CN1984654A - 抗－hiv逆转录酶和蛋白酶抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗－HIV联合药物，含有(i)tenofovir或其disoproxil延胡索酸酯衍生物；(ii)利托那韦；和(iii)TMC 114，其可用于治疗或预防HIV感染。其进一步的涉及含有所述联合药物的药物组合物。

Description

抗-HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂的组合
本发明涉及一种逆转录酶抑制剂和两种蛋白酶抑制剂的抗-HIV组合。
发明背景
已开发的抗-HIV药物都是靶点为HIV逆转录酶(RT)或蛋白酶的药物，这些酶对于病毒复制都是必须的。RT抑制剂的例子包括核苷/核苷酸RT抑制剂(NRTIs)和非-核苷RT抑制剂(NNRTIs)。如今，HIV-感染患者通常使用三种药物组合的疗法。广泛使用的疗法中含有(至少)三种NRTIs；两种NRTIs与一种或两种蛋白酶抑制剂(PI)(s)相结合；或者两种NRTIs与一种NNRTI结合。当联合疗法中含有两种或以上Pis，其中一种Pis通常是低剂量的治疗剂量以下的利托那韦，其用作疗法中其他PI(s)的消除的有效抑制剂，从而获得病毒的最大抑制并由此减少乃药性的发生。
临床研究显示，抗HIC药物的三种药物联合疗法在预防疾病恶化和死亡上比单独使用一种药物或者两种药物的组合更为有效。针对此类药物的各种联合的研究表明，所述联合疗法对于HIV感染患者，可大大的减缓疾病恶化减少死亡率。抗HIV药物联合疗法的名称是“HAART(高度有效的抗-逆转录疗法Highly Active Anti-RetroviralTherapy)”。
特别有效的抗HIV疗法中使用的核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦，通常也以其前药替诺福韦disoproxil延胡索酸酯的形式使用。
替诺福韦是商业可得的具有抗逆转录病毒活性的腺苷核苷酸类似物。替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(替诺福韦DF)是一种每日一次的口服药，是静脉给药的抗病毒剂替诺福韦(PMPA)的前药。为了获得抗病毒活性，替诺福韦DF需要被水解成ANP类似物，并随后被磷酸化为活性二磷酸化基团[Arimilli et al Antiviral Chemistry andChemotherapy 1997，8：6(557-564)；Fridland et al.Antiviral Research1997，34]。在进入到淋巴细胞或巨噬细胞之后，前药会被定量的转化为母体类似物替诺福韦，并被磷酸化为单-和二-磷酸化代谢物。导致此药物磷酸化的细胞内的酶是腺苷酸激酶和核苷二磷酸化物激酶[Robbins et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995，39：10(2304-2308)；Robbins et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy1998，42：3(612-617)]。与其他的核苷类似物，诸如齐多夫定或司他夫定(两者的磷酸化都是细胞循环依赖型的)不同，替诺福韦和循环外周血淋巴细胞一样，是在休眠期内发生有效的磷酸化[Robbins et al.1998]。替诺福韦可在不同类型的HIV靶点细胞中抑制HIV-I复制，包括原代人血淋巴细胞和巨噬细胞[Perno et al.Antiviral Research1992(289-304)；Perno et al.Molecular Pharmacology 1996，50：2(359-366)]。替诺福韦二磷酸化物的最初目标是逆转录酶(RT)。替诺福韦二磷酸化物是一种对于将三磷酸脱氧腺苷整合入初生原病毒DNA链中的竞争性抑制剂。替诺福韦二磷酸化物的HIV-I RT抑制常数约为0.9μM，如果类似物整合入了正在生成的病毒DNA链中，其会终止链的进一步延伸。与抑制细胞内DNA聚合酶相比，替诺福韦抑制病毒RT更为有效[Suo et al Journal of Biological Chemistry 1998，273：42(2750-2758)]。在淋巴细胞和巨噬细胞(MT-2，CEM，ACH8)，50％抑制各种HIV-I病毒株复制所需的浓度(EC50)为0.2-10μM。抗病毒效果可在替诺福韦非毒性剂量下达到(选择性指数为100-2000)。替诺福韦DF现在可以每日给药一次的300mg片剂的形式得到。
替诺福韦通常与其他抗-HIV药物联用，特别是一种或多种蛋白酶抑制剂，例如印地那韦、atazanavir、利托那韦和利托那韦/洛匹那韦，后者是在联用时具有非常好的药动学性质的两种蛋白酶抑制剂的联合，其中，利托那韦是一种细胞色素P450环氧合酶抑制剂，其可增加洛匹那韦的血浆浓度。Tanaka等人(J.CUn.Pharmacy Therap.，1998，23，403-416)描述了一些抗-HIV蛋白酶抑制剂，其代谢物与细胞色素P450异构体相关。Hsu等人(CUn Pharmacokinet.1998，35，275-291)描述了利托那韦的药动学特征，包括其对细胞色素P450同工酶的作用。
替诺福韦与蛋白酶抑制剂的联合通常会导致抗-HIV疗法有效性的提高，但是却会在药物之间产生相互作用。例如，当与替诺福韦合用时，上述洛匹那韦/利托那韦联合疗法中的两种蛋白酶抑制剂中的一种洛匹那韦的血药浓度会降低。由此，洛匹那韦/利托那韦(400/100mg每日两次，14天)和替诺福韦(300mg，一天一次)的共同给药在21个健康志愿者中进行研究。替诺福韦的AUC、Cmax和Cmin分别增加了34％、31％和29％。洛匹那韦的AUC和Cmax都增加了15％，但是洛匹那韦的Cmin没有变化。利托那韦的AUC和Cmax分别降低了24％和28％，Cmin增加了7％(Viread SPC，2002Gtiead SciencesInternational Ltd.Viread Product Information，2002，Gilead ScienceInc)。
在另一种蛋白酶抑制剂，atazanavir上也发现了相似的效果。在10名HIV+男性患者身上研究利托那韦(100mg一天一次，与atazanavir一同给药)和替诺福韦(300mg一日一次)的共同给药。在替诺福韦存在下，利托那韦的AUC发生减少(7011减少至5217ng/ml.h)，Cmax减少(886减少至642ng/ml)和Cmin减少(43减少至39ng/ml)。Atazanavir浓度在替诺福韦存在时也发生减少(Pharmacokinetic parameters ofatazanavir/ritonavir when combined to tenofovir in HIV-infectedpatients with multiple treatment failures：a sub-study of PUZZLE2-ANRS 107 trial.Taburet AM，Piketty C，Gerard L，et al. 10thConference on anti retroviral and Opportunistic Infections，Boston，February2003，Abstract537)。
替诺福韦disoproxil延胡索酸酯、ritonovir和蛋白酶抑制剂诸如atazanavir或沙奎那韦的联合的各种其他药动学研究示于下文中。
在10个HIV-1感染患者身上研究atazanavir/利托那韦(300/100mg一天一次)与替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(300mg一天一次)的药动学性质。在加入替诺福韦disoproxil延胡索酸酯之后，atazanavir和利托那韦的暴露都下降了。Atazanavir Cmax从5233±3033下降至3443±1412ng/mi(平均值±标准差)，AUC从53761±35255下降至39276±23034ng/ml.h.，Cmin从862±838下降至577±367ng/ml(Taburet AM，Piketty C，Chazallon C，etal Antimicrob Agents Chemother，2004，48；2091-2096)。
在接受沙奎那韦硬胶囊/利托那韦联合疗法(1000/100mg一日两次)的18个HIV-1感染患者身上研究联合替诺福韦disoproxil延胡索酸酯疗法(300mg一天一次)的效果。在第一天，得到沙奎那韦和利托那韦的12h的药动学性质，然后在疗程中加入替诺福韦disoproxil延胡索酸酯，在第3天和第14天重复提取血样。在加入替诺福韦disoproxil延胡索酸酯之后，沙奎那韦和利托那韦的血浆浓度与第一天相比没有显著不同。第3天和第14天的AUC几何学平均比例(95％可信区间)，对于沙奎那韦，为1.16(0.97，1.59)和0.99(0.87，1.30)；对于利托那韦，为1.05(0.92，1.28)和1.08(0.97，1.30)(BoffitoM，Back D，Stainsby-Tron M，etal.Br J CUn Pharmacol，2005，59：38-42)。
在40个健康个体上研究硬明胶沙奎那韦/利托那韦(1000/100mg一日两次)与替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(300mg一天一次)的联合给药的情况。替诺福韦的药动学基本上没有被沙奎那韦/利托那韦影响(Cmin、Cmax和AUC分别增加了23％、15％和14％)。利托那韦暴露有轻微的增加；Cmin、Cmax和AUC分别增加了23％、10％和11％。沙奎那韦Cmin中度的增加(47％增加)；Cmax和AUC分别增加了22％和29％。所有的个体获得的SQV Cmin在100ng/ml以上(Zong J，Chittick G，Blum MR，et al. 44th Interscience Conference onAntimicrobial Agents  and  Chemotherapy，Washington，October/November2004，abstract A-444)。
其他替诺福韦disoproxil延胡索酸酯、ritonovir和福沙那韦或atazanavir之一中的联合疗法的药动学研究分别描述于Abstracts10and16，6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIVTherapy：April28-30，2005，Quebec，Canada。
从上述研究中，可以清楚的看出，洛匹那韦或atazanavir的血浆浓度可以下降，从而可以导致联合体中相关组分效果的下降，而这是通常所不希望的。
用于临床应用的其他蛋白酶抑制剂是TMC114，其公开于国际专利WO 95/06030的化合物(4)，结构式为
Figure A20058002307500061
Koh等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2003)，7(10)，3123-3129)公开了TCM114的抗逆转录活性，其被描述为一种非-肽类人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)蛋白酶抑制剂，其中含有3(R)，3a(S)，6a(R)-双-四氢呋喃基乌拉坦(双-THF)和氨苯磺胺电子等排体(其对实验室HIV-1型病毒株和最初临床分离株非常有效)(50％抑制浓度[IC50]约为0.003μM；IC90约为0.009μM)，最低细胞毒性(CD4+MT-2细胞50％细胞毒性浓度，74μM)。
国际专利WO03/049746描述了治疗有效量的六氢氟[2，3-b]呋喃基HIV蛋白酶抑制剂，包括TMC114和治疗有效量的细胞色素P450抑制剂例如利托那韦、酮康唑、西米替丁或bergamottin的联合给药。
在上述蛋白酶抑制剂为洛匹那韦或atazanavir的联合给药中，注意到血浆浓度的下降，因此需要一种替诺福韦/利托那韦/蛋白酶抑制剂联合疗法，其中后者蛋白酶抑制剂的血浆浓度不会下降至前者所述的程度。
本发明的目的是提供替诺福韦与利托那韦，以及进一步的一种蛋白酶抑制剂的联合药物，其提供一种与前述替诺福韦/利托那韦/洛匹那韦联合药物相比，后者蛋白酶抑制剂的血浆浓度增加的效果。
本发明的另一个目的是提供一种超过一种的治疗有效的抗逆转录病毒药物的联合药物，其中没种活性抗逆转录病毒药物都可以一起配置。
本发明的另一个目的是提供超过一种的治疗学有效抗逆转录病毒药物的联合药物，其中每种治疗有效量的活性抗逆转录病毒药物的都可以在一个单一药物制剂中共同配置。
所有此文中引文都以参考的形式引入。
发明详述
我们发现，在上述替诺福韦/ritononavir/洛匹那韦联合药物中，将洛匹那韦替换为蛋白酶抑制剂TMC114，可以获得改善的药动学性质。由此，本发明提供了一种抗-HIV联合药物，其中含有(i)替诺福韦或其disoproxil延胡索酸酯衍生物；(ii)利托那韦；(iii)和TMC114。
上述联合药物可参考本发明上下文的联合药物。
TMC114替代洛匹那韦被发现可以在联合给药的时候有利的增加蛋白酶抑制剂的血浆浓度。
本发明的进一步的用于本发明联合给药的具体实施方式可用作药物。在另一个具体实施方式中，本发明的联合形式可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。进一步的实施方式提供了一种治疗或预防人类HIV感染的方法，包括向人类给予治疗有效量的本发明的联合药物。
本发明的联合药物特别可有效的治疗各种感染，包括AIDS和相关病况，诸如AIDS相关综合症(ARC)，持续性全身淋巴结病(PGL)或AIDS相关神经性病况诸如多发性硬化。本发明联合药物可特别的用于治疗药物药物-初级HIV感染患者。
可以理解，本发明联合药物的特定剂量和剂量频率可以根据……使用化合物的特定活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、健康状况、性别、餐饮、给药方式和时间、消除速率、药物联合、病况的严重程度和进行的疗法来确定。
通常，对于口服给药，本发明联合药物的组分可以按照如下每日剂量进行给药；替诺福韦：典型的约为300mg，以disoproxil延胡索酸酯为计；利托那韦：通常为100-1200mg，优选100-400mg；TMC114：通常为400-1200mg。
在一个有效的具体实施方式中，本发明联合药物中的每种组分都可以共同配置在一个药剂学形式中，且并不需要以分离的形式给药。本发明共同配置的单一药剂学形式的联合药物的每日治疗性抗逆转录病毒量可以单个单位剂量或者多个单元剂量，诸如两个、三个、四个、五个或者更多个剂量形式给予。
所述单元剂型单位可以含有例如约300mg的替诺福韦disoproxil延胡索酸酯；例如100-400mg，优选100-200mg的利托那韦；例如400-1200mg的TMC114。
由此，在一项实施方式中，药物组合中含有药学可接受的载体和作为活性成份的本发明联合药物。
本发明联合药物中的化合物可以同时、并行、或顺序给药。同时给药可以通过使用单一的药物制剂或者分离的药物制剂实现。通常，联合药物可以通过局部、口服、直肠、静脉、皮下或肌内途径给药。对于HIV感染的一线疗法，同时给药优选使用单一的药物制剂。
为了这些目的，组合物中包含了本发明的联合药物，可以是以单个制剂共同配置的，也可以为了同时、分离或顺序使用而配置的，该药物可以口服(包括混悬剂、胶囊、片剂、囊袋、溶液、混悬剂、乳液)、非肠道(包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或浸注技术)、吸入喷雾(包括鼻喷雾)或直肠(包括栓剂)形式，以含有常规非毒性药学可接受载体、附加物载体的剂量单元给药。
本发明还涉及适用于性交或相关密切接触发生点，例如生殖器、直肠、嘴、手、下腹部、大腿根部特别是阴道和嘴的使用的药物组合物，包括药学可接受的载体和作为活性成份的本发明联合药物。作为适宜的特别适用的组合物，可使用常规施用于阴道、直肠、嘴和皮肤的组合物，诸如凝胶、胶冻、霜膏、软膏、薄膜、海棉、泡沫、阴道环、宫颈套、直肠或阴道栓、阴道或直肠或颊腔片、漱口水的形式。为了制备所述药物组合物，有效量的联合药物中的每种用作活性成份的特定组分与药学可接受的载体组成亲密接触使用的药物组合物，其中的载体可以根据不同给药方式制成各种形式。为了增加所述药物组合物在给药位点的存留时间，可有利的在组合物中加入生物黏附性，特别是生物黏附性聚合物。生物黏附性可定义为一种可以黏附在活体生物表面，例如粘膜或皮肤组织上的材料。
由此，本发明还提供了一种含有药物可接受的载体和作为有效量活性成份的本发明联合药物中的化合物，其特征在于，药物组合物对应用位点具有生物黏附性。优选的，应用位点是阴道、直肠、嘴或皮肤、最优选的是阴道。
试验部分
本发明联合药物的改进的药动学性质可以通过如下志愿者研究来确定。
方法：13个健康志愿者随机分成2队。在1期，2队各接受300mgTMC114/100mg利托那韦，每日两次，共6天，其中第7天的剂量为1个剂量，随后是至少6天的冲洗期。
在第2期，所有2队都接受300mg的替诺福韦disoproxil延胡索酸酯，每日给药，共14天。此外，1队从第8天到第14天接受了300mgTMC114/100mg利托那韦bid，2队从第1天到第7天接受300mg TMC114/100mg利托那韦bid。TMC114作为口服溶液给药。
结果：TMC114的平均血药浓度在替诺福韦存在的时候有增加的趋势。LS平均比例的增加分别为24％、16％和21％，Cmin、Cmax和AUC12h，没有统计学意义。替诺福韦的共同给药不会影响TMC114的尿排泄。约TMC114总剂量的7％的尿排泄没有变化，无论是有还是没有替诺福韦。
当共同给予TMC114/利托那韦时，替诺福韦的血浆浓度增加。根据LS平均值比例，替诺福韦Cmin、Cmax和AUC24h分别增加了37％、24％和22％。该结果具有统计学意义。在含有或不含有TMC114/RTV时，一次给药间隔中的未变化的替诺福韦尿排泄约为36％。含有或不含有替诺福韦的情况下，向健康志愿者给予300mg TMC114和100mg利托那韦具有良好的耐受性。
结论：
该试验的结构证实，当与TMC114/利托那韦一同给药时，替诺福韦系统性的暴露增加了22％。替诺福韦对TMC114的暴露没有显著影响。值得注意的是，现有技术中洛匹那韦的浓度会发生下降不同，TMC114的血浆浓度在暴露于替诺福韦下时保持不变。

Claims (14)

1.一种抗-HIV联合药物，其中含有(i)替诺福韦或其disoproxil延胡索酸酯衍生物；(ii)利托那韦；和(iii)TMC114。
2.权利要求1的联合药物，其中联合药物中的组分以单个的或分开的药物组合物的形式存在。
3.权利要求1的联合药物，其中替诺福韦disoproxil延胡索酸酯以每单元剂型含有约300mg的替诺福韦disoproxil延胡索酸酯的量的药剂学单元剂型存在。
4.前述任一项权利要求中的联合药物，其中在药剂学单位剂型中每单位剂型中含有100-400mg的利托那韦。
5.前述任一项权利要求中的联合药物，其中TMC144在药剂学单位剂型中每单位剂型中含有400-1200mg的TMC114。
6.含有权利要求1中的联合药物的药物组合物。
7.用于药物的权利要求1-5中任一项中的联合药物。
8.用于预防或治疗HIV感染的权利要求7中的联合药物。
9.权利要求1中的联合药物在制备预防或治疗HIV感染药物中的用途。
10.预防或治疗人类HIV感染的方法，其中包括向所述人类给予权利要求1的治疗有效量的联合药物。
11.权利要求10中的方法，其中的替诺福韦disoproxil延胡索酸酯每日给予剂量约为300mg。
12.权利要求10中的方法，其中的利托那韦的每日剂量为100-400mg。
13.权利要求10中的方法，其中TMC144的每日剂量为400-1200mg。
14.权利要求10中的方法，其中的联合药物以药物组合物的形式给予。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102876714A (zh) * 2011-09-07 2013-01-16 深圳市易瑞生物技术有限公司 用慢病毒检测hiv耐药表型

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008520672A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チプラナビルとダルナビルの共投与によるｈｉｖ感染症の治療方法
EP2214668A1 (en) * 2007-10-29 2010-08-11 Cipla Limited Novel antiretroviral combination
PA8809601A1 (es) 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
WO2013057469A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral compositions
JP2015534973A (ja) * 2012-10-23 2015-12-07 シプラ・リミテッド 抗レトロウイルス医薬組成物
WO2014184553A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral compositions
EP3038607A2 (en) * 2013-08-29 2016-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CA2942877A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Nitzan SHAHAR Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
GB201509431D0 (en) * 2015-06-01 2015-07-15 Equigerminal Sa Antiviral composition
US10213507B2 (en) * 2017-03-10 2019-02-26 The Florida International University Board Of Trustees Compositions and methods for treating HIV-associated neurocognitive disorders
RU2662160C9 (ru) * 2017-07-03 2018-10-22 Александрович Иващенко Андрей Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI286476B (en) * 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102876714A (zh) * 2011-09-07 2013-01-16 深圳市易瑞生物技术有限公司 用慢病毒检测hiv耐药表型

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