resultado del tratamiento con uno o más inhibidores de proteasa del
VIH, estando el medicamento adaptado para sustituir el inhibidor de
proteasa del VIH problemático usado en tal tratamiento con una
cantidad de atazanavir inhibidora del VIH y reductora de LDL y/o
triglicéridos.
2. El uso de atazanavir para la fabricación de
un medicamento para reducir los niveles plasmáticos elevados de LDL
y/o triglicéridos en un paciente infectado con VIH sometido a
tratamiento de proteasa del VIH que comprende la administración a
dicho paciente de una cantidad eficaz inhibidora del VIH de
atazanavir en combinación con una cantidad inhibidora del VIH de al
menos un inhibidor de proteasa del VIH metabolizado por la citocromo
P450 monooxigenasa.
3. El uso de la Reivindicación 2 en el que el
atazanavir se administra en combinación con un inhibidor de
proteasa del VIH seleccionado de saquinavir, indinavir, amprenavir,
nelfinavir, tipanavir o lopinavir.
4. El uso de la Reivindicación 3 en el que el
atazanavir se administra en combinación con saquinavir.
5. El uso de atazanavir para la fabricación de
un medicamento para tratar la infección con VIH en un paciente que
exhibe niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y/o
triglicéridos.
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