JPH04504570A - Ｈｉｖ―感染による疾病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶ−感染による疾病の治療 発明の背景 本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染による疾病に悩む患者の治療に用 いられる医薬に関するものである。

現在、多くの疾病に対し、治療法がない。多くの場合これらの疾病に間しては、 進行中の苦痛とか、無力化を緩和するような各種の一時的症状緩和剤を用いての 治療が行われている。この病気の原因であるレトロウィルスの働きが宿主に対し て致命的でない間は、このウィルスは免疫系を弱体化させ、何らかの機会さえあ れば患者を様々の病気にかかりやすくする。従って大部分の罹患者はカボジ肉腫 、肺炎、あるいはあらゆる機会に何かの原因による疾病で死亡する。病状が数年 にもわたって進行する間に、患者は非常に衰弱し、働いたり簡単な家事すらもで きないようになる。ドローゲ等はバイオロジカル　ケミストリー、ホツベーザイ ラー（Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、Ｈｏｐｐｅ−８ｅｙｌｅｒ）、３６９巻。

１４３−１４８頁、（１９８８）にエイズ患者の血清中のシスチンおよびメチオ ニン濃度の低下、アルギニンおよびグルタメートの濃度増加を報告している。又 、同報告によるとエイズ患者血清中での有糸分裂は外部より与えたグルタメート によって阻害され、システィンによって促進される。このような有糸分裂の阻害 と培養リンパ球中の抗体産生の促進は、生理的濃度を越えた高濃度のシスチン、 あるいはシスティンによってもたらされることは前に報告されている。

例えば大壷、山本（ジャーナル　オブ　エクスベリメンタル　メチイス２，１５ ５巻、１２７７〜１２９０頁、１９８２）、デ　ョング、ヴアン　デル　ミール 〈ジャーナル　オブ　イムノロジカル　メソッド、６８巻、５５〜６０頁、１９ ８４＞、方弁等（セル　フィジオロジー、１３３巻、３３０〜３３６頁、１９８ ７）は白ねずみのリンパ細胞がシスチンの弱い輸送能力を持ち、システィンにつ いては強力な輸送能力を持っていると報告している。

ミラーとルマックは腫瘍学セミナーの補遺、−巻、７６〜８５頁（１９８３）で 、アセタミノフェンを過剰投与した時のアセチルシスティンの影響について述べ ている。Ｎ−アセチルシスティンはムコリティックとして使用できることが多く の国々で認められている。

ヒト免疫不全ウィルス感染による影響の機構解明は目下、行われているところで ある。一般的には有効な薬は未だ報告されていないし、対称治療薬も、抗ウィル ス剤も未だ見つかっていない。

エイズと他のウィルス性疾患に関して、少なくとも治療、あるいは病状を軽減し たり、疾病の勢いを弱め、一時的にせよ延命効果を得ることは、大変興味深いも のがある。

それに加えて、ＨＩＶの複製を抑えることは、血清検査で反応が陽性に出ている 患者の不都合な症状の増悪を防ぐ、あるいは遅らせることになるであろう。

発明の目的 本発明の目的の１つは、血清反応が陽性を示している患者の体内で、ＨＩＶ感染 により起こっている症状を軽減し、ＨＩＶの転写と増殖を阻害するような作用を 持つ薬を提供することにある。

もう１つの目的は、症状を軽減し、ＨＩＶの転写と増殖を抑えるための薬物を、 疾病の発病に影響を与えるとされている他の薬物と組み合わせて、ＨＩＶ感染の 治療に用いられるような薬物を提供することである。

他の目的は、以下に展開する詳細な説明と例を注意深く検討してもらえれば明ら かになるであろう。

発明の要約 ＨＩＶ感染症で苦しんでおり、又、いくつかの場合にはかなり衰弱している患者 の治療のために、いくつかの薬剤が投与される。特にＮ−アセチル　システィン （ＮＡＣ）とか、Ｎ−（自〜４−アシル）システィンかその塩が患者の衰弱状態 を改善し、そして／あるいはＨＩＶの転写と複製を阻害して、強力に患者の延命 をはかるに充分な量を投与するために調整された。

ＮＡＣかその関連化合物、あるいはそれらの塩（以後、これらをひとまとめにし てＮＡＣ化合物”と表現する）は、そのままであるいは疾病の回復、治療に適当 であるとされる薬物と組み合わせて投与される。

詳細な説明 ＨＩＶウィルス感染そして／あるいはＨＩＶにより誘発される疾病、例えばＬＳ （リンパ節疾患症候群）、ＡＲＣ（エイズ起因性神経症）やエイズ、等の病気の 病気の結果として、血清反応陽性、精神的ストレス、生理的な変調をきたしてい る患者を治療するための薬として、ＮＡＣ化合物が単独、あるいは他の抗ウィル ス剤と組み合わせて使用される。

Ｈ’Ｉ　Ｖウィルス感染して衰弱した患者にＮＡＣ化合物を投与すると、急速に 、そして持続的に、体重増加、体力増強など患者の生理的状態の改善がみられる ことが解った６ そのような患者においては、ＮＡＣ投与後、ＣＤ８”Ｔ＃Ｉｌ胞の増加がみられ 、他方ＣＤ４”　Ｔ細胞の増加はそれ程でもなかった。ＣＤ４”　Ｔ細胞は一般 的には、主としてＨＩＶ惑染の作用を弱める作用を持つとされており、又、エイ ズ患者のＣＤ４”　Ｔ細胞の減少が何らかの機会さえあれば病気にかかり易くす る原因と関連があると思われているため、この結果は驚くべきことであった。

血清反応陽性の患者においては、ＨＩＶにたまたま感染して体内でウィルスが発 育、増殖し、例えば進行性のカポジ肉腫のように体が衰弱してくるような症状が 出る以前の段階でも、システィン欠乏と、それに付随して起こる細胞内グルタチ オン濃度の減少が見られる。

細胞内グルタチオン濃度の減少は腫瘍の壊死因子（ＴＮＦ−α）の活発な生産を 伴い、そのことは呼吸を大変激しくさせ、細胞内酸化剤の生産を高め、結果とし て遺伝子発現と蛋白生合成を誘発する、ある種の因子の活性化を起こさせる。

ＨＩＶの誘導によってつくられるＤＮＡの上にある調節遺伝子に結合する蛋白を 活性化するのに関係があるとされているＨＩＶ遺伝子の発現は、ＴＮＦ−α濃度 と相関がある。

その詳細な機構はさておいて、ＮＡＣ化合物の投与は細胞内グルタチオノ濃度を 上げ、ＨＩＶの転写そして複製、増殖を押さえる。その結果、転写による遺伝情 報の発現、そして翻訳によるウィルス蛋白の合成がＮＡＣ化合物により押さえら れる。

衰弱も又、グルタチオン濃度の減少と、ＴＮＦ−α濃度の増加に関係しており、 ＮＡＣ化合物はこのエイズの症状を改善する。ＮＡＣ化合物はＨＩＶによりひき 起こされる種々の病気にも有効である。

患者の治療はＮＡＣあるいはＣ１〜Ｃ４のＮ−アシル　システィン類やその塩な どのうち生理学的に投与可能な化合物を用いて行われる。

その塩とは、アルカリあるいはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、 カルシウム塩など薬理学的に許容される陽イオンであり、あるいはアンモニアの ような簡単なアミンのうち投与可能な塩基、そして特にリジン、アルギニンのよ うな塩基性アミン酸、なども用いられる。

ＮＡＣ化合物は様々な方法で調整される。これらは粉末、顆粒、錠剤、カプセル 、糖衣錠のような固型薬剤を含むが、このようなものに限ったわけではなく、滅 菌注射液や経口投与のための液体、あるいは懸濁液、座薬、吸入剤などで、局所 にて徐放される、あるいは注射剤にできる徐放性の薬剤などがある。

これらの処方には、一般的な添加剤、例えば香料、賦形剤、安定化剤、発泡剤、 抗酸化剤などが含まれる。これらの添加剤は通常、賦形薬を除いた全重量のｌ０ ％以内である。

徐放性粒子のために、ポリラクテート、ポリグリコレート、ポリアルデヒド、ポ リアンハイドライドのような様々な生理学的に投薬可能で生物学的に分解可能な ポリマーが用いられる。

リポソームも又、担体として利用され、リポソームの膜内腔にＮＡＣ化合物を入 れ込んで利用する。リポソームは常法に従って調整するが、これは文献に記載さ れているのでここに記載する必要はないであろう。

リポソーム膜内のＮＡＣ化合物の濃度は通常５０μｇ／ｍ１〜５ｍｇ／ｍ１の範 囲である。リポソーム粒子のサイズは通常１へ５００　）ｔである。

特表千４−５０４５７０　（３） ウィルスが宿主の特異的な細胞に結合し、そこで特異的なターゲットであるリポ ソームと結合することにより感染が起こるが、この治療のための薬の輸送のさら なる改善がなされた。

例えば、抗体はリポソームと共有結合あるいは非共有結合をしているかもしれず 、ＣＤ３．−４．−８．Ｍａｃ−１あるいはそれらを組み合わせた抗原に特異的 であるかもしれない。

ＮＡＣ化合物を投与するのに都合のいい方法はどんなものでも試してみた。注射 、経口投与錠剤、粉末液剤、他の適当な方法により、経口、非経口、局所的投与 、等がなされる。中でも経口投与が好ましい。

投薬は一日一回、二回、数回、あるいは他の都合のいい間隔で行われ、投薬量は 、臨床医の間では常法となっているが、ＮＡＣが作用持続型、あるいは類似の剤 型であるかどうかなど、その投薬の方法に依って決まる。

薬物はＨＩＶの増殖を抑え、エイズを妨害し衰弱させるために、最大許容量が投 与される。

経口投与の場合は、１００ｍｇ〜１ｇあるいはより多量のＮＡＣを含有する錠剤 、あるいはカプセル（被覆したもの、腸溶錠あるいはカプセルを含む）、顆粒剤 、散剤、あるいは発泡錠が用いられる。

錠剤やカプセルは普通に服用させるが、顆粒剤、散剤あるいは発泡錠は水に浮遊 させて服用させる。

ＮＡＣの患者への投与量は普通、２００ｍｇ〜２０ｇの範囲であり、６００ｍｇ 〜５ｇが好ましく、１〜４ｇが最適である。これ位の投与量は一般的にはｌＩ［ 著な副作用もなく、血清反応陽性患者、非自覚症状患者、ＨＩＶ感染症状に苦し む患者の細胞内グルタチオン濃度を正常レベルに回復させる。

食餌療法は、治療に好都合な方法で個々の患者の状態、反応、治療内容に合わさ ねばならず、患者の状態の変化そして／あるいは他の臨床的症状に対応する必要 がある。

ＮＡＣと関連化合物は、ＨＩＶにより誘発される病気の発病に影響を与える他の 薬物と結合させて用いてもよい１例えばよく用いられる薬としては逆転写酵素に 影響を与える様々な薬がある。

興味をひく薬物としては、ジドヴジン（ＡＺＴ）　、ジデオキシシトシン、ジデ オキシイノシン、等のようなヌクレオタイド類似化合物、アシクロヴイル、リバ ヴイリン、アスコルビン酸、ＬＬ−１，２，３あるいは４のようなサイトカイン 類、成長因子、γ−インターフェロンのようなインターフェロン類等がある。

これらの薬物の投与方法については、フルブロウン　エイズ、特別の薬物の使用 、投与回数、等、個々の病状に応じて異なる。通常これらの薬物は５μｇ〜１０ ０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。

エイズの治療には、他の抗ウィルス剤を投与しつつ、連続的にＮＡＣを投与する と満足すべき結果が得られるが、この治療法はウィルスの増殖に統一性を欠く影 響を与えるので副作用がある。

このようにして、ＮＡＣとその関連化合物は体調の保守のために用いられ、他の 抗ウィルス剤は慢性の症状の治療のために投与される。

ＨＩＶ感染で苦しんでいる患者の治療のためには、先に述べたような方法を適用 するために、Ｎ（Ｃ１〜４−アシル）システィン、あるいはその塩で薬理学的に 投与可能なものを１００ｍｇ〜１０ｇと、ＨＩＶ感染の発病を抑えるための少な くとももう一種の薬を調剤する。

１４名のエイズ起因性神経症、あるいはエイズ患者に投薬して観察してみると、 疲労度とＣＤ８“の数は改善される傾向にあり、ＣＤ４“の数は変わらなかった 。体重増加は１４名中９名にみられ、２名については体重が著しく減少し、さら にリンパ球の減少も観察された。薬の作用が逆に出た例が少し認められた。

白ネズミを用いてエイズのモデルを観察してみると、ジドヴジンは免疫機能障害 の発病を遅らせ、生存期間を延ばすことが示され、ＮＡＣも又生存期間を延ばす ことが分かった。そしてジドヴジンとＮＡＣを一緒に投与するとさらに延命され るという結果であった。

ＨＩＶの調節遺伝子部位を持っているＤＮＡを観察してみると、ＮＡＣはＨＩＶ 道伝子の発現を押さえ、腫瘍壊死因子や化学的に類似の因子の作用を妨害するこ のようにＮＡＣはＬＳ、ＡＲＣｌそしてエイズ患者の症状ｔｌ和し、彼等の生活 内容を向上させる。ＮＡＣはス、潜在的ＨＩＶ感染患者あるいは初期ＡＢＣ患者 のエイズ発病を防いだり、遅らせたりする。

又、ジドヴジンはＨＩＶ惑染患者、エイズ発病患者、重症ＡＲＣ患者の治療の補 助として用いると有効である。

以下、実施例にて症例を示すが、症例はここに示されたものに限られてはいない 。

実施例　１ 男性、ＨＩＶ−１型抗体陽性のエイズ患者で危篤状態の者、他の症状に加えて著 しい体重減少がみられる。４ケ月の間、毎日２００ｍｇのＮ−アセチルシスティ ンを５〜８回投薬。ＮＡＣは市販の顆粒剤を水に入れて服用させる。この４ケ月 の間に患者のＣＤ８“Ｔ！胞の数はファクター４にぢで増加したがＣＤ４“Ｔ細 胞には著しい変化が見られなかった。

２−３週間の間に患者の症状は改善され、体重は急激に増加した。ＮＡＣ治療を 始めて６ケ月後、患者は勤務にもどることが出来た０体力の回復が得られた。

８ケ月を過ぎても患者は元気に勤務している。

実施例　２ 男性。ＬＳ症より、ＨＩＶ感染症と診断された。患者は進行性虚弱症が進んでお り、Ｔ−４ヘルパー細胞の漸次減少が見られ、６ケ月の間に疲労感の強まりがあ った。

ＮＡＣ治療が開始され、１日５〜８回、２００ｍｇが投与された。５週間以内に 患者の自覚症状は劇的に改善され、Ｔ−４ヘルパー細胞の数がほぼ発症前のレベ ルにまで回復するに共ない、疲労感が著しく減少した。この状態は数ケ月続いて いる。

実施例　３ ４６オの男性、ＨＩＶ陽性と診断され、２年後にＡＲＣの診断が下った。臨床的 には鵞口癒を共なう粘膜と皮膚のカンジダ症が観察された。１７ケ月後に血小板 が３８．０００を示し、突発性血小板減少性紫斑病と診断された。

その時点で、ジドヴジン治療を開始し、４時間毎に２００ｍｇが投与されたが、 副作用のなめ６時間おきに１００ｍｇ投与へと減量を余儀なくされた。

ジドヴジン治療開始６ケ月後、ヘルパーＴ細胞は１５９に、ヘルパー細胞／サプ レッサー細胞の値は０．２９を示した。疲労感と精神的抑圧は続き、職を退くに 至った。翌月よりＮＡＣ治療を開始、１日１〜２ｇの投薬を行った。患者自身も 、又医者の所見も、体力の増強と精神的抑圧の解消を認め、フルタイムで職場復 帰を果たした。

最後の検査より４ケ月後のヘルパーＴ細胞は７０に、ヘルパー細胞／サプレッサ ー細胞は０．３となった。

以上の結果より、ジドヴジン化合物の投与はエイズの衰弱症状を軽減するのに用 いることが出来る。ＮＡＣ化合物はＨＩＶの増殖を抑え、血清反応陽性患者のエ イズ発病を遅らせるか、あるいは阻害する。

先にも記したように、ＮＡＣ化合物はＮＡＣと全く同じ、あるいは一部、同様の 作用を持ち得る。

本明細書記載のすべての刊行物と特許出願は、引用するために個々の刊行物なり 特許出願が特異的に、そして個々に示されているが、これらは引用することによ り統一される。

請求項に記載した本発明の精神あるいは適用範囲からは、はづれることなしに、 ある変更や修正が近い将来になされることは明らかであろう。

補正書の翻訳文提出書く特許法第１８４号の８）平成３年　７月２２日

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｎ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あるいはそれらの塩で投与可能なも のを、ＨＩＶ感染で苦しんでいる人患者内でのＨＩＶ転写、増殖を抑え、症状を 回復させるための薬として使用すること。
2. ２．Ｎ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あるいはそれらの塩で投与可能なも のを、ＨＩＶ感染で苦しんでいる人患者内でのＨＩＶ転写、増殖を抑え症状を回 復させるために、ＨＩＶ感染による発病を抑えるのに有効な少なくとももう一つ の薬と併用して使用すること。
3. ３．請求項２に記載のある薬物として、逆転写酵素の阻害剤、ヌクレオタイド類 似化合物、ビタミン、サイトキン、あるいは成長因子を用いるもの。
4. ４．請求項３に記載の薬物として、ジドヴジンあるいはアシクロヴィルを用いる もの。
5. ５．請求項１〜４に記載の疾病のうち、ＬＳ（リンパ節疾患症候群）、ＡＲＣ（ エイズ起因性神経症）あるいはエイズに適用するもの。
6. ６．Ｎ−Ｃ１〜４−アシル）システインがＮ−アセチルシステインである請求項 １〜５記載の用途。
7. ７．Ｎ−アセチルシステインの投与量が１日量にして約２００ｍｇ〜１０ｇであ る請求項６記載の用途。
8. ８．上記の量が１日当たり約１ｇ〜４ｇである請求項７記載の用途。
9. ９．ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶの転写と増殖を押さえ、症状を軽 減するのに有効な方法を示した指示書を付した、人患者の症状を軽減するのに有 効な量のＮ−（Ｃ１〜４−アシル）システインあるいはそれらの塩のうちで薬理 学上許容しうるものを投与するための、先に述べた人患者の症状を軽減するのに 有効な量のＮ−（Ｃ１〜４−アシル）システインあるいはそれらの塩のうちで薬 理学上許容しうるものからなる薬物。
10. １０．ＨＩＶ感染による発病に有効な薬物を、治療上有効な量、少なくとも一種 類加えた請求項９記載の薬物。
11. １１．ＨＩＶ感染に悩む人患者のＨＩＶによりひき起こされた疾病の回復と、Ｈ ＩＶめ転写、増殖を押さえるために、治療上有効な量のＮ−（Ｃ１〜４−アシル ）システイン、あるいはそれらの塩のうちで薬理学上許容しうるものを含んだ薬 物の製法。
12. １２．ＨＩＶ感染による発病に有効な薬物を少なくとも一種類加えた、請求項１ １記載の方法。
13. １３．ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶ起因の疾病の回復の目的に用い られる請求項１１記載の方法。
14. １４．ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶ転写と増殖を押さえる目的に用 いられる請求項１１記載の方法。
15. １５．ＨＩＶ感染に苦しむ人患者内でのＨＩＶの転写、増殖を押さえ、症状を改 善するために用いられるキットで、治療上有効な量のＮ−（Ｃ１〜４−アシル） システイン、あるいはそれらの塩のうちで薬理学上許容しうるものを患者に投与 するためのものであり、ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶの転写と増殖 を押さえ、症状を軽減するのに有効なＮ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あ るいはそれらの塩のうちで薬理学上、許容しうるものの有効量よりなるキット。
16. １６．ＨＩＶ感染の治療に有効な薬物を、治療上有効な量、少なくとも一種加え た請求項１５記載のキット。
17. １７．ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶ転写、増殖を押さえるのに必要 な量を含んだ請求項１５記載のキット。
18. １８．ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶ起因性疾病に有効である量を含 んだ請求項１５記載のキット。
19. １９．以下の組成物の薬物。 ａ）Ｎ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あるいはそれらの塩のうちで薬理学 上、許容しうるもの。 ｂ）ＨＩＶ感染により起こる疾病に有効な薬物を少なくとももう一種加え、そし て薬理学的に許容し得るキャリアを含むもの。
20. ２０．Ｎ−（Ｃ１〜４−アシル）システインがＮ−アセチルシステインである請 求項１９記載の薬物。
21. ２１．もう一種加える薬物がジドヴジンである請求項１９記載の薬物。
22. ２２．ＨＩＶ起因の疾病の諸症状に苦しんでいる患者、あるいはＨＩＶ感染の結 果、ＨＩＶ抗体陽性の患者に有効量のＮ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あ るいはそれらの塩のうちで薬理学上、許容しうるものを投与する方法により成る やり方で、ＨＩＶ感染に苦しんでいる人患者のＨＩＶ起因の疾病の症状緩和、Ｈ ＩＶ転写と増殖の抑止のために用いられる方法。
23. ２３．ＬＳ（腸内膜リンパ節症）、ＡＲＣ（エイズ起因性神経症）、あるいはエ イズに苦しむ人患者、あるいはＨＩＶ感染の結果ＨＩＶ抗体反応陽性の人患者の 治療法で、人患者にＮ−（Ｃ１〜４−アシル）システイン、あるいは薬理学上許 容しうる塩を１日に約２００ｍｇ〜最大許容量と、ＨＩＶ感染に有効な薬を少な くとも一種加える方法。
24. ２４．Ｎ−（Ｃ１〜４−アシル）システインがＮ−アセチルシステインである請 求項２２あるいは２３の方法。