NL9020094A - Behandeling van ziekte geassocieerd met hiv-infecties. - Google Patents

Description

Titel: Behandeling van ziekte geassocieerd met ΗΓ7-infecties.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten te gebruiken in de behandeling van patiënten die lijden aan ziekten geassocieerd met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -infecties.

Voor veel ziekten zijn er nog geen behandelingen voorradig. Voor het grootste deel kan behandeling geassocieerd worden met verschillende verzachtende middelen, bijvoorbeeld om de klachten en ongemakken tijdens het verloop van de ziekte te verlichten. Eén van deze ziekten is AIDS, welke ziekte wanneer het zijn volledig ontplooide stadium bereikt fataal is. Terwijl de retrovirale oorzaak van de ziekte niet dodelijk is voor de gastheer, verzwakt het virus het immuunsysteem zo erg dat het de patiënt bevattelijk maakt voor opportunistische ziekten. Daarom bezwijken de meeste slachtoffers aan ziekten zoals Kaposi's sarcoma, longontsteking of andere opportunistische pathogenen. Tijdens het verloop van de ziekte, wat zich over jaren kan uitstrekken, wordt de patiënt ernstig verzwakt, is niet in staat tot werken of tot simpele huiselijke taken uit te voeren.

Droge et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369, 143-148 (1988) rapporteren een vermindering aan cystine en methionine concentraties in sera van AIDS - pat i ënt en met een verhoogde concentratie van arginine en glutamaat, terwijl van mitose wordt aangegeven dat het geremd wordt door extra cellulair glutamaat en vermeerderd wordt door cysteïne.

Resulterende mitogene responsen en de vermeerderde produktie van antilichamen in lymfocyt-kweken bij niet fysiologisch hoge concentraties van cystine of cysteïne werden pas geleden gerapporteerd. Bijvoorbeeld rapporteren Ohmori and Yamamoto, J. Exp. Med. 155. 1277-1290 (1982), De Jong and Van der Meer, J. Immunol, Methods 68. 55-60 (1984), en Ishii et al., Cell. Physiol. 133. 330-336 (1987) dat murine lymfocyten een zwakke transportactiviteit bezitten voor cystine en een sterke transportactiviteit voor cysteïne.

Miller and Rumack, Seminars in Oncology, 10 Suppl. 1, 76-85 (1983) beschrijven het effect van N-acetylcysteïne in de behandeling van een acetaminofen-overdosis. N-acetylcysteïne is een geneesmiddel dat is toegelaten in veel landen voor dergelijke indicaties evenals voor het gebruik als een mucoly-tische stof.

Begrip van het mechanisme van de werking van HIV-infectie neemt toe. Over het algemeen kan noch de uitwerking noch de wijze van werking van verzachtende middelen en antivirale middelen voorspeld worden. Het is van grote betekenis in het geval AIDS en andere ziekten om tenminste de symptomen te behandelen of te verbeteren, zodat de verzwakkende werkingen van de ziekte af nemen en mogelijk het leven van de patiënt verlengen. Daarbij zou remming van HIV-replicatie de ontwikkeling van nadelige pathologieën in seropositieve patiënten voorkomen of vertragen.

Eén onderwerp van de onderhavige uitvinding is het voorzien in een farmaceutische samenstelling te gebruiken in een werkwijze voor het verlichten van de symptomen van ziekten veroorzaakt door HIV-infectie en het remmen van HIV-transcriptie en vermenigvuldiging in seropositieve patiënten.

Een ander onderwerp van de uitvinding is het voorzien in een farmaceutische samenstelling te gébruiken in een werkwijze voor het behandelen van HIV-infectie welke een geneesmiddel ter verlichting van de symptomen en HIV- transcriptie en vermenigvuldiging remt te combineren met een ander middel dat de pathogenese van de ziékte aantast.

Andere onderwerpen van de uitvinding zullen blijken aan de gewone deskundige bij zorgvuldige bestudering van de gedetailleerde beschrijving en voorbeelden die daarin worden gegeven.

Middelen worden verschaft te gebruiken bij het behandelen van menselijke patiënten die lijden aan HIV-infecties en in sommige gevallen in een verzwakte conditie verkeren. In het bijzonder wordt N-acetylcysteïne (NAC), of een ander N-(C1-4)-acylcysteïne, of een zout daarvan, gebruikt voor het bereiden van een geneesmiddel om toe te dienen aan de patiënt in een hoeveelheid die voldoende is om de verzwakkende effecten van de ziekte te verlichten en/of HIV-transcriptie en replicatie te remmen en mogelijk het leven van de patiënt te verlengen. NAC en verwante verbindingen of zouten (hierna algemeen aangegeven als "NAC-verbindingen") kunnen toegediend worden op zichzelf of in samehhang met andere geneesmiddelen die geschikt zijn voor het verbeteren of ter behandeling van de ziekte.

Een gebruik wordt voorzien voor NAC-verbindingen, ofwel alleen of in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, voor de bereiding van een middel voor het behandelen van een seropositieve, zieke, gestreste, of pathologische humane patiënt, tengevolge van een HIV-infectie en/of geïnduceerde ziekte, bijvoorbeeld lymfadenopathie-syndroom (LS), aan AIDS gerelateerd complex (ARC) en AIDS.

Er is thans gevonden dat de toediening van NAC-verbin-dingen aan verzwakte patiënten geïnfecteerd door HIV resulteert in een snelle en verlengde verbetering in de fysieke conditie van de patiënt, bijvoorbeeld lichaamsgewicht en fysische sterkte. Bij dergelijke patiënten nam het CD8+ T-cel-getal toe na toediening van NAC terwijl het CD4+ T-celgetal niet significant steeg. Dit was nogal verrassend, aangezien CD4+ T-cellen over het algemeen beschouwd worden in hoofdzaak verantwoordelijk te zijn voor de tegenwerking van infecties en hun lage aantal in AIDS-patiënten geassocieerd wordt met bevattelijkheid voor opportunistische ziekten.

In asymptomatische seropositieve patiënten, worden cysteïnedeficiëntie en een daarmee samenhangend verlaagd niveau aan intercellulair glutathion gevonden, zelfs voor HIV-vermeerdering en ontwikkeling van opportunistische infecties en andere verzwakkende symptomen zoals wegteren, Kaposi's sarcoma en dergelijke. Reductie in intracellulair glutathion wordt geassocieerd met een toename in de produktie van tumor-necrosefactor (TNF-α), wat op zijn beurt weer geassocieerd wordt met een explosieve ademhaling (respiratory burst), produktie van oxiderende stoffen, en activering van bepaalde factoren die leiden tot gen-expressie en eiwit-synthese.

Er is een correlatie tussen TNF-a niveaus en expressie van HIV genetisch materiaal waarvan men geloofd dat het gerelateerd is aan de activering van een bindend eiwit voor een regulerende sequentie op door HIV geïnduceerd DNA. Wat ook het gedetailleerde mechanisme is, toediening van NAC-verbin-dingen verhoogt de intracellulaire glutathion-niveaus en onderdrukt HIV-transcriptie en replicatie/vermeerdering. Derhalve wordt zowel de verspreiding van viraal genetische informatie door transcriptie en de synthese van virale eiwitten door translatie onderdrukt door NAC-verbinding-therapie.

Wegteren is eveneens geassocieerd met een verminderd glutathion-niveau en toegenomen niveaus van TNF-α, en NAC-verbindingen verlichten dit AIDS-symptoom. NAC-verbindingen zijn eveneens effectief in het verlichten van door HIV geïnduceerde longziekten.

De behandeling van de patiënt kan plaatsvinden met NAC of fysiologisch aanvaardbare gerelateerde verbindingen, dat wil zeggen N-acetylcysteïnen met C1-C4 acylgroepen, en zouten van de voorgaande verbindingen. Dergelijke zouten omvatten zouten met farmacologisch aanvaardbare kationen inclusief bijvoorbeeld alkalische of aardalkalische metalen, in het bijzonder natrium, kalium of calcium, en zouten met fysiologisch aanvaardbare basen, bijvoorbeeld eenvoudige aminen, zoals ammonia, en in het bijzonder met basische aminozuren zoals lysine, arginine en dergelijke. Voorkeursverbindingen zijn NAC en zijn zouten.

NAC-verbindingen kunnen geformuleerd worden in een verschillend aantal wijzen. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot: vaste vormen, zoals poeders, granulaten, tabletten, capsules, dragees; vloeibare vormen zoals steriele inj ecteerbare oplossingen, oplossingen of suspensies voor orale toediening; suppositoria; aerosolen; en topicale of verteerbare formuleringen met een langzame afgifte. Deze formuleringen kunnen conventionele additieven omvatten, zoals smaakstoffen, excipiêntia, stabiliserende middelen, schuimende middelen, antioxidantia of dergelijke. Deze additieven zullen gébruikt worden in conventionele hoeveelheden en, met uitzondering van excipiêntia, over het algemeen aanwezig zijn in een totale hoeveelheid van minder dan ongeveer 10 gew.%. Voor deeltjes met een lage afgifte kunnen verschillende fysiologisch aanvaardbare biologisch afbreekbare polymeren gebruikt worden, zoals polylactaten, polyglycolaten, poly-aldéhyden, polyahhydriden en dergelijke.

Liposomen kunnen eveneens toegepast worden als dragers, waarbij een MAC-verbinding aanwezig is in het lumen van het liposoom. De bereiding van liposomen is conventioneel en wordt extensief beschreven in de literatuur en hoeft derhalve hier niet beschreven te worden. De concentratie van de NACverbin-ding in het liposoomlumen zal over het algemeen liggen in het gebied van ongeveer 50 μg/ml tot 5 mg/ml. De deeltjesgrootte van de liposomen zal over het algemeen in het gebied van ongeveer 1 tot 500 μια liggen. Een verdere verbetering in de afgifte van het therapeutisch middel kan bereikt worden voor deze ziekten waarbij de infectie geassocieerd is met specifieke cellen, door het conjugeren met de liposomen van moleculen die voorzien in een specifieke doelgerichtheid. Zo kunnen bijvoorbeeld antilichamen aan het liposoom gebonden worden, ofwel covalent ofwel niet-covalent, waarbij de antilichamen specifiek kunnen zijn voor CD3, -4, -8, Mac-1, of combinaties daarvan of dergelijke.

Iedere geschikte wijze van toediening van de NAC-verbindingen kunnen gébruikt worden. Toediening kan oraal, parenteraal, topicaal en dergelijke plaatsvinden, zoals door injectie, orale tabletten of poederoplossingen of andere geschikte middelen. Orale toediening wordt geprefereerd. Toediening kan dagelijks gebeuren, met meerdere doseringen per dag, tweedaags, of op een andere geschikte periode waarbij de dosis afhankelijk is, op een wijze die welbekend is voor de clinicus, afhankelijk van de wijze van toediening, of NAC wordt toegediend in een lang werkende vorm en dergelijke.

Het geneesmiddel kan toegediend worden tot aan de maximaal toelaatbare dosis voor het verschaffen van de repressie van de vermeerdering van HIV en voor het tegenwerken van verzwakkende effecten door AIDS. Waar orale vertering wordt gébruikt kunnen tabletten, capsules (inclusief beklede of enterale tabletten of capsules), granulaten, poeders of bruisende tabletten, met ongeveer 100 mg tot 1 g of meer NAC, gébruikt worden. De tabletten en capsules worden over het algemeen als zodanig toegediend, terwijl de granulaten, poeders of bruistabletten over het algemeen toegediend worden opgelost of gesuspendeerd in water.

De hoeveelheid NAC toegediend aan de patiënt per dag zal over het algemeen in het gébied van ongeveer 200 mg tot 20 g, bij voorkeur ongeveer 600 mg tot 5 g, het liefst ongeveer l tot 4 g liggen. Het voomoemde niveau van toediening is over het algemeen niet geassocieerd met significante nadelige bijwerkingen en zal geschikt zijn voor het handhaven en/of herstellen van een normaal intracellulair glutathion-niveau in een seropositieve asyxnptomatische patiënt of een patiënt die lijdt aan een door HIV geïnduceerde pathologie. Men zal begrijpen dat het dosisregime toegespitst moet worden op de bijzonderheden van de conditie van de patiënt, de respons en geassocieerde behandelingen op een wijze die conventioneel is voor elke therapie, en moet misschien bijgesteld worden ten aanzien van de respons aan veranderingen in de conditie en/of in het licht van andere clinische indicaties.

De NAC- en gerelateerde verbindingen kunnen gébruikt worden in samenhang met andere medicijnen, bijvoorbeeld, geneesmiddelen die de pathogenese van door HIV geassocieerde ziekten aantast. Zo kunnen bijvoorbeeld de onderhavige verbindingen toegepast worden met verschillende geneesmiddelen die de reverse transcriptase aantasten. Geneesmiddelen van belang omvatten analogen van nucleotiden, zoals zidovudine (AZT), dideoxycytosine, dideoxyinosine, etc., acyclovir, ribavirin, ascorbinezuur, cytokines, b.v. IL-1, -2, -3of -4, groeifactoren, interferonen, b.v. y-interferon, en dergelijke. De toegediende dosis van deze geneesmiddelen zullen variëren afhankelijk van de ziektestatus van het individu, bijvoorbeeld, volledig ontplooide AIDS, het specifieke geneesmiddel, de frequentie van toediening en dergelijke. Over het algemeen zullen geneesmiddelen toegediend worden met een hoeveelheid van 5 ug tot 100 mg/kg per dag.

Voor de behandeling van AIDS kan het gewenst zijn te voorzien in de continue toediening van NAC terwijl gébruik wordt gemaakt van andere antivirale geneesmiddelen, welke aanzienlijke bijeffecten hebben, gedurende tijdelijke aanvallen van. virale vermeerdering. Derhalve kunnen NAC en gerelateerde verbindingen gébruikt worden voor het handhaven en de andere antivirale geneesmiddelen kunnen toegevoegd worden voor chronische episoden.

Een farmaceutische bereiding voor de behandeling van patiënten die lijden aan HIV-infecties, te gébruiken in de voomoemde werkwijze omvat bij voorkeur een N-(Ci-4-acetyl) cysteine of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, in een hoeveelheid van ongeveer 100 mg tot ongeveer 10 g, en kan eveneens ten minste één extra geneesmiddel omvatten dat de pathogenese van de HIV-infectie aantast.

In een studie bij 14 patiënten met ARC of AIDS, neigde de vermoeidheidscore en CD8+ lymfocytgetal te verbeteren, terwijl het CD4+ getal onveranderd bleef. Het lichaamsgewicht nam toe bij 9 van de 14 patiënten, en daalde aanzienlijk bij 2 patiënten, die eveneens toegenomen nadelen en verdere afname in beide lymfocyt-populaties lieten zien. Er werden slechts onbetekenende nadelige reacties veroorzaakt door het geneesmiddel opgemerkt.

In de studies op een murinemodel voor AIDS, waarin AZT liet zien het aanzetten van de immunodysfunctionering te vertragen en het overleven te verlengen, verlengde toediening van NAC eveneens het overleven en, wanneer het werd toegediend met AZT verlengde het het overleven additioneel.

Studies die gebruik maken van een DNA. construct dat geïncorporeerd wordt in de regulerende regio van hiv toonde dat NAC HlV-gen expressie onderdrukt en het stimulerend effect van TNF en de chemische mimi eken daarvan tegenwerkt.

Derhalve kan NAC de symptomen van ziekte in LS-, ARC- en AIDS-patiënten verzachten en de kwaliteit van hun leven verbeteren. Het kan eveneens helpen om het optreden van clinisch AIDS in patiënten met een latente HIV-infectie of vroegtijdig ARC te voorkomen of te vertragen. Daarbij komt dat het bruikbaar is voor adjunctieve therapie met AZT in patiënten met HIV- infectie en clinisch AIDS of vergevorderd ARC.

De volgende voorbeelden worden gegeven bij wijze van illustratie en niet bij wijze van beperking.

Voorbeeld 1

Een mannelijke AIDS-patiënt die HlV-l-antilichaam-positief is is in een kritieke conditie, waarbij hij te lijden heeft een aanzienlijk gewichtsverlies naast andere symptomen. De patiënt wordt 5-8 doses van 200 mg N-acetylcysteïne iedere dag gedurende een periode van ongeveer vier maanden gegeven. NAC wordt toegediend door het drinken van een waterige oplossing van een commercieel beschikbaar granulaat. Gedurende deze 4-maandelijkse periode neemt het CD8+ T-celgetal van de patiënt met een factor 4 toe terwijl het CD4+ T-celgetal niet significant verbetert.

Binnen een aantal wéken verbetert de conditie van de patiënt en zijn lichaamsgewicht neemt snel toe. Na zes weken NAC-béhandeling is hij in staat terug te keren naar zijn werk. Er is een aanzienlijke terugwinst aan fysische sterkte. Gedurende een periode van acht maanden blijft de patiënt in staat te presteren en te werken.

Voorbeeld 2

Een mannelijke patiënt heeft een HIV-infectie samengaand met lymfadenopathie. Hij heeft progressieve constitutionele symptomen ontwikkeld met een graduele afname in zijn T-4 helpercellengetal en heeft een progressieve vermoeidheid ondervonden gedurende het verloop van zes maanden.

NAC-therapie wordt ingesteld bij een niveau van 5-8 200 mg doses per dag. Binnen 5 weken voelt hij zich dramatisch beter, met een aanzienlijk afgenomen vermoeidheid en met de terugkeer van zijn T-4 helpercellengetal van bijna het niveau vóór het optreden van de symptomen. Zijn verbeterd gevoel van welzijn blijft gedurende verschillende maanden.

voorbeeld 3,

Een 46 jaar oude man heeft een diagnose van HlV-positief en twee jaar later wordt de diagnose gesteld dat hij ARC heeft, met het clinische uiterlijk van mucocutaneuze candidiasis (thrush) . Zeventien maanden later vertoont hij een bloedplaatjesgetal van 38.000 en wordt de diagnose gesteld van idiopathische thrombocytopenia purpura. Hij is begonnen met zidovudine (AZT) op dit moment, met een dosisniveau van 200 mg q4h maar de dosis moet gereduceerd worden tot 100 mg q6h vanwege intolerantie. Een helper T-celgetal zeven maanden na de start van AZT-béhandeling is 159, met een helper/onder-drukker verhouding van 0,29. Vermoeidheid en depressie houdt aan, hetgeen van de patiënt vereist om vanwege ongeschiktheid weg te blijven van zijn werk. NAC-behandeling wordt de volgende maand gestart, bij een niveau van 1-2 g per dag.

Zowel de patiënt als zijn arts merken een toename in het energieniveau en een oplossen van de depressie op, waarbij de patiënt in staat is terug te keren naar full-time werk. Een herhaald helper T-celgetal vier maanden na de eerste bepaling is 70 met een helper/onderdrukker verhouding van 0,3.

Het is evident uit de bovenstaande resultaten dat de toediening van NAC-verbindingen kan dienen tot het aanzienlijk verminderen van verzwakkende symptomen van AIDS. MAC-verbindingen onderdrukken eveneens HlV-vermeerdering en zullen derhalve het optreden van AIDS symptomen in seropositieve patiënten vertragen of remmen, zoals boven opgemerkt, kunnen andere NAC-verbindingen volledig in de plaats worden gesteld of gedeeltelijk voor NAC, met eenzelfde succes.

Alle publicaties en octrooiaanvragen geciteerd in deze aanvrage worden hierbij onder verwijzing opgenomen en alsof elke individuele publicatie of octrooiaanvrage specifiek en individueel aangegeven is als zijnde ingebouwd onder verwijzing.

Het zal duidelijk zijn aan de gewone deskundige dat bepaalde veranderingen en modificaties gemaakt kunnen worden zonder weg te leiden van de geest of het bereik van de uitvinding zoals gedefinieerd in de aanhangige conclusies in het licht van de leer van deze uitvinding.

Claims (24)

1. Gébruik van een N-(Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, in de bereiding van een middel te gebruiken in een werkwijze voor het onderdrukken van HIV-transcriptie en vermeerdering en het verbeteren van symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

2. Gébruik van: (a) een N- (Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, en (b) ten minste één additioneel geneesmiddel dat de pathogenese van een HIV-infectie aantast, in de bereiding van een middel te gébruiken in een werkwijze voor het onderdrukken van HIV- transcriptie en vermeerdering en het verbeteren van symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

3. Gébruik volgens conclusie 2, waarbij genoemd geneesmiddel een reverse transcriptase-remmer, een nucleotide-analoog, een vitamine, een cytokine of een groeifactor is.

4. Gébruik volgens conclusie 3, waarbij genoemd geneesmiddel zidovudine of acyclovir is.

5. Gebruik volgens een van de conclusies 1-4, waarbij genoemde ziékte lymfadenopathie-syndroom, aan AIDS gerelateerd complex, of AIDS is.

6. Gébruik volgens een van de conclusies 1-5, waarbij genoemd N-(Ci-4-acetyl)cysteïne N-acetylcysteïne is.

7. Gébruik volgens conclusies 6, waarbij de hoeveelheid N-acetylcysteïne tussen ongeveer 200 mg tot ongeveer 10 g per dag ligt, voor dagelijkse toediening.

8. Gébruik volgens conclusies 7, waarbij de hoeveelheid ligt tussen ongeveer l g tot ongeveer 4 g per dag.

9. Een middel omvattende een therapeutische hoeveelheid van een N-(Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, effectief voor het onderdrukken van HIV-transcriptie en vermeerdering en verbetering van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie, in combinatie met instructies voor het gebruik daarvan in een werkwijze voor het onderdrukken van HIV-transcriptie en vermeerdering en verbetering van symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie, waarbij een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een N-(Ci_4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan wordt toegediend aan de genoemde patiënt.

10. Middel volgens conclusie 9, welke verder omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van ten minste één extra geneesmiddel dat de pathogenese van een HIV-infectie aantast.

11. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische samenstelling bevattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een N-(Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaard--baar zout daarvan, te gébruiken in een verbering van symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte of het onderdrukken van ΗΓ7-transcriptie en vermeerdering in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

12. Werkwijze volgens conclusie ll, waarbij de samenstelling verder ten minste één extra geneesmiddel bevat dat de pathogenese van een HIV-infectie aantast.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, te gébruiken bij het verbeteren van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

14. Werkwijze volgens conclusie 11, te gébruiken bij het onderdrukken van HIV-transcriptie en vermeerdering in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

15. Een kit te gébruiken in een werkwijze voor het onderdrukken van HIV-transcriptie en vermeerdering en verbetering van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie, waarbij een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een N- (Ci-4-acetyl) -cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan toegediend wordt aan de patiënt, waarbij de kit een therapeutische hoeveelheid van een N- (Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan omvat, dat effectief is tot het remmen van ΗΓ7- transcriptie en vermeerdering en verbetering van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

16. Kit volgens conclusie 15, welke verder omvat een tweede component, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van ten minste één extra geneesmiddel dat de pathogenese van een HIV-infectie aantast.

17. Kit volgens conclusie 15, waarbij genoemde therapeutische hoeveelheid effectief is om HIV-transcriptie en vermeerdering in een menselijke patiënt die lijdt aan HlV-infectie te remmen.

18. Kit volgens conclusie 15, waarbij de therapeutische hoeveelheid effectief is in het verbeteren van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte in een menselijke patiënt die lijdt aan HIV-infectie.

19. Farmaceutische samenstelling bevattende: (a) een N- (Ci-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, en (b) ten minste één ander geneesmiddel dat de pathogenese van een HIV-infectie aantast en een farmacologisch aanvaardbare drager.

20. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 19, waarbij genoemd N- (Ci-4-acetyl) cysteïne N-acetylcysteïne is.

21. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 19, waarbij genoemd ander geneesmiddel zidovudine is.

22. Werkwijze voor het verbeteren van de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte of het onderdrukken van HlV-trans-criptie en vermeerdering in een menselijke patiënt die lijdt aan Hiv-infectie, waarbij de werkwijze omvat het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een N- (C1-4-acetyl) cysteïne of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan aan een patiënt die lijdt aan de symptomen van door HIV geïnduceerde ziekte of seropositief is voor antilichamen voor HIV als resultaat van een HIV-infectie.

23. Werkwijzer voor het behandelen van een menselijke patiënt die lijdt aan lymfadenopathiesyndroom, AIDS gerelateerd complex, AIDS, of seropositief is voor antilichamen voor HIV tengevolge van een HIV-infectie, welke werkwijze omvat: het toedienen aan een genoemde menselijke patiënt van een N-(Ci-4-acetyl) cysteine of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan, in een hoeveelheid van 200 mg tot een maximaal toelaatbare dosis per dag, en ten minste één extra geneesmiddel dat de pathogenese van de HTV-infectie aantast.

24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, waarbij genoemd N- (Ci-4-acetyl)cysteine N-acetylcysteïne is. UITTREKSEL De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die te gébruiken zijn in een werkwijze voor het verlichten van de symptomen van ziekten die door een HIV-infectie worden veroorzaakt en die de HIV-transcriptie en vermeerdering in seropositieve patiënten remmen welke farmaceutische samenstelling N-acetylcysteïne of andere N- (C1-4-acetyl)cysteïne verbindingen of zouten daarvan bevatten.