JPH09188623A - レトロウイルス感染治療剤 - Google Patents
レトロウイルス感染治療剤Info
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- JPH09188623A JPH09188623A JP8299982A JP29998296A JPH09188623A JP H09188623 A JPH09188623 A JP H09188623A JP 8299982 A JP8299982 A JP 8299982A JP 29998296 A JP29998296 A JP 29998296A JP H09188623 A JPH09188623 A JP H09188623A
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- fluorouracil
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 レトロウイルス感染の治療に、ｄ４Ｔ単独よ
りも有効なｄ４Ｔ含有組成物を提供する。 【解決手段】 （ａ）ｄ４Ｔおよび（ｂ）５−フルオロ
ウラシルまたはそのプロドラッグまたはその塩、の抗レ
トロウイルス有効量を含む医薬組成物を用いる。
りも有効なｄ４Ｔ含有組成物を提供する。 【解決手段】 （ａ）ｄ４Ｔおよび（ｂ）５−フルオロ
ウラシルまたはそのプロドラッグまたはその塩、の抗レ
トロウイルス有効量を含む医薬組成物を用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＨＩＶのようなレト
ロウイルスに感染したヒトを含む哺乳動物用の治療剤に
関する。
ロウイルスに感染したヒトを含む哺乳動物用の治療剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】後天性免疫不全症候群（エイズ）は、ヒ
トＴリンパ帯ウイルス型III(ＨＴＬＶ−III)、リンパデ
ノパシイ同伴ウイルス（ＬＡＶ）、ＡＩＤＳ同伴レトロ
ウイルス（ＡＲＶ）、またはヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）なる名前で種々に呼ばれるレトロウイルスに感染
した結果であると一般に認められている。多数の化合物
がこのウイルスに対して抗ウイルス活性を示した。これ
らの化合物には２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ）；アジドチミジン（ＡＺＴ）；２’，３’−ジデオ
キシシスチジン−２’−エン（ｄ４Ｃ）；２’，３’−
ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）；２’，３’−ジデオ
キシイノシン（ｄｄＩ）；および３’−デオキシチミジ
ン−２’−エン（ｄ４Ｔ）が含まれる。たとえばミツヤ
らの米国特許第４，８６１，７５９号（ｄｄＩ）、リン
らの第４，９７８，６５５号（ｄ４Ｔ）、およびブロウ
グフ・ウエルカムの第４，７２４，２３２号（ＡＺＴ）
を参照されたい。
トＴリンパ帯ウイルス型III(ＨＴＬＶ−III)、リンパデ
ノパシイ同伴ウイルス（ＬＡＶ）、ＡＩＤＳ同伴レトロ
ウイルス（ＡＲＶ）、またはヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）なる名前で種々に呼ばれるレトロウイルスに感染
した結果であると一般に認められている。多数の化合物
がこのウイルスに対して抗ウイルス活性を示した。これ
らの化合物には２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ）；アジドチミジン（ＡＺＴ）；２’，３’−ジデオ
キシシスチジン−２’−エン（ｄ４Ｃ）；２’，３’−
ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）；２’，３’−ジデオ
キシイノシン（ｄｄＩ）；および３’−デオキシチミジ
ン−２’−エン（ｄ４Ｔ）が含まれる。たとえばミツヤ
らの米国特許第４，８６１，７５９号（ｄｄＩ）、リン
らの第４，９７８，６５５号（ｄ４Ｔ）、およびブロウ
グフ・ウエルカムの第４，７２４，２３２号（ＡＺＴ）
を参照されたい。
【０００３】エイズ患者治療用の医薬生成物は現在入手
することができ、これらの化合物の若干は活性成分とし
てＺｅｒｉｔ（ｄ４Ｔ含有）、Ｖｉｄｅｘ（ｄｄＩ含
有）、およびＲｅｔｒｏｖｉｎ（ＡＺＴ含有）を含む。
然しながら、今日まで、これらの化合物またはその組合
せは薬剤耐性が設定されるまで比較的短い期間（たとえ
ば６ケ月から２−３年）感染を広がりから阻止するのに
有効であることを示したにすぎなかった。それらは長期
間の治療をもたらさなかったしまた患者に究極的に起こ
る死を阻止することもなかった。更に、このような化合
物はヒトに望ましくない副作用と毒性を示し、そのため
に有用性が限定された。このような毒性と副作用はたと
えば貧血、骨髄抑圧、瞳孔縮小、頭痛、船酔い、吐き
気、不快感、発作、周縁神経症および脾臓疾患である。
することができ、これらの化合物の若干は活性成分とし
てＺｅｒｉｔ（ｄ４Ｔ含有）、Ｖｉｄｅｘ（ｄｄＩ含
有）、およびＲｅｔｒｏｖｉｎ（ＡＺＴ含有）を含む。
然しながら、今日まで、これらの化合物またはその組合
せは薬剤耐性が設定されるまで比較的短い期間（たとえ
ば６ケ月から２−３年）感染を広がりから阻止するのに
有効であることを示したにすぎなかった。それらは長期
間の治療をもたらさなかったしまた患者に究極的に起こ
る死を阻止することもなかった。更に、このような化合
物はヒトに望ましくない副作用と毒性を示し、そのため
に有用性が限定された。このような毒性と副作用はたと
えば貧血、骨髄抑圧、瞳孔縮小、頭痛、船酔い、吐き
気、不快感、発作、周縁神経症および脾臓疾患である。
【０００４】エイズ治療用の上記薬剤の種々の組合せ使
用、ならびにこれらの薬剤の抗ウイルスまたは抗ガン活
性を高める試剤の使用もあげられ、今日まで若干の成功
を納めた。たとえば、周知の抗ガン剤ヒドロキシウレア
をＨＩＶを抑制するｄｄＩとの組合せで使用することは
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．３４３，１９９４年５
月２１日刊行のｐ１２９２にＳ．Ｄ．Ｍａｌｌｅｙらに
よって報告された。
用、ならびにこれらの薬剤の抗ウイルスまたは抗ガン活
性を高める試剤の使用もあげられ、今日まで若干の成功
を納めた。たとえば、周知の抗ガン剤ヒドロキシウレア
をＨＩＶを抑制するｄｄＩとの組合せで使用することは
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．３４３，１９９４年５
月２１日刊行のｐ１２９２にＳ．Ｄ．Ｍａｌｌｅｙらに
よって報告された。
【０００５】また、１９９４年１２月８日刊行のＲ．
Ｃ．ＧａｌｌｏらのＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７５９０
は、デオキシリボヌクレオシドホスフェートの細胞内プ
ールを枯渇させる化合物（たとえばヒドロキシウレア）
を別の抗ウイルスたとえばｄｄＩ，ＡＺＴ，ｄｄＣなど
と組合せて使用してＨＩＶレプリカを阻止することを開
示している。ｄ４Ｔを５−フルオロウラシルまたはその
類縁体と共に含む抗ウイルス組成物は記載されていな
い。
Ｃ．ＧａｌｌｏらのＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７５９０
は、デオキシリボヌクレオシドホスフェートの細胞内プ
ールを枯渇させる化合物（たとえばヒドロキシウレア）
を別の抗ウイルスたとえばｄｄＩ，ＡＺＴ，ｄｄＣなど
と組合せて使用してＨＩＶレプリカを阻止することを開
示している。ｄ４Ｔを５−フルオロウラシルまたはその
類縁体と共に含む抗ウイルス組成物は記載されていな
い。
【０００６】なお、ＡＺＴを周知の抗ガン剤たとえば５
−フルオロウラシル、５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジンまたはメトトレキセートと組合せて使用すること
は、カルシノーマ治療用として米国特許第５，１１６，
８２３号（カラブレシイら）に報告された。また、抗ガ
ン剤としての５−フルオロウラシルおよびリューコポリ
ンを含むＡＺＴはＣａｎｃｅｒ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １
５，１９９２，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．１２，ｐｐ２９２
９−３４に報告された。然し、これらの抗ガン剤を使用
して抗ウイルス活性を与えることは記載されていない。
−フルオロウラシル、５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジンまたはメトトレキセートと組合せて使用すること
は、カルシノーマ治療用として米国特許第５，１１６，
８２３号（カラブレシイら）に報告された。また、抗ガ
ン剤としての５−フルオロウラシルおよびリューコポリ
ンを含むＡＺＴはＣａｎｃｅｒ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １
５，１９９２，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．１２，ｐｐ２９２
９−３４に報告された。然し、これらの抗ガン剤を使用
して抗ウイルス活性を与えることは記載されていない。
【０００７】ヒトのＨＩＶ誘因感染を治療するために米
国で承認されようとしてる最も最近の薬剤の１つはｄ４
Ｔ（Ｚｅｒｉｔとして販売）である。この薬剤の更なる
試験は続いているけれども、周縁神経症を含めて効果の
持続を更に改良しその望ましくない副作用を低下させる
ことが依然として望ましい。
国で承認されようとしてる最も最近の薬剤の１つはｄ４
Ｔ（Ｚｅｒｉｔとして販売）である。この薬剤の更なる
試験は続いているけれども、周縁神経症を含めて効果の
持続を更に改良しその望ましくない副作用を低下させる
ことが依然として望ましい。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】（ａ）ｄ４Ｔおよび
（ｂ）５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ
（前駆薬剤）またはその塩、を含む組成物がレトロウイ
ルス感染とくにＨＩＶ感染の治療に、ｄ４Ｔ単独よりも
有効であるということが驚くべきことに予想外に発見さ
れた。
（ｂ）５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ
（前駆薬剤）またはその塩、を含む組成物がレトロウイ
ルス感染とくにＨＩＶ感染の治療に、ｄ４Ｔ単独よりも
有効であるということが驚くべきことに予想外に発見さ
れた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様におい
て、（ａ）ｄ４Ｔおよび（ｂ）５−フルオロウラシルま
たはその前駆薬剤または塩からなる組成物の抗レトロウ
イルス有効量からなることを特徴とするレトロウイルス
に感染した哺乳動物の治療剤が提供される。好ましい態
様においてレトロウイルスはＨＩＶである。別の好まし
い態様において、前駆薬剤はウラシルとフトラフールを
含み、存在するウラシルの量はフトラフールまたはその
塩モル当り約０．５〜１００モルである。別の好ましい
態様において、存在するウラシルの量はフトラフールモ
ル当り４モルである。別の好ましい態様において、組成
物はｄ４Ｔと５−フルオロウラシルを含む。本発明の別
の態様において、抗レトロウイルス有効量の（ａ）ｄ４
Ｔおよび（ｂ）５−フルオロウラシルまたはその前駆薬
剤またはその塩からなる医薬組成物が提供される。別の
好ましい態様において、前駆薬剤はウラシルとフトラフ
ールを含み、医薬組成物に存在するウラシルの量はフト
ラフールまたはその塩のモル当り約０．５〜１００モル
である。別の好ましい態様において、存在するウラシル
の量はフトラフールモル当り４モルである。別の好まし
い態様において、組成物は抗レトロウイルス有効量のｄ
４Ｔと５−フルオロウラシルからなる。
て、（ａ）ｄ４Ｔおよび（ｂ）５−フルオロウラシルま
たはその前駆薬剤または塩からなる組成物の抗レトロウ
イルス有効量からなることを特徴とするレトロウイルス
に感染した哺乳動物の治療剤が提供される。好ましい態
様においてレトロウイルスはＨＩＶである。別の好まし
い態様において、前駆薬剤はウラシルとフトラフールを
含み、存在するウラシルの量はフトラフールまたはその
塩モル当り約０．５〜１００モルである。別の好ましい
態様において、存在するウラシルの量はフトラフールモ
ル当り４モルである。別の好ましい態様において、組成
物はｄ４Ｔと５−フルオロウラシルを含む。本発明の別
の態様において、抗レトロウイルス有効量の（ａ）ｄ４
Ｔおよび（ｂ）５−フルオロウラシルまたはその前駆薬
剤またはその塩からなる医薬組成物が提供される。別の
好ましい態様において、前駆薬剤はウラシルとフトラフ
ールを含み、医薬組成物に存在するウラシルの量はフト
ラフールまたはその塩のモル当り約０．５〜１００モル
である。別の好ましい態様において、存在するウラシル
の量はフトラフールモル当り４モルである。別の好まし
い態様において、組成物は抗レトロウイルス有効量のｄ
４Ｔと５−フルオロウラシルからなる。
【００１０】スタブジンすなわち２’，３’−ジデヒド
ロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）はＳ．Ａ．Ｒｉ
ｄｄｌｅｒらによってＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ，１９９５，ｖｏｌ．２７，ｐｐ１８９−２０３
に報告されているように試験官内でのＨＩＶ−１ リバ
ース・トランスクリプターゼの有力な阻止剤である。臨
床研究において、スタブジンは８０％以上の経口バイオ
利用性をもち、薬量を限定する毒性は周縁神経病であ
る。スタブジン治療患者はＣＤ４カウントの増大を経験
し、周縁血液単核細胞（ＰＢＭＣ）中の血清ｐ２４水準
と感染ＨＩＶ満足の双方の減少を経験した。その上、２
４ケ月までの間ｄ４Ｔで治療した２０人の患者から耐性
ウイルスは単離されなかった。これはＪ．Ｉｎｆｅｃ
ｔ．Ｄｉｓ．，１９９４，ｖｏｌ．１７０，ｐｐ．１１
５７−６４においてＰ．Ｆ．Ｌｉｎらによって報告され
たとおりである。然し、抗ウイルス応答の持続は限定さ
れている。ＣＤ4 カウントおよび血清ｐ２４レベルは約
６ケ月後にベースラインに戻る。これはＳ．Ａ．Ｒｉｄ
ｄｌｅｒらによって報告された。それ故、組合せ治療に
おいてｄ４Ｔ抗ウイルス活性を増大しうる化合物を探究
することが望ましかった。
ロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）はＳ．Ａ．Ｒｉ
ｄｄｌｅｒらによってＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ，１９９５，ｖｏｌ．２７，ｐｐ１８９−２０３
に報告されているように試験官内でのＨＩＶ−１ リバ
ース・トランスクリプターゼの有力な阻止剤である。臨
床研究において、スタブジンは８０％以上の経口バイオ
利用性をもち、薬量を限定する毒性は周縁神経病であ
る。スタブジン治療患者はＣＤ４カウントの増大を経験
し、周縁血液単核細胞（ＰＢＭＣ）中の血清ｐ２４水準
と感染ＨＩＶ満足の双方の減少を経験した。その上、２
４ケ月までの間ｄ４Ｔで治療した２０人の患者から耐性
ウイルスは単離されなかった。これはＪ．Ｉｎｆｅｃ
ｔ．Ｄｉｓ．，１９９４，ｖｏｌ．１７０，ｐｐ．１１
５７−６４においてＰ．Ｆ．Ｌｉｎらによって報告され
たとおりである。然し、抗ウイルス応答の持続は限定さ
れている。ＣＤ4 カウントおよび血清ｐ２４レベルは約
６ケ月後にベースラインに戻る。これはＳ．Ａ．Ｒｉｄ
ｄｌｅｒらによって報告された。それ故、組合せ治療に
おいてｄ４Ｔ抗ウイルス活性を増大しうる化合物を探究
することが望ましかった。
【００１１】ｄ４Ｔの抗ウイルス作用は、チミジンキナ
ーゼ（ＴＫ）による５’−モノホスフェートへの細胞内
転位およびそれにつづく５’−ジホスフェートおよび
５’−トリホスフェート（ｄ４Ｔ−ＴＰ）に応答する。
トリホスフェートはｄ４Ｔの活性代謝産物である。リバ
ース・トランスクリプターゼによるウイルスＤＮＡへの
ｄ４Ｔ−ＴＰのくみ入れはウイルスの死をもたらすから
である。事実、ｄ４Ｔの抗ＨＩＶ活性はｄ４Ｔ−ＴＰと
ｄＴＴＰとの比に応じて変わる。ｄＴＴＰはリバース・
トランスクリプターゼの競合物質として働くからであ
る。デオキシチミジン・トリホスフェート（ｄＴＴＰ）
の内因性合成に含まれるキイ・ステップはデオキシウリ
ジン・モノホスフェート（ｄＵＭＰ）からデオキシチミ
ジン・モノホスフェート（ｄＴＭＰ）への転化である。
これはチミジレート・シンセターゼ（ＴＳ）とｄＴＴＰ
により行われ、ＴＫのフィードバック阻止剤としても役
立つ。チミジレート・シンセターゼ阻止剤はｄ４Ｔに２
つの効果すなわち内因性ｄＴＴＰレベルの減少と、低ｄ
ＴＴＰ濃度によるＴＫ増強の結果としてのｄ４Ｔ−ＴＰ
の増大とを有力に及ぼすので、この種の阻止剤はｄ４Ｔ
の抗ウイルス効果を強化しうると理論づけられる。同様
の理論的根拠がｄｄＩにも成功裡に適用された。これは
デオキシアデノシン・トリホスフェート（ｄＡＴＰ）の
内因性レベルの低下、ヒドロキシウレアによるｄｄＩの
活性代謝物がｄｄＩの増大した抗ＨＩＶ活性を生じるこ
とを示した。このことはＷ．ＧａｏらのＭｏｌ−Ｐｈａ
ｒｍ．，１９９４，ｖｏｌ．４６，ｐｐ．７６７−７
２；Ｆ．ＬｏｒｉらのＳｃｉｅｎｃｅ，１９９４，ｖｏ
ｌ．２６６，ｐｐ８０１−０５、およびＳ．Ｄ．Ｍａｌ
ｌｅｙらが既に報告したとおりである。然しながら、ヒ
ドロキシウレアによるこのような強化効果はｄｄＩにつ
いて良好であると報告されたにすぎず、他のヌクレオシ
ドたとえばｄｄＣまたはＡＺＴについては報告されなか
った。
ーゼ（ＴＫ）による５’−モノホスフェートへの細胞内
転位およびそれにつづく５’−ジホスフェートおよび
５’−トリホスフェート（ｄ４Ｔ−ＴＰ）に応答する。
トリホスフェートはｄ４Ｔの活性代謝産物である。リバ
ース・トランスクリプターゼによるウイルスＤＮＡへの
ｄ４Ｔ−ＴＰのくみ入れはウイルスの死をもたらすから
である。事実、ｄ４Ｔの抗ＨＩＶ活性はｄ４Ｔ−ＴＰと
ｄＴＴＰとの比に応じて変わる。ｄＴＴＰはリバース・
トランスクリプターゼの競合物質として働くからであ
る。デオキシチミジン・トリホスフェート（ｄＴＴＰ）
の内因性合成に含まれるキイ・ステップはデオキシウリ
ジン・モノホスフェート（ｄＵＭＰ）からデオキシチミ
ジン・モノホスフェート（ｄＴＭＰ）への転化である。
これはチミジレート・シンセターゼ（ＴＳ）とｄＴＴＰ
により行われ、ＴＫのフィードバック阻止剤としても役
立つ。チミジレート・シンセターゼ阻止剤はｄ４Ｔに２
つの効果すなわち内因性ｄＴＴＰレベルの減少と、低ｄ
ＴＴＰ濃度によるＴＫ増強の結果としてのｄ４Ｔ−ＴＰ
の増大とを有力に及ぼすので、この種の阻止剤はｄ４Ｔ
の抗ウイルス効果を強化しうると理論づけられる。同様
の理論的根拠がｄｄＩにも成功裡に適用された。これは
デオキシアデノシン・トリホスフェート（ｄＡＴＰ）の
内因性レベルの低下、ヒドロキシウレアによるｄｄＩの
活性代謝物がｄｄＩの増大した抗ＨＩＶ活性を生じるこ
とを示した。このことはＷ．ＧａｏらのＭｏｌ−Ｐｈａ
ｒｍ．，１９９４，ｖｏｌ．４６，ｐｐ．７６７−７
２；Ｆ．ＬｏｒｉらのＳｃｉｅｎｃｅ，１９９４，ｖｏ
ｌ．２６６，ｐｐ８０１−０５、およびＳ．Ｄ．Ｍａｌ
ｌｅｙらが既に報告したとおりである。然しながら、ヒ
ドロキシウレアによるこのような強化効果はｄｄＩにつ
いて良好であると報告されたにすぎず、他のヌクレオシ
ドたとえばｄｄＣまたはＡＺＴについては報告されなか
った。
【００１２】５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は種々
のアデノカルシノーマの個人的治療に使用される抗腫瘍
剤であり、下記の式（Ｉ）の構造をもつ。
のアデノカルシノーマの個人的治療に使用される抗腫瘍
剤であり、下記の式（Ｉ）の構造をもつ。
【００１３】
【化１】
【００１４】この化合物は有効なＴＳ阻害剤として働く
ので、ｄ４Ｔ抗ウイルス活性に及ぼす５−ＦＵの効果が
検討された。フルオロウラシル単独（０．５μＭまで）
はＪＥＷと呼ばれる臨床ＨＩＶ単離物に急性に感染した
フイトヘマグルチニン（ＰＨＡ）−活性化周縁血液単核
細胞（ＰＨＡ−ＰＢＭＣ）に抗ウイルス活性を示さな
い。ＰＨＡ−ＰＢＭＣ中の５−ＦＵの５０％細胞毒濃度
はトリパンブルー汚染により決定して約９μＭ（すなわ
ちマイクロモル）である。この臨床単離物を使用して、
５−ＦＵの０．５μＭの含有が、表１の結果に示すよう
にｄ４Ｔの抗ＨＩＶ活性を４倍も刺激（すなわち増強）
しうるということを驚異的に発見した。ＯＬＲと呼ぶ異
なった臨床ＨＩＶ単離物を使用する別の実験において、
５−ＦＵの０．１μＭによるＰＢＭＣ中のｄ４Ｔ活性の
４．５倍増強が観察された。然し、平行する実験は５−
ＦＵが表２に示すようにｄｄＩの抗ＨＩＶ活性に強化効
果をもたないことを示す。
ので、ｄ４Ｔ抗ウイルス活性に及ぼす５−ＦＵの効果が
検討された。フルオロウラシル単独（０．５μＭまで）
はＪＥＷと呼ばれる臨床ＨＩＶ単離物に急性に感染した
フイトヘマグルチニン（ＰＨＡ）−活性化周縁血液単核
細胞（ＰＨＡ−ＰＢＭＣ）に抗ウイルス活性を示さな
い。ＰＨＡ−ＰＢＭＣ中の５−ＦＵの５０％細胞毒濃度
はトリパンブルー汚染により決定して約９μＭ（すなわ
ちマイクロモル）である。この臨床単離物を使用して、
５−ＦＵの０．５μＭの含有が、表１の結果に示すよう
にｄ４Ｔの抗ＨＩＶ活性を４倍も刺激（すなわち増強）
しうるということを驚異的に発見した。ＯＬＲと呼ぶ異
なった臨床ＨＩＶ単離物を使用する別の実験において、
５−ＦＵの０．１μＭによるＰＢＭＣ中のｄ４Ｔ活性の
４．５倍増強が観察された。然し、平行する実験は５−
ＦＵが表２に示すようにｄｄＩの抗ＨＩＶ活性に強化効
果をもたないことを示す。
【００１５】重要なことに、５−ＦＵ（０．５μＭま
で）の活性濃度はＰＢＭＣに対して非毒性であり、ｄ４
Ｔ細胞毒性に強化効果をもたないことである。その上、
その活性濃度は現在ヒトの治療に使用されているよりも
低く、ｄ４Ｔと５−ＦＵの毒性輪郭は重ならない（すな
わち同じ体組織または器官に影響を与えない）。
で）の活性濃度はＰＢＭＣに対して非毒性であり、ｄ４
Ｔ細胞毒性に強化効果をもたないことである。その上、
その活性濃度は現在ヒトの治療に使用されているよりも
低く、ｄ４Ｔと５−ＦＵの毒性輪郭は重ならない（すな
わち同じ体組織または器官に影響を与えない）。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】表１および２において、次の定義が与えら
れる。「μＭ」はマイクロモルを意味し、１，０００ｎ
Ｍに等しい。「ｎＭ」はナノモルを意味する。「ｎｇ｝
はナノグラムを意味する。「ｍＭ」はミリモルを意味す
る。「ｍｌ」はミリリットルを意味する。「Ｋｇ」はキ
ログラムを意味する。「ａ」はそれぞれの実験において
二重決定を行った３つの実験からの平均値を表すＥＣ50
データのことをいう。表１および２に報告した結果を得
るために使用した材料と実験法を以下に述べる。
れる。「μＭ」はマイクロモルを意味し、１，０００ｎ
Ｍに等しい。「ｎＭ」はナノモルを意味する。「ｎｇ｝
はナノグラムを意味する。「ｍＭ」はミリモルを意味す
る。「ｍｌ」はミリリットルを意味する。「Ｋｇ」はキ
ログラムを意味する。「ａ」はそれぞれの実験において
二重決定を行った３つの実験からの平均値を表すＥＣ50
データのことをいう。表１および２に報告した結果を得
るために使用した材料と実験法を以下に述べる。
【００１９】細胞： 正常な個人からの周縁血液単核細
胞（ＰＢＭＣ）は抗凝固剤としてクエン酸塩を含み、フ
イトアグルチニン（ＰＨＡ−Ｐ，４μｇ／ｍｌ，ミズー
リ州セント ルイスのシグマ・ケミカル）およびインタ
ーロイキン−２（ＩＬ−２，１ｎｇ／ｍｌ，ニューヨー
ク州レーク プラシドのアップステート・バイオテクノ
ロジィ・インコーポレーテッド）で３日間刺激した静脈
血液のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離によ
って製造した。 ウイルス： ＪＥＷと呼ぶ臨床ＨＩＶ単離物を感染分析
（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｖ．Ａ．およびＲ．Ｅ．Ｂｙｉｎｇ
ｔｏｎ，１９９０，感染分析，ｐ７１−７６，Ａ．Ａｌ
ｄｏｖｉｎｉおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ編集、Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓｉｎ ＨＩＶ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｓｔ
ｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）で滴定
し、我々の実験に使用した。 化学薬品： ｄ４Ｔはブリストルーマイヤーズ スクイ
ブ カンパニーから供給された。５−フルオロウラシル
（５−ＦＵ）はシグマから購入された。
胞（ＰＢＭＣ）は抗凝固剤としてクエン酸塩を含み、フ
イトアグルチニン（ＰＨＡ−Ｐ，４μｇ／ｍｌ，ミズー
リ州セント ルイスのシグマ・ケミカル）およびインタ
ーロイキン−２（ＩＬ−２，１ｎｇ／ｍｌ，ニューヨー
ク州レーク プラシドのアップステート・バイオテクノ
ロジィ・インコーポレーテッド）で３日間刺激した静脈
血液のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離によ
って製造した。 ウイルス： ＪＥＷと呼ぶ臨床ＨＩＶ単離物を感染分析
（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｖ．Ａ．およびＲ．Ｅ．Ｂｙｉｎｇ
ｔｏｎ，１９９０，感染分析，ｐ７１−７６，Ａ．Ａｌ
ｄｏｖｉｎｉおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ編集、Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓｉｎ ＨＩＶ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｓｔ
ｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）で滴定
し、我々の実験に使用した。 化学薬品： ｄ４Ｔはブリストルーマイヤーズ スクイ
ブ カンパニーから供給された。５−フルオロウラシル
（５−ＦＵ）はシグマから購入された。
【００２０】実験 １．ＰＢＭＣを０．００１の感染倍率で３７℃で１時
間、臨床単離ＪＥＷによって感染させ、次いで２０％子
牛血清（ＦＢＳ，シグマ）、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２お
よび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０
媒質（メリーランド州 ゲイサースバーグのギブコ）中
で４×１０6 細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。 ２．ｄ４Ｔ（２μＭ）またはｄｄＩ（４０μＭ）を血清
で１：３に希釈して９６個のウエルプレート中に１００
μｌ／ウエルの最終容量をもつＲＰＭＩ １６４０媒質
を作り、次いでそれぞれのウエルに５０μｌの２．０μ
Ｍ，０．８μＭおよび０μＭの５−ＦＵを加えた。 ３．４×１０6 ／ｍｌ感染ＰＢＭＣの５０μｌをこれら
のプレート中のそれぞれのウエルに加え、最終１×１０
6 細胞／ｍｌを得て３７℃に加温した。 ４．それぞれのウエルから半分の媒質を除き、３日また
は４日で同じ薬剤濃度を含む新鮮な媒質と取り替えた。 ５．試料を７日で集め、ｐ２４水準をＨＩＶｐ２４ＥＬ
ＬＩＳＡキット（マサチューセッツ州ボストンのデュポ
ン）を使用して定量した。 ６．５０％有効濃度（ＥＣ50）を、薬剤処理細胞中のｐ
２４生産の％を、非処理細胞によって生産されるそれの
５０％に減少させる薬剤の濃度として、計算した。 ７．５−ＦＵの細胞毒性を決定するために、非感染ＰＢ
ＭＣを一連の濃度の５−ＦＵ（すなわち０．０４，０．
１６，０．６３，２．５および１０μＭ）で加温した。
５＾ＦＵが細胞毒性に影響を与えうるか否かを決定する
ために、非感染ＰＢＭＣを０．０２μＭの５−ＦＵを含
む一連のｄ４Ｔ濃度（すなわち０．８，３．１，１２．
５，５０および２００μＭ）で加温した。これをそれぞ
れ０．１μＭおよび０．５μＭの５−ＦＵ濃度を使用し
てｄ４Ｔを用いてくりかえした。細胞の生存可能性をト
リパンブルー・排除分析によってモニタした。結果を非
処理の対照標準ウエル中のものと比較した薬剤試験ウエ
ル中の生きている細胞の％として示した。５０％細胞毒
性濃度（ＣＣ50 ）は、薬剤処理ウエル中の生きている
細胞の％を非処理ウエル中のそれの５０％に減少させた
薬剤の濃度として計算した。
間、臨床単離ＪＥＷによって感染させ、次いで２０％子
牛血清（ＦＢＳ，シグマ）、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２お
よび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０
媒質（メリーランド州 ゲイサースバーグのギブコ）中
で４×１０6 細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。 ２．ｄ４Ｔ（２μＭ）またはｄｄＩ（４０μＭ）を血清
で１：３に希釈して９６個のウエルプレート中に１００
μｌ／ウエルの最終容量をもつＲＰＭＩ １６４０媒質
を作り、次いでそれぞれのウエルに５０μｌの２．０μ
Ｍ，０．８μＭおよび０μＭの５−ＦＵを加えた。 ３．４×１０6 ／ｍｌ感染ＰＢＭＣの５０μｌをこれら
のプレート中のそれぞれのウエルに加え、最終１×１０
6 細胞／ｍｌを得て３７℃に加温した。 ４．それぞれのウエルから半分の媒質を除き、３日また
は４日で同じ薬剤濃度を含む新鮮な媒質と取り替えた。 ５．試料を７日で集め、ｐ２４水準をＨＩＶｐ２４ＥＬ
ＬＩＳＡキット（マサチューセッツ州ボストンのデュポ
ン）を使用して定量した。 ６．５０％有効濃度（ＥＣ50）を、薬剤処理細胞中のｐ
２４生産の％を、非処理細胞によって生産されるそれの
５０％に減少させる薬剤の濃度として、計算した。 ７．５−ＦＵの細胞毒性を決定するために、非感染ＰＢ
ＭＣを一連の濃度の５−ＦＵ（すなわち０．０４，０．
１６，０．６３，２．５および１０μＭ）で加温した。
５＾ＦＵが細胞毒性に影響を与えうるか否かを決定する
ために、非感染ＰＢＭＣを０．０２μＭの５−ＦＵを含
む一連のｄ４Ｔ濃度（すなわち０．８，３．１，１２．
５，５０および２００μＭ）で加温した。これをそれぞ
れ０．１μＭおよび０．５μＭの５−ＦＵ濃度を使用し
てｄ４Ｔを用いてくりかえした。細胞の生存可能性をト
リパンブルー・排除分析によってモニタした。結果を非
処理の対照標準ウエル中のものと比較した薬剤試験ウエ
ル中の生きている細胞の％として示した。５０％細胞毒
性濃度（ＣＣ50 ）は、薬剤処理ウエル中の生きている
細胞の％を非処理ウエル中のそれの５０％に減少させた
薬剤の濃度として計算した。
【００２１】開示したｄ４Ｔ組成物中の５−フルオロウ
ラシルの代わりに、体内で５−フルオロウラシルに実質
的に転化する薬剤を使用することも本発明の範囲内にあ
ることが意図される。このような薬剤の例はドキシフル
リジン、フルロキシウリジン、およびフトラフールとウ
ラジルとの混合物（たとえばＵＦＴ）である。
ラシルの代わりに、体内で５−フルオロウラシルに実質
的に転化する薬剤を使用することも本発明の範囲内にあ
ることが意図される。このような薬剤の例はドキシフル
リジン、フルロキシウリジン、およびフトラフールとウ
ラジルとの混合物（たとえばＵＦＴ）である。
【００２２】フトラフール（すなわちテガフール；５−
フルオロ−（テトラヒドロ−２−フリール）ウラシル）
およびウラシルの構造式はそれぞれ次の式のように与え
られる。
フルオロ−（テトラヒドロ−２−フリール）ウラシル）
およびウラシルの構造式はそれぞれ次の式のように与え
られる。
【００２３】
【化２】
【００２４】
【化３】
【００２５】このような混合物はフジらの米国特許第
４，３２８，２２９号および第４，５０７，３０１号に
更に詳細に記載されており、約０．５〜１００のウラシ
ルとフトラフールの有用なモル比が開示されている。５
−ＦＵは注射しうる形体で入手しうるものであったが、
大鵬製薬株式会社から販売されたＵＦＴと呼ばれる経口
投与の抗ガン剤も使用することができる。
４，３２８，２２９号および第４，５０７，３０１号に
更に詳細に記載されており、約０．５〜１００のウラシ
ルとフトラフールの有用なモル比が開示されている。５
−ＦＵは注射しうる形体で入手しうるものであったが、
大鵬製薬株式会社から販売されたＵＦＴと呼ばれる経口
投与の抗ガン剤も使用することができる。
【００２６】ＵＦＴはウラシルとフトラフールの混合物
（モル比４：１）である。フトラフールは抗腫瘍性の抗
代謝物であり、ウラシルは天然産の塩基である。フトラ
フール（化学名：テトラヒドロフリール−５−フルオロ
ウラシル、テガフールまたはテトラフールとしても知ら
れている）はフッ素化ピリミジンであり、これは活性化
合物である５−フルオロウラシルの徐放出性前駆薬剤と
して働く。５−フルオロウラシルは固体腫瘍とくに胃腸
組織の腫瘍の治療に広く使用される抗腫瘍の抗代謝物で
あるということが１９５７年に発見された。その作用機
構は、腫瘍細胞が正常細胞よりも効率的にＤＮＡ合成に
塩基ウラシルを利用しているという観察に基づいてい
る。然し、５−フルオロウラシルは非常に短い半減期を
もっており、この化合物および種々のバイオ調節剤の長
い注入を導入することによってこの制限を調節しようと
する試みが追求された。フトラフールはリガ（ラトビ
ア）のインスティチュート・オブ・ケミストリーにおい
て１９６７年に合成され、肝臓酵素によって５−フルオ
ロウラシルに活性化されると信じられる。フトラフール
は静脈注射処方物として、若干の国においては経口活性
化合物として、日本において、ならびにヨーロッパの若
干の国において現在市場に出されている。日本の研究者
は、ウラシルが試験管内で５−フルオロウラシルの劣化
を阻止していること、および生体内でのウラシルとフト
ラフールの共投与がフトラフールまたは５−フルオロウ
ラシルに比べて腫瘍中に高濃度の５−フルオロウラシル
をもたらす、ということを見出した。
（モル比４：１）である。フトラフールは抗腫瘍性の抗
代謝物であり、ウラシルは天然産の塩基である。フトラ
フール（化学名：テトラヒドロフリール−５−フルオロ
ウラシル、テガフールまたはテトラフールとしても知ら
れている）はフッ素化ピリミジンであり、これは活性化
合物である５−フルオロウラシルの徐放出性前駆薬剤と
して働く。５−フルオロウラシルは固体腫瘍とくに胃腸
組織の腫瘍の治療に広く使用される抗腫瘍の抗代謝物で
あるということが１９５７年に発見された。その作用機
構は、腫瘍細胞が正常細胞よりも効率的にＤＮＡ合成に
塩基ウラシルを利用しているという観察に基づいてい
る。然し、５−フルオロウラシルは非常に短い半減期を
もっており、この化合物および種々のバイオ調節剤の長
い注入を導入することによってこの制限を調節しようと
する試みが追求された。フトラフールはリガ（ラトビ
ア）のインスティチュート・オブ・ケミストリーにおい
て１９６７年に合成され、肝臓酵素によって５−フルオ
ロウラシルに活性化されると信じられる。フトラフール
は静脈注射処方物として、若干の国においては経口活性
化合物として、日本において、ならびにヨーロッパの若
干の国において現在市場に出されている。日本の研究者
は、ウラシルが試験管内で５−フルオロウラシルの劣化
を阻止していること、および生体内でのウラシルとフト
ラフールの共投与がフトラフールまたは５−フルオロウ
ラシルに比べて腫瘍中に高濃度の５−フルオロウラシル
をもたらす、ということを見出した。
【００２７】本発明による医薬組成物は個々の成分につ
いては一般に述べられており、ｄ４Ｔについては米国特
許第４，９７８，６５５号に、５−フルオロウラシルま
たはフトラフールとウラシルとの組合せについては米国
特許第４，３２８，２２９号および第４，５０７，３０
１号に記載されている。これらの組成物は個々に又は一
緒に、錠剤、カプセル、顆粒、液体などで経口的に、又
は注射または他の日常の投与形体で投与しうるといえば
十分である。それらは当業技術で従来使用されている賦
形剤または担体を使用して通常の方法によって処方され
る。
いては一般に述べられており、ｄ４Ｔについては米国特
許第４，９７８，６５５号に、５−フルオロウラシルま
たはフトラフールとウラシルとの組合せについては米国
特許第４，３２８，２２９号および第４，５０７，３０
１号に記載されている。これらの組成物は個々に又は一
緒に、錠剤、カプセル、顆粒、液体などで経口的に、又
は注射または他の日常の投与形体で投与しうるといえば
十分である。それらは当業技術で従来使用されている賦
形剤または担体を使用して通常の方法によって処方され
る。
【００２８】本発明の実施において、（ａ）ｄ４Ｔおよ
び（ｂ）５−ＦＵまたは前駆薬剤またはその塩、を一緒
に混合して同時に静脈注射により、又は動脈注射によ
り、または可能な場合には通常の担体またはビヒクル
（たとえば通常の塩水または５％水性デキストロース溶
液）中であるいは他の非毒性の製薬上許容しうるビヒク
ルまたは担体中で経口的に投与することができる。ある
いはまた、それぞれの成分を別々に投与することもでき
る。ただしそれぞれの成分は約４８時間以下の好ましく
は約６時間以下の間隔をおいて投与すべきである。一般
に、二成分の投与の間の時間経過は小さいほど好まし
い。二成分の相対割合は広範囲にわたって変えることが
できる。たとえばｄ４Ｔの一部当り約０．５〜２０モル
部の５−ＦＵまたは前駆薬剤の相対割合であるが、これ
には限定されない。
び（ｂ）５−ＦＵまたは前駆薬剤またはその塩、を一緒
に混合して同時に静脈注射により、又は動脈注射によ
り、または可能な場合には通常の担体またはビヒクル
（たとえば通常の塩水または５％水性デキストロース溶
液）中であるいは他の非毒性の製薬上許容しうるビヒク
ルまたは担体中で経口的に投与することができる。ある
いはまた、それぞれの成分を別々に投与することもでき
る。ただしそれぞれの成分は約４８時間以下の好ましく
は約６時間以下の間隔をおいて投与すべきである。一般
に、二成分の投与の間の時間経過は小さいほど好まし
い。二成分の相対割合は広範囲にわたって変えることが
できる。たとえばｄ４Ｔの一部当り約０．５〜２０モル
部の５−ＦＵまたは前駆薬剤の相対割合であるが、これ
には限定されない。
【００２９】薬量も広範囲にわたって変えることがで
き、上限は一般にこれらの成分の毒性によって決定され
る。個々に使用するときの成分のすべての毒性は長いあ
いだ知られており、両成分を一緒に使用することによっ
て一般に変化しない。然し、ｄ４Ｔの標準薬量は従来技
術によれば１〜１．３３３ｍｇ／ｋｇ／日であったけれ
ども、本発明によるヒトへの薬量は５−ＦＵまたはその
前駆薬剤の強化または相乗効果により変えられる。５−
ＦＵの場合には、従来技術によるヒトへの薬量は１２ｍ
ｇ／ｋｇ／日であるが、治療の過程にあるあいだ最大値
は８００ｍｇ／日を越えない。治療のコースの間、少な
くとも１週間好ましくは２週間を休止期間とすべきであ
る。
き、上限は一般にこれらの成分の毒性によって決定され
る。個々に使用するときの成分のすべての毒性は長いあ
いだ知られており、両成分を一緒に使用することによっ
て一般に変化しない。然し、ｄ４Ｔの標準薬量は従来技
術によれば１〜１．３３３ｍｇ／ｋｇ／日であったけれ
ども、本発明によるヒトへの薬量は５−ＦＵまたはその
前駆薬剤の強化または相乗効果により変えられる。５−
ＦＵの場合には、従来技術によるヒトへの薬量は１２ｍ
ｇ／ｋｇ／日であるが、治療の過程にあるあいだ最大値
は８００ｍｇ／日を越えない。治療のコースの間、少な
くとも１週間好ましくは２週間を休止期間とすべきであ
る。
【００３０】５−ＦＵの前駆薬剤については、５−ＦＵ
と同じ薬剤水準が適用されると期待される。薬理学的に
許容しうるｄ４Ｔ，５−ＦＵまたはその前駆薬剤の塩類
も本発明の範囲内に入ることが意図される。このような
塩類の代表的なものはアルカリ金属塩とくにナトリウム
塩およびカリウム塩である。
と同じ薬剤水準が適用されると期待される。薬理学的に
許容しうるｄ４Ｔ，５−ＦＵまたはその前駆薬剤の塩類
も本発明の範囲内に入ることが意図される。このような
塩類の代表的なものはアルカリ金属塩とくにナトリウム
塩およびカリウム塩である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イー−フエイ ゴング アメリカ合衆国コネチカット州 06067 ロッキー ヒル コールド スプリング ロード 301
Claims (5)
- 【請求項１】 （ａ）ｄ４Ｔおよび（ｂ）５−フルオロ
ウラシルまたはそのプロドラッグまたはその塩からなる
組成物を有効成分とするレトロウイルス感染治療剤。 - 【請求項２】 レトロウイルスがＨＩＶである請求項１
記載の治療剤。 - 【請求項３】 プロドラッグがウラシルおよびフトラフ
ールからなり、存在するウラシルの量がフトラフールま
たはその塩のモル当り約０．５〜１００モルである請求
項２記載の治療剤。 - 【請求項４】 存在するウラシルの量がフトラフールの
モル当り４モルである請求項３記載の治療剤。 - 【請求項５】 組成物がｄ４Ｔと５−フルオロウラシル
からなる請求項２記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US676195P | 1995-11-15 | 1995-11-15 | |
| US006761 | 1995-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09188623A true JPH09188623A (ja) | 1997-07-22 |
Family
ID=21722444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8299982A Pending JPH09188623A (ja) | 1995-11-15 | 1996-11-12 | レトロウイルス感染治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0774258A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09188623A (ja) |
| AU (1) | AU702469B2 (ja) |
| CA (1) | CA2189097A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| CN100341589C (zh) * | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481203A (en) | 1977-04-05 | 1984-11-06 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Composition containing 1-(n-hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil and uracil |
| US4328229A (en) | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| WO1987001284A1 (en) | 1985-08-26 | 1987-03-12 | United States Of America, Represented By The Unite | Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine |
| US4978655A (en) | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
| US5116823A (en) | 1990-02-27 | 1992-05-26 | Roger Williams General Hospital | Drug combinations containing AZT |
| CA2111571C (en) * | 1991-07-05 | 2005-08-23 | Reid W. Von Borstel | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| DE69433953T2 (de) | 1993-05-21 | 2005-08-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neues Verfahen zur Hemmung der Replikation der virusabhängigen reversen Transkriptase durch Verwendung von Didesoxynukleotid-Synthese Inhibitoren |
| WO1996028162A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | New drug combination for the treatment of viral diseases |
-
1996
- 1996-10-29 CA CA002189097A patent/CA2189097A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-12 JP JP8299982A patent/JPH09188623A/ja active Pending
- 1996-11-14 AU AU71764/96A patent/AU702469B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 EP EP96118283A patent/EP0774258A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2189097A1 (en) | 1997-05-16 |
| EP0774258A1 (en) | 1997-05-21 |
| AU7176496A (en) | 1997-05-22 |
| AU702469B2 (en) | 1999-02-25 |
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