WO2024128311A1 - 脈管奇形用医薬組成物及び脈管奇形の治療方法 - Google Patents

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pharmaceutical composition
malformation
vascular
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洋 長袋
晃 田中
香南子 國枝
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ＡＲＴｈａｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for vascular malformations containing ceravelisib, and a method for treating vascular malformations using ceravelisib.
  • Vascular malformations are diseases in which abnormalities in the formation of blood vessels and lymphatic vessels are observed. They do not regress naturally, but progress with growth, and are known to require lifelong treatment and management. They are also classified according to the site of the lesion, and when malformations are observed in veins or lymphatic vessels, they are called low-flow vascular malformations. Low-flow vascular malformations are classified as venous malformations (VM) and lymphatic malformations (LM). When malformations are observed in multiple veins, arteries, capillaries, and lymphatic vessels, they are called mixed vascular malformations. Mixed vascular malformations are classified as Klippel-Trenaunay syndrome (KTS) and Parks-Weber syndrome.
  • KTS Klippel-Trenaunay syndrome
  • Parks-Weber syndrome Parks-Weber syndrome.
  • Treatments for lymphatic malformations include surgical treatments such as resection, sclerotherapy using sclerosing agents, and medical treatments, and there are reports that sirolimus (an mTOR inhibitor) and other drugs have been shown to be effective (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Documents 2 and 3 PIK3CA Related Overgrowth Spectrum
  • PI3K pathway which has been suggested to be deeply involved in the development of vascular malformations, is known to have endogenous proteins PI3K, AKT, and mTOR, and inhibitors of these have been researched and developed as anticancer drugs.
  • Existing inhibitors of these molecular targets have been reported to frequently cause hyperglycemia, and since hyperglycemia is due to the inhibitory effect of the PI3K pathway, it is considered to be a common side effect of PI3K pathway inhibitors (Non-Patent Document 4).
  • vascular malformations are diseases that may require long-term drug treatment, and adverse events (side effects) caused by the pharmacological actions of drugs during drug treatment may significantly impair the patient's quality of life.
  • Ceravelisib is a compound that has PI3K ⁇ inhibitory activity, and by inhibiting the signal transduction pathway of the activated PI3K pathway, it is expected to inhibit abnormal angiogenesis and hyperplasia of bone and soft tissue, and thus exert a therapeutic effect on vascular malformations.
  • Seravelisib has the following formula (I): (hereinafter, it may be referred to as “ceravelisib” or “ART-001", but both refer to the same compound.)
  • Patent Document 1 discloses that seravelisib has excellent PI3K ⁇ inhibitory activity and can be used to treat pathologies mediated by PI3K ⁇ .
  • Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition containing seravelisib as an active ingredient.
  • Non-Patent Document 5 shows the results of human safety and tolerability following a single dose of seravelisib.
  • One of the problems that this invention aims to solve is to achieve both suppression of side effects and clinical effectiveness against vascular malformations in the treatment of vascular malformations using ceravelisib as the active ingredient.
  • the side effect of hyperglycemia caused by alpelisib has been suggested to be related to its PI3K ⁇ inhibitory effect, and it was thought that the frequency of side effects would increase in proportion to the efficacy of the drug.
  • Seravelisib is also a PI3K ⁇ inhibitor like alpelisib, and is thought to exert its efficacy based on the same mechanism of action.
  • the present inventors have found that there is a dose that can simultaneously suppress the occurrence of the hyperglycemic side effect caused by seravelisib and be effective against vascular malformations. This is an extremely unexpected and surprising finding, given that existing treatment drugs have the problem of hyperglycemic side effects.
  • the present inventors have revealed that efficacy and safety are guaranteed even when such a dose is administered for a long period of time (24 weeks), and have completed the present invention.
  • the present invention includes the following inventions.
  • [Item 1] A pharmaceutical composition for treating or treating vascular malformations, comprising seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • [Item 2] A pharmaceutical composition for reducing swollen lesions in patients with vascular malformations, comprising seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • a pharmaceutical composition for reducing pain in a patient with vascular malformation comprising seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • the pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3 which reduces the volume of a target lesion by 20% or more during or after treatment compared to before treatment.
  • the pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4 which is capable of treating vascular malformation while suppressing the onset of side effects occurring during the treatment period.
  • the pharmaceutical composition according to Item 5 wherein the side effect occurring during treatment is hyperglycemia.
  • [Item 9] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 8, wherein the content of ceravelisib is in the range of 2 w/w% to 40 w/w% of the total composition.
  • [Item 10] The pharmaceutical composition according to Item 9, wherein the content of ceravelisib is 20 w/w% based on the total composition amount.
  • [Item 11] The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 10, wherein the vascular malformation is a low-flow type vascular malformation or a mixed type vascular malformation.
  • [Item 12] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 11, wherein the vascular malformation is a venous malformation, a lymphatic malformation, or Klippel-Trenaunay syndrome.
  • the pharmaceutical composition according to Item 12 wherein the vascular malformation is a lymphatic malformation.
  • the pharmaceutical composition according to Item 12, wherein the vascular malformation is Klippel-Trenaunay syndrome.
  • [Item 18] A method for treating or curing vascular malformations, comprising administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of seravelisib in the range of 50 mg to 100 mg.
  • [Item 19] A method for reducing swollen lesions in patients with vascular malformations, comprising administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of seravelisib in the range of 50 mg to 100 mg.
  • [Item 20] A method for reducing pain in a patient with a vascular malformation, comprising administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of seravelisib in the range of 50 mg to 100 mg.
  • [Item 21] The method according to any one of Items 18 to 20, wherein the volume of the target lesion is reduced by 20% or more during or after the treatment compared to before the treatment.
  • [Item 22] A method according to any one of Items 18 to 21, which can treat low-flow vascular malformation while suppressing the occurrence of side effects during the treatment period.
  • [Item 23] The method according to Item 22, wherein the side effect occurring during treatment is hyperglycemia.
  • a method for treating or treating vascular malformation comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of ceravelisib or a medicamentously acceptable salt thereof as an active ingredient, A method comprising administering a drug at a dose that satisfies both of the following: (a) reducing the volume of target lesions by 20% or more during or after the treatment period compared to before the treatment; and (b) not causing drug-induced side effects such as hyperglycemia during the treatment period.
  • the daily dose of ceravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • ceravelisib as an active ingredient, it is possible to suppress the occurrence of side effects while achieving clinical effectiveness against vascular malformations.
  • treating refers to reducing the volume of the target lesion during or after treatment compared to before treatment. Preferably, it refers to reducing the volume of the target lesion by 20% or more.
  • the first aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for various applications relating to vascular malformations, comprising ceravelisib or a medicamentously acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is a pharmaceutical composition for treating or curing vascular malformations, and is characterized in that it contains seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • the pharmaceutical composition is for reducing swelling lesions in patients with vascular malformations, and is characterized in that it contains seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • the pharmaceutical composition is for reducing pain in a patient with a vascular malformation, and is characterized in that it contains seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and the daily dose of seravelisib is in the range of 50 mg to 100 mg.
  • each of the above pharmaceutical compositions preferably reduces the volume of the target lesion by 20% or more during or after the treatment compared to before the treatment.
  • each of the above pharmaceutical compositions preferably treats vascular malformations while suppressing the onset of side effects that occur during the treatment period.
  • the vascular malformation that is treated while suppressing the onset of side effects is preferably a low-flow vascular malformation.
  • the side effect that occurs during the treatment period is preferably hyperglycemia.
  • the pharmaceutical composition is for treating or treating vascular malformation, comprising seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and
  • the drug is characterized by being administered at a dose that satisfies both of the following: (a) reducing the volume of target lesions by 20% or more during or after the treatment period compared to before treatment, and (b) not causing drug-induced side effects such as hyperglycemia during the treatment period.
  • the pharmaceutical composition preferably has a daily dose of ceravelisib in the range of 50 mg to 100 mg.
  • the content of seravelisib in each of the above pharmaceutical compositions is not particularly limited. However, according to one embodiment, the content of seravelisib in each of the above pharmaceutical compositions is, for example, in the range of 2 w/w% to 40 w/w%, or 5 w/w% to 35 w/w%, or 10 w/w% to 30 w/w%, or 15 w/w% to 25 w/w%, or 15 w/w% to 25 w/w%, based on the total composition amount. According to one embodiment, the content of seravelisib in each of the above pharmaceutical compositions is 15 w/w%, 20 w/w%, or 25 w/w% based on the total composition amount. According to one embodiment, the content of seravelisib in each of the above pharmaceutical compositions is 20 w/w% based on the total composition amount.
  • each of the above pharmaceutical compositions is not particularly limited. However, according to one embodiment, each of the above pharmaceutical compositions is in a dosage form that can be administered orally. According to one embodiment, each of the above pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrup, dry syrup, enteric-coated formulations, or sustained-release formulations. Of these, dry syrup formulations are preferred.
  • each of the above pharmaceutical compositions may contain any other ingredients in addition to the active ingredient seravelisib or a medicamentously acceptable salt thereof.
  • specific examples of other ingredients include, but are not limited to, excipients such as mannitol, erythritol, powdered reduced maltose syrup, crystalline cellulose, corn starch, etc.; disintegrants such as crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.; sweeteners such as sucralose, aspartame, acesulfame potassium, sodium saccharin, monoammonium glycyrrhizinate, thaumatin, etc.; and other additives such as flow agents, colorants, and flavorings.
  • excipients such as mannitol, erythritol, powdered reduced maltose syrup, crystalline cellulose, corn star
  • ingredients that can be used in each of the above pharmaceutical compositions and their formulations are not particularly limited, but for details, refer to, for example, University of the Sciences in Philadelphia, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition", Lippincott Williams & Wilkins, 2000, and the description in Patent Document 2.
  • the second aspect of the present invention relates to various methods for treating vascular malformations, comprising administering to a subject ceravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the method is a method for treating or curing a vascular malformation, characterized in that it comprises administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of 50 mg to 100 mg of seravelisib.
  • the method is for reducing swelling lesions in a patient with a vascular malformation, and is characterized in that it comprises administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of 50 mg to 100 mg of seravelisib.
  • the method is for reducing pain in a patient with a vascular malformation, and is characterized in that it comprises administering to a subject in need thereof seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient at a daily dose of seravelisib in the range of 50 mg to 100 mg.
  • each of the above methods preferably reduces the volume of the target lesion by 20% or more during or after treatment compared to before treatment.
  • each of the above methods preferably treats low-flow vascular malformations while suppressing the occurrence of side effects that occur during the treatment period.
  • the side effect that occurs during the treatment period is preferably hyperglycemia.
  • the method is a method for treating or curing a vascular malformation, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of ceravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof,
  • the present invention is characterized in that it comprises administering the drug at a dose that satisfies both of the following requirements: (a) reducing the volume of target lesions by 20% or more during or after the treatment period compared to before the treatment, and (b) not causing drug-induced side effects such as hyperglycemia during the treatment period.
  • the daily dose of ceravelisib in the above method is preferably in the range of 50 mg to 100 mg.
  • the third aspect of the present invention relates to both the pharmaceutical composition of the first aspect and the various methods of the second aspect.
  • the vascular malformation is a low-flow vascular malformation or a mixed vascular malformation.
  • the vascular malformation is one or more diseases selected from venous malformation, lymphatic malformation, and Klippel-Trenaunay syndrome.
  • the side effect is hyperglycemia and hypercreatinemia. In one embodiment, the side effect is hyperglycemia.
  • hyperglycemia is an adverse event (side effect) associated with the pharmacological action of a drug, diagnosed by a doctor based on test values such as blood glucose level.
  • the subject to which seravelisib is administered by each of the above pharmaceutical compositions and methods is not particularly limited.
  • the subject to which seravelisib is administered is a human.
  • the subject to which seravelisib is administered is an adult.
  • the daily dose of seravelisib ranges from 50 mg to 100 mg.
  • the subject to which seravelisib is administered is a child.
  • the daily dose of seravelisib can be a pediatric dose equivalent to a dose in the range of 50 mg to 100 mg for an adult. Such a pediatric dose can be calculated based on the body surface area according to the Crawford formula from the dose in the range of 50 mg to 100 mg for an adult.
  • the administration of seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and methods may be performed before, between, or after a meal. According to one embodiment, the administration of seravelisib is preferably performed after a meal. According to one embodiment, the administration of seravelisib is preferably performed at least after breakfast.
  • seravelisib is administered by each of the above pharmaceutical compositions and methods. It may be administered once a day, or may be administered in multiple doses for one day. According to one embodiment, seravelisib is administered by each of the above pharmaceutical compositions and methods once a day. According to another embodiment, seravelisib is administered by each of the above pharmaceutical compositions and methods in multiple doses for one day. According to one embodiment, seravelisib is preferably administered by each of the above pharmaceutical compositions and methods once a day after breakfast.
  • the administration interval of seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and methods is not particularly limited. However, according to one embodiment, the administration interval of seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and methods is, for example, 6 to 48 hours, 8 to 36 hours, 12 to 36 hours, 20 to 28 hours, or 22 to 26 hours.
  • the treatment period using seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and each method is not particularly limited.
  • the treatment period using seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and each method is, for example, at least 2 weeks, at least 4 weeks, at least 12 weeks, at least 24 weeks, at least 36 weeks, at least 48 weeks, at least 52 weeks, at least 2 years, or at least 3 years.
  • the treatment period using seravelisib by each of the above pharmaceutical compositions and each method is, for example, at most 4 weeks, at most 12 weeks, at most 24 weeks, at most 36 weeks, at most 48 weeks, at most 52 weeks, at most 2 years, or at most 3 years.
  • each of the above pharmaceutical compositions and each method is characterized in that both efficacy and safety are guaranteed even in long-term administration.
  • the fourth aspect of the present invention relates to the use of seravelisib or a pharma- ceutical acceptable salt thereof in the manufacture of each of the above pharmaceutical compositions. Details of each pharmaceutical composition are as described above.
  • the fifth aspect of the present invention relates to seravelisib or a medicamentously acceptable salt thereof for use in any of the above-mentioned methods.
  • the details of each method are as described above.
  • baseline refers to each measurement value related to the severity of symptoms as a reference before administration.
  • the baseline is measured at a specified period before administration.
  • the number of days of administration of the pharmaceutical composition of seravelisib is the number of days from the baseline day 1, and expressions such as "administration period” and "weeks of administration” also conform to this standard.
  • the day of baseline measurement is the day administration of the pharmaceutical composition of seravelisib is started.
  • VAS Pain assessment: The severity of pain (VAS) was evaluated at baseline, 4 weeks, 12 weeks, and 24 weeks after administration.
  • vascular malformation lesions which are components of vascular malformations, cystic components of lymphatic malformations, lymphedema, lymph, and lymphorrhea (including intraosseous, extraosseous, and subcutaneous), were selected from target lesions detected on T2 fat-suppressed images, and their volumes were measured.
  • VAS visual analog scale
  • ⁇ Target patients and main inclusion criteria Patients with vascular malformations who met the following diagnostic criteria and conditions were considered to be patients. (1) Boys and girls aged 2 or older. (2) Patients diagnosed with venous malformation, lymphatic malformation, or Klippel-Trenaunay syndrome. (3) Symptomatic patients. (4) Patients deemed refractory.
  • ⁇ Major exclusion criteria> (1) Patients with diabetes or a disease causing glucose metabolism disorder. (2) Patients with renal dysfunction. (3) Patients with liver dysfunction. (4) Patients with inadequately controlled ischemic heart disease, arrhythmia, or heart failure. (5) Patients taking drugs that inhibit or induce CYP3A4.
  • the table below shows the response rate and number of subjects based on the change in the volume of target lesions at 24 weeks of administration as primary endpoints, along with the 95% confidence intervals calculated using the Clopper-Pearson method. The table also shows the response rate and number of subjects at 12 weeks of administration as secondary endpoints.
  • the percentage of subjects who demonstrated efficacy was 29.4% (5/17) in the 50 mg group and 33.3% (6/18) in the 100 mg group, with the 95% confidence intervals using the Clopper-Pearson method being 10.3% to 56.0% in the 50 mg group and 13.3% to 59.0% in the 100 mg group. In the 100 mg group, the lower limit of the 95% confidence interval exceeded 12.5%.
  • the mean and median VAS scores decreased after administration.
  • a pharmaceutical composition containing ceravelisib can be used more safely in the treatment of vascular malformations because it exerts a therapeutic effect without causing the side effect of hyperglycemia, which can frequently occur with existing drug therapies.

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Abstract

脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。

Description

脈管奇形用医薬組成物及び脈管奇形の治療方法
　本発明は、セラベリシブを含有する脈管奇形用の医薬組成物、及び、セラベリシブを用いた脈管奇形の治療方法に関する。
　脈管奇形とは、血管やリンパ管の形成異常がみられる疾患であり、自然退縮はせず、成長などに伴って進行するため、生涯に渡る疾患治療・管理が必要な疾患として知られている。また、その病変部位等に応じて分類され、静脈やリンパ管に奇形を認める場合、低流速型脈管奇形と呼ばれる。低流速型脈管奇形は、静脈奇形（ＶＭ）及びリンパ管奇形（ＬＭ）などに分類されている。また、静脈、動脈、毛細血管及びリンパ管の複数に渡り奇形を認める場合、混合型脈管奇形と呼ばれる。混合型脈管奇形は、クリッペル・トレノネー症候群（ＫＴＳ）及びパークスウェーバー症候群などに分類される。これらの疾患を有する患者では、細胞の成長、増殖、生存、運動、代謝等の細胞機能で重要な役割を担うＰＩ３Ｋ経路のうち、ＰＩ３Ｋαやその上流、下流のキナーゼをコードする遺伝子の機能獲得型突然変異が報告されていることから、ＰＩ３Ｋ経路の活性化が疾患の発症メカニズムとして示唆されている。
　血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン２０１７によれば、静脈奇形の治療法として、保存療法や侵襲的治療の記載はあるが、薬物療法についての記載はない。リンパ管奇形の治療法としては、切除等の外科的療法、硬化剤を用いた硬化療法及び内科的治療が行われており、治療薬としてシロリムス（ｍＴＯＲ阻害剤）等に効果が認められたとする報告がある（非特許文献１）。
　現在、シロリムスが、リンパ脈管筋腫症及び難治性リンパ管疾患を対象として日本で薬事承認を得ており、アルペリシブが、ＰＲＯＳ（PIK3CA Related Overgrowth Spectrum）を対象として米国で迅速承認を得ている（非特許文献２及び３）。
　脈管奇形の発症への深い関与が示唆されているＰＩ３Ｋ経路は、その生体内タンパク質として、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲが知られており、これらの阻害剤は抗がん剤としても研究開発されてきた。既存のこれらの分子標的の阻害剤は、高頻度で高血糖が発現することが報告されており、高血糖はＰＩ３Ｋ経路の阻害作用に由来するため、ＰＩ３Ｋ経路の阻害剤に共通する副作用とされている（非特許文献４）。
　一方で、脈管奇形は長期にわたる薬物治療が必要となりうる疾患であり、薬物治療によって生じる薬物の薬理作用に伴う有害事象（副作用）は、患者のＱＯＬを著しく損なう恐れがある。
　実際に、脈管奇形の既存治療薬には次のような副作用が知られている。
　シロリムス（ｍＴＯＲ阻害剤）：免疫抑制、高血糖（頻度不明）（非特許文献２）
　アルペリシブ（ＰＩ３Ｋα阻害剤）：高血糖（非特許文献３）
　以上のように、脈管奇形の既存の治療方法及び治療薬では、薬効用量で同時に高血糖等の副作用が生じるという課題を抱えており、これらを分離できる薬剤が求められている。しかし、前述したように、高血糖等の副作用は、ＰＩ３Ｋα阻害作用と関連していることが示唆されていることから、薬効に比例して副作用の頻度も増加すると考えられている。従って、薬効と、高血糖等の副作用との分離が可能な薬剤やその用量が存在するか否かは、全く定かではない。
　セラベリシブは、ＰＩ３Ｋα阻害作用を有する化合物であって、活性化したＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達経路を阻害することで、異常な脈管形成及び骨軟部組織の過形成を阻害し、脈管奇形に治療効果を発揮することが期待される。
　セラベリシブは、下記式（Ｉ）：
で表される化合物（以下、「セラベリシブ」又は「ＡＲＴ－００１」と言う場合があるがいずれも同一の化合物を表す。）である。
　特許文献１において、セラベリシブが優れたＰＩ３Ｋα阻害作用を有し、ＰＩ３Ｋαの媒介する病態の治療に用いることができる旨が開示されている。特許文献２において、セラベリシブを活性成分とする医薬組成物が開示されている。非特許文献５において、セラベリシブの単回投与によるヒトの安全性及び忍容性に関する結果が示されている。
　しかしながら、これまで、有効成分としてセラベリシブを含有する医薬組成物において、脈管奇形の実際の患者に対しての治療効果や、当該治療効果と副作用等の安全性の関係性については開示も示唆もない。
国際公開第２０１１／０２２４３９号 国際公開第２０２２／００４８５９号
平成２６－２８年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン２０１７』、２０１７、「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班 ラパリムス（登録商標）添付文書、２０２１（改訂）、ノーベルファーマ株式会社 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION, "VIJOICE(registered trademark) (alpelisib) tablets, for oral use", 2019, U.S. Food and Drug Administration "Complications of hyperglycaemia with PI3K-AKT-mTOR inhibitors in patients with advanced solid tumours on Phase I clinical trials, British Journal of Cancer", 2015, 113:1541-1547 "SAFETY AND PHARMACOKINETICS OF NOVEL PI3Kalpha INHIBITOR ART-001 IN ORAL PEDIATRIC FORMULATION FOR THE TREATMENT OF VASCULAR MALFORMATIONS", American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics Annual Meeting, 2021, 122nd:Abs PII-041
　これまで、既存の脈管奇形の治療薬において、高血糖等の副作用の発現抑制は達成されていない。特に、セラベリシブと作用機序が同一（同じＰＩ３Ｋα阻害剤）であるアルペリシブ（米国商品名ＶＩＪＯＩＣＥ（登録商標））においても、高血糖の副作用が発現することが、医薬品を使用するうえでの注意として報告されている。
　本発明が解決しようとする課題の一つは、セラベリシブを有効成分として用いた脈管奇形の治療において、副作用の発現の抑制と、脈管奇形に対する臨床での有効性とを両立することである。
　本発明者らは鋭意検討の結果、セラベリシブを有効成分として用いた脈管奇形の治療において、セラベリシブの一日当たりの用量を５０ｍｇから１００ｍｇの範囲に限定することによって、副作用の発現の抑制と、脈管奇形に対する臨床での有効性との両立が可能となることを見出した。
　前述したように、従来の脈管奇形治療薬であるアルペリシブによる高血糖の副作用は、そのＰＩ３Ｋα阻害作用との関連が示唆されていることから、薬効に比例して副作用の頻度も増加すると考えられていた。セラベリシブもアルペリシブと同様にＰＩ３Ｋα阻害剤であり、同一の作用機序に基づいて薬効を発揮すると考えられる。それにもかかわらず、本発明者等は、セラベリシブによる高血糖の副作用の発現の抑制と、脈管奇形に対する有効性とを両立可能な用量が存在することを見出した。これは、既存の治療薬が高血糖の副作用の課題を抱えていることからして、極めて意外な驚くべき知見である。更に本発明者らは、斯かる用量で長期投与（２４週）を行った場合にも、有効性及び安全性が担保されることを明らかにし、本発明を完成させた。
　即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
［項１］脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
［項２］脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
［項３］脈管奇形患者における痛みを低減するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
［項４］治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させる、項１から項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項５］治療期間中に生じる副作用の発現を抑制しながら、脈管奇形を治療することができる、項１から項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項６］治療期間中に生じる副作用が、高血糖である、項５に記載の医薬組成物。
［項７］脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、
（ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
（ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
を両立する用量にて投与される、医薬組成物。
［項８］セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、項７に記載の医薬組成物。
［項９］セラベリシブの含有量が、全組成物量に対して２ｗ／ｗ％から４０ｗ／ｗ％の範囲である、項１から項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１０］セラベリシブの含有量が、全組成物量に対して２０ｗ／ｗ％である、項９に記載の医薬組成物。
［項１１］脈管奇形が低流速型脈管奇形又は混合型脈管奇形である、項１から項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１２］脈管奇形が静脈奇形、リンパ管奇形又はクリッペル・トレノネー症候群である、項１から項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１３］脈管奇形が静脈奇形である、項１２に記載の医薬組成物。
［項１４］脈管奇形がリンパ管奇形である、項１２に記載の医薬組成物。
［項１５］脈管奇形がクリッペル・トレノネー症候群である、項１２に記載の医薬組成物。
［項１６］少なくとも２週間の治療期間にわたって１日１回投与される、項１から項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１７］少なくとも４週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、少なくとも２年又は少なくとも３年の治療期間にわたって１日１回投与される、項１６に記載の医薬組成物。
［項１８］脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
［項１９］脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
［項２０］脈管奇形患者における痛みを低減するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
［項２１］治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積が２０％以上低下する、項１８から項２０のいずれか一項に記載の方法。
［項２２］治療期間中に生じる副作用の発現を抑制しながら、低流速型脈管奇形を治療することができる、項１８から項２１のいずれか一項に記載の方法。
［項２３］治療期間中に生じる副作用が、高血糖である、項２２に記載の方法。
［項２４］脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、
（ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
（ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
を両立する用量にて投与することを含む、方法。
［項２５］セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、項２４に記載の方法。
［項２６］脈管奇形が低流速型脈管奇形又は混合型脈管奇形である、項１８から項２５のいずれか一項に記載の方法。
［項２７］脈管奇形が静脈奇形、リンパ管奇形又はクリッペル・トレノネー症候群である、項１８から項２６のいずれか一項に記載の方法。
［項２８］脈管奇形が静脈奇形である、項２７に記載の方法。
［項２９］脈管奇形がリンパ管奇形である、項２７に記載の方法。
［項３０］脈管奇形がクリッペル・トレノネー症候群である、項２７に記載の方法。
［項３１］セラベリシブが、少なくとも２週間の治療期間にわたって１日１回投与される、項１８から項３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］セラベリシブが、少なくとも４週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、少なくとも２年又は少なくとも３年の治療期間にわたって１日１回投与される、項３１に記載の方法。
　本発明によれば、セラベリシブを有効成分として用いた脈管奇形の治療において、副作用の発現の抑制と、脈管奇形に対する臨床での有効性とを両立することができる。
　以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。また、以下に記載する種々の態様のうち、任意の２以上の態様を組み合わせた態様も、その定義や文脈から明らかに矛盾する場合を除き、本発明の範囲に含まれるものとする。
　本明細書において、「ＡからＢ」又は「Ａ～Ｂ」などと数値範囲を記載する場合は、別途記載ない限り「Ａ以上Ｂ以下」の意図であり、その末端の数値も含むものとする。
　本明細書において、単に「セラベリシブ」と記載する場合、文脈から明らかに異なる場合や別途記載する場合を除き、「セラベリシブ又はその医薬として許容される塩」を意図するものとする。ただし、セラベリシブの医薬として許容される塩が有効成分として用いられる場合において、「セラベリシブの一日当たりの用量」との記載におけるセラベリシブは、フリー体のセラベリシブを意図する。
　本明細書において、「脈管奇形」を「治療」するとは、治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を低下させることを指す。好ましくは、標的病変の体積を２０％以上低下させることを指す。
　本発明の第一の側面は、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含む、脈管奇形に関する種々の用途の医薬組成物に関する。
　一実施態様に係る医薬組成物は、脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることを特徴とする。
　別の実施態様に係る医薬組成物は、脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることを特徴とする。
　別の実施態様に係る医薬組成物は、脈管奇形患者における痛みを低減するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることを特徴とする。
　一実施態様によれば、上記の各医薬組成物は、治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させることが好ましい。
　一実施態様によれば、上記の各医薬組成物は、治療期間中に生じる副作用の発現を抑制しながら、脈管奇形を治療することが好ましい。一実施態様によれば、副作用の発現を抑制しながら治療される脈管奇形は、低流速型脈管奇形であることが好ましい。一実施態様によれば、治療期間中に生じる副作用は、高血糖であることが好ましい。
　更に別の実施態様に係る医薬組成物は、脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、
（ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
（ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
を両立する用量にて投与されることを特徴とする。
　一実施態様によれば、上記の医薬組成物は、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることが好ましい。
　上記の各医薬組成物におけるセラベリシブの含有量は、特に限定されるものではない。但し、一実施態様によれば、上記の各医薬組成物におけるセラベリシブの含有量は、全組成物量に対して例えば２ｗ／ｗ％から４０ｗ／ｗ％、又は５ｗ／ｗ％から３５ｗ／ｗ％、又は１０ｗ／ｗ％から３０ｗ／ｗ％、又は１５ｗ／ｗ％から２５ｗ／ｗ％、又は１５ｗ／ｗ％から２５ｗ／ｗ％の範囲である。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物におけるセラベリシブの含有量は、全組成物量に対して１５ｗ／ｗ％、２０ｗ／ｗ％、又は２５ｗ／ｗ％である。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物におけるセラベリシブの含有量は、全組成物量に対して２０ｗ／ｗ％である。
　上記の各医薬組成物の剤形は、特に限定されるものではない。但し、一実施態様によれば、上記の各医薬組成物は、経口投与可能な剤形である。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、腸溶剤、又は徐放剤とすることができる。中でも、ドライシロップ剤とすることが好ましい。
　上記の各医薬組成物は、有効成分たるセラベリシブ又はその医薬として許容される塩以外に、任意の更にその他の成分を含有していてもよい。その他の成分の具体例としては、制限されるものではないが、マンニトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤；クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、タウマチン等の甘味剤；流動化剤、着色剤、香料等のその他の添加物が挙げられる。これらの成分は、医薬組成物の剤形等に応じて、適宜選択して使用することが可能である。これらの成分は、何れか１種を単独で使用してもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　上記の各医薬組成物に使用可能な成分及びその製剤処方は特に制限されないが、その詳細については、例えばＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，　“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：　Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　２０ｔｈ　ＥＤＩＴＩＯＮ”，　Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ，　２０００等の記載や、特許文献２の記載を適宜参酌することができる。
　本発明の第二の側面は、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として対象に投与することを含む、脈管奇形に関する種々の方法に関する。
　一実施態様に係る方法は、脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含むことを特徴とする。
　別の実施態様に係る方法は、脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含むことを特徴とする。
　別の実施態様に係る方法は、脈管奇形患者における痛みを低減するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含むことを特徴とする。
　一実施態様によれば、上記の各方法は、治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させることが好ましい。
　一実施態様によれば、上記の各方法は、治療期間中に生じる副作用の発現を抑制しながら、低流速型脈管奇形を治療することが好ましい。一実施態様によれば、治療期間中に生じる副作用は、高血糖であることが好ましい。
　更に別の実施態様に係る方法は、脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、
（ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
（ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
を両立する用量にて投与することを含むことを特徴とする。
　一実施態様によれば、上記の方法におけるセラベリシブの一日当たりの用量は、５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることが好ましい。
　本発明の第三の側面は、第一の側面である医薬組成物及び第二の側面である種々の方法の両方に関する。
　一実施態様によれば、脈管奇形は、低流速型脈管奇形又は混合型脈管奇形である。一実施態様によれば、脈管奇形は、静脈奇形、リンパ管奇形又はクリッペル・トレノネー症候群から選択される１又は２以上の疾患である。
　一実施態様によれば、副作用は高血糖及び高クレアチニン血症である。一実施態様によれば、副作用は高血糖である。本明細書において、「高血糖」とは、薬物の薬理作用に伴う有害事象（副作用）として、血糖値等の検査値より、医師によって診断される事象である。
　一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与の対象は特に制限されない。一実施態様によれば、セラベリシブの投与対象はヒトである。一実施態様によれば、セラベリシブの投与対象は成人である。投与対象が成人である場合、セラベリシブの一日当たりの用量は、５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である。一実施態様によれば、セラベリシブの投与対象は小児である。投与対象が小児である場合、セラベリシブの一日当たりの用量は、成人に対する５０ｍｇから１００ｍｇの範囲の用量に相当する小児向け用量とすることができる。斯かる小児向け用量は、成人に対する５０ｍｇから１００ｍｇの範囲の用量から、Ｃｒａｗｆｏｒｄの式に従い、体表面積に基づいて算出することができる。
　一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与は、食前、食間、及び食後のいずれのタイミングでおこなってもよい。一実施態様によれば、セラベリシブの投与は、食後に行うことが好ましい。一実施態様によれば、セラベリシブの投与は、少なくとも朝食後に行うことが好ましい。
　上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与回数は、特に限定されない。１日１回であってもよく、１日分を複数回に分けて投与してもよい。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与は、１日１回である。別の実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与は、１日分を複数回に分けて行われる。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与は、１日１回朝食後に投与することが好ましい。
　上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与間隔は、特に限定されない。但し、一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブの投与間隔は、例えば６～４８時間、８～３６時間、１２～３６時間、２０～２８時間、又は２２～２６時間である。
　上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブを用いた治療期間は、特に限定されない。但し、一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブを用いた治療期間は、例えば少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、少なくとも２年又は少なくとも３年である。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法によるセラベリシブによる治療期間は、例えば長くとも４週間、長くとも１２週間、長くとも２４週間、長くとも３６週間、長くとも４８週間、長くとも５２週間、長くとも２年又は長くとも３年である。一実施態様によれば、上記の各医薬組成物及び各方法は、長期投与においても有効性及び安全性が共に担保される点に特徴を有する。
　本発明の第四の側面は、上記の各医薬組成物の製造における、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩の使用に関する。各医薬組成物の詳細については上に詳述したとおりである。
　本発明の第五の側面は、上記の各方法の用途に使用するための、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩に関する。各方法の詳細については上に詳述したとおりである。
　以下、本発明を実施例に則して更に詳細に説明する。但し、以下の実施例はあくまでも説明のために便宜的に示す例に過ぎず、本発明は如何なる意味でも以下の実施例に限定されるものではない。
［試験例］脈管奇形患者を対象としたセラベリシブ（ＡＲＴ－００１）の有効性及び安全性の検証的試験
　脈管奇形患者を対象としたランダム化二重盲検試験により、セラベリシブ含有ドライシロップ剤（１ｇ中にセラベリシブを２００ｍｇ含有する）を、セラベリシブの成人量として５０ｍｇ又はセラベリシブの成人量として１００ｍｇとなるように、１日１回朝食後に２４週間経口投与した際の有効性を検証した。また、小児患者においては、それぞれの成人量に対して、Ｃｒａｗｆｏｒｄの式に従った体表面積換算に基づいて算出した量を投与量とした。主要評価項目は、２４週間投与終了時点の標的病変の体積変化（ＭＲＩ）に基づく奏効率とした。
　本試験における「ベースライン」とは、投与前における基準となる症状の程度に関する各測定値をいう。ベースラインは投与前の指定された一定期間に測定される。
　セラベリシブの医薬組成物の投与日数は、ベースラインを１日目とした日数であり、「投与期間」や「投与週数」等の表現もこの基準に準ずる。すなわち、ベースラインの測定日が、セラベリシブの医薬組成物の投与を開始する日である。
＜有効性に関する解析＞
（１）有効性の主要解析
　有効性評価のための主要評価項目の解析は、標的病変の消失を完全奏効、スクリーニング検査時と比較して標的病変の体積が２０％以上減少を部分奏効と定義し、投与前と２４週間投与終了時点の標的病変の体積変化（ＭＲＩ）に基づく奏効率（完全奏功及び部分奏功の合計の全体に対する割合）の９５％信頼区間をクロッパー－ピアソン法で算出し、その下限が１２．５％を上回るかを検証した。
　また、副次評価項目として、１２週投与終了時点の標的病変の体積変化（ＭＲＩ）に基づく奏効率を評価した。
（２）有効性の副次的解析
・疼痛の評価：
　ベースライン、投与４週目、投与１２週目、投与２４週目の疼痛の程度（ＶＡＳ）を評価した。
＜有効性の調査項目＞
　以下の項目を調査し、その結果を記録した。
（１）ＭＲＩを用いた標的病変の体積測定
・測定方法：
　標的病変として、脈管奇形の成分である血管奇形病変、リンパ管奇形の嚢胞成分、リンパ浮腫、リンパ液、リンパ漏（骨内，骨外，皮下も含む）について、Ｔ２脂肪抑制像にて検出された標的病変を選択して体積を測定した。
（２）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）による疼痛の程度の測定
・測定方法：
　記録用紙の上に１０ｃｍの直線を引いて、その左端を０、その右端を１００と定義して、「０」を「全く痛みがない」状態、「１００」を「これ以上の強い痛みは考えられない、または最悪の痛み」の状態として、現在の疼痛の程度が直線上のどの位置にあるかを聞き取り、記録した。なお、代諾者が記載した場合にはその旨を記録した。また、同意取得時の年齢として１５歳未満と１５歳以上に分類し、各年齢区分に応じた記録用紙を使用した。
＜対象患者及び主な組入れ基準＞
　以下の診断基準及び条件を満たす脈管奇形の患者とした。
（１）２歳以上の男女。
（２）静脈奇形、リンパ管奇形又はクリッペル・トレノネー症候群と診断された患者。
（３）症候性の患者。
（４）難治性と判断された患者。
＜主な除外基準＞
（１）糖尿病又は糖代謝異常をきたす疾患を有する患者。
（２）腎機能障害を有する患者。
（３）肝機能障害を有する患者。
（４）コントロール不十分な虚血性心疾患、不整脈、心不全を合併する患者。
（５）ＣＹＰ３Ａ４阻害もしくは誘導作用を有する薬剤を服用している患者。
＜主な中止基準＞
（１）各来院日に実施する臨床検査の血糖値（空腹時）において、１４０ｍｇ／ｄＬ以上の検査値が認められた場合、試験を中止する。
（２）各来院日に実施する臨床検査において、年齢区分ごとに定める以下の全ての基準を満たす場合、試験を中止する。
≪１８歳以上≫
・治験薬投与開始日に実施した検査値から血清クレアチニンが１．５倍以上の増加。
・治験薬投与開始日に実施した検査値から血清クレアチニンが０．３ｍｇ／ｄＬ以上の増加。
・治験薬投与開始日に実施した検査値から血清シスタチンＣが１．５倍以上の増加。
・血清シスタチンＣが０．９５ｍｇ／Ｌを超える。
≪１８歳未満≫
・治験薬投与開始日に実施した検査値から血清クレアチニンが１．５倍以上の増加。
・治験薬投与開始日に実施した検査値から血清シスタチンＣが１．５倍以上の増加。
・血清シスタチンＣが０．９５ｍｇ／Ｌを超える。
＜治験対象患者＞
　脈管奇形患者３５名に対して、以下のように治験薬を割り付け、これら患者群を対象としてデータ解析を行った。
　セラベリシブとして５０ｍｇとなるような量のドライシロップ剤を投与する群を「５０ｍｇ投与群」、セラベリシブとして１００ｍｇとなるような量のドライシロップ剤を投与する群を「１００ｍｇ投与群」とし、５０ｍｇ投与群に１７名、１００ｍｇ投与群に１８名を割り付けた。
　なお、両群の人口統計学的特性は同様であった。
＜有効性の主要評価項目及び副次評価項目の結果＞
　主要評価項目として、投与２４週目の標的病変の体積変化に基づく奏効率及び被験者数と、クロッパー－ピアソン法による９５％信頼区間を下表に示した。また、副次評価項目として、投与１２週目の奏効率及び被験者数も併せて下表に示した。
　有効性を示した被験者の割合は、５０ｍｇ投与群で２９．４％（５／１７名）、１００ｍｇ投与群で３３．３％（６／１８名）、クロッパー－ピアソン法による９５％信頼区間は５０ｍｇ投与群で１０．３％～５６．０％、１００ｍｇ投与群で１３．３％～５９．０％であった。１００ｍｇ投与群では、９５％信頼区間の下限が１２．５％を上回った。
＜疼痛に関する副次的評価項目の結果＞
　ベースライン、投与４週目、投与１２週目、及び投与２４週目のＶＡＳの推移を下表に示した。
　５０ｍｇ投与群と１００ｍｇ投与群で、ＶＡＳの平均値と中央値は投与後に減少した。
＜高血糖の副作用＞
　本試験において、血糖値等の検査値から、医師が高血糖と診断した事象を呈する被験者はいなかった。
　以上の結果より、セラベリシブを含む本発明の医薬組成物は、脈管奇形の治療において、アルペリシブ等の既存の薬物治療において課題であった高血糖の副作用を生じることなく治療効果を奏することが示された。
　本発明によれば、セラベリシブを含む医薬組成物は、脈管奇形の治療において、既存の薬物治療において高頻度で生じる可能性のあった高血糖の副作用を生じることなく治療効果を奏するため、より安全に用いることができる。

Claims (21)

  1. 　脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
  2. 　脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
  3. 　脈管奇形患者における痛みを低減するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、医薬組成物。
  4. 　治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させる、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　治療期間中に生じる副作用の発現を抑制しながら、脈管奇形を治療することができる、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　治療期間中に生じる副作用が、高血糖である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 　脈管奇形を処置又は治療するための医薬組成物であって、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として含むと共に、
    （ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
    （ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
    を両立する用量にて投与される、医薬組成物。
  8. 　セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　セラベリシブの含有量が、全組成物量に対して２ｗ／ｗ％から４０ｗ／ｗ％の範囲である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　セラベリシブの含有量が、全組成物量に対して２０ｗ／ｗ％である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　脈管奇形が低流速型脈管奇形又は混合型脈管奇形である、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　脈管奇形が静脈奇形、リンパ管奇形又はクリッペル・トレノネー症候群である、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　脈管奇形が静脈奇形である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　脈管奇形がリンパ管奇形である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 　脈管奇形がクリッペル・トレノネー症候群である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 　少なくとも２週間の治療期間にわたって１日１回投与される、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 　少なくとも４週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、少なくとも２年又は少なくとも３年の治療期間にわたって１日１回投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
  19. 　脈管奇形患者における腫脹病変を縮小させるための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
  20. 　脈管奇形患者における痛みを低減するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、セラベリシブの一日当たりの用量が５０ｍｇから１００ｍｇの範囲で投与することを含む、方法。
  21. 　脈管奇形を処置又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対し、セラベリシブ又はその医薬として許容される塩を有効成分として、
    （ａ）治療前と比較して、治療期間中又は治療後に標的病変の体積を２０％以上低下させること、及び
    （ｂ）治療期間中に薬剤由来の高血糖の副作用を呈さないこと
    を両立する用量にて投与することを含む、方法。
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