ES2313394T3 - Combinacion de transcriptasa inversa anti-hiv e inhibidores de proteasa. - Google Patents

Abstract

Una combinación anti-HIV que comprende (i) tenofovir o su derivado disoproxil fumarato; (ii) ritonavir; y (iii) TMC114.

Description

Combinación de transcriptasa inversa anti-HIV e inhibidores de proteasa.

La presente se relaciona con una combinación anti-HIV de un inhibidor de transcriptasa inversa y dos inhibidores de proteasa.

Antecedentes de la invención

Entre las drogas anti-HIV las cuales han sido desarrolladas están aquellas cuyo objetivo son la enzima transcriptasa inversa (RT) o la enzima proteasa del HIV, ambas enzimas son necesarias para la replicación del virus. Ejemplos de inhibidores RT incluyen inhibidores RT nucleósidos/nucleótido (NRTI) e inhibidores RT no-nucleósidos (NNRTI). Actualmente, los pacientes infectados con HIV están siendo rutinariamente tratados con combinaciones de tres-drogas. Regímenes que contienen (al menos) tres NRTI; dos NRTI en combinación con uno o dos inhibidores de proteasas (PI)(s); o dos NRTI en combinación con un NNRTI, son ampliamente usados. Cuando dos o más PI son usados en estas combinaciones, uno de los PI es a menudo ritonavir, dado en una dosis sub-terapéutica baja, la cual actúa como un inhibidor efectivo de la eliminación del otro PI(s) en el régimen, resultando en una máxima supresión del virus y por tanto reduciendo la emergencia de resistencia.

Estudios clínicos han mostrado que las combinaciones de tres-drogas de éstas drogas anti-HIV son mucho más efectivas que una droga usada sola o combinaciones de dos-drogas para prevenir el progreso de la enfermedad y la muerte. Numerosos estudios de combinaciones de drogas con varias combinaciones de tales drogas han establecido que tales combinaciones reducen grandemente el progreso de la enfermedad y la muerte en las personas con infecciones por HIV. El nombre ahora comúnmente dado a las combinaciones de drogas anti-HIV es HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Activa).

Un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido particular que ha sido encontrado para ser eficaz en la terapia anti-HIV es el tenofovir el cual es también usado en la forma de su prodroga tenofovir disoproxil fumarato.

El tenofovir es un análogo del nucleótido adenosina en la actualidad comercialmente disponible con actividad contra los retrovirus. Tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es una prodroga administrada oralmente una vez al día del agente antiviral administrado intravenosamente tenofovir (PMPA). Para la actividad antiviral, el tenofovir DF necesita ser hidrolizado al análogo ANP y entonces es fosforilado en la mitad disfosfato activa [Arimilli y otros Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1997,8:6 (557-564); Frindland y otros. Antiviral Research 1997,34]. Después de la entrada en los linfocitos o macrófagos, la prodroga es cuantitativamente convertida al análogo parental, tenofovir, y fosforilada a los metabolitos mono y disfosfatos. Las enzimas celulares que son responsables de la fosforilación de esta droga son adenilato quinasa y nucleósido disfosfato quinasa [Robbins y otros. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39:10 (2304-2308); Robbins y otros. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998,42:3 (612-617)]. Diferente a otros análogos de nucleósidos, tales como zidovudina o stavudina, cuya fosforilación es dependiente del ciclo celular, el tenofovir es eficientemente fosforilado en los linfocitos de sangre periféricos en reposo así como estimulados [Robbins y otros. 1998]. El tenofovir puede inhibir la replicación de HIV-1 en diferentes tipos de células que pueden ser objetivo del HIV, incluyendo linfocitos de sangre humana primarios y macrófagos [Perno y otros. Antiviral Research 1992 (289-304); Perno y otros. Molecular Pharmacology 1996,50:2(359-366)]. El objetivo primario del tenofovir disfosfato es la transcriptasa inversa (RT).

El tenofovir disfosfato es un inhibidor competitivo para la incorporación de la deoxiadenosina trisfosfato en las cadenas de ADN provirales nacientes. La inhibición de la RT del HIV-1 por tenofovir disfosfato tiene una constante de inhibición de aproximadamente 0.9 \muM, y si el análogo es incorporado en la cadena de ADN viral creciente este puede terminar además la elongación de cadena. El tenofovir inhibe la RT viral mucho mas efectivamente que lo que inhibe la ADN polimerasa celular [Suo y otros Journal of Biological Chemistry 1998, 273:42 (2750-2758)]. La concentración requerida para inhibir la replicación de varias cepas HIV-1 en 50% (EC50) en los tipos celulares linfocitos y macrófagos (MT-2, CEM, ACH8) oscila en los rangos de 0.2 a 10 \muM. El efecto antiviral es logrado en dosis no-tóxicas de tenofovir (índice de selectividad oscilando de 100 a 2000). El tenofovir DF está actualmente disponible como tabletas de 300 mg para ser tomadas una vez al día.

El tenofovir es comúnmente usado en combinación con otras drogas anti HIV-1, especialmente uno o más inhibidores de proteasas por ejemplo indinavir, atazanavir, ritonavir y ritonavir/lopinavir. La última es una combinación de dos inhibidores de proteasas la cual se ha encontrado tener un perfil farmacocinético favorable cuando se usa junto con el ritonavir, el cual es un inhibidor de la enzima citocromo P_{450} ciclooxigenasa, incrementa el nivel plasmático de lopinavir. Tanaka y otros. (J. Clin. Pharmacy Therap., 1998, 23, 403-416) describe algunos inhibidores de proteasas anti-HIV cuyo metabolismo puede ser dependiente de las isoformas de citocromo P_{450}. Hsu y otros (Clin. Pharmacokinet. 1998,35, 275-291) describe las farmacocinéticas de ritonavir, incluyendo su efecto en las isoenzimas del citocromo P_{450}.

Las combinaciones de tenofovir con los inhibidores de proteasas usualmente resulta en una eficacia terapéutica mejorada anti-HIV pero puede haber interacciones indeseadas entre las drogas. Por ejemplo, niveles plasmáticos de lopinavir, uno de los dos inhibidores de proteasas en la anterior combinación lopinavir/ritonavir, puede disminuir cuando la droga es combinada con tenofovir. De esta manera, la co-administración de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día durante 14 días) y tenofovir (300 mg una vez al día) fue investigada en 21 voluntarios sanos. El AUC, Cmax y Cmin de tenofovir incrementó en 34%, 31% y 29% respectivamente. El AUC y Cmax de lopinavir ambos disminuyeron en 15% y no había ningún cambio en la Cmin de lopinavir. El AUC y Cmax de ritonavir disminuyó en 24% y 28% respectivamente, con un 7% de incremento en el Cmin de ritonavir (Viread SPC, 2002, Gilead Sciences International Ltd. Viread Product Information, 2002, Gilead Science Inc).

Un efecto similar fue observado con otro inhibidor de proteasa, nombrado atazanavir. La co-administración de ritonavir (100 mg una vez al día, dado con atazanavir) y tenofovir (300 mg una al día) fue investigada en 10 hombres HIV+sujetos. En la presencia de tenofovir, había disminuciones en AUC de ritonavir (7011 a 5217 ng/ml.h), Cmax (886 a 642 ng/ml) y Cmin (43 a 39 ng/ml). Concentraciones de atazanavir fueron también disminuidas en presencia de tenofovir (Parámetros farmacocinéticos de atazanavir/ritonavir cuando se combinaron con tenofovir en pacientes HIV-infectados con mútiples fallas de tratamientos: un subestudio de tratamiento PUZZLE2-ANRS 107. Taburet AM, Piketty C, Gerard L y otros. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections as, Boston, Febrero 2003, Resumen 537).

Ha habido otros varios estudios farmacocinéticos de combinaciones de tenofovir disoproxil fumarato, ritonovir e inhibidores de proteasas tales como atazanavir o saquinavir como es discutido debajo.

Las farmacocinéticas de atazanavir/ritonavir (300/100 mg una vez al día) con tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una vez al día) fueron investigadas en 10 pacientes infectados con HIV-1. Después de la adición de tenofovir disoproxil fumarato, ambas exposiciones a atazanavir y ritonavir fueron reducidas. La Cmax de atanazavir disminuyó de 5233 \pm 3033 a 3443 \pm 1412 ng/ml (media \pm sd), AUC disminuyó de 53761 \pm 35255 a 39276 \pm 23034 ng/ml.h, y Cmin disminuyó de 862 \pm 838 a 577 \pm 367 ng/ml (Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, y otros. Antimicrob Agents Chemother, 2004,48:2091-2096).

La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una vez al día) fue investigada en 18 individuos infectados con HIV-1 que reciben combinaciones de gel duro de saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día). El día 1, fueron obtenidos perfiles farmacocinéticos de 12 h para saquinavir y ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato fue entonces añadido a el régimen y el muestreo de sangre se repitió en los días 3 y 14. Siguiendo la adición de tenofovir disoproxil fumarato, las concentraciones plasmáticas de saquinavir y ritonavir no fueron significativamente diferentes comparados con el día 1. La relación de la media geométrica (95% de intervalos de confianza) para el AUC en los días 3 y 14 fueron 1.16 (0.97, 1.59) y 0.99 (0.87, 1.30) para saquinavir y 1.05 (0.92,1.28) y 1.08 (0.97,1.30) para ritonavir (Boffito M, Back D, Stainsby-Tron M, y otros. Br J Clin Pharmacol, 2005, 59:38-42).

La coadministración de gel duro de saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) solo y con tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una vez al día) fue estudiado en 40 sujetos sanos. Las farmacocinéticas de tenofovir no fueron sustancialmente afectadas por saquinavir/ritonavir (Cmin, Cmax y AUC incrementó en 23%, 15%, y 14% respectivamente). La exposición a ritonavir fue incrementada ligeramente; Cmin, Cmax y AUC incrementó en 23%, 10% y 11% respectivamente. La Cmin de Saquinavir fue incrementada moderadamente (47% incremento); Cmax y AUC incrementó en 22% y 29% respectivamente. Todos los sujetos lograron un SQV Cmin por encima de 100 ng/ml (Zong J, Chittick G, Blum MR, y otros. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, Octubre/Noviembre 2004, resumen A-444).

Otros estudios farmacocinéticos de combinaciones de tenofovir disoproxil fumarato, ritonovir y ambos fosamprenavir o atazanavir son descritos respectivamente en los Resúmenes 10 y 16, 6^{th} Internacional Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy: Abril 28-30,2005, Quebec, Canadá.

KEARNEY y otros Abstracts of the interscience conference on antimicrobiol agents and chemotherapy, vol.43, 2003, p.37 describe la farmacocinética y la seguridad a largo plazo del uso concomitante de tenofovir y lopinavir/ritonavir. Cuando se administró con alimentos, las farmacocinéticas de lopinavir y ritonavir fueron equivalentes cuando se dosificaron con o sin tenofovir. Este hallazgo estaba en contraste con los datos previos donde la administración de la droga con comidas no fue documentada.

A partir de estos estudios está claro que las concentraciones plasmáticas de lopinavir o atazanavir pueden ser reducidas, lo cual puede resultar en una reducción en la eficacia del componente relevante de la combinación y son por lo tanto generalmente no deseados.

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Otro inhibidor de proteasa el cual ha sido identificado para uso clínico es el compuesto aquí designado TMC114, el cual es divulgado en la especificación de patente internacional WO 95/06030 como compuesto (4), y tiene la fórmula

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Koh y otros (Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003), 7(10),3123-3129) discute la actividad antirretroviral de TMC114, el cual es descrito como un inhibidor de proteasa no-peptídico del virus humano de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) que contiene un 3(R),3a(S),6a(R)-bis tetrahidrofuraniluretano (bis-THF) y una sulfonamida isostere el cual es extremadamente potente contra cepas HIV-1 de laboratorio y aislamientos clínicos primarios (50% concentración inhibitoria [IC50], aproximadamente 0.003 \muM; IC90, aproximadamente 0.009 \muM) con citotoxicidad mínima (50% concentración citotóxica para células CD4+MT-2, 74 \muM).

La especificación de patente internacional WO 03/049746 describe combinaciones de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasa HIV hexahidrofuro [2,3-b]furanil, que incluye TMC114, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de citocromo P_{450} por ejemplo ritonavir, ketoconazol, cimetidinia o bergamotin.

En vistas de la reducción en las concentraciones plasmáticas notadas para las anteriores combinaciones tenofovir/ritonavir con tales inhibidores de proteasas como lopinavir o atazanavir, existe una necesidad para una combinación de tenofovir/ritonavir/inhibidor de proteasa donde la concentración plasmática del último inhibidor de proteasa no se reduce a la magnitud de las combinaciones notadas anteriormente.

Un objeto de la invención es proporcionar una combinación de tenofovir con ritonavir y un inhibidor de proteasa adicional el cual proporciona una concentración plasmática mejorada del último inhibidor de proteasa comparado con la combinación tenofovir/ritonavir/lopinavir discutida anteriormente.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar una combinación de más de una droga antirretroviral terapéuticamente activa donde cada una de las drogas antirretrovirales activas de la combinación pueden ser co-formulada.

Aún un objeto adicional de la invención es proporcionar una combinación de más de una droga antirretroviral terapéuticamente activa donde una cantidad terapéuticamente activa de cada una de las drogas antirretrovirales activas de la combinación puede ser co-formulada en una única formulación farmacéutica.

Descripción de la invención

Nosotros hemos ahora encontrado que el reemplazo de lopinavir en la anteriormente-descrita combinación tenofovir/ritonavir/lopinavir por el inhibidor de proteasa TMC114, referido anteriormente, resulta en un perfil farmacocinético mejorado.

De esta manera la presente invención proporciona una combinación anti-HIV que comprende (i) tenofovir o su derivado disoproxil fumarato; (ii) ritonavir, (iii) y TMC114.

La combinación anterior será después referida como la combinación de acuerdo a la invención.

El uso de TMC114 en lugar de lopinavir se ha encontrado resultar en una mejora ventajosa en términos de la concentración plasmática de este inhibidor de proteasa en la administración de la combinación.

Una realización adicional de la presente invención se proporciona para la combinación de acuerdo a la invención para su uso como una medicina. En otra realización, la combinación de acuerdo a la invención puede ser usada en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por HIV. Una realización adicional proporciona el uso de una combinación de acuerdo a la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por HIV en un humano el cual comprende la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de acuerdo a la invención.

La combinación de acuerdo a la invención es especialmente útil para el tratamiento de varias infecciones HIV incluyendo AIDS y condiciones clínicas relacionadas tales como complejos relacionados a AIDS (ARC), linfoadenopatía generalizada progresiva (PGL) o condiciones neurológicas relacionadas a AIDS tales como la esclerosis múltiple. La combinación de acuerdo a la invención puede ser particularmente útil para el tratamiento de drogas-naive de pacientes infectados con HIV.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica y frecuencia de dosis de la combinación de acuerdo a la invención para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excresión, combinación de droga, la severidad de la condición particular, y el huésped que se somete a terapia.

En general, la administración oral de los componentes de la combinación de acuerdo a la invención será administrada en la siguientes dosis diarias; tenofovir: típicamente alrededor de 300 mg como disoproxil fumarato; ritonavir: generalmente de 100 a 1200 mg, preferiblemente de 100 a 400 mg; y TMC114: generalmente de 400 a 1200 mg.

En una realización preferida, cada uno de los ingredientes de la combinación de acuerdo a la invención pueden ser co-formulados en una forma farmacéutica y no tienen que ser administrados en una forma farmacéutica separada. La cantidad terapéutica antirretroviral diaria de los ingredientes de la presente combinación de tal forma farmacéutica única co-formulada puede ser dada entonces en forma de dosificación unitaria única o aún en múltiples formas de dosificación unitaria, tales como dos, tres, cuatro, cinco o aún más formas de dosificación unitaria.

Tales formas de dosificación unitaria pueden contener por ejemplo alrededor de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato; por ejemplo de 100 a 400 mg, preferiblemente de 100 a 200 mg de ritonavir; y por ejemplo de 400 a 1200 mg, de TMC114.

De esta manera, en una realización, una composición farmacéutica se proporciona comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos una combinación de acuerdo a la presente invención.

Los compuestos de la combinación de acuerdo a la invención pueden administrarse simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente. La administración simultánea puede efectuarse empleando una formulación farmacéutica unitaria o formulaciones farmacéuticas separadas. En general, la combinación puede administrarse por las rutas tópicas, oral, rectal, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Para la terapia de primera línea de la infección de HIV, es preferida la administración simultánea empleando una formulación farmacéutica unitaria.

Para estos propósitos, las composiciones que comprenden una combinación de la presente invención, si es co-formulado en una formulación única o formulado para uso simultáneo, separados o secuencial, puede ser administrado oralmente (incluyendo suspensiones, cápsulas, tabletas, almohadillas, soluciones, suspensiones, emulsiones), parenteralmente (incluyendo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal o técnicas de infusión), por spray de inhalación (incluyendo sprays nasales), o rectalmente (incluyendo supositorios) en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores convencionales no-tóxicos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica en un forma adaptada para ser aplicada a un sitio donde el contacto sexual o contacto íntimo relacionado puede tener lugar, tal como los genitales, recto, boca, manos, abdómen bajo, muslos superiores, especialmente la vagina y boca, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos una cantidad efectiva de una combinación de acuerdo a la presente invención. Como composiciones especiales adaptadas apropiadas pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas por ser aplicadas a la vagina, recto, boca y piel tal como por ejemplo geles, gelatinas, cremas, ungüentos, películas, esponjas, espumas, anillos intravaginales, caperuzas cervicales, supositorios para aplicación rectal o vaginal, tabletas vaginal o rectal o bucal, lavados bucales. Para preparar tales composiciones farmacéuticas, una efectiva cantidad de cada uno de los compuestos particulares de las combinaciones como los ingredientes activos es combinado en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de administración. Para incrementar el tiempo de residencia de tal composición farmacéutica en el sitio de administración puede ser ventajoso incluir en la composición un bioadhesivo, en particular un polímero bioadhesivo. Un bioadhesivo puede definirse como un material que se adhiere a una superficie biológica viva tal como por ejemplo una membrana mucosa o tejido de piel.

De esta manera, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos una cantidad efectiva de cada uno de los compuestos de la presente combinación caracterizada porque la composición farmacéutica es bioadhesiva al sitio de aplicación. Preferiblemente, el sitio de aplicación es la vagina, recto, boca o piel, más preferiblemente es la vagina.

Parte experimental

El perfil farmacocinético mejorado de la combinación de acuerdo a la invención fue demostrado en el siguiente estudio con voluntarios.

Métodos

13 voluntarios sanos fueron aleatorizados en 2 cohortes. En la sesión 1, ambos cohortes recibieron durante 6 días ofertas de 300 mg de TMC114/100 mg de ritonavir, con una dosis en el día 7, seguido por un periodo de lavado de al menos 6 días.

En la sesión 2, ambos cohortes recibieron durante 14 días 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato qd. Además, el cohorte 1 recibió oferta de 300 mg de TMC114/100 mg de ritonavir a partir del día 8 hasta el 14 y el cohorte 2 recibió oferta de 300 mg de TMC114/100 mg de ritonavir a partir del día 1 hasta el 7. TMC114 fue administrada como solución oral.

Resultados

La concentración media plasmática de TMC114 tendió a incrementar en presencia de tenofovir. El incremento en la relación LSmedia de 24%, 16% y 21% para C_{min}, C_{max} y AUC_{12 \ h}, respectivamente, no fueron estadísticamente significativos.

La co-administración de tenofovir no influyó en la excresión urinaria de TMC114. Aproximadamente el 7% del total de la dosis de TMC114 fue excretado inalterado en la orina en presencia y ausencia de tenofovir.

Las concentraciones plasmáticas de tenofovir se incrementaron cuando TMC114/ritonavir fue co-administrada. Basado en la relación LSmedias, tenofovir C_{min}, C_{max} y AUC_{24 \ h} incrementaron con 37%, 24% y 22% respectivamente. Estos resultados fueron estadísticamente significativos. La excresión urinaria de tenofovir inalterado durante un intervalo de dosis fue aproximadamente 36% en presencia y ausencia de TMC114/RTV. La administración de 300 mg de TMC114 y 100 mg de ritonavir en voluntarios sanos con o sin tenofovir fue bien tolerado.

Conclusiones

Los resultados de este ensayo demuestran que la exposición sistémica de tenofovir cuando es co-administrado con TMC114/ritonavir incrementó en 22%. El tenofovir no tiene una influencia significativa en la exposición de TMC114. Es notable que las concentraciones plasmáticas de TMC 114 fueron mantenidas durante la exposición a tenofovir comparado con una reducción en los niveles de lopinavir notados en la discusión del arte anterior.

Claims (14)

1. Una combinación anti-HIV que comprende (i) tenofovir o su derivado disoproxil fumarato; (ii) ritonavir; y (iii) TMC114.

2. Una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1 donde los componentes de la combinación están en forma de composiciones farmacéuticas unitarias o separadas.

3. Una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1 donde tenofovir disoproxil fumarato está en una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contiene alrededor de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato por forma de dosificación unitaria.

4. Una combinación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde ritonavir es una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contiene de 100 a 400 mg de ritonavir por forma de dosificación unitaria.

5. Una combinación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde TMC114 es una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contiene de 400 a 1200 mg de TMC114 por forma de dosificación unitaria.

6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1.

7. Una combinación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso como una medicina.

8. Una combinación como la reivindicada en la reivindicación 7 para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por HIV.

9. Uso de una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para la prevención de una infección por HIV.

10. Uso de una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1 para la producción de un medicamento A para la prevención o tratamiento de una infección por HIV en un humano, dicha prevención o tratamiento comprendiendo administrar a dicho humano una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación como la reivindicada en la reivindicación 1.

11. Uso como el reivindicado en la reivindicación 10 donde el tenofovir disoproxil fumarato es administrado en una dosis diaria de alrededor de 300 mg.

12. Uso como el reivindicado en la reivindicación 10 donde el ritonavir es administrado en una dosis diaria de 100 a 400 mg.

13. Uso como el reivindicado en la reivindicación 10 donde el TMC114 es administrado en una dosis diaria de 400 a 1200 mg.

14. Uso como el reivindicado en la reivindicación 10 donde la combinación es administrada en la forma de una composición farmacéutica.