KR940002820B1 - Hiv 감염 관련 질병의 치료를 위한 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
HIV 감염 관련 질병의 치료를 위한 약제 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 사람의 면역 결핍 비루스(HIV) 감염과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 약제에 관한 것이다.
치료법이 발견되지 않은 질병이 오늘날까지 많이 있다. 이러한 경우 치료는 대부분 질병의 진행중에 고통과 장해를 완화시키기 위한 여러가지 일시적인 수단과 관련되어 있다. 이들 질병중의 하나가 AIDS인데, 이것이 전신에 퍼지면 치명적이다. 레트로비루스성 질병은 숙주에 치명적이지는 않지만, 이 비루스는 면역계를 약화시켜 환자가 질병에 걸리기 쉽게 한다. 따라서 대부분의 피해자는 카포시 육종, 폐렴 또는 기타 통성 병원균과 같은 질병에 쓰러진다. 질병이 수년간 지속되는 동안, 환자는 매우 쇠약해져서 일이나 단순한 가사도 하지 못하게 된다.
드로지(Droge)등은 Bio1. Chem. Hoppe-Seyler 369, 143-148(1988)에서, AIDS 환자의 혈청에서 시스틴과 메티오닌 농도가 감소되고 아르기닌과 글루타메이트 농도는 증가된다고 보고하고 있다. 유사분열은 세포외 글루타메이트에 의해 억제되고 또 시스테인에 의해 증가된다.
비생리학적으로 높은 농도의 시스틴 또는 시스테인에 의해 임파구 배양액에서 세포 분열 유발 반응 및 항체 생산이 증가된다고 이미 보고되어 있다. 예컨대 오오모리와 야마모또(Ohmori, Yamamoto ; J. Exp. Med. 155, 1277~1290(1982), 드 종 및 반 데르 미어(De Jong, Van der Meer ; J. Immunol, Methods 68, 55-60(1984), 그리고, 이시이(Ishii ; Gell. Physiol. 133, 330~336(1987)) 등은 쥐의 임파구가 시스틴에 대해 약한 수송(transport) 활성을 갖고 또 시스테인에 대해서는 강한 수송 활성을 갖는다고 보고하고 있다.
밀러와 루마크(Miller, Rumack)는 아세트아미노펜을 과량 투여한 처리에서 N-아세틸 시스테인의 작용을 Seminars in Oncology, 10 Suppl. 1, 76-85(1983)에 기재하고 있다. N-아세틸 시스테인은 상기 용도뿐아니라 점액 용해제로서의 용도로 각국에서 인정된 약제이다.
HIV 감염의 작용 메카니즘은 아직 불명확하다. 일반적으로 완화제 또는 항균제의 효능이나 작용 양식은 알려져 있지 않다. 질병의 쇠약 작용을 감소시키고 또 환자의 생명을 연장시키기 위해서는 AIDS 및 다른 질병의 경우 적어도 질병 증후를 치료하거나 개선시키는 것이 중요하다. 또한 HIV 복제를 억제시키면, 혈청 양성 환자에게 유해한 병리 발생을 방지하거나 또는 지연시킨다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 HIV 감염으로 유발된 질병 증후를 완화시키고 또 혈청 양성 환자에서 HIV 전사와 증식을 억제시키기 위한 방법에 사용하기 위한 약제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 증후를 완화시키고 또 HIV 전사와 증식을 억제하기 위한 약물을 질병의 발병에 영향을 주는 다른 약물과 조합한, HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적들은 하기에 나타낸 상세한 설명과 실시예를 예의 검토하면 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자에게 분명할 것이다.
[본 발명의 개요]
HIV 감염으로 고통을 받고 있고, 어떤 경우엔 쇠약 상태에 있는 환자를 치료하기 위한 약제가 제공된다. 특히 질병의 쇠약 작용을 경감시키고 및/또는 HIV 전사와 증식을 억제하며 환자의 생명을 연장시키기에 충분한 양으로 환자에 투여하기 위한 약물을 제조하기 위해 N-아세틸 시스테인(NAC) 또는 다른 N-(C1-4)-아실 시스테인 또는 그의 염을 사용한다. NAC 및 관련 화합물 또는 염(이후 이들을 집합해서 "NAC 화합물"로 칭함)은 단독으로 투여되거나 또는 질병을 치료하거나 완화시키는데 적합한 다른 약제와 조합되어 투여될 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
NAC 화합물 단독 또는 다른 항균 약제와의 조합물의 용도는 HIV 감염 및/또는 유도된 질병, 예컨대 임파선종(LS), AIDS-관련 복합증(ARC) 및 AIDS에 의한 혈청 양성 반응을 보이거나 발병된 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하는 것이다.
HIV로 감염된 쇠약 환자에게 NAC 화합물을 투여하면 환자의 신체 조건, 예컨대 체중 및 체력에서 급속하고도 지속적인 향상을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 환자에게, CD8+T-세포 수는 NAC 투여후 증가한 반면 CD4+T-세포수는 현저히 증가하지 않았다. 이것은 약간 놀라운데, 왜냐하면 CD4+T-세포는 일반적으로 감염을 중화시키는데 관여하고 또 AIDS 환자에게 이들의 낮은 치수는 통성 질병에 걸리기 쉬운 것과 관련되기 때문이다.
증후가 없는 혈청양성 환자에서는 HIV 증식과 감염의 발생 그리고 소모성 질병, 카포시 육종등과 같은 쇠약 증상이 있기 전에, 시스테인 감소와 더불어 세포내 글루타치온 수준이 감소된다. 세포내 글루타치온의 감소는 레스피라토리 버스터(respiratory burst)와 관련된 종양괴사인자(TNF-α)의 생산 증가 산화물질의 생산 및 유전자 발현과 단백질 합성을 초래하는 특정 인자의 활성화와 관련된다.
조절 서열에 대한 단백질이 HIV-유도된 DNA 상에 결합되는 것을 활성화시키는 것에 관련된 것으로 여겨지는 HIV 유전물질의 발현과 TNF-α 수준 사이에는 상관관계가 있다. 상세한 메카니즘이 어떻든 간에, NAC 화합물을 투여하면 세포내 글루타치온 수준을 증가시키고 또 HIV 전사 및 복제/증식을 억제한다. 따라서 전사에 의한 비루스성 유전 정보의 전달 및 번역에 의한 비루스성 단백질의 합성 모두는 NAC 화합물 요법에 의해 억제된다.
소모성 질환도 또한 감소된 글루타치온과 증가된 수준의 TNF-α와 관련되며, 또 NAC 화합물은 AIDS 증후를 완화시킨다. NAC 화합물은 또한 HIV-유도된 폐질환을 완화시키는 데에도 효과적이다.
환자 치료는 NAC 또는 생리학적으로 허용되는 관련 화합물, 즉 C1-C4아실기를 갖는 N-아실 시스테인, 및 그의 염으로 실행한다. 이러한 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특수 합금나트륨, 칼륨 또는 칼슘을 포함한 약물학적으로 허용되는 양이온과의 염, 또는 예를 들어 암모니아와 같은 단순 아민등의 생리학적으로 허용되는 염 및 특히 리신, 아르기닌등과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함한다. 바람직한 화합물은 NAC와 그의 염이다.
NAC 화합물은 여러 가지 방식으로 제형화될 수 있다. 이들은 분말, 과립, 정재, 캡슐, 당의정과 같은 고체 형태 ; 멸균 주사 용액, 경구 투여용 용액 또는 현탁액과 같은 액체 형태 ; 좌약 ; 에어로졸 ; 및 국부투여용 또는 섭취가능한 서방형 제제등을 포함하며, 상기한 것에 한정되지 않는다. 이들 제제들은 향미제, 부형제, 안정제, 기포제, 향산화제등과 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 통상적인 양으로 사용될 수 있고 또 부형제외에는 약 10중량% 미만의 총량으로 존재한다. 서방형 입자로서는 폴리아세테이트, 폴리글리콜레이트, 폴리알데히드, 폴리안하드리드(polyanhydrid) 등과 같은 생리학적으로 허용되고 생물학적으로 분해가능한 각종 중합체가 사용된다.
리포좀은 또한 담체로 적용될 수 있고, NAC 화합물은 리포좀의 관강에 존재한다. 리포좀의 제조는 통상적이고 문헌에 자세하게 게재되어 있으므로 여기에서는 자세히 설명하지 않는다. 리포좀 관강내의 NAC 화합물의 농도는 흔히 약 50㎍/㎖ 내지 5㎎/㎖ 범위이다. 감염이 특수한 세포와 관련된 질병에 대한 치료제의 전달에 있어서의 개선은 특수한 표적을 제공하는 리포좀 분자에 결합시키므로써 달성될 수 있다. 예컨대 항체는 리포좀에 공유결합적 또는 비공유결합적으로 결합될 수 있고, 리포좀에서 항제는 CD3, -4, -8, Mac-1 또는 그의 조합물에 대하여 특이적이다.
NAC 화합물을 적용하기 위해서는 통상의 양식으로 적용할 수 있다. 투여는 주사액, 경구 정제 또는 분말 용액과 같은 경구 투여, 국부 투여 등으로 행한다. 투여 횟수는 하루한번, 하루에 수회, 이틀에 한번 또는 기타 편리한 기간으로 할 수 있고, 투여량은 임상가에게 잘 알려져 있는 바와 같이 투여 형태 및 NAC가 장시간 작용하는 형태로 투여되는지의 여부등에 따라 다르다.
HIV 증식을 억제하고 또 AIDS의 쇠약 작용을 방해하기 위해 약물을 최대 허용 투여량까지 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우, 약 100㎎ 내지 1g 이상의 NAC를 갖는 정제, 캠슐(피복되거나 또는 장내 정제 또는 캠슐 포함), 과립, 분말 또는 기포성 정제가 사용될 수 있다. 정제와 캠슐은 일반적으로 그대로 적용되지만, 과립, 분말 또는 기포성 정제는 물에 용해되거나 현탁된 형태로 투여된다.
하루에 환자에게 투여되는 NAC의 양은 일반적으로 약 200㎎ 내지 20g, 바람직하게는 약 500㎎ 내지 5g, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4g이다. 상기 나타낸 투여 수준은 유해한 부작용이 전혀 없고 또 혈청 양성의 무증후 환자 또는 HIV 유도된 병리로 고통받고 있는 환자에서 정상적인 세포내 글루타치온 수준을 유지 및/또는 회복시키는데 적합할 것이다. 투여관리는 환자의 조건, 반응 및 어떤 요법에 대해 통상적으로 실행되는 관련 치료등에 적용되어야하고 또 다른 임상 지시 조건 및/또는 사실에서의 변화에 따른 반응에 조정될 필요가 있음은 분명한 것이다.
NAC 및 관련 화합물은 HIV-유도된 질병의 발병에 영향을 주는 약물과 같은 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 예컨대 본 발명의 화합물은 역 전사 효소에 영향을 주는 각종 약물과 함께 적용될 수 있다. 이들 약물의 예로 지도 부딘(AZT), 디데옥시시토신, 디데옥시이노신 등과 같은 뉴클레오티드 동족체, 아시클로비르, 리바비린, 아스코브산, 시토킨 예컨대 IL -1, -2, -3 또는 -4, 생장인자, 인터페론, 예컨대-인터페론 등을 포함한다. 이들 약물의 투여량은 개체의 질병 상태(예 : 완전히 진행된 AIDS), 특정 약물, 투여 빈도등에 따라 다를 것이다. 보통 약물은 약 5㎍ 내지 100㎎/㎏/dc하루) 비율로 투여된다.
AIDS를 치료하기 위해서는 실질적인 부작용을 갖는, 우발적인 비루스 증식에 대한 기타 항균 약제를 사용하면서 NAC를 연속적으로 투여하는 것이 만족스럽다. 따라서 NAC 및 관련 화합물은 생명 유지를 위해 사용되고 또 기타 항균 약제는 만성적 증상에 사용된다.
상기 방법에 사용하기 위해, HIV 감염으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 약제는 N-(C1-4-아실) 시스테인 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 약 100㎎ 내지 약 10g 양으로 포함하는 것이 유리하고, 또 HIV 감염의 발병에 영향을 주는 1개 이상의 추가적인 약물을 포함할 수 있다.
ARC 또는 AIDS를 앓고 있는 14명의 환자로 행한 연구에서, 피로지수 및 CD8+임파구 수는 증가한 반면 CD4+수는 변하지 않고 그대로였다. 14명 환자중 9명에서 체중이 증가되었고, 또 2명의 환자에서는 제중이 현저히 감소되었는데, 이들은 무능해지고 또한 양 임파구수 감소도 체험하게 된다. 이 약에 대한 부작용은 거의 확인되지 않았다.
AIDS에 대한 쥐 모델로 행한 연구에서, AZT는 면역기능 장해 내습을 지연시키고 또 생존을 연장시키며 또 AZT와 함께 투여되면 추가적으로 생존을 더 연장시킨다.
HIV의 조절 영역이 혼합된 DNA 구조물을 사용한 연구는 NAV 유전자 발현을 억제시키고 또 TNF 및 그의 화학적 유사체의 자극 효과를 방해한다는 것을 알아냈다.
따라서 NAC는 LS,ARC 및 AIDS 환자에게 질병 증상을 완화시킬 수 있고 또 생활의 질도 향상시킬 수 있다. NAC는 또한 잠재적 HIV 감염환자 또는 초기 ARC 환자에게 임상적 AIDS의 발병을 지연시키거나 또는 방해할 수 있다. 또한 이것은 HIV 감염 및 임상적 AIDS 또는 진행된 ARC 환자에서 AZT를 사용한 부수적 치료법에도 유용하다.
하기 실시예는 설명을 하기 위한 것으로 어떠한 제한을 의미하지 않는다.
[실시예 1]
HIV-1-항체 양성인 남성 AIDS 환자가 다른 증상중에서 체중감소로 고통을 받아 위험한 상태에 있다. 이 환자에게 매일 200㎎의 N-아세틸 시스테인을 5 내지 8회씩 약 4개월간 투여한다. NAC는 시판중인 과립의 수용액을 마심으로써 투여된다. 이 4개월의 기간 동안 환자의 CD8+T-세포수는 4배 정도 증가하는 반면 CD4+T-세포수는 현저히 증가되지 않는다.
수 주 내에, 환자의 상태는 호전되고 또 체중도 급격히 증가한다. NAC 치료한지 6주후에는 그 환자는 직장으로 돌아갈 수 있다. 체력도 실질적으로 회복한다. 8개월후에도 그 환자는 여전히 직분을 다하고 일할 수 있다.
[실시예 2]
한 남자 환자가 임파선증을 갖는 HIV 감염자임이 밝혀졌다. 그는 T-4 헬퍼 세포수가 점점 감소하는 진행성 전신 증상을 나타내었고 또 6개월간에 걸쳐 점점 피로를 경험하게 되었다. 하루에 200㎎씩 5 내지 8회 투여하는 수준으로 NAC 요법으로 실행한다. 5주내에 그는 피로감이 현저히 감소되고 또 T-4 헬퍼 세포수가 증후 시작 이전의 수준까지 되돌아감으로써 여실히 호전됨을 느끼게 된다. 그의 건강의 호전은 수개월동안 지속된다.
[실시예 3]
46세의 한 남성이 HIV 양성으로 진단되고 또 2년후에는 점막피부의 칸디다증(아구창)의 임상적 특징을 갖는 ARC로 진단된다. 17개월후, 그의 혈소판 수는 38,000이고, 자연발생적 혈소판 감소증 자반을 나타내는 것으로 진단된다. 200㎎씩 4시간마다 1회 투여 수준으로 지도부딘(AZT)으로 치료를 시작하지만 불내성 때문에 투여량을 100㎎씩 6시간마다 1회로 감소시켜야 한다. AZT 치료를 시작한지 7개월후 헬퍼 T 세포수는 159이고, 헬퍼/억제제 비율은 0.29이다. 피로감과 기력약화가 지속되어 환자는 고용될 수 없다. 다음달부터 하루에 1 내지 2g 수준으로 NAC 치료를 시작한다. 환자의 그 담당 의사는 기운이 증가하고 또 기력약화가 회복되는 것을 환자는 전시간 고용될 수 있다. 첫 측정한지 4개월후 헬퍼 T 세포수는 70이고, 헬퍼/억제제 비율은 0.3이다.
상기 결과로부터 볼때 NAC 화합물을 투여하면 AIDS의 쇠약 증상을 실질적으로 감소시킬 수 있다. NAC 화합물은 또한 HIV 증식을 억제하므로 혈청양성 환자에게 AIDS 증상의 발병을 지연시키거나 억제한다. 상기 나타낸 바와 같이, 다른 NAC 화합물이 NAC 대신 전적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고, 그 성공률도 비슷하다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 각개 문헌 또는 특허 출원이 특이적이고 개별적으로 참고문헌에 포함되도록 나타낸 바와 같이 참고문헌으로 포함된다.
특허청구 범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는 한 특정 변화나 변형이 가해질 수 있다는 것은 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 사람에게 잘 공지되어 있을 것이다.

Claims (3)

  1. (a) N-(C1-4-아실) 시스테인 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염 ; (b) 역전사효소억제제, 뉴클레오티드 동족체, 비타민, 시토킨, 성장인자, 지도부딘 또는 아시클로비르로 이루어진 그룹으로부터 선택된, HIV 감염의 발병에 영향을 주는 최소한 하나의 추가적 약물 ; (c) 약물학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염으로 고통받는 환자에게 HIV 전사와 증식을 억제하고 또 HIV-유도된 질병증상을 완화시키기 위한 약제조성물.
  2. 제1항에 있어서, N-(C1-4-아실) 시스테인이 N-아세틸시스테인인 약제조성물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, N-(C1-4-아실) 시스테인 100㎎-10g 포함하는 약제조성물.
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