JP2005533870A - アバカビールおよびアロブジンの相乗的相互作用 - Google Patents

Abstract

アバカビールとアロブジンとの相乗作用を生じる組み合わせおよび薬理学的に許容しうる担体を含む医薬製剤。多剤耐性ＨＩＶの治療のためのアロブジンとアバカビールとの組み合わせての使用であって、アロブジンとアバカビールとを同時に、組み合わせてまたは連続して投与することを含む使用。

Description

本発明は、多剤耐性（multiresistant）ＨＩＶに対してＨＩＶおよびＨＢＶ抗ウイルス剤であるアロブジン（alovudine）とアバカビール（abacavir）との間で示された予期しないレベルの相乗作用に関する。本発明は、同時または連続投与のためにこれら２つの薬剤を混合してまたは別個に含む新規な医薬製剤および該医薬製剤を用いた治療法を提供する。

アロブジン（３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、ＦＬＴ）は、ＷＯ８８／０００８８にＨＩＶおよびＨＢＶに対して活性な抗ウイルス剤として記載されている。アロブジンはインビボで活性な三リン酸に変換されるプロドラッグである。

アバカビール（（１Ｒ,４Ｓ）−９−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン、カルボビール（carbovir））は、ＥＰ０４３４４５０にＨＩＶおよびＨＢＶに対して強い活性を有すると記載されている。アバカビールもまたインビボで活性な三リン酸に変換されるプロドラッグである。

アロブジンおよびアバカビールは、それぞれある種の選択したヌクレオシドとの穏やかな相乗作用を有することがとりわけインビトロ試験で示されている（たとえば、米国特許第５,５７１,７９８号およびＷＯ００／１６７７９を参照）。しかしながら、本発明者らはこの度、臨床的な場面においてアロブジンとアバカビールとの特定の組み合わせが各活性な薬剤によって示される通常の相乗作用のレベルよりも有意に高い程度の抗ウイルス性の相乗作用を生じることを見出した。

本発明の第一の側面によれば、アバカビールとアロブジンとの相乗作用を生じる組み合わせおよび薬理学的に許容しうる担体を含む医薬製剤が提供される。

本発明のさらなる側面によれば、ＨＢＶあるいはとりわけ多剤耐性ＨＩＶの治療のためのアバカビールとアロブジンとの使用が提供され、該使用はアロブジンおよびアバカビールの組み合わせた、同時または連続投与を含む。

本発明はさらに、アロブジンおよび／またはアバカビール、およびアロブジンとアバカビールとの両者を組み合わせて使用するに際しての説明書を含む情報インサート（information insert）を含む患者パック（patient pack）を提供する。

本発明の予期しない甚大な抗ウイルス性の相乗作用は、より完全なウイルス抑制、より長期にわたるウイルス抑制などの利点をもたらし、薬剤回避性の突然変異の発生、それゆえ多剤耐性ＨＩＶおよびＨＢＶの発生を制限し、薬剤に関連した毒性のより良好な管理を可能とする。この薬剤の組み合わせの使用は、ある場合には、患者が摂取する丸薬の数を減少させ、それゆえ患者のコンプライアンスを高めることができる。

本発明のアロブジンとアバカビールとの組み合わせは、同一かまたは異なる医薬組成物のいずれかにて同時に、または連続して投与できることが認識されるであろう。連続投与の場合には、第二の活性成分の投与の遅れは本発明の相乗作用による利点を損なうようなものであってはならない。典型的に連続投与は、食前または食後など、１２時間を超える遅れがあってはならず、好ましくは１時間未満の遅れであろう。

アロブジンは、その良好な耐性、１日に１回の投与および非常に少量の投与量／日ゆえ、１または２のヌクレオシドアナログおよびプロテアーゼインヒビターおよび／または１またはそれ以上のＮＮＲＴＩを含む治療などの既存のＨＡＡＲＴ処方への追加として有利に投与することができる。そのような組み合わせ（permutations）は、通常のＨＩＶ抗ウイルス剤、たとえば３ＴＣ、ｄｄＩ（２’,３’−ジデオキシイノシン）、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、リトナビール（ritonavir）、カレトラ（kaletra）、サキナビール（saquinavir）、アンプレナビール（amprenavir）、リン酸アンプレナビール、インジナビール（indinavir）などから選択することができる。前もって存在する処方または同時投与の抗ウイルス剤にはｄ４Ｔが含まれていないのが好ましい。

投与を容易にするため、アロブジンおよびアバカビールは、カプセル剤や錠剤などの同じ単位投与剤形中、またはこれら２つの活性剤を適当な濃度で含む液剤中に配合するのが都合がよい。

ＨＩＶまたはＨＢＶの抑制に必要なアロブジンおよびアバカビールの量は、もちろん患者毎に異なり、最終的には体重、投与経路、同時に行っている治療、年齢、性別および一般的な状態および疾患の性質および重篤度などのようなよく知られた因子を考慮して医療従事者の裁量に任される。

一般に、アバカビールは、約３〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、たとえば１〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。アバカビールは単位投与量当たり２００〜８００ｍｇの量が含まれるのが好ましく、単位投与量当たり３００〜５００ｍｇ含まれるのがさらに好ましい。

一般に、アロブジンは、約０.００１〜約０.５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０.００５〜０.１５ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。それゆえ、好適な処方は、０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば０.０５〜０.１２ｍｇ／ｋｇ／日を含む。アロブジンは単位投与量当たり０.１〜２０ｍｇの量、たとえば単位投与量当たり０.５〜１０ｍｇ、とりわけ０.５〜５ｍｇ／単位投与量、たとえば単位投与量当たり２〜５ｍｇ含まれるのが好ましい。

アロブジンおよびアバカビールは、１日に１回かまたは２回、とりわけ１日に１回、都合よく投与される。

アロブジンおよびアバカビールは、それぞれのＥＤ₅₀に対応した重量比、たとえば１〜１０：２００〜８００の比で都合よく投与および／または提供される。

アバカビールは市販されており、その製造については特許文献および学術文献に広範に記載されている。アロブジンはＥＰ４９５２２５およびＥＰ４７０３５５の記載に従って都合よく調製される。

アバカビールおよびアロブジンは、とりわけ本明細書に記載した投与量比にて、通常の医薬担体中にて、および通常の賦形剤を用いて、容易に製剤化できる。本発明の化合物は経口投与に特に適しているが、直腸経由、膣経由、鼻内、局所、経皮または非経口、たとえば筋肉内、静脈内または硬膜外にても投与できる。本発明の化合物は、たとえばカプセル剤中で単独でも投与できるが、一般には薬理学的に許容しうる担体または希釈剤とともに投与されるであろう。本発明は、アロブジンおよびアバカビールを薬理学的に許容しうる担体またはビヒクルと混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも包含する。

経口製剤は、通常の担体または結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、チョーク（chalk）、デンプン、ラクトース、蝋、アラビアゴムまたはゼラチンなどを用い、カプセル剤や錠剤などの単位投与剤形にて都合よく調製される。徐放製剤を得るには、リポソームまたは合成もしくは天然のポリマー、たとえばＨＰＭＣまたはＰＶＰを用いることができる。あるいは、製剤は、任意に着香剤および／または保存剤および／または乳濁化剤とともに通常のビヒクル（たとえば、水、食塩水、エタノール、植物油またはグリセリン）中の溶液、懸濁液、乳濁液、水中油または油中水調製物を含む点鼻または点眼剤、シロップ、ゲル剤またはクリーム剤として提供することができる。

発明の詳細な説明
実施例１：臨床試験
現行のＮＲＴＩを含む処方で失敗した１５人の患者にフェーズIIaの臨床試験を行った。各患者は＞１０００ｃｐ／ｍｌのＨＩＶ ＲＮＡを有しており、遺伝子型アッセイで確立されたところにより、以前のウイルス療法で誘発されたウイルスＲＴ中の少なくとも２つの突然変異を有していた。患者は３.９３log₁₀ ｃｐ／ｍｌのベースラインウイルス量（viral load）を有していた。

現行の処方に加え、患者に通常の担体中のアロブジンを毎日７.５ｍｇ、４週間投与した。現行の処方には、３ＴＣ、ｄｄＩ、Ｄ４Ｔ、ネビラピン、ＤＭＰ、リトナビール、カレトラ、サキナビール、アンプレナビールおよびインジナビールから選択される３〜５のＨＩＶ抗ウイルス剤の様々な組み合わせが含まれており、それらの通常の剤形および処方で投与された。抗ウイルス剤の量の評価を毎週、ついでアロブジンの投与中止から４週間後に行った。アロブジンの追加は一般に十分に耐性があり、治療からの撤退も重篤な副作用もなかった。＋５２カウント／ｍｍ³のＣＤ４カウントにおける一過性の平均増加が検出された。

その結果を図１および図２に示す。最初に図１を参照すると、アロブジン／アバカビールを含む処方が、アロブジンは投与したが同時に行った処方にアバカビールが含まれていなかった患者と比較して有意に低い半（median）ウイルス量となることが明らかであろう。本発明のアロブジン／アバカビールによるこのウイルス量の甚大な低減は、図２のアロブジンとｄｄＩ（ジダノシン）との処方を行ったもの（ｄｄＩを含まない処方に対してプロット）と対比すると驚くべきものである。アロブジンとｄｄＩはインビトロ試験で明らかな相乗作用を示す（Coxら、AIDS Res. Hum. Retrovir. 1994 (12): 1275-9）。図２に示すように、この公知の相乗作用は臨床場面では０.２〜０.３logの低減に言い換えられる。対照的に本発明の組み合わせは一貫して１〜１.５logの低減という結果となり、これは対数スケールを使用したことを考慮すると相乗作用における一大飛躍である。

この臨床試験は患者に既に行っている処方に対する追加療法として行われたので、アロブジン（毎日）をアバカビール（典型的にｂｄ）や他の抗ウイルス剤（典型的に１日に２〜４回投与）とは別個の剤形にて投与したことが認識されるであろう。

実施例２：細胞培養実験
ＭＴ４細胞でのＨＩＶ−１複製に対する他のＮＲＴＩと組み合わせたＭＩＶ−３１０の抗ウイルス作用を半効果法（median effect method）（ChaoおよびTalalay 1983）により調べた。アッセイは、各ウエルに１０⁵の細胞および２０〜５０組織培養感染量（tissue culture infective doses）のＨＩＶ−１、IIIbを入れたマイクロタイタープレートで行った。各薬剤単独および一定比の薬剤の混合物を２倍段階で系列希釈し、ウエルに４つずつ加えた。この一定比は、薬剤の相対的な効力を反映するように選択する。たとえば、細胞培養でのアバカビールの効力はアロブジンの効力よりも２００倍低い。従って、混合物を等モルにするなら、アバカビールの混合物内での相対的な寄与はアロブジンの効力によって掻き消されてしまうであろう。１：２００アバカビール：アロブジンの比にて、これら２つの薬剤のそれぞれの寄与が明らかとなり、相乗作用によって付加された活性を測定することができる。抗ウイルス作用は第５日目にＸＴＴ比色法を用いて測定した。

図３は、アロブジン（このグラフではＦＬＴと略してある）およびアバカビール（このグラフではＡＢＣと略してある）およびこれら２つの１：２００での混合物について、抗ウイルス作用を濃度に対してプロットしてある。アロブジン：アバカビール１：２００曲線の各点、とりわけＥＤ₅₀付近の各点を詳細に分析すると、混合物の抗ウイルス作用は各構成部分の寄与の合計よりも大きいことが明らかである。たとえば、０.６３μＭでの６５％抑制における三角記号は、アバカビール成分が０.６３マイクロモルでアロブジン成分がその１／２００、すなわち０.００３マイクロモルである混合物を反映している。しかしながら、０.６３μＭでのアバカビール単独（菱形記号）は１０％しか抑制せず、一方、０.００３μＭでのアロブジン単独（正方形記号）は２７％しか抑制しない。それゆえ両成分の合計は３７％である。これに対して、これら同じ濃度での混合物は６０％抑制する。

ウイルス複製の５０％低減をもたらす有効投与量、ＥＤ₅₀（またはＥＤ₇₅、ＥＤ₉₀など）を単独の薬剤およびその組み合わせについて計算し、組み合わせ指数（Combination Index）を半効果法（上記）により下記に等しくなるように計算した：
Ｄ_A／Ｄｘ_A＋Ｄ_B／Ｄｘ_B＋α（Ｄ_AＤ_B）／（Ｄｘ_AＤｘ_B）
（式中、Ｄｘ_Aは化合物Ａ単独での所定の作用をもたらす濃度、Ｄ_Aは同じ抑制をもたらす混合物中の化合物Ａの濃度、Ｄｘ_BおよびＤ_Bは化合物Ｂについて同様の意味を有し、アルファは各成分が相互に排他的であるときに０または相互に排他的であるときに１である）。

１よりも小さな組み合わせ指数（ＣＩ）は相乗作用を示し、０に等しいＣＩは相加的作用を示し、１よりも大きなＣＩは拮抗作用を示す。本発明の組み合わせの組み合わせ指数を従来技術による組み合わせと比較して下記表１に示す。この場合も細胞培養でのそれぞれの相対的なＥＤ₅₀を反映するモル比で組み合わせを試験した。

従来技術（米国特許第５,５７１,７９８号）での好ましいアロブジンの組み合わせはＡＺＴ／アロブジンであり、これはこの実験では試験した３つのレベルを通じて平均０.７１のＣＩをもたらす。対照的に、本発明の組み合わせは平均０.５９のＣＩ、すなわち従来技術の組み合わせで示されるものより有意に一層顕著な相乗作用をもたらす。同様に米国特許第５,５７１,７９８号での他の好ましい組み合わせであるＦＬＴと組み合わせたｄｄＩは平均０.７７のＣＩをもたらし、この場合も本発明の組み合わせが以前に認められた相乗作用のレベルよりも有意に一層強い相乗作用をもたらすことが示される。

大抵の抗ウイルス療法の目的が耐性突然変異体の出現を防ぐために少なくともＥＤ₉₀に対応する血清トラフレベルを維持することにあるので、スペクトルの高域側で相乗作用が奏されることは最大の利点である。本発明の組み合わせと従来技術の組み合わせとの相対的なＣＩは、前段で言及した平均の数字に比べてＥＤ₉₀ではさらに一層良好であることが表１から明らかであろう。

実施例１の臨床試験の結果と一致して、スタブジン（ｄ４Ｔ）はアロブジンと組み合わせるのに好ましくない成分であり、ＣＩによって測定されるように何ら有意の相乗作用を示さないことを表１は示している。

図１は、アロブジンおよびアバカビール不含の処方で処置した患者と対比した、アバカビールを含む処方にアロブジンを加えた本発明の相乗性の組み合わせで処置した患者におけるウイルス量の半低減（median reduction）を示す。

図２は、アロブジン／ｄｄＩを含む処方をアロブジン／不含ｄｄＩを含む処方と比べてプロットした比較実験におけるウイルス量の低減を示す。

図３は、アロブジン、アバカビール、またはその１：２００の組み合わせについての抗ウイルス剤の濃度の関数としてのＨＩＶ抑制を示す。

Claims (11)

1. アバカビールとアロブジンとの相乗作用を生じる組み合わせおよび薬理学的に許容しうる担体を含む医薬製剤。
2. アロブジンが単位投与量当たり１〜１０ｍｇの量で含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
3. アロブジンが単位投与量当たり０.５〜７.５ｍｇの量で含まれる、請求項２に記載の医薬製剤。
4. アロブジンが単位投与量当たり０.５〜５ｍｇの量で含まれる、請求項３に記載の医薬製剤。
5. アバカビールが単位投与量当たり２００〜８００ｍｇの量で含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
6. アバカビールが単位投与量当たり３００〜５００ｍｇの量で含まれる、請求項５に記載の医薬製剤。
7. アロブジンおよびアバカビールが、それぞれのＥＤ_５０に対応した重量比で含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
8. アロブジンおよびアバカビールが、１〜１０：２００〜８００の比で含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
9. アロブジンおよび／またはアバカビール、およびアロブジンとアバカビールとの両者を組み合わせて使用するに際しての説明書を含む情報インサートを含む患者パック。
10. 多剤耐性ＨＩＶの治療のためのアロブジンとアバカビールとの組み合わせての使用であって、アロブジンとアバカビールとを同時に、組み合わせてまたは連続して投与することを含む使用。
11. 請求項１ないし８のいずれか一つに記載の医薬製剤の投与または請求項９に記載の患者パックを含む、請求項１０に記載の使用。

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