DE3906671A1 - Orales, magenvertraegliches n-acetylcysteinpraeparat hoher dosierung - Google Patents

Description

N-Acetylcystein wird seit längerer Zeit in Dosierungen von weniger als 100 mg bis 600 mg pro verabreichte Dosis und bis zu 800 mg pro Tag, je nach Alter des Patienten, als Hustenmittel bzw. schleimlösendes Mittel verabreicht. Als Nebenwirkungen waren, allerdings nur selten, Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Durchfall, Stomatitis, Rhinorrhö und sehr selten auch allergische Hautreaktionen oder Fieber sowie Hustenanfälle Bronchospasmen infolge lokaler Reizung bekannt. Bei den bis jetzt gegebenen Mengen bzw. Konzentrationen an N-Actetylcystein in diesen Präparaten stellen diese Nebenwirkungen jedoch kein ernstliches Hindernis gegen die Verabreichung dieses Wirkstoffes dar.

Dröge et al. teilen in Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369, 143-148 (1988) eine Verminderung von Cystin und Methionin in AIDS-Patienten mit bei erhöhten Konzentrationen an Arginin und Glutamat, wobei er scheint, daß die Mitose durch extracelluläres Glutamat inhibiert und durch Cystein begünstigt wird. Miller und Rumack, "Seminars in Oncology", 10 Suppl. 1, 76-85, beschreiben die Wirkung von N-Acetylcystein bei der Behandlung von Acetaminophen-Überdosen. Die Erhöhung der mitogenen Antwort und die erhöhte Produktion von Antikörper in Lymphozytenkulturen durch unphysiologisch hohe Konzentrationen an Cystin oder Cystein wurden schon mitgeteilt. (Ohmori und Yamamoto, J. Exp. Med. 155, 1277-1290 (1982); De Jong und Van der Meer, J. Immunol. Methods 68, 55-60 (1984)).

Ishii et al., (Coll. Physiol. 133, 330-336 (1987)), beschreiben, daß Murinlymphozyten eine schwache Transportaktivität für Cystin und eine starke Transportaktivität für Cystein haben.

Das Immunsystem ist offenbar besonders empfindlich gegen einen selektiven Cystein- bzw. Glutathionmangel. Es gibt überdies Hinweise dafür, daß zusätzlich das Muskelgewebe und das Zentralnervensystem beeinträchtigt sind und von der N-Acetylcysteintherapie profitieren.

Tatsächlich hat die Verabreichung relativ hoher Gaben an N-Acetylcystein bei HIV-Infektion in fast allen Fällen auffallende Verbesserungen im Appetit, Gewichtzunahme und/oder Zunahme der Muskelstärke sowie in zwei Fällen auffallende Besserung von neurologischen Symptomen ergeben. Die Zugabe von N-Acetylcystein scheint also bei HIV-assoziierten Krankheiten, wie z. B. lymphadenopathisches Syndrom, dem AIDS-abhängigen Komplex und AIDS günstige Wirkungen zu haben.

Dazu sind aber Gaben von größenordnungsmäßig 1 bis 10 g pro Tag über lange Zeiträume erforderlich.

Bei derart lang andauernder Behandlung zeigt sich jedoch häufig eine Unverträglichkeit des N-Acetylcysteins, die für die Dosierung limitierend sein kann.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, diese Unverträglichkeit zu beseitigen, so daß N-Acetylcystein in den therapeutisch optimalen Dosen auch über längere Zeiträume ohne wesentliche nachteilige Nebenwirkungen verabreicht werden kann.

Dazu wird die erforderliche Menge N-Acetylcystein in eine orale magensaftresistente Darreichungsform, insbesondere Kapsel oder Tablette eingebracht.

Die Verwendung magensaftresistenter Darreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Granulat, ist seit langer Zeit bekannt, und auch für die vorliegende Erfindung können beliebige dieser bekannten magensaftresistenten Materialien als Kapselmaterial oder als Granulat- oder Tablettenüberzug eingesetzt werden, soweit sie mit dem Wirkstoff verträglich sind.

Es war jedoch nicht naheliegend, N-Acetylcystein in eine solche magensaftresistente Darreichungsform zu bringen, weil bei dieser neuen Problemstellung zuerst nicht bekannnt war, worauf die Unverträglichkeit für N-Acetylcystein zurückzuführen war, und es ist überraschend, daß durch die Maßnahme des Einsatzes von magenresistenten Präparaten die die Dosierung limitierenden Nebenwirkungen mindestens zum Teil beseitigt werden können.

Auf diese Weise ist es auch möglich, andere Wirkstoffe, die als Cysteinquelle dienen, zu verabreichen, wie Thiazolidinderivate, z. B. Pyrovyl-Cystin, sowie Glutamylcystein, N-Formylcystein oder andere physiologisch brauchbare Acyl- (1-7 Kohlenstoffatome) oder Ketocarbonylderivate, wobei jedoch N-Acetylcystein als das beste und am einfachsten zu verabreichende Mittel betrachtet werden muß.

Die Dosierung hängt natürlich von der Art und Schwere der Krankheit ab ebenso wie die zeitliche Einteilung der einzelnen Dosen. Gewöhnlich wird eine Menge als Cysteinquelle benutzt, die ausreicht, den Thiolgehalt des Blutplasmas, bei Verabreichung in einer Weise, welche die Cysteinquelle in das vaskulare System einführt, von zumindest 2 µm zweckmäßig auf einen Gehalt von wenigstens etwa 8 µm und vorzugsweise auf wenigstens etwa 10 µm und am bevorzugtesten auf einen normalen Gehalt von etwa 15-20 µm oder möglicherweise höher, z. B. 25 µm anzuheben. Somit können bei oraler Verabreichung Tabletten oder Kapseln mit bis zu 1 g oder mehr an Cysteinquelle benutzt werden, wobei tägliche Gesamtdosen bis ausnahmsweise 20 g oder mehr, jedoch vorzugsweise bis etwa 10 g und Einzeldosen von etwa 1-4 g gegeben werden.

Selbstverständlich kann der Wirkstoff auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden, soweit dies nicht schädlich für die magenresistente Kapsel oder den magenresistenten Überzug ist. Hier sind insbesondere die Wirkstoffe zu nennen, welche die reverse Transkriptase beeinflussen, falls diese ebenfalls zu Magenunverträglichkeiten führen.

Da aber die Cysteinquelle als Aufrechterhaltungsdose gegeben werden soll, was bedeutet, daß sie über längere Zeiträume in größerer Menge verabreicht wird, ist vor allem für diesen Wirkstoff die magenresistente Passage wichtig.

Als Beispiel für magensaftresistente Kapselmaterialien bzw. Tablettenüberzüge sei verwiesen auf EUDRAGIT L, das magensaftresistente Überzüge liefert, die ab pH 6 darmsaftlöslich sind, sowie EUDRAGIT S, das ebenfalls magensaftresistente Überzüge liefert, die ab pH 7 darmsaftlöslich sind, sowie auf EUDRAGIT L 100/55, eine ebenfalls magensaftresistente Substanz, die ab pH 5,5 darmsaftlöslich ist. Es handelt sich in allen Fällen um Acrylpolymerisate bzw. -copolymerisate, die in Form von organischen Lösungen (EUDRAGIT L und S) oder als Festsubstanzen (EUDRAGIT L 100) von der Firma Röhm Pharma GmbH erhältlich sind.

Claims (2)

1. Orales, magenverträgliches N-Acetylcysteinpräparat hoher Dosierung, dadurch gekennzeichnet, daß es in eine magensaftresistenter Darreichungsform, insbesondere eine Kapsel oder Tablette, eingebracht ist.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Dosierungseinheit 200 mg bis 5 g, insbesondere 0,6 bis 2 g aufweist.