CN1665509A - 阿巴卡韦和阿洛夫定的协同交互作用 - Google Patents

阿巴卡韦和阿洛夫定的协同交互作用 Download PDF

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Abstract

一种含有阿巴卡韦和阿洛夫定协同组合物以及其药学载体的药物制剂。阿巴卡韦和阿洛夫定一起用于多种抗HIV病毒治疗的用途，其中该用途包括使阿洛夫定和阿巴卡韦平行、联合或者连续给药。

Description

阿巴卡韦和阿洛夫定的协同交互作用
技术领域
本发明涉及在HIV和HBV的抗病毒剂中阿洛夫定和阿巴卡韦对抗多种HIV病毒显示出意外水平的协同作用。本发明提供一种新的药物制剂和涉及这些药物制剂的治疗方法，所述药物制剂包括以混和或单独的形式平行或者按顺序给药的上述两种药剂。
发明背景
在WO88/0008 8中描述了阿洛夫定(3′-脱氧-3′-氟胸苷，FLT)作为一种有效的抗HIV和HBV的抗病毒剂。阿洛夫定是一种可在体内转换成活性三磷酸酯的前药。
在EP 0434450中描述了阿巴卡韦((1R，4S)-9-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]鸟嘌呤，卡波韦)作为具有强效的抗HIV和HBV的活性物质。阿巴卡韦也是一种可在体内转换成活性三磷酸酯的前药。
阿洛夫定和阿巴卡韦已经各自和某些选择性的核苷显示出适度的协同作用，特别是在体外试验中(例如参见US 5,571,798和WO00/16779)。然而，我们现在已经发现在临床意义上阿洛夫定和阿巴卡韦的特殊组合表现出一定程度的抗病毒协同作用，要显著地大于由单独活化剂所表现出的协同作用的通常水平。
发明概述
本发明的第一方面提供了一种含阿巴卡韦和阿洛夫定协同组合以及其药学载体的药物制剂。
本发明的另一方面提供了阿巴卡韦和阿洛夫定一起用于HBV或特别是多种抗HIV病毒的治疗的用途，其中该用途包括阿洛夫定和阿巴卡韦的联合、平行或者顺序给药。
本发明还提供了一种患者药盒，其中包含阿洛夫定和/或阿巴卡韦以及一种关于联合使用阿洛夫定和阿巴卡韦的指导资料插件。
本发明提供了极度出人意料的抗病毒协同作用，这种协同作用有利于更完全的病毒抑制作用，由于病毒抑制作用较长的周期，从而限制了药物-逃逸突变的出现以及由此促进多种抗HIV和HBV的发展并允许更好地控制与药物有关的毒性。使用这种药物组合物可以在某些情况下减少病人给药丸剂数量，因此增加患者的配合性。
应当理解，本发明联合使用阿洛夫定和阿巴卡韦可以是在相同或不同药物组合物中平行给药，或者按顺序给药。在按顺序给药的情况，第二种活性成分给药的延迟时间不应当使本发明协同作用的益处失去。典型地按顺序给药将不包括间隔时间大于12小时，优选少于1小时，例如饭前和饭后。
由于其良好的耐受性，一般每天一次剂量给药和非常小剂量/天，阿洛夫定能作为现有HAART疗法的添加物有利地进行用药，例如包含一种或两种核苷类似物和一种蛋白酶抑制剂和/或一种或多种NNRTIs的疗法。这种转换能从传统的HIV抗病毒剂中选择，例如3TC，ddl(2′，3′-双脱氧肌苷)，奈韦拉平(nevirapine)，地拉韦啶(delavirdine)，依法韦仑(efavirenz)，利托那韦(ritonavir)，kaletra，沙奎那韦(saquinavir)，氨普奈韦(amprenavir)，氨普奈韦磷酸盐，茚地那韦(indinavir)等等。优选先前存在的疗法或者伴随使用的抗病毒剂不包括d4T。
为便于给药，阿洛夫定和阿巴卡韦方便地以同一种剂型存在，例如一种胶囊或片剂或含适当浓度的这两种活性成分的液体。
用于遏抑HIV或HBV所需的阿洛夫定和阿巴卡韦的量当然会因人而异，但最终取决于执业医生考虑一些众所周知的因素如体重、给药方式、并存的药物治疗、抗原、性别和一般条件以及病情的本质和严重情况来确定。
通常阿巴卡韦的剂量范围为约3-约120mg/kg/天，例如1-90mg/kg/天，优选5-60mg/kg/天。优选阿巴卡韦存在的量为每单位剂量200-800mg，更优选每单位剂量为300-500mg。
通常阿洛夫定的剂量范围约为0.001-0.5mg/kg/天，优选0.005-0.15mg/kg/天。因此有利的疗法包括0.01-0.5mg/kg/天，例如0.05-0.12mg/kg/天。优选阿洛夫定存在的量为每单位剂量0.1-20mg，例如每单位剂量0.5-10mg，尤其是0.5-5mg/单位剂量，例如每单位剂量2-5mg。
阿洛夫定和阿巴卡韦可以方便地每天一或两次给药，尤其是每天一次。
阿洛夫定和阿巴卡韦能便利地以对应他们各自的ED50的重量比，例如1-10∶200-800的比例给药和/或存在。
阿洛夫定在商业上得到了应用并且它的制备已广泛地描述在专利和学术文献中。阿洛夫定能如EP 495 225和EP 470 355所述方便地制备。
阿巴卡韦和阿洛夫定，特别是在这里所描述的剂量比率，很容易地以常规的药学载体和常规的赋形剂来配制。本发明化合物特别适于口服给药，但也可以直肠、阴道、经鼻、局部、经皮或非肠道给药，例如肌内、静脉内或者硬膜外给药。所述化合物可以单独给药，例如以胶囊剂的形式，但通常是连同药学上可接受的载体或稀释剂来给药的。本发明提供了制备药物组合物的方法，包括将阿洛夫定和阿巴卡韦与药学上可接受的载体或赋形剂一起联用或混合。
口服剂型是以单位剂型的方式方便地制备的，例如胶囊或者片剂，使用常规的载体或者粘合剂，例如硬脂酸镁、碳酸钙、淀粉、乳糖、蜡、胶或明胶。可以用脂质体或者合成的或天然的聚合物例如HPMC或者PVP来提供一种长期释放剂。可选择的剂型可以是鼻或眼睛滴剂、糖浆剂、胶凝体或者含溶液的膏状物、悬浮剂、乳剂、以常规赋形剂形式例如水、盐、乙醇、植物油或者甘油，任意地和香味素和/或防腐剂和/或乳化剂混和的水包油或者油包水制剂。
附图简要描述
以实施例的方式对本发明实施方案进行举例说明，附图仅作为参考，其中：
图1表明相对于用阿洛夫定但不含阿巴卡韦的方案来治疗的患者，用包含添加了含阿巴卡韦的阿洛夫定的本发明协同组合物方案来治疗的患者其病毒载量的中值减少。
图2表明在比较实验中病毒载量减少，其中阿洛夫定/含ddl方案绘制在阿洛夫定/不含ddl方案旁边。
图3表明HIV的遏抑与阿洛夫定、阿巴卡韦或者它们1∶200的组合物的抗病毒浓度的关系。
发明详述
实施例1临床试验
I1a期试验是在15个失败于当前含NRTI疗法的患者中进行的。每个患者的HIV RNA＞1000cp/ml，带有至少2个由以前的病毒治疗诱发的RT病毒突变，由遗传性试验来确定。患者的病毒载量基线为3.93log10 cp/ml。
除他们当前进行的疗法之外，对患者给药4星期，每日一次7.5mg常规载体中的阿洛夫定。当前疗法包括选自3TC、ddl、D4T、奈韦拉平、DMP、利托那韦、kaletra、沙奎那韦、氨普奈韦和茚地那韦的3-5种HIV抗病毒剂的各种转换，以他们的常规剂型和疗法给药。抗病毒载量评估每周都进行并在停止阿洛夫定后持续四个星期。一般阿洛夫定的加成作用具有很好的耐药性并且没有出现治疗萎缩和严重的不良反应。检测到CD4的瞬变平均值增加为+52细胞数/mm3。
实验结果绘制于图1和图2。首先参看图1，相比用阿洛夫定但其并列方案不包括阿巴卡韦来对患者给药，显然阿洛夫定/含阿巴卡韦的方案导致了病毒载量的中值显著降低。当对照图2中阿洛夫定和ddl(双脱氧胞苷)方案的表现时会令人惊奇地发现使用本发明的阿洛夫定/阿巴卡韦会极大地减少病毒载量，图2是对比不含-ddl方案绘制的。在体外试验中阿洛夫定和ddl清楚地显示出协同作用(Cox等，AIDS Res Hum Retrovir.1994(12)：1275-9)。如在图2中所见，临床环境中这种已知的协同作用转化为0.2-0.3log减少。相反本发明组合物始终得到1-1.5log的减少，这在所用的对数量度的协同作用上是一个巨大变破。
对于患者当前的方案，本发明所进行的临床试验是作为一种附加的治疗，应理解为除阿巴卡韦(典型每日量)和其它抗病毒剂(典型以每天2-4次给药)之外阿洛夫定以独立的剂型每一天给药一次。
实施例2细胞培养实验
MIV-310联合其它NRTIs在MT4细胞中的HIV-1复制的抗病毒效应是通过中位效应法来测定的(1983年Chao和Talalay)。试验是在微量滴定板中进行的，其中每孔含HIV-1、I11b感染剂量为105个细胞和20-50个组织培养。将单独的每种药物和药物混合物以恒定比例在2倍梯度连续稀释并将其一式四份地加到孔中。此恒定比例选择性地反映了药物的相对功效。例如在细胞培养中阿巴卡韦的效力比阿洛夫定效力小200倍。因此，如果混合物是等摩尔量的，在混合物内，阿巴卡韦的相对贡献会由于阿洛夫定的效力而淹没。阿巴卡韦∶阿洛夫定的比率为1∶200时，则两种药物的各自贡献是很显然的，并且由于协同作用的附加活性也是可测量的。用XIT比色法每天5次来测量抗病毒效果。
图3绘制了抗病毒活性对阿洛夫定(在图中缩写为FLT)和阿巴卡韦(在图中缩写成ABC)或者两种药物以1∶200比例的混合物的浓度关系。仔细分析阿洛夫定∶阿巴卡韦1∶200的曲线上的点，尤其是ED50周围的那些，很容易直观地看出混合物的抗病毒活性要远大于各个部分贡献的总和。例如，在65％抑制率0.63μM这点的三角标志反映了混合物中阿巴卡韦组分为0.63微摩尔以及阿洛夫定成分为上述阿巴卡韦的1/200，即0.003微摩尔。然而，阿巴卡韦单独(菱形)在0.63μM所产生的抑制率仅为10％，而阿洛夫定单独(正方形)在0.003μM的抑制率为27％。由此上述成分的总和为37％。比较起来相同浓度的它们的混合物产生了60％的抑制率。
所述有效剂量减少了50％的病毒复制，ED50(或者ED75、ED90等等)是以单个药物和组合物来计算的，而复合指数是以中位效应(同前)来计算的，等于
           DA/DxA+DB/DxB+α(DADB)/(DxADxB)
其中，DxA是化合物A单独产生活性的浓度，DA是A在混合物中产生同样抑制率的浓度，DxB和DB同样适用于化合物B，如果化合物之间是互相排斥的则α为零或者1。
复合指数(CI)小于1表明是协合作用，CI等于零表明是加成作用而CI大于1表明是拮抗作用。本发明组合物的复合指数与现有技术的组合物的比较列于下面的表1中。这种组合以摩尔比反映它们在细胞培养中相应的ED50再次得到了验证。
表1
 组合物 摩尔比                   复合指数
  50％抑制率   75％抑制率   90％抑制率
 FLT+司他夫定(d4T) 1∶40   0.94   0.96   0.99
 FLT+齐多夫定(AZT) 1∶1   0.70   0.71   0.72
 FLT+双脱氧胞苷(ddl) 1∶250   0.95   0.76   0.61
 FLT+阿巴卡韦(ABC) 1∶200   0.74   0.57   0.47
现有技术(US 5,571,798)中优选的阿洛夫定组合物是AZT/阿洛夫定，其中在该实验中通过三级试验获得了CI为0.71的平均值。相反本发明组合物获得了CI为0.59的平均值，相比现有技术的组合物的表现本发明组合物显示出了明显更深度的协同作用。同样地，在US5,571,789中的另一个有利的组合物，ddl和FLT一起产生了CI为0.77的平均值，再次表明了本发明组合物产生的协同作用比以前所见的协同作用明显更强烈。
多数抗病毒疗法的最终目标是维持相应血清的波谷水平至少在一个能预防抗性突变体发展的ED90值，在光谱较高端协同作用的表现具有最大优点。显然从表1中可看出，在本发明组合物和现有技术的组合物中的相对CI值在ED90上要比上一段里所引用的平均值更好。
与实施例1的临床试验一致，表1表明司他夫定(d4T)不是与阿洛夫定联用的优选成分并且通过CI检测也没有显示出任何显著程度的协同作用。

Claims (11)

1.一种含有阿巴卡韦和阿洛夫定以及其药学载体的协同组合的药物制剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中阿洛夫定存在的量为每单位剂量1-10mg。
3.根据权利要求2的制剂，其中阿洛夫定存在的量为每单位剂量0.5-7.5mg。
4.根据权利要求3的制剂，其中阿洛夫定存在的量为每单位剂量0.5-5mg。
5.根据权利要求1的制剂，其中阿巴卡韦存在的量为每单位剂量200-800mg。
6.根据权利要求5的制剂，其中阿巴卡韦存在的量为每单位剂量300-500mg。
7.根据权利要求1的制剂，其中阿洛夫定和阿巴卡韦所存在的重量比对应于他们各自的ED50。
8.根据权利要求1的制剂，其中所述阿洛夫定和阿巴卡韦所存在的比率为1-10∶200-800。
9.一种患者药盒，其包含阿洛夫定和/或阿巴卡韦以及一种关于联合使用阿洛夫定和阿巴卡韦的指导资料插件。
10.阿巴卡韦和阿洛夫定一起用于多种抗HIV病毒的治疗的用途，其中该用途包括使阿洛夫定和阿巴卡韦平行、联合或者连续给药。
11.根据权利要求10的用途，其中所述用途包括将权利要求1-8任一项所述的制剂或权利要求9所述的患者药盒给药。
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