SI20854A

SI20854A - Farmacevtska zmes z učinkovino Brivudine z enkratnim dnevnim doziranjem

Info

Publication number: SI20854A
Application number: SI200100098A
Authority: SI
Inventors: Alessandro Casini; Bettina Stubinski; Attilio Crea
Original assignee: Berlin-Chemie Ag; Menarini Richerche S.P.A.
Priority date: 2001-04-10
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2002-10-31
Also published as: SI20854B

Abstract

V tem izumu so opisane aktivnosti učinkovine Brivudine ob enkratnem dnevnem doziranju za zdravljenje akutnih infekcijah herpes zoster - pasastega izpuščaja ali post-herpesnih neuralgij - bolečine v posameznih živcih, ter kompozicije učinkovine.ŕ

Description

Farmacevtska zmes z učinkovino Brivudine z enkrat dnevnim doziranjem

PODROČJE IZUMA

Predstavljen izum opisuje farmacevtsko zmes proti-virusne učinkovine Brivudine z enkrat dnevnim doziranjem za zdravljenje akutne infekcije herpes zoster - pasastega izpuščaja in za preprečevanje pojava post-herpesne nevralgije - bolečine v posameznih živcih.

OZADJE IZUMA

V desetih letih seje opazno povečalo število klinično uporabnih učinkovin za kemoterapijo virusnih obolenj. Po letu 1982 so učinkovino acyclovir v oralni obliki pogosto uporabljali za zdravljenje akutne infekcije herpes zoster pri imunokompetentnih pacientih. Kljub učinkovitosti učinkovine acyclovir ima zdravljenje z omenjeno učinkovino pomanjkljivosti. Glavna pomanjkljivost terapije z učinkovino acyclovir je pogostnost jemanja zdravila in visoke količine aktivne substance, ki so potrebne za zdravljenje, kar izvira iz omejene bio-uporabnosti. Omenjena pomanjkljivost pogosto vodi v nizko privolitev v zdravljenje.

Novo razvite proti-virusne učinkovine (penciclvir) in tako imenovana pro-zdravila, kot sta učinkovini valaciclovir (pro-učinkovina zdravila acyclovir) in famciclovir (pro-učinkovina učinkovine penciclvir), delno odpravljajo opisano pomanjkljivost. Do danes je učinkovina famciclovir najprimernejše zdravilo za zdravljenje akutne infekcije herpes zoster pri starejših pacientih z dozo treh tablet ali kapsul na dan. Za primerjavo: protokol zdravljenja z učinkovino acyclovir priporoča uporabo petih tablet dnevno, oziroma zdravljenje z učinkovino valaciclovir priporoča uporabo šestih tablet dnevno. Učinkovina famciclovir, podobno kot učinkovina acyclovir, ublaži akutne znake in simptome infekcije herpes zoster in zagotavlja zaščito pred pojavom bolečine povezane z infekcijo herpes zoster ali PHN. Zaradi manjših količin odmerka, manj pogostega jemanja zdravila in brez večjih neželenih posledic učinkovine famciclovir v primerjavi z učinkovino acyclovir, je zdravljenje z učinkovino famciclovir ugodno in primernejše, predvsem za starejše paciente. Predpisana dnevna količina učinkovine se nahaja med 750 mg in 1500 mg (Degreef et al., 1994. Int J Antimicrob Agents 4,241-246; Tyring et al., 1995. Ann Intem Med 123, 89-96; Dworkin et al., 1995. Antiviral res 26, 334; Dworkin et al., 1996; Pain 67, 241-251; Dworkin et al., 1998. Antiviral Research 33, 73-85).

Učinkovina Brivudine, analog nukleozida, je potencialna virostatična učinkovina s specifičnim delovanjem na virus Varicella zoster (VZV) in virus Herpes simplex tip 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979. Proč Natl Acad Sci USA 76, 2947-2951; De Clercq et al., 1980. J Infect Dis 141, 563-574). Učinkovina Brivudine inhibira sintezo virusne DNA ne da bi spremenila celično aktivnost. V zadnjih nekaj letih je bil razvoj učinkovine Brivudine usmerjena v zdravljenje VZV infekcij pri imunokompetentnih pacientih.

Na osnovi rezultatov številnih nenadzorovanih in nadzorovanih študij so učinkovino Brivudine za zdravljenje infekcij HSV-1 in VZV pri imunokompetentnih pacientih v količinah 125 mg tri do štirikrat dnevno registrirali v Nemčiji leta 1990 (De Clercq et al., 1980. Br Med J 281, 1178; Tricot et al., 1986. J Med Virology 18, 11-20; Wutzler et al., 1995. J Med Virology 46, 252-257; poglej tudi v Fachinformation: Helpin® Nemčija 1992)

POVZETEK IZUMA

Mednarodne študije so pokazale, daje zdravljene infekcij herpes zoster pri imunokompetentnih pacientih z učinkovino Brivudine z dnevno dozo 125 mg uspešnejše od zdravljenja z učinkovino acyclovir z oralno dozo 800 mg petkrat dnevno, če za merjenje učinkovitosti vzamemo nekatere dermatološke znake (5-Ho-b/0078BC). Študija vpliva učinkovin Brivudine in acyclovir na zmanjšanje PHN sindroma pri pacientih starih 50 let in več, ki so sodelovali v predhodno omenjenih raziskavah, je pokazala znižano pojavnost PHN sindroma po zdravljenju z učinkovino Brivudine v primerjavi z učinkovino acyclovir (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).

V primerjavi z uporabo učinkovin acyclovir, valaciclovir ali famciclovir, ki so za zdravljenje infekcij herpes zoster potrebne v velikem številu odmerkov in velikih količinah, učinkovina Brivudine omogoča zdravljenje pacientov z infekcijo herpes zoster z enkrat dnevnim odmerkom 125 mg učinkovine. Še bolj presenetljiv je podatek, da za zdravljenje infekcij herpes zoster zadošča enkrat dnevna doza 125 mg učinkovine Brivudine, medtem ko je po podatkih registracije v Nemčiji 1990 za zdravljenje infekcij HSV-1 in VZV pri imunokompetentnih pacientih potrebna štirikrat dnevna doza 125 mg učinkovine. Presenetljivo dobri so tudi rezultati zmanjšanja pojava post-herpesne neuralgije ob zdravljenju infekcij herpes zoster z enkrat dnevno dozo učinkovine Brivudine.

PODROBEN OPIS

Tri velike osrednje raziskave (študija 5-Ho-a, 5-Ho-b in 5-Ho-c) opravljene po GCP standardih so analizirale učinkovitost in varnost zdravljenja imunokompetentnih odraslih pacientov z infekcijo herpes zoster z učinkovino Brivudine. Raziskave so bile organizirane več-centralno, dvojno-slepo in paralelno. Vsaka raziskava je zajela polnoletne imunokompetentne paciente, pri katerih so v času 35 dni opazovali razvoj kožnih sprememb in akutne bolečine.

Osnovno merilo za vrednotenje učinkovitosti zdravljenja, ki ga upoštevajo vse tri študije, je bilo čas od začetka zdravljenja do zadnjega pojava novih herpes zoster veziklov. Omenjeno merilo se nanaša na virusno replikacijo v koži in definira virostatični efekt učinkovine. Merilo, kije sprejeto v literaturi, je označeno za najbolj zanesljiv klinični znak v primerjavi z ostalimi kožnimi pojavi. Ostala sekundama merila za določitev zaustavitve kožnega vnetja so: čas od začetka zdravljenja do pojava krastavosti, čas od začetka zdravljenja do popolnega pojava krastavosti in čas od začetka zdravljenja do izginotja krastavosti.

Iz literature vzeta merila, ki vrednotijo učinkovitost proti-virusne terapije pri infekcijah herpes zoster, so: trajanje kožne srbečice, pojav in intenziteta bolečine v času akutne faze infekcije. Za ocenjevanje uspešnosti proti-virusne terapije se v zadnjem času upošteva tudi pojavnost post-herpesne neuralgije. Zaradi omenjenega je raziskava med meritve vključila tudi analizo učinkovine Brivudine na zmanjšanje pojava post-herpesne neuralgije. Raziskava je bila zastavljena retrospektivno, dvojno-slepo in je bila izvedena na pacientih starih 50 let in več, ki so že bili vključeni v študijah opisanih zgoraj.

Tabela 1 prikazuje seznam izvedenih študij na imunokompetentnih pacientih z infekcijo herpes zoster. Predhodne nekontrolirane študije izvedene na imunsko-kompromitiranih pacientih, ki so zagotovile dokaz o uspešnem delovanju učinkovine Brivudine, tukaj niso opisane.

Tabela 1: Pregled kliničnih eksperimentov

Študijske skupine	opis	zdravljenje in dnevne doze (7-dnevno zdravljenje, če ni drugače omenjeno)
5-Ho-a	Študija količine odmerka (Faza II)	Brivudine 125 mg χ 1 Brivudine 62.5 mg χ 1 Brivudine 31.25 mg χ 1 Acyclovir 800 mg χ 5
5-Ho-b	Študija potrditve učinkovitosti (Faza III)	Brivudine 125 mg χ 1 Acyclovir 800 mg χ 5
5-Ho-c	Študija potrditve učinkovitosti (Faza III)	Brivudine 125 mg χ 1 zatri dni Acyclovir 800 mg χ 5
5-Ho-a+b-PHN	Študija nadzorovanja PHN po zdravljenju	Brivudine 125 mg χ 1 Acyclovir 800 mg x 5
5-Ho-c-PHN	študija nadzorovanja PHN po zdravljenju	Brivudine 125 mg χ 1 za tri dni Acyclovir 800 mg χ 5

Navedene klinične raziskave so opisane spodaj v kronološkem zaporedju.

Študija 5-Ho-a

Koncentracija učinkovine Brivudine v plazmi človeka, kije prejel dozo 125 mg dnevno, presega vrednost IC50 merjeno na kliničnih sevih virusa Vericella zoster od 10 do 50 krat. Poleg omenjenega pa farmakokinetični podatki pri človeku dokazujejo, da je po enkratni administraciji 125 mg učinkovine Brivudine, koncentracija le te skozi 24 ur višja od vrednosti IC50 za omenjene viruse. Iz omenjenega sledi, da naj bi 125 mg učinkovine Brivudine dnevno zadostovalo za zdravljenje infekcij herpes zoster.

Raziskovalna študiji 5-Ho-a (faza II) je vključevala skupino 625 pacientov, ki jih je zdravila z enkrat dnevno administracijo 125 mg učinkovine Brivudine sedem dni. Analiza rezultatov je ovrednotila vpliv učinkovine v primerjavi z rezultati skupine pacientov, ki so bili sedem dni zdravljeni s 5 x 800 mg učinkovine acyclovir. Vzporedno sta bili opravljeni dve študiji, kjer so paciente zdravili sedem dni z enkrat dnevnimi dozami 62.5 mg in 32.25 mg učinkovine Brivudine, da bi ovrednotili učinkovitosti nižjih doz na zdravljenje. Raziskava je pokazala, daje administracija 1 x 125 mg učinkovine Brivudine v sedem dnevnem obdobju zdravljenj a pacientov z infekcijo herpes zoster enako učinkovito kot uporaba učinkovine acyclovir 5 x 800 mg sedem dni. To je razvidno iz rezultatov primarnega parametra čas od začetka zdravljenja do zadnjega pojava novih herpes zoster veziklov, kot tudi iz sekundarnih parametrov, med drugimi čas začetka zdravljenja do prenehanja bolečine (intenziteta bolečine blaga ali nič), kije klinično eden pomembnejših sekundarnih parametrov. Rezultat zdravljenja z učinkovino Brivudine 1 x 125 mg je enakovreden zdravljenju z učinkovino acyclovir glede na rezultate statistične analize primarnega parametra učinkovitosti, kot tudi sekundarnega parametra bolečine. V raziskavah so ugotovili, da so klinični znaki glede na tako imenovani sekundarni parameter čas od začetka zdravljenja do popolnega pojava krastavosti veliko boljši po zdravljenju z učinkovino Brivudine v primerjavi z učinkovino acyclovir. Na sliki 1 je grafični prikaz razmerja tveganja izračunanega iz Cox-ovega proporcionalnega modela tveganja med skupino, kije uživala 1 x 125 mg učinkovine Brivudine in skupino, kije uživala 5 x 800 mg učinkovine acyclovir.

Razmerje med učinkovitostjo zdravljenja z učinkovino Brivudine in dozo zaužite učinkovine v času zdravljenja je linearno. V primerjavi s placebo je učinkovina Brivudine statistično in klinično bistveno učinkovitejša pri zdravljenju imunokompetentnih pacientov z akutno infekcijo herpes zoster. Sedem dnevno zdravljenje z učinkovino Brivudine v količinah 1 x 125 mg je enako učinkovito kot sedem dnevno zdravljenje z učinkovino acyclovir 5 x 800 mg, če za vrednotenje uspešnosti zdravljenja vzamemo čas pojava veziklov in akutne bolečine. Izbira učinkovine Brivudine 1 x 125 mg za zdravljenje je glede na opisane rezultate in predhodne farmakokinetične študije prednostna.

Slika 1: Razmerje tveganja in enostranski spodnji 95 % interval zaupanja.

Primerjava učinkovine Brivudine 1 x 125 mg z učinkovino acyclovir 5 x 800 mg (na populaciji po protokolu)

Razmerje tveganja izračunano iz Cox-ove regresije s ko-variacijami. Razmerje tveganja večje od 1 pokaže boljši učinek zdravljenja z učinkovino Brivudine glede na učinkovino acyclovir.

Spodnja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja nad 0.8 črto (črtkana črta) predstavlja enakost in nad 1.0 črto (ravna črta) predstavlja prednost zdravljenja z učinkovino Brivudine 1 x 125 mg v primerjavi z učinkovino acyclovir 5 x 800 mg.

Študija 5-Ho b

V študiji (faza III) 5-Ho-b je sodelovalo 1227 pacientov. Z raziskavo so statistično potrdili učinkovitost sedem dnevnega zdravljenja imunokompetentnih pacientov z infekcijo herpes zoster z učinkovino Brivudine v količinah 1 x 125 mg v primerjavi z učinkovino acyclovir v količinah 5 χ 800 mg. Rezultati zdravljenja pacientov starih 50 let in več so bili analizirani tudi ločeno.

Na sliki 2 je grafični prikaz razmerja tveganja izračunanega iz Cox-ovega proporcionalnega modela tveganja med skupino, kije uživala 1 χ 125 mg učinkovine Brivudine in skupino, kije uživala 5 x 800 mg učinkovine acyclovir.

Slika 2: Razmeije tveganja in enostranski spodnji 95 % interval zaupanja.

Študija 5-Ho-c: Zmanjšanje časa zdravljenja

Raziskava 5-Ho-c naj bi raziskala učinkovitost 3-dnevnega zdravljenja pacientov z infekcijo herpes zoster z učinkovino Brivudine 1 xl25 mg in je bila opravljena na enak način kot študija 5-Ho-b. Pacienti v tej študiji so bili tri dni zdravljeni z učinkovino Brivudine 1 χ 125 mg (temu je sledilo štiri dnevno zdravljenje s placebo). Vzporedno je potekala paralelna raziskava, v kateri so bili pacienti sedem dni zdravljenji z učinkovino acyclovir 5 χ 800 mg.

V študijo je bilo v celoti vključenih 1336 pacientov. Rezultati primarnih parametrov učinkovitosti so pokazali, daje zdravljenje z učinkovino Brivudine v zgoraj opisanih količinah enakovredno zdravljenju z učinkovino acyclovir v predpisanih količinah učinkovine. Zdravljenje z učinkovino Brivudine v omenjenih količinah ni bilo boljše nad zdravljenjem z učinkovino acyclovir.

Rezultati raziskav skrajšanega časa zdravljenja podpirajo idejo o učinkovitosti učinkovine Brivudine dozirani enkrat dnevno za zdravljenje infekcij herpes zoster pri imunokompetentnih odraslih pacientih in podpirajo veljavnost rezultatov dobljenih v prejšnjih študijah.

-7Ί

Primarni parametri učinkovitosti

Učinkovitost zdravljena pacientov z učinkovino Brivudine je mogoče primerjati z učinkovitostjo zdravljenja pacientov z učinkovino acyclovir z vrednotenjem primarnih parametrov učinka zdravljenja. Potrdilni test je statistično pomemben na nivoju 5 %. Predvideno razmerje tveganja je 1.14 (za populacijo po protokolu), kar kaže na 14 % boljši učinek (končna točka je bila dosežena hitreje) za paciente zdravljene z 1 x 125 mg učinkovine Brivudine v primerjavi s pacienti zdravljenimi z učinkovino acyclovir. Odgovarjajoča opisna povprečna vrednost za čas od začetka zdravljenja do zadnjega izbruha veziklov herpes zoster je za 25 % manjša v korist učinkovine Brivudine (povprečje 13.5 ur) v primerjavi z učinkovino acyclovir (povprečno: 18 ur).

Na podlagi rezultatov primarnih parametrov je zdravljenje z učinkovino Brivudine statistično boljše od zdravljenja z učinkovino acyclovir.

Sekundarni parametri učinkovitosti

Rezultati statistične analize sekundarnih parametrov učinkovitosti zdravljenja, med njimi parametra pojava bolečine, kažejo na enake učinke zdravljenja z učinkovino Brivudine v količinah 1 χ 125 mg in zdravljenja z učinkovino acyclovir v količinah 5 χ 800 mg.

Število pojavov širjenje kožnih ran (Brivudine 1; acyclovir 2) in drugih komplikacij (Brivudine 0; acyclovir 6) je bilo manjše od 1 % pacientov obeh skupin.

Analiza rezultatov zdravljenja podskupine pacientov starih 50 let ali več je pokazala podobne učinke zdravljenja kot pri celotni populaciji. Zdravljenje pacientov z učinkovino Brivudine je bilo 18 % boljše v primerjavi z učinkovino acyclovir, če učinkovitost zdravljenja vrednotimo glede na primarne parametre.

S statistično analizo primarnih parametrov učinkovitosti je mogoče potrditi boljše rezultate zdravljenja z učinkovino Brivudine v primerjavi z učinkovino acyclovir. Ne-podrejenost je moč prikazati s nivojem 5 % pomembnosti za sekundarne parametre učinkovitosti, vključno s parametrom bolečine.

Pri podskupini pacientov starosti 50 let in več seje pokazalo zdravljenje z učinkovino Brivudine v primerjavi z učinkovino acyclovir za uspešnejšo glede na primarne parametre učinkovitosti.

v

Študija nadzorovanja post-herpesne neuraieiie.

Opravljeni sta bili tudi dve povratni raziskavi, ki sta ovrednotili pojav post-herpesne neuralgije (PHN) pri pacientih starih 50 let ali več, kateri so že bili predhodno vključeni v omenjene študije. Raziskava je bila opravljena po GCP standardih in izvedena dvojnoslepo. Raziskava je vključevala paciente:

1) izbrane iz študije 5-Ho-a in 5-Ho-b (7 dnevno zdravljenje z učinkovino Brivudine v primeijavi s 7 dnevnim zdravljenjem z učinkovino acyclovir)

2) izbranih iz študije 5-Ho-c (3 dnevno zdravljenje z učinkovino Brivudine v primerjavi s 7 dnevnim zdravljenjem z učinkovino acyclovir)

Pacienti, ki so bili udeleženi v zgoraj opisanih raziskavah zdravljenja infekcije herpes zoster in so po telefonskem kontaktu sporočili, da imajo bolečine, ki se navezujejo na infekcijo herpes zoster, so bili povabljeni v center, kjer so s pregledom potrdili pojav PHN in pridobili odgovore na vprašanja v povezavi z značilnostmi bolečin. Bolečina, ki se pojavi po zaključku zdravljenja in se nahaja v predelih, ki jih je prizadela infekcija herpes zoster je definirana kot PHN (pacienti so zaključili študijo 5-Ho-a, 5-Ho-b in 5-Ho-c, ko je v celoti izginila krastavost ali po 35 dnevih od pričetka zdravljenja).

Te študije so bile opravljene v slepih okoliščinah (oboji: pacienti in preiskovalci niso bili seznanjeni o načinu zdravljenja v času študij 5-Ho-a, 5-Ho-b in 5-Ho-c), kar močno podpre rezultate.

1. Študija nadzorovanja PHN po sedem dnevnem zdravljenju z učinkovino Brivudine

V študiji je sodelovalo 608 moških in žensk, pacientov starih 50 let ali več iz študij 5-Ho-a in 5-Ho-b, ki so bili povabljeni na ponoven pregled (med osmim in sedemnajstim mesecem po zdravljenju). Raziskava je potrdila učinkovitost preprečevanja post-herpesnih neuralgij z učinkovino Brivudine. V skupini pacientov, ki so bili predhodno sedem dni zdravljeni z 125 mg učinkovine Brivudine, se je post-herpesna neuralgija pojavila v 32.7 % po zaključku študije. Pri zdravljenju z učinkovino acyclovir seje pojavil PHN v 43.5 %. Relativno tveganje za pojav post-herpesnih neuralgij je za 25 % nižje pri zdravljenju z učinkovino Brivudine 125 mg v primerjavi z učinkovino acyclovir. Zmanjšanje pojava PHN je statistično pomembno in govori v prid uporabi učinkovine Brivudine za zdravljenje.

v

2. Študija nadzorovanja PHN po tridnevnem zdravljenju z učinkovino Brivudine

Študija vključuje paciente stare 50 let in več, ki so bili izpostavljeni tri dnevnemu zdravljenju z učinkovino Brivudine 125 mg ali standardnemu sedem dnevnemu zdravljenju z učinkovino acyclovir v študiji 5-Ho-c. Pacienti so bili ponovno pregledani v času med tremi in osmimi meseci po zdravljenju.

Rezultati kažejo, daje pojav post-herpesne neuralgije pri pacientih, ki so bili zdravljeni tri dni z učinkovino Brivudine enkrat dnevno primerljiv s pojavom PHN pri pacientih, ki so bili zdravljeni sedem dni z učinkovino acyclovir v predpisanih količinah (41.6 % proti 39.7 %).

Dobljeni rezultati podpirajo dokaze, daje tri dnevno zdravljenje infekcij herpes zoster z učinkovino Brivudine v količinah 125 mg enako učinkovito zdravljenju z učinkovino acyclovir.

Primeri

V nadaljevanju so navedeni primeri predstavljenega izuma, ki nimajo namena omejevati predstavljenega izuma.

Primer 1: Tableta za neposredno sproščanje s 125 mg aktivne učinkovine Brivudine

St.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	laktoza monohidrat	37
4	povidon K-vrednost 25	6.5
5	magnezijev stearat	2.5
6	čista voda
	245

Primer 2:

St.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	koruzni škrob	37
4	povidon K-vrednost 25	6.5
5	magnezijev stearat	2.5
6	čista voda
	245

Primer 3:

Št.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	laktoza	37
4	povidon K-vrednost 25	6.5
5	magnezijev stearat	2.5
6	čista voda
	245

-1010

Primer 4:

Št.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	koruzni škrob	37
4	copovidon VA64	6.5
5	magnezijev stearat	2.5
6	čista voda
	245

Primer 5:

Št.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	laktoza	37
4	copovidon VA64	6.5
5	collidone CL	5
6	magnezijev stearat	2.5
7	čista voda
	250

Primer 6:

St.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza/aerosil 98/2	122.5
3	magnezijev stearat	2.5
4	čista voda
	250

Primer 7:

“št^-	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza/aerosil 98/2	100.5
3	collidone CL	22
4	magnezijev stearat	2.5
5	čista voda
	250

-1111

Primer 8: kapsula za neposredno sproščanje

St.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza/aerosil	122.5
3	magnezijev stearat	2.5
4	čista voda
	250

Primer 9: prevlečena tableta za neposredno sproščanje

St.	surov material	mg/tableta
1	Brivudine	125
2	mikrokristalinična celuloza	74
3	laktoza monohidrat	32
4	aerosil	5
5	copovidon VA64	6.5
6	magnezijev stearat	2.5
7	hidroksipropil-metil-celuloza	5
8	makrogol 6000	1.5
9	titanov dioksid	4.5
	256

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Farmacevtska zmes z enkrat dnevnim oralnim doziranjem, ki vsebuje aktivno učinkovino Brivudine skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in polnili označena za zdravljenje infekcij herpes zoster ali post-herpesnih neuralgij.
2. Farmacevtska zmes po zahtevku 1, označena s tem, da zmes vsebuje od 50 do

300 mg aktivne učinkovine.
3. Farmacevtska zmes po zahtevku 2, označena s tem, da zmes vsebuje od 100 do

200 mg aktivne učinkovine.
4. Farmacevtska zmes po zahtevku 3, označena s tem, da zmes vsebuje od 125 mg aktivne učinkovine.
5. Farmacevtska zmes po zahtevku4, označena s tem, daje zmes izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74 mg, laktoza monohidrat 37 mg, povidon K-vrednost 25 6.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 245 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74 mg, koruzni škrob 37 mg, povidon K-vrednost 25 6.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 245 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74 mg, laktoza 37 mg, povidon Kvrednost 25 6.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 245 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74 mg, koruzni škrob 37 mg, copovidon VA64 6.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 245 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74 mg, laktoza 37 mg, copovidon VA64 6.5 mg, collidone CL 5.0 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 250 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza/aerosil 122.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 250 mg končne vsote mase,

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza/aerosil 100.5 mg, collidone CL 22.0 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 250 mg končne vsote mase,

-13-4^

Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 122.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, čista voda do 250 mg končne vsote mase (neposredno sproščanje), Brivudine 125 mg, mikrokristalinična celuloza 74.0 mg, laktoza monohidrat 32.0 mg, aerosil 5.0 mg, copovidon VA64 6.5 mg, magnezijev stearat 2.5 mg, makrogol 6000 1.5 mg, titanov dioksid 4.5 mg (prevlečene tablete za neposredno sproščanje).
6. Farmacevtska zmes z enkrat dnevnim doziranjem, ki vsebuje 50 do 300 mg Brivudina kot zdravilo za zdravljenje herpes zoster infekcij ali post-herpesnih neuralgij.
7. Zmes po zahtevku 6, pri čemer je vsebina Brivudina 125 mg.
8. Uporaba farmacevtske zmesi z enkrat dnevnim doziranjem, ki vsebuje 50 do 300 mg Brivudina za izdelavo zdravila za zdravljenje herpes zoster ali post-herpesnih neuralgij.
9. Uporaba po zahtevku 8, pri čemer je vsebina Brivudina 125 mg.
10. Farmacevtska zmes ki vsebuje 50 do 300 mg Brivudina kot zdravilo za zdravljenje herpes zoster infekcij ali post-herpesnih neuralgij, pri čemer se navedena zmes dozira enkrat dnevno.
11. Farmacevtska zmes po zahtevku 10 , pri čemer je vsebina Brivudina 125 mg.
12. Uporaba farmacevtske zmesi ki vsebuje 50 do 300 mg Brivudina za izdelavo zdravila za zdravljenje herpes zoster infekcij ali post-herpesnih neuralgij, pri čemer se navedena zmes dozira enkrat dnevno.
13. Uporaba po zahtevku 12, pri čemer je vsebina Brivudina 125 mg.