DK177084B1 - Farmaceutisk præparat indeholdende brivudin til indgivelse én gang dagligt - Google Patents
Farmaceutisk præparat indeholdende brivudin til indgivelse én gang dagligt Download PDFInfo
- Publication number
- DK177084B1 DK177084B1 DKPA200101019A DKPA200101019A DK177084B1 DK 177084 B1 DK177084 B1 DK 177084B1 DK PA200101019 A DKPA200101019 A DK PA200101019A DK PA200101019 A DKPA200101019 A DK PA200101019A DK 177084 B1 DK177084 B1 DK 177084B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- brivudine
- magnesium stearate
- microcrystalline cellulose
- pure water
- total weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Der beskrives aktiviteten af brivudin indgivet én gang dagligt mod akutte herpes zoster-infektioner og post-herpes neuralgi samt sammensætningerne deraf.
Description
DK 177084 B1
Opfindelsens område
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater indeholdende det 5 antivirale brivudin til indgivelse én gang dagligt til behandlingen af akutte herpes zoster-infektioner samt deres anvendelse til forebyggelse af forekomsten af post-herpes neuralgi.
Teknikkens stade 10 I løbet af de seneste ti år er antallet af klinisk nyttige lægemidler, som er introduceret i kemoterapien af virale sygdomme, forøget betydeligt. Efter dets introduktion i 1982 er oralt acyclovir anvendt i stor udstrækning til behandlingen af akut herpes zoster hos immunokompetente patienter. En betydelig ulempe ved acyclovir-terapi 15 er, at grundet dets begrænsede biotilgængelighed, kræves hyppige og høje doser, hvilket ofte fører til ringe efterlevelse.
Dette har ført til udviklingen af nye antivirale (penciclovir) og til såkaldte pro-læge-midler (“pro-drugs”), såsom valaciclovir (prolægemidlet for acyclovir) og famciclovir 20 (prolægemidlet for penciclovir). Indtil nu tilbyder famciclovir den mest bekvemme behandling af akut herpes zoster hos ældre patienter med en dosis på tre tabletter eller kapsler dagligt, sammenlignet med fem tabletter dagligt for acyclovir og seks tabletter dagligt for valaciclovir. Famciclovir lindrer de akutte tegn og symptomer på herpes zoster, ligesom acyclovir gør, og tilvejebringer beskyttelse mod den 25 langvarige herpes zoster-forbundne smerte eller PHN. Hvis den tages mindre hyppigt, i lavere doser og uden en forøget risiko for ugunstige forløb sammenlignet med acyclovir, er en sådan behandling fordelagtig og mere bekvem, især for ældre patienter. Den anbefalede daglige dosis varierer mellem 750 mg og 1500 mg (De-greef et al., 1994, Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241-246; Tyring et al., 1995, Ann.
30 Intern. Med. 123, 89-96; Dworkin et al., 1995, Antiviral Res. 26, 344; Dworkin et al., 1996, Pain, 67, 241-251; Dworkin et al., 1998, Antiviral Research 33, 73-85).
DK 177084 B1 2
Brivudin, en nukleosid-analog, er et stærkt virkende virostatisk middel med selektiv aktivitet over for varicella zoster-virus (VZV) og herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979, Proc. Natl. Acad., Sci. USA, 76, 2947-2951; De Clercq et al, 1980, J. Infect. Dis. 141,563-574). Medens syntesen af viralt DNA inhiberes, 5 forbliver cellefunktionerne hovedsageligt upåvirkede. Den fortsatte udvikling af brivudin i løbet af de seneste år har været rettet mod behandlingen af VZV-infektioner hos immunokompetente patienter.
Baseret på resultaterne fra en række af ikke-kontrollerede og kontrollerede studier, 10 blev brivudin registreret i Tyskland i 1990 til behandlingen af HSV-1 og VZV-infektioner hos immunokompromitterede patienter ved en dosis på 125 mg tre eller fire gange dagligt (De Clercq et al., 1980, Br. Med. J, 281, 1178; Tricot et al., 1986, J. Med. Virology, 18, 11-20; Wutzler et al., 1995, J. Med. Virology, 46, 252-257; se også "Fachinformation" forenet med det farmaceutiske produkt Helpin®, 15 markedsført i tysk territorium i 1992).
Beskrivelse af opfindelsen
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat til oral indgivelse én gang dagligt in-20 deholdende brivudin som aktiv bestanddel sammen med farmaceutisk acceptable bærere og excipienser, hvor mængden af aktiv bestanddel er 125 mg, hvilket præparat er udvalgt fra gruppen bestående af: brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose-monohydrat 37 25 mg, povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, majsstivelse 37 mg, povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg 30 samlet vægt, DK 177084 B1 3 brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose 37 mg, povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, 5 - brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, majsstivelse 37 mg, copovidon VA 64 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose 37 mg, 10 copovidon VA 64, 6,5 mg, collidone CL 5,0 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 122,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, 15
brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 100,5 mg, collidone CL
22.0 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 122,5 mg, magnesiumstearat 20 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt (øjeblikkelig frigivelse), brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74,0 mg, lactose-monohydrat 32.0 mg, aerosil 5,0 mg, copovidon VA 64 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, macrogol 6000 1,5 mg, titandioxid 4,5 mg (coatet tablet med øjeblikkelig frigivel- 25 se).
Opfindelsen angår yderligere et farmaceutisk præparat til behandlingen af herpes zoster-infektioner eller post-herpes neuralgi.
30
Ved nylige, omfattende, multi-nationale studier af immunokompetente patienter med herpes zoster viste en daglig dosis-kur på 125 mg brivudin pr. dag i 7 dage DK 177084 B1 4 sig overraskende at være statistisk overlegen i forhold til standarden på fem gange daglig oral behandling med 800 mg acyclovir, med hensyn til dermatologiske endepunkter (5-Ho-b/0078BC). En post-studium-overvågning af patienter med alderen 50 år eller mere, som havde deltaget i disse studier, og som havde oplevet 5 PHN efter studiets afslutning, indikerede en betydelig lavere forekomst af PHN efter behandling med brivudin, sammenlignet med acyclovir (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).
Brivudin frembyder derfor overraskende muligheden med behandling af herpes 10 zoster-patienter med en enkelt 125 mg-tablet pr. dag i stedet for den høje og hyppige dosis, som er planlagt for acyclovir, valaciclovir eller famciclovir. En enkelt 125 mg-tablet pr. dag er endnu mere overraskende, hvis den tages i betragtning i forhold til de tidligere planlagte 125 mg fire gange dagligt som registreret i Tyskland i 1990 til behandlingen af HSV-1 og VZV-infektioner hos immunokompromit-15 terede patienter. Med denne én-gang-dagligt-dosisplan opnåedes et yderligere overraskende resultat: at reducere hyppigheden af post-herpes neuralgi.
Eksperimentelt 20 Til fastsættelse af virkningsfuldheden og sikkerheden ved brivudin hos immuno-kompetente, voksne patienter med herpes zoster, blev tre omfattende, afgørende studier (studium 5-Ho-a, 5-Ho-b og 5-Ho-c) for nyligt gennemført i overensstemmelse med GCP-standard. Alle fire studier var prospektive, blev gennemført i flere centre, og var af et dobbeltblindt, tilfældigt parallelt design.
25
Patienterne blev observeret i op til 35 dage til vurdering af helbredelse af hududslæt og akut-fase smerte. Alle patienter var immunokompetente. Kun voksne patienter med alderen 18 år eller mere deltog.
30 De primære parametre til fastsættelse af virkningsfuldhed var "tid fra påbegyndelse af behandlingen til sidste udbrud af nye blærer" i alle tre studier. Denne parameter forløber parallelt med virus-replikation i huden og beskriver derfor den viro- DK 177084 B1 5 statiske styrke af et lægemiddel. Den er accepteret i litteraturen og anses for at være det mest pålidelige kliniske tegn med hensyn til andre kutane fremtrædelsesformer. Yderligere parametre til fastsættelse af helbredelse af hududslæt var "tid fra påbegyndelse af behandling til påbegyndelse af skorpedannelse", "tid fra på-5 begyndelse af behandling til fuldstændig skorpedannelse" og "tid fra påbegyndelse af behandling til tab af skorper". Disseminering af hudlæsioner og forekomsten af andre komplikationer blev også fastsat.
I litteraturen er de hyppigst anvendte mål til bedømmelse af fordelen ved antiviral 10 terapi for herpes zoster varigheden af hududslæt og forekomsten og intensiteten af smerte under den akutte fase af infektionen. På det seneste er imidlertid postterapeutisk neuralgi blevet af stigende vigtighed ved fastsættelsen af fordelen ved antivirale terapier. For at fastsætte den mulige virkning af brivudin til reduktion af forekomsten af post-herpes neuralgi på en foreløbig måde, blev retrospektive, 15 dobbelt-blinde post-studium-overvågningsstudier yderligere gennemført for patienter med alderen 50 år eller mere, som deltog i studierne.
I tabel 1 anføres testene, som gennemførtes med immunokompetente patienter med herpes zoster. Tidligere, ikke-kontrollerede studier gennemført med immuno-20 kompromiterede patienter, som tilvejebragte tidligt bevis for den potentielle nytte af brivudin, omtales ikke.
25 30 6
Tab®i 1: Oversigt omr kMmskø test liÉtte.......rteliéiiii...........................................................) ΐΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ&ά^^ ΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜά^^ I S-Ho-i I DssJsteskdvefses- Brtvucln 12S mg x 1 || i studium (fase II) irlvudiin 82,5 mg n 1 ;j
Bdvudiri 31 :(25 mg x 1
Aoydlow SOO mg x 6 !j i S-Hchb i ISskræffsede virk» Brtvudln 125 mg x 1 i ml^gsfyfcfihede» Atyelovfy SOO mg x S !| i studium (fase III) ij i 5~Hqh3 i Bekræiteyde virk·» Brlvudim 12S mg x 1 I 3 dag© i nlygsfuldheds» Acyslavir 000 mg x i | i stadium (fase III) iS-Hs-l fb- i Pasf-efydlym-Q¥8F- Bdvudiri 125 mg x 1 i PHN i ligning med PHN Acyclovir SOO mg x: 6 ij | S“Hsh> | P^sesbidium-evep Brivudln 125 mg x 1 13 dags i PHN: ; vågmug med PHN Acyclovir 800 mg x S ij DK 177084 B1 7
Disse kliniske test præsenteres nedenfor i en kronologisk rækkefølge.
Studium 5-Ho-a 5 Eftersom brivudin-plasmakoncentrationer hos mennesket, som modtager 125 mg én gang dagligt er 10 til 50 gange IC50 af kliniske stammer af Varicella zoster-virus, og yderligere eftersom humane farmakokinetiske data viste, at brivudin-plasmakoncentrationer opretholdes over ICso-værdien i 24 timer efter en enkelt indgivelse af brivudin 125 mg, blev det fornuftigt antaget, at en én gang daglig ind-10 givelse af 125 mg brivudin ville være tilstrækkeligt til behandlingen af herpes zoster.
Studium 5-Ho-a, et fase Il-studium, gennemført hos 642 patienter kunne derfor vurdere en én gang daglig indgivelse af brivudin 125 mg i syv dage sammenlignet 15 med 5 x 800 mg acyclovir i syv dage på orienterende vis. To studiegrene med én gang daglig brivudin-doser på 62,5 mg og 32,25 mg i syv dage blev tilføjet for også at fastsætte virkningsfuldheden af lavere doser.
Dette studium viste, at 1 x 125 mg brivudin i 7 dage hos patienter med akut herpes 20 zoster er lige så virkningsfuld som behandlingen med 5 x 800 mg acyclovir i 7 dage med hensyn til den primære parameter "tid fra påbegyndelse af behandling til sidste udbrud af nye blærer", såvel som med hensyn til alle sekundære parametre, herunder "tid fra påbegyndelse af behandling til ophør af smerte (intensitet ingen eller ringe)", som den klinisk mere relevante, sekundære parameter. Statistisk 25 analyse af den primære virkningsfuldhedsparameter og smerteparameteren demonstrerede ikke-mindreværd af 1 x 125 mg brivudin, sammenlignet med acyclovir. For parameteren "tid fra påbegyndelse af behandling til fuldstændig skorpedannelse" kunne overlegenhed opnås på eksplorativ vis. En grafisk præsentation af risikoforhold, beregnet ud fra Cox-proportional-faremodellen for 1 x 125 mg bri-30 vudin-gruppen, sammenlignet med 5 x 800 mg acyclovir-gruppen er præsenteret i fig. 1.
DK 177084 B1 8
Brivudin har et lineært dosis-effekt-slægtsskab. Overlegenhed over for placebo blev demonstreret i en statistisk og klinisk signifikant grad hos immunokompetente patienter med akut herpes zoster-infektion. Brivudin-behandling med en dosis på 1 x 125 mg i syv dage er mindst så virkningsfuld som behandlingen med 5 x 800 mg 5 acyclovir i syv dage med hensyn til varigheden af blæreforekomst og akut smerte.
Disse resultater, sammen med de tidligere farmakokinetiske overvejelser, førte til udvælgelsen af brivudin 125 mg én gang dagligt som den valgte behandling.
Studium 5-Ho-b 10
Fase lll-studiet 5-Ho-b blev gennemført med 1227 patienter til tilvejebringelse af bekræftende statistik til sammenligningen af 1 x 125 mg brivudin i syv dage med 5 x 800 mg acyclovir i syv dage hos immunokompetente patienter med herpes zoster. En undergruppe af patienter med alderen 50 år eller mere, blev også vur-15 deret separat.
En grafisk fremstilling af risikoforholdene beregnet ud fra Cox-proportional-faremo-dellen for 1 x 125 mg brivudin-gruppen sammenlignet med 5 x 800 mg acyclovir-gruppen er præsenteret i fig. 2.
20
Studium 5-Ho-c: Reduktion af behandlingsvarighed
For at fastsætte virkningsfuldheden af en tre-dages behandling med brivudin 125 mg én gang dagligt hos patienter med herpes zoster blev et andet omfattende stu-25 dium gennemført under anvendelse af præcist det samme studium-design som 5-Ho-b. Brivudin 125 mg én gang dagligt i tre dage (efterfulgt af fire dages placebo) blev sammenlignet med acyclovir 800 mg, 5 gange dagligt i 7 dage.
I alt 1336 patienter deltog. Resultatet viser, at denne dosiskur med brivudin er ik-30 ke-mindreværdig i forhold til behandling med acyclovir ved standarddosen for de primære virkningsfuldhedsvariable. Overlegenhed kunne imidlertid ikke konstateres.
DK 177084 B1 9
Disse data med reduceret behandlingsvarighed støtter derfor opfattelsen, at bri-vudin virkelig er en effektiv behandling, når den gives én gang dagligt mod herpes zoster hos immunokompetente voksne, og støtter gyldigheden af de opnåede resultater i de tidligere studier.
5
Primær virkninasfuldhedsvariable
For den primære parameter kunne overlegenhed ved brivudin-gruppen sammenlignet med acyclovir, konstateres. Bekræftelsestestproceduren var statistisk signi-10 fikant på 5%-niveauet. Det estimerede risiko-forhold var 1,14 (for populationen per protokol), idet en 14% bedre effekt (slutpunkt blev nået hurtigere) for patienter behandlet med 1 x 125 mg brivudin, sammenlignet med patienter behandlet med acyclovir, indikeredes. Den tilsvarende deskriptive middelværdi for "tid fra påbegyndelse af behandling til sidste udbrud af herpes zoster-blærer" var 25% mindre 15 for brivudin (middel: 13,5 timer) end for acyclovir (middel: 18,0 timer).
For de primære virkingsfuldhedsvariable viste brivudin-behandling sig således bekræftende at være statistisk signifikant overlegen i forhold til acyclovir-behandling.
20 Sekundære virkninasfuldhedsvariable
De statistiske test for alle sekundære virkningsfuldhedsvariable, herunder de klinisk relevante smerte-parametre, viste ækvivalens mellem 1 x 125 mg brivudin, sammenlignet med 5 x 800 mg acyclovir.
25
Dissemination af hudlæsioner (brivudin: 1; acyclovir: 2) og andre komplikationer (brivudin: 0; acyclovir: 6) forekom hos mindre end 1% af patienterne i begge grupper.
DK 177084 B1 10
Undergruppe-analysen hos patienter i alderen 50 år eller mere gav resultater lignende disse, som blev opnået hos den samlede population, med en 18% bedre behandlingseffekt for de primære virkningsfuldhedsvariable hos patienter behandlet med brivudin, sammenlignet med disse, som var behandlet med acyclovir.
5
Overlegenhed af brivudin i forhold til acyclovir kunne demonstreres ved bekræftende statistikker for de primære virkningsfuldsvariable. Ikke-mindreværdighed kunne demonstreres ved 5%-signifikansniveauet for alle sekundære variable, herunder smerteparametre.
10
For underpopulationen af patienter med alderen 50 år eller mere viste der sig en endnu større fordel med brivudin, hvad angår den primære virkningsfuldhedspa-rameter, sammenlignet med acyclovir.
15 Post-studium-overvåanina af post-herpes neuralai
To retrospektive post-studium-overvågninger blev gennemført under dobbeltblinde betingelser med GCP-standard til undersøgelse af forekomsten af post-herpes neuralgi (PHN) hos patienter med alderen 50 år eller mere: 20 1) udvalgt fra studierne 5-Ho-a og 5-Ho-b (7-dages brivudin mod 7-dages acyclovir-behandling) 2) udvalgt fra studiet 5-Ho-c (3-dages brivudin mod 7-dages acyclovir-25 behandling).
Patienter som efter telefonisk kontakt, rapporterede zoster-relateret smerte efter afslutningen af studiet blev inviteret til centreret og undersøgt af undersøgeren for at bekræfte forekomsten af PHN og for at besvare spørgsmål angående karakteri-30 stikken af smerte. PHN blev defineret som smerte i herpes zoster-påvirkede der-matomer efter den enkelte afslutning af studiet (patienter skulle have afsluttet stu- DK 177084 B1 11 dierne 5-Ho-a, 5-Ho-b og 5-Ho-c, når al skorpe er faldet af, eller på dag 35 efter påbegyndelse af behandling, alt efter hvad, der forekom først).
Studierne blev gennemført som dobbeltblinde forsøg (både patienterne og under-5 søgerne kendte stadig ikke til behandlingen, som var indgivet under studierne 5-Ho-a, 5-Ho-b og 5-Ho-c), hvilket stærkt underbygger resultaterne af disse studier.
1. Post-studium-overvåanina af PHN efter en svv-daaes brivudin-behandlina 10 Et stort udvalg af 608 mandlige og kvindlige patienter med alderen 50 år eller mere fra studierne 5-Ho-a og 5-Ho-b blev genundersøgt retrospektivt (mellem 8 og 17 måneder efter behandling) til fastsættelse af fordelene ved brivudin til forebyggelse af forekomsten af post-herpes neuralgi. Hos patientgruppen, som tidligere var behandlet med 125 mg brivudin i syv dage, rapporterede 32,7% post-herpes neu-15 ralgi-lidelser efter studiets afslutning, hvorimod andelen i acyclovir-behandlingsgruppen var 43,5%. Således var den relative risiko for forekomst af post-herpes neuralgi 25% lavere i 125 mg brivudin-gruppen sammenlignet med acyclovir-gruppen. Dette var en statistisk signifikant reduktion og kan ses som en klinisk relevant fordel ved brivudin.
20 2. Post-studium-overvåanina af PHN efter en tre-daaes brivudin-behandlina
Dette studium indbefattede patienter i alderen 50 år eller ældre, som havde modtaget tre-dages-forløbet af brivudin 125 mg eller standard syv-dages-dosisplanen 25 med acyclovir i studium 5-Ho-c. Patienter blev udspurgt mellem 3 og 8 måneder efter behandling.
Resultaterne viser, at forekomsten af post-herpes neuralgi hos patienter, som modtog et tre-dages-forløb af brivudin 125 mg, én gang dagligt, er sammenlignelig 30 med den hos patienter, som modtog acyclovir i standard-dosen i syv dage (henholdsvis 41,6% mod 39,7%).
DK 177084 B1 12
Disse yderligere data understøtter beviset, at brivudin 125 mg indgivet én gang dagligt i kun tre dage, er ikke-mindreværdig i forhold til acyclovir ved behandlingen af herpes zoster.
5 Eksempler
Eksempel 1: 1 brivudin 125 mg tablet - tabletter med øjeblikkelig frigivelse
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose 74,0 3 lactose-monohydrat 37,0 4 povidon. K-værdi 25 6,5 5 magnesiumstearat 2,5 6 rent vand 245.0
Eksempel 2: 10
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose 74,0 3 majsstivelse 37,0 4 povidon. K-værdi 25 6,5 5 magnesiumstearat 2,5 6 rent vand 245.0 13 DK 177084 B1
Eksempel 3:
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 cellulosepulver 74,0 3 lactose 37,0 4 povidon. K-værdi 25 6,5 5 magnesiumstearat 2,5 6 rent vand 245.0
Eksempel 4: 5
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose 74,0 3 majsstivelse 37,0 4 copovidon VA 64 6,5 5 magnesiumstearat 2,5 6 rent vand 245.0 10 14 DK 177084 B1
Eksempel 5:
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose 74,0 3 lactose 37,0 4 copovidon VA 64 6,5 5 collidone CL 5,0 6 magnesiumstearat 2,5 7 rent vand 250.0
Eksempel 6:
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 98/2 122,5 3 magnesiumstearat 2,5 4 rent vand 250.0 5 10
Eksempel 7:
Nr. Råmateriale mg/tablet 15 DK 177084 B1 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 98/2 100,5 3 collidone CL 22,0 4 magnesiumstearat 2,5 5 rent vand 250,0 5
Eksempel 8 - kapsel med øjeblikkelig frigivelse
Nr. Råmateriale mg pulver/kapsel 1 brivudin 125,0 2 mikrekrystallinsk cellulose 122,5 3 magnesiumstearat 2,5 4 rent vand 250,0 10
Eksempel 9 - coatet tablet med øjeblikkelig frigivelse 16 DK 177084 B1
Nr. Råmateriale mg/tablet 1 brivudin 125,0 2 mikrokrystallinsk cellulose 74,0 3 lactose-monohydrat 32,0 4 Aerosil 5,0 5 copovidon. VA 64 6,5 6 magnesiumstearat 2,5 7 hydroxypropyl-methylcellulose 5,0 8 macrogol 6000 1,5 9 Titandioxid 4,5 256,0
Claims (2)
1. Farmaceutisk præparat til oral indgivelse én gang dagligt indeholdende brivudin som aktiv bestanddel sammen med farmaceutisk acceptable bærere og excipienser, hvor mængden af aktiv bestanddel er 125 mg, hvilket præparat er udvalgt fra gruppen bestående af: 10. brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose-monohydrat 37 mg, povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, majsstivelse 37 mg, 15 povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose 37 mg, povidon K-værdi 25 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet 20 vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, majsstivelse 37 mg, copovidon VA 64 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 245 mg samlet vægt, 25 brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74 mg, lactose 37 mg, copovidon VA 64, 6,5 mg, collidone CL 5,0 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, 30. brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 122,5 mg, magnesi umstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, DK 177084 B1 18 brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose/aerosil 100,5 mg, collidone CL 22.0 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt, brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 122,5 mg, magnesiumstearat 5 2,5 mg, rent vand indtil 250 mg samlet vægt (øjeblikkelig frigivelse), brivudin 125 mg, mikrokrystallinsk cellulose 74,0 mg, lactose-monohydrat 32.0 mg, aerosil 5,0 mg, copovidon VA 64 6,5 mg, magnesiumstearat 2,5 mg, macrogol 6000 1,5 mg, titandioxid 4,5 mg (coatet tablet med øjeblikkelig frigivel- 10 se).
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 til behandlingen af herpes zoster-infektioner eller post-herpes neuralgi. 15 for BERLIN-CHEMIE AG og MENARINI RECERCHE S.P.A. Chas. Hude A/S 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20010009 | 2001-01-03 | ||
| IT2001MI000009A ITMI20010009A1 (it) | 2001-01-03 | 2001-01-03 | Composizioni farmaceutica contenente brivudina per la singola somministrazione giornaliera |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK200101019A DK200101019A (da) | 2002-07-04 |
| DK177084B1 true DK177084B1 (da) | 2011-07-11 |
Family
ID=11446384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DKPA200101019A DK177084B1 (da) | 2001-01-03 | 2001-06-29 | Farmaceutisk præparat indeholdende brivudin til indgivelse én gang dagligt |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT6141U1 (da) |
| BE (1) | BE1014522A5 (da) |
| CH (1) | CH695662A5 (da) |
| CZ (1) | CZ20012464A3 (da) |
| DK (1) | DK177084B1 (da) |
| ES (1) | ES2192456B1 (da) |
| FI (1) | FI20011446A (da) |
| FR (1) | FR2818907B1 (da) |
| GB (1) | GB2370771A (da) |
| GR (1) | GR1004012B (da) |
| HR (1) | HRPK20010345B3 (da) |
| HU (1) | HUP0102816A3 (da) |
| IE (1) | IE20010413A1 (da) |
| IT (1) | ITMI20010009A1 (da) |
| NL (1) | NL1018431C2 (da) |
| PL (1) | PL348480A1 (da) |
| PT (1) | PT102642B (da) |
| SE (1) | SE0102309L (da) |
| SK (1) | SK287043B6 (da) |
| UA (1) | UA76402C2 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2239527B1 (es) * | 2004-03-01 | 2006-11-16 | M. Cruz Fernandez Gonzalez | Composicion farmacologica de uso topico para el tratamiento del herpes zoster. |
| CN113712928A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-30 | 重庆市力扬医药开发有限公司 | 经口腔粘膜吸收的溴夫定药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104857A1 (en) * | 1982-09-28 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| IT1170232B (it) * | 1983-10-31 | 1987-06-03 | Anna Gioia Stendardi | Composizioni terapeutiche ad attivita' antivirale |
| US5446031A (en) * | 1991-04-24 | 1995-08-29 | Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha | 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives |
| DE69726255T2 (de) * | 1996-01-19 | 2004-08-26 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Verwendung von valaciclovir zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von genitalherpes durch einmal tägliche verabreichung |
-
2001
- 2001-01-03 IT IT2001MI000009A patent/ITMI20010009A1/it unknown
- 2001-04-25 IE IE20010413A patent/IE20010413A1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 GB GB0110682A patent/GB2370771A/en not_active Withdrawn
- 2001-05-11 HR HR20010345A patent/HRPK20010345B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-29 CH CH00987/01A patent/CH695662A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 SE SE0102309A patent/SE0102309L/ not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 DK DKPA200101019A patent/DK177084B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 FR FR0108596A patent/FR2818907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 NL NL1018431A patent/NL1018431C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 FI FI20011446A patent/FI20011446A/fi not_active Application Discontinuation
- 2001-07-04 SK SK957-2001A patent/SK287043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 CZ CZ20012464A patent/CZ20012464A3/cs unknown
- 2001-07-04 BE BE2001/0452A patent/BE1014522A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 UA UA2001074658A patent/UA76402C2/uk unknown
- 2001-07-05 ES ES200101566A patent/ES2192456B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-05 PL PL01348480A patent/PL348480A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-05 PT PT102642A patent/PT102642B/pt active IP Right Grant
- 2001-07-05 HU HU0102816A patent/HUP0102816A3/hu unknown
- 2001-07-05 GR GR20010100322A patent/GR1004012B/el unknown
-
2002
- 2002-07-03 AT AT0805702U patent/AT6141U1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010345A2 (en) | 2003-08-31 |
| NL1018431C2 (nl) | 2002-07-05 |
| PL348480A1 (en) | 2002-07-15 |
| CH695662A5 (de) | 2006-07-31 |
| FI20011446A (fi) | 2002-07-04 |
| SE0102309D0 (sv) | 2001-06-28 |
| PT102642B (pt) | 2003-06-30 |
| BE1014522A5 (fr) | 2003-12-02 |
| FI20011446A0 (fi) | 2001-07-03 |
| SE0102309L (sv) | 2002-07-04 |
| FR2818907B1 (fr) | 2006-05-26 |
| GR1004012B (el) | 2002-11-01 |
| PT102642A (pt) | 2002-07-31 |
| SK9572001A3 (en) | 2003-03-04 |
| SK287043B6 (sk) | 2009-10-07 |
| GB0110682D0 (en) | 2001-06-20 |
| GB2370771A (en) | 2002-07-10 |
| UA76402C2 (en) | 2006-08-15 |
| CZ20012464A3 (cs) | 2002-08-14 |
| FR2818907A1 (fr) | 2002-07-05 |
| ITMI20010009A0 (it) | 2001-01-03 |
| ES2192456B1 (es) | 2005-02-01 |
| HUP0102816A3 (en) | 2005-01-28 |
| GR20010100322A (el) | 2002-10-08 |
| HRPK20010345B3 (en) | 2005-02-28 |
| DK200101019A (da) | 2002-07-04 |
| ES2192456A1 (es) | 2003-10-01 |
| IE20010413A1 (en) | 2003-04-16 |
| HUP0102816A2 (en) | 2002-10-28 |
| ITMI20010009A1 (it) | 2002-07-03 |
| HU0102816D0 (en) | 2001-09-28 |
| AT6141U1 (de) | 2003-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11033543B2 (en) | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression | |
| AU2020358156B2 (en) | Method for treating HIV with cabotegravir and rilpivirine | |
| US20140275139A1 (en) | Mdr method and products for treating hiv/aids | |
| DK177084B1 (da) | Farmaceutisk præparat indeholdende brivudin til indgivelse én gang dagligt | |
| HU227677B1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
| SK284286B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, obsahujúci lamivudín a zidovudín, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| CN112569356B (zh) | 一种含有利尿剂的药物组合物 | |
| CN107648249B (zh) | 去半乳糖替告皂甙在制备防治流感病毒感染的药物中的应用 | |
| RO121585B1 (ro) | Utilizarea brivudinei în tratamentul infectiilor de tip herpes zoster sau nevralgiei post-herpetice | |
| CN107540631A (zh) | 氨基羧酸酯类化合物在治疗寨卡病毒感染方面的应用 | |
| TR2021018192A1 (tr) | Anti̇-vi̇ral etki̇ gösterebi̇lecek yeni̇ i̇laç formülasyonlarinin hazirlanmasi ve covi̇d-19?a karşi etki̇si̇ni̇n araştirilmasi | |
| AU2017210921B2 (en) | Composition and combined medication method for treating enterovirus infection | |
| KR20240091105A (ko) | 프로테아좀 억제제 내성을 개선시키기 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 | |
| CA3236666A1 (en) | Use of sodium trans-[tetrachloridobis(1h-indazole)ruthenate(iii)] to ameliorate proteasome inhibitor resistance | |
| Dihydrochloride | AHFS® firstRelease™ | |
| CN118059049A (zh) | 一种制剂组合物及其用途 | |
| SI20854A (sl) | Farmacevtska zmes z učinkovino Brivudine z enkratnim dnevnim doziranjem | |
| WO2017085677A2 (en) | Hiv maturation inhibitor formulations | |
| RU2234922C2 (ru) | Антигриппозный комплексный препарат | |
| Rieckmann | UPDATE ON CLADRIBINE TABLETS FOR THE TREATMENT OF RELAPSING–REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS | |
| CN112843053A (zh) | Ns5a抑制剂组合物 | |
| BG65617B1 (bg) | Фармацевтичен състав за еднократен дневен прием, съдържащ бривудин | |
| EA005497B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций | |
| CZ200085A3 (cs) | Léčivo proti srdečním poruchám a farmaceutický prostředek s obsahem SSRI |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |
Expiry date: 20210629 |