SK284286B6

SK284286B6 - Farmaceutický prostriedok, obsahujúci lamivudín a zidovudín, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Info

Publication number: SK284286B6
Application number: SK575-99A
Authority: SK
Inventors: Gary Wayne Goodson; Allen Wayne Wood; Katherine Jeannette Ford
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2005-01-03
Also published as: WO1998018477A3; UY24766A1; OA11038A; EE03806B1; BG103435A; GT199700116A; IL129422A0; KR100551652B1; TR199900950T2; EP0941100A2; CY2485B1; YU19999A; BG64541B1; PE10099A1; CA2270174A1; EA002437B1; HU224969B1; HK1020880A1; HRP970569A2; KR20000052893A

Abstract

Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje: i) bezpečné a terapeuticky účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu, ii) bezpečné a terapeuticky účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu a iii) farmaceuticky prijateľný glidant, v ktorom je farmaceuticky prijateľný glidant prítomný v množstve 0,05 až približne 10,0 % hmotnostných prostriedku. Ďalej je zahrnuté použitie na inhibíciu vírusu HIV, pri ktorom je pacientovi infikovanému HIV podaná homogénna kombinácia lamivudínu, zidovudínu a farmaceuticky prijateľného glidantu v množstve dostatočnom na antivírusový účinok.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických prostriedkov, v ktorých sa kombinujú činidlá lamivudín a zidovudín do jednej dávkovej formy, ktoré sú použiteľné na liečbu ochorení u cicavcov, vrátane ľudí.

Predkladaný vynález je vhodný najmä na liečbu vírusových ochorení, najmä retrovírusových infekcií, vrátane infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV).

Doterajší stav techniky

HIV spôsobuje mnoho klinických stavov, vrátane syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a chronických neurologických ochorení. Nástup rôznych kombinovaných liečebných protokolov významne zlepšil liečbu pacientov infikovaných HIV. Pred použitím týchto kombinovaných protokolov bola liečba často obmedzená na jediný liek s obmedzenou účinnosťou.

Protokoly liečby jedným liekom často vyžadujú dlhodobú terapiu, čo zvyšuje dosah nežiaducich vedľajších účinkov. Okrem toho, monoterapie sú citlivé najmä na mutácie vírusu HIV vedúce k variantom HIV rezistentným na lieky.

Použitie kombinovanej terapie môže redukovať vznik kmeňov HIV rezistentných na lieky, pretože jeden liek zvyčajne bude účinný na mutanty proti druhému lieku. Kombinované terapie môžu aj inhibovať replikáciu HIV vírusov počas dostatočného času na elimináciu HIV z tela.

Úspech moderných kombinovaných liečebných protokolov pre HIV často vyžaduje výbornú spoluprácu pacienta pri komplexnej liečbe, ktorá môže vyžadovať podanie mnohých rôznych liekov za deň, podanie liekov v presných časových intervaloch a s veľmi prísnymi diétnymi opatreniami. Nespolupráca pacienta je dobre známym problémom, ktorý sprevádza takéto komplexné liečebné režimy. Pozri Goodman & Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 9. vydanie, str. 1704 až 1705, (1996), ktorá je tu uvedená odkazom. Nespolupráca pacienta je významným problémom pri liečbe HIV, pretože takáto nespolupráca môže viesť k vzniku kmeňov HIV s mnohonásobnou liekovou rezistenciou.

Dve z mnohých zlúčenín, ktoré sú bežne obsiahnuté v kombinovaných liečebných protokoloch na liečbu HIV, sú zidovudín a lamivudín. Lamivudín (tiež známy ako 3TC™) je syntetický nukleozidový analóg, chemický známy ako (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón. Lamivudín je tiež označovaný ako (-)-2‘,3‘-dideoxy-3‘-tyacytidín. Lamivudín má otvorenú antivírusovú aktivitu proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) a iným vírusom ako je vírus hepatitídy B. Lamivudín je komerčne dostupný od Glaxo Wellcome Inc. pod obchodnou známkou BPIV1R™. Lamivudín a jeho použitie pri liečbe HIV je opísaný v EP 0382526 a vo WO 91/17159. Kryštalické formy lamivudínu sú opísané vo WO 92/21676. Kombinácie lamivudínu s inými inhibítormi reverznej transkriptázy, najmä so zidovudínom, sú opísané vo WO 92/20344.

Zidovudín, chemický známy ako 3‘-azido-3‘-deoxytymidín, je pyrimidínový nukleozidový analóg, ktorý je komerčne dostupný od Glaxo Wellcome Inc. pod obchodnou známkou RETROVIR™ na liečbu infekcií HIV a inými vírusmi. Zidovudín je ďalej opísaný v US patentoch č. 4818538, 4828838, 4724232, 4833130 a 4837208, ktoré sú tú všetky uvedené ako odkaz.

V novembri 1995 FDA udelil povolenie na použitie lamivudínu v kombinácii so zidovudínom na liečbu infekcie HIV u dospelých a u detí. Lamivudín má neočakávané výhody, ak je použitý v kombinácii so známymi inhibítormi replikácie HIV. Konkrétne, lamivudín má synergný antivírusový účinok, ak je použitý v kombinácii so zidovudínom. V kontrolovaných klinických pokusoch oddialila kombinovaná terapia lamivudínom a zidovudínom vznik mutácii HIV rezistentných na zidovudín.

Segregácia aktívnych zložiek vo farmaceutických práškoch a granulách je známym problémom, ktorý môže viesť k vzniku nezlučiteľných disperzií aktívnych zložiek v konečných dávkových formách. Niektoré z hlavných faktorov ovplyvňujúcich segregáciu sú veľkosti častíc, tvar a hustota. Segregácia je významným problémom najmä pri pokuse na výrobu jedinej homogénnej tablety, obsahujúcej viac aktívnych zložiek, ktoré majú rôzne hustoty a rôzne veľkosti častíc. Doterajšie pokusy na výrobu tabliet, obsahujúcich lamivudín a zidovudín boli znemožnené presne takými segregačnými problémami. Hoci boli zmesi zo začiatku homogénne, segregovali aktívne zložky v priebehu spracovania materiálu a pred stlačením na tablety.

Glidanty sú substancie, ktoré sú zvyčajne používané na zlepšenie prietokových charakteristík granulovaných a práškových prípravkov tým, že redukujú trenie medzi časticami. Pozri Lieberman, Lachman a Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, zväzok 1, str. 177 až 178 (1989), ktorýje tu uvedený ako odkaz. Glidanty sú zvyčajne pridané do farmaceutických prostriedkov bezprostredne pred stlačením tabliet na uľahčenie toku granulovaného materiálu do foriem tabletovaných lisov. Glidanty zahŕňajú: koloidný oxid kremičitý, bezazbestový mastenec, kremičitan hlinito-sodný, kremičitan vápenatý, celulózu vo forme prášku, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, sodiumbenzoát, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, stearan zinočnatý, stearowct C, škrob, škrob 1500, magnéziumlaurilsulfát a oxid horečnatý.

Výskum problému segregácie vo farmaceutických prostriedkoch prekvapivo ukázal, že glidanty môžu byť použité na zvýšenie a poskytnutie zmiešavacej homogenity prostriedku. Nové prostriedky predkladaného vynálezu využívajú glidanty na dosiahnutie a udržanie homogenity aktívnych zložiek v priebehu spracovania pred stlačením na tablety.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci ako aktívne zložky lamivudín a zidovudín alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, v dostatočne homogenizovanej forme a spôsob použitia tohto farmaceutického prostriedku.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je použitie glidantov na redukciu segregácie aktívnych zložiek vo farmaceutických prostriedkoch v priebehu spracovania materiálu pred stlačením.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci ako aktívne zložky lamivudín a zidovudín alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, spolu s farmaceutický prijateľným glidantom, kde výsledná zmes sa vyznačuje farmaceutický prijateľnou homogenitou.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, obsahujúci zidovudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prija teľnými nosičmi a voliteľne s inými terapeutickými a/alebo profylaktickými činidlami. Nosič musí byť farmaceutický prijateľný v zmysle kompatibility s inými zložkami prostriedku a nesmie byť škodlivý pre jeho príjemcu.

Ďalej sa vynález týka zjednodušených liečebných protokolov na liečbu infekcie HIV a inými vírusmi, ktoré majú za cieľ zvýšenie spolupráce pacienta tým, že sú poskytnuté zjednodušené dávkové formy, obsahujúce farmaceutický prijateľné množstvo lamuvidínu a zidovudínu alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov. Tieto predmety a ďalšie predmety predkladaného vynálezu budú jasné z opisu vynálezu, ktorý nasleduje.

V prvom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje:

a) bezpečné a terapeuticky účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu,

b) bezpečné a terapeuticky účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a

c) farmaceutický prijateľný glidant.

Výraz „bezpečné a terapeuticky účinné množstvo“ tak ako sa tu používa, znamená množstvo lieku, zlúčeniny, prostriedku, výrobku alebo farmaceutického činidla, ktoré je dostatočné na zmiernenie, zvrátenie alebo liečbu chorôb u ľudí alebo u iných cicavcov bez závažného poškodenia tkaniva cicavca, ktorému je liek alebo farmaceutické činidlo podané.

Výraz „farmaceutický prijateľný derivát“, ako je tu použitý, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto esteru, alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je schopná pri podaní príjemcovi poskytnúť (priamo alebo nepriamo) požadovanú aktívnu zložku alebo akýkoľvek jeho aktívny metabolit alebo zvyšok.

Výraz „bezpečné a účinné množstvo“ ako je tu použitý, je množstvo činidla, ktoré je nutné kvôli účinku zamýšľanému výskumníkmi alebo klinikami, bez závažného poškodenia tkaniva cicavca, ktorému bolo činidlo podané.

V druhom alebo alternatívnom uskutočnení obsahuje predkladaný vynález spôsob liečby, zvrátenie, redukciu alebo inhibíciu infekcie retrovírusom, najmä infekcie HIV, u cicavcov, najmä u ľudí, ktorý obsahuje podanie bezpečného a účinného množstva prostriedku podľa predkladaného vynálezu uvedenému cicavcovi.

V inom alebo alternatívnom uskutočnení obsahuje predkladaný vynález kombinované použitie lamuvidínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a farmaceutický prijateľného glidantu na výrobu lieku na liečenie infekcie retrovírusom, najmä infekcie HIV.

Odborníkom v tejto oblasti techniky bude jasné, že výraz „liečba“ zahŕňa tak profylaxiu ako aj liečbu rozvinutej choroby, infekcie alebo ich príznakov.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu využívajú bezpečné a terapeuticky účinné množstvo 3‘-azido-3‘-deoxytymidínu (zidovudínu) a jeho farmaceutický prijateľných solí, solvátov a derivátov, bezpečne a terapeuticky účinné množstvo (-)-2‘,3‘-dideoxy-3‘-tyacytidínu (lamivudínu) a jeho farmaceutický prijateľných solí, solvátov a derivátov, spolu s bezpečným a účinným množstvom terapeuticky prijateľného glidantu na udržanie homogenity prostriedku pred stlačením na tabletu. Zvyčajne bude veľkosť častíc dvoch aktívnych zložiek rôzna. Farmaceutický prostriedok je homogénny v tom zmysle, že aktívne zložky sú v podstate rovnomerne rozložené v časti konečného prostriedku, ktorý obsahuje lamivudin, zidovudín a glidant. Napríklad v prípade stlačených tabliet potiahnutých filmom sú aktívne zložky rovnomerne rozložené v jadre tablety.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu voliteľne obsahovať bezpečné a účinné množstvo riedidla, bezpečné a účinné množstvo činidla podporujúceho rozpadavosť a bezpečné a účinné množstvo zvlhčovacich činidiel alebo akékoľvek bezpečné a účinné množstvo prísad, ktoré sú v danej oblasti techniky bežne používané.

Lamivudin (tiež známy ako 3TC™), chemicky známy ako (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ón a tiež známy ako (-)-2‘,3‘-dideoxy-3‘-tyacytidin, je syntetický nukleozidový analóg s antivírusovou aktivitou proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV).

In vitro pokusy ukázali, že intraceluláme je lamivudin fosforylovaný na jeho aktívny 5‘-trifosfátový metabolit (L-TP). Mechanizmus účinku L-TP je inhibícia reverznej transkripcie prostredníctvom terminácie reťazca vírusovej DNA. L-TP tiež inhibuje RNA- a DNA-dependentné DNA polymerázové aktivity retrovírusovej reverznej transkriptázy.

Enantioméry 2‘,3‘-dideoxy-3‘-tyacytidínu sú rovnako účinné proti HIV; ale (-)-enantiomér (lamivudin) má výrazne nižšiu toxicitu ako (+)-enantiomér. Konkrétne (-)-enantiomér (lamivudin), (-)-2‘,3‘-dideoxy-3‘-tyacytidín, je použitý významne bez (+)-enantioméru, to znamená, že je prítomných 10 % hmotnostných (+)- enantioméru, lepšie nie viac ako 5 % a najlepšie menej ako približne 1 %. Spôsoby na prípravu lamivudínu sú opísané, okrem iného vo WO 92/20669 a WO 95/29174, ktoré sú tu uvedené ako odkaz.

Výraz „farmaceutický prijateľný derivát lamivudínu“ ako je tu použitý, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto esteru lamivudínu, alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je schopná pri podaní príjemcovi poskytnúť (priamo alebo nepriamo) lamivudín alebo akýkoľvek jeho metabolit, alebo zvyšok s antivírusovou aktivitou.

Zidovudín, chemický známy ako 3‘-azido-3‘-deoxytymidín, je pyrimidínový nukleozidový analóg. Intraceluláme je zidovudín enzymaticky premenený na trifosfát zidovudínu. Trifosfát zidovudínu interferuje s RNA dependentnou DNA polymerázou vírusu HIV (reverznou transkriptázou) a tak inhibuje vírusovú replikáciu.

Výraz „farmaceutický prijateľný derivát zidovudínu“, tak ako je tu použitý, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto esteru zidovudínu, alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je schopná pri podaní príjemcovi poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zidovudín alebo akýkoľvek jeho metabolit alebo zvyšok s antivírusovou aktivitou. Spôsoby na prípravu zidovudínu sú opísané v US patente č. 5011829, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Glidanty sú substancie, ktoré sú zvyčajne používané na zlepšenie prietokových charakteristík granulovaných a práškových prípravkov tým, že redukujú trenie medzi časticami. Pozri Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydanie (1995) a pozri Lieberman, Lachman, and Schwartz, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, zväzok 1, str. 17 až 178 (1989), ktoré sú tu uvedené ako odkaz. Zlepšenie prietokových charakteristík napomáha pri znížení upchávania tabletového lisu a znižuje chybnú funkciu lisu a minimalizuje variáciu hmotnosti tabliet. Glidanty sú zvyčajne pridané do farmaceutických prostriedkov bezprostredne pred stlačením tabliet na uľahčenie toku granulovaného materiálu do foriem tabletových lisov. Bežne používaným glidantom je oxid kremičitý (SiO₂) ako napríklad koloidný oxid kremičitý, oxid kremičitý vzniknutý spaľovaním, oxid kremičitý v pare, ľahká bezvodá kyselina kre mičitá alebo anhydrid kyseliny kremičitej. Oxid kremičitý je predávaný pod obchodným názvom AEROSIL™ a CAB-O-SIL™. Ďalšie glidanty zahrnujú: bezazbestový mastenec, kremičitan hlinito-sodný, kremičitan vápenatý, celulózu vo forme prášku, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, sodiumbenzoát, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, stearan zinočnatý, škrob, magnéziumlaurilsulfát a oxid horečnatý.

Schopnosť glidantov zlepšovať prietokové charakteristiky závisí od:

i) chemických charakteristík vo vzťahu k chemickým charakteristikám ďalších prísad v prostriedku a od ii) fyzikálnych charakteristík ako je veľkosť, tvar a distribúcia glidantov a iných zložiek granulovaného alebo práškového prostriedku, rovnako ako od obsahu vlhkosti a teploty prostriedku.

Výskum problému segregácie vo farmaceutických prostriedkoch, práškoch a granulátoch viedol k prekvapivému zisteniu, že glidanty môžu byť použité na redukciu segregácie aktívnych zložiek a tak na zvýšenie homogenity farmaceutických prostriedkov, práškov a granulátov. V predkladanom vynáleze je použitých od 0,05 do približne 10 % glidantov. Pri množstve nižšom ako 0,05 % nie jc homogenita dostatočná a pri množstvách vyšších ako 10 % nie je dosiahnuté žiadne ďalšie zvýšenie homogenity.

Pokiaľ sú glidanty použité na zlepšenie prietokových charakteristík, tak sú zvyčajne pridané do prostriedku tesne pred stlačením počas kroku zvlhčenia. Pozri Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydanie (1995), ktoré sú tu uvedené odkazom. V predkladanom vynáleze sú glidanty použité v počiatočnej zmesi na zlepšenie a udržanie homogenity v priebehu spracovania pred stlačením.

Predmet vynálezu je výhodne prezentovaný ako farmaceutický prostriedok vhodný na orálne podanie. Takéto prostriedky môžu byť výhodne vyrobené ako jednotlivé jednotky, ako sú tablety, kapsuly alebo akékoľvek iné formy vhodné na orálne podanie a kompatibilné s prostriedkami podľa predkladaného vynálezu, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnych zložiek. Výhodným prostriedkom je najmä stlačená tableta. Takéto prostriedky môžu obsahovať bezpečné a účinné množstvo bežných prísad, ako sú spojivá, plnivá, zvlhčovacie činidlá alebo činidlá podporujúce rozpadavosť. Tablety môžu byť tiež potiahnuté akoukoľvek vhodnou technikou, ktorá je v danej oblasti známa, ktorá nebude interferovať s charakteristikami uvoľňovania činidiel z tabliet, alebo s inými fyzikálnymi alebo chemickými charakteristikami podľa predpokladaného vynálezu. Povlak tabliet je ďalej opísaný a určený v Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 19. vydanie (1995), tu uvedenej ako odkaz. Pokiaľ je to žiaduce, môžu byť vyššie uvedené prostriedky tiež modifikované akoukoľvek metódou známou v danej oblasti techniky na dosiahnutie spomaleného uvoľňovania aktívnych zložiek. Prostriedky môžu tiež obsahovať bezpečné a účinné množstvo ďalších aktívnych zložiek, ako sú činidlá s antimikrobiálnou aktivitou alebo konzervačné činidlá.

Tieto prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na podanie ľuďom alebo iným cicavcom najmä orálnym spôsobom podania. Avšak iné spôsoby podania, ako sú používané v danej oblasti techniky, nie sú vylúčené. Jednou z metód môže byť rozdrvenie tuhej formy, jej zmiešanie s vhodným vehikulom na podanie a jej podanie rektálne vo forme rektálneho nálevu. Iné spôsoby podania zahrnujú miestne a inhalačné podanie.

Odborníkom v danej oblasti techniky bude jasné, že množstvo aktívnych zložiek použite na liečbu sa bude líšiť v závislosti od mnohých faktorov, vrátane charakteru liečeného ochorenia a veku a stavu pacienta, a bude určené ošetrujúcim lekárom, veterinárom alebo zdravotníckym pracovníkom. Všeobecne je však v súčasnosti doporučovaná orálna dávka lamivudínu pre dospelých a adolescentov 150 mg dvakrát denne pri podaní v kombinácii so zidovudínom. Pre dospelých s nízkou telesnou hmotnosťou (menšou ako 50 kg alebo 110 lb) je v súčasnosti doporučovaná orálna dávka lamivudínu 2 mg/kg dvakrát denne pri podaní v kombinácii so zidovudínom. Odporučená orálna dávka lamivudínu u pediatrických pacientov vo veku 3 mesiacov až 12 rokov je 4 mg/kg dvakrát denne, do maximálnej dávky 150 mg dvakrát denne pri podaní v kombinácii so zidovudínom.

Všeobecne je v súčasnosti doporučovaná orálna dávka zidovudínu 600 mg na deň v delených dávkach pri podaní v kombinácii s inými činidlami s antiretro-vírusovou aktivitou. Doporučovaná orálna dávka pediatrickým pacientom vo veku 3 mesiacov až 12 rokov je 180 mg každých 6 hodín alebo 720 mg na deň, s maximálnou dávkou 200 mg každých 6 hodín.

Prostriedky podľa predpokladaného vynálezu uľahčujú pacientom absolvovanie protokolov, obsahujúcich viac denných dávok a uľahčujú zapamätanie protokolu a času podania denných dávok. Pri kombinácii lamivudínu a zidovudínu do jednej dávkovej formy môžu byť požadované denné dávky podané v jednej dávke alebo v delených dávkach, najmä v delených dávkach podaných vo vhodných intervaloch, napríklad ako dve, tri, štyri alebo viac delených dávok za deň, najlepšie ako dve delené dávky za deň.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu výhodne umožňujú podanie dvoch rôznych zlúčenín v jednej dávkovej forme, obsahujúcej napríklad od približne 15 do približne 1000 mg lamivudínu, výhodnejšie od približne 100 do približne 500 mg lamivudínu a najvýhodnejšie 150 mg lamivudínu a od približne 30 do približne 1000 mg zidovudínu, výhodnejšie od približne 200 do približne 500 mg zidovudínu a najvýhodnejšie 300 mg zidovudínu na jednotku dávkovej formy.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité v kombinácii s inými farmaceutickými prostriedkami ako zložky liečebných protokolov, obsahujúcich podanie viacerých liekov.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež balené ako výrobky, obsahujúce bezpečné a terapeuticky účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, bezpečné a terapeuticky účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a bezpečné a účinné množstvo farmaceutický prijateľného glidantu.

Akékoľvek v danej oblasti techniky známe techniky na balenie tabliet, kapsúl alebo iných tuhých dávkových foriem vhodných na orálne podanie, ktoré nebudú degradovať zložky podľa predkladaného vynálezu, sú vhodné na balenie. Tablety, kapsuly alebo iné tuhé dávkové formy vhodné na orálne podanie môžu byť balené a obsiahnuté v rôznych obalových materiáloch, najmä v sklenených alebo plastových nádobách alebo v blistrovom balení. Obalový materiál môže tiež obsahovať značenie a vytlačenú informáciu, týkajúcu sa farmaceutického prostriedku. Ďalej výrobok môže obsahovať brožúru, opis, leták, obsahujúci informáciu o výrobku. Táto forma farmaceutickej informácie je vo farmaceutickom priemysle označovaná ako „návod“. Návod môže byť pripojený k alebo obsiahnutý vo farmaceutickom výrobku. Návod a akékoľvek označenie výrobku poskytujú informácie, týkajúce sa farmaceutického prostriedku. Návod a označenie poskytujú rôzne formy informácií využi vaných zdravotníckymi pracovníkmi a pacientmi, opisujú prostriedok, jeho dávkovanie a rôzne iné parametre vyžadované kontrolnými úradmi, ako je United States Food and Drug Agencies.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť vyrobené s použitím spôsobov a techník vhodných na fyzikálne a chemické charakteristiky prostriedkov, ktoré sú bežne využívané odborníkmi v danej oblasti techniky pri príprave orálnych dávkových foriem pomocou suchej tlakovej granulácie. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1615 až 1623,1625 až 1648 a iné použiteľné kapitoly, 19. vydanie (1995).

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú podanc ľuďom alebo iným cicavcom v bezpečnom a účinnom množstve, ako je tu opísané. Toto bezpečné a účinné množstvo sa bude líšiť v závislosti od typu a veľkosti liečeného cicavca a od požadovaných výsledkov liečby.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ďalej opisujú a demonštrujú jednotlivé uskutočnenia predkladaného vynálezu. Príklady sú len ilustračné a nie sú myslené ako obmedzujúce, pretože existuje mnoho variácií, ktoré spadajú pod rozsah predkladaného vynálezu.

Príklad 1

Zložka	Množstvo (mg)
zidovudín	300,00
lamivudín	150,00
mikrokryštalická celulóza NF	269,63
glykolát škrob sodný NF	22,50
koloidný oxid kremičitý NF	2,25
stearan horečnatý	5,63

Príklad 2

Príprava

Množstvá v uvedenom príklade výrobného postupu sú obvyklé veľkosti vsádzky 400 kg a môžu byť upravené podľa veľkosti vsádzky.

Najskôr sú zložky odvážené zo zásobníkov v nasledujúcich množstvách:

Zložka	Množstvo (kg)
zidovudín	160,00
lamivudín	80,00
mikrokryštalická celulóza NF	143,80
glykolát škrob sodný NF	12,00
koloidný oxid kremičitý NF	1,20
stearan horečnatý	3,00

Zložky sa potom preosejú s použitím Russell-SÍV vybaveného 14 mesh (1,4 mm otvory) alebo ekvivalentného sita a sú umiestnené do miešacieho kontajnera z nerezovej ocele.

Zidovudín, lamivudín, mikrokryštalická celulóza NF, glykolát škrob sodný NF a koloidný oxid kremičitý NF sa miešajú počas 20 minút s použitím vhodného miešacieho prístroja, ako je Matcon-Buls miešací prístroj komorového typu, V-miešací pristroj alebo iný rovnocenný prístroj. Potom sa do zmesi pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje počas približne 2 minút.

Zvlhčená zmes sa potom stlačí s použitím rotačného tabletového lisu, zvyčajne Courtoy R-190, R-200 alebo ekvivalentného lisu. Vo vhodných intervaloch počas lisovania sa uskutočnia priebežné kontroly hmotnosti a tvrdosti tabliet a uskutočnia sa nutné úpravy tabletového lisu.

Claims

PATETNOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci prvú účinnú farmaceutickú zložku a druhú účinnú farmaceutickú zložku, a farmaceutický prijateľný glidant, vyznačujúci sa tým, že

i) prvou účinnou farmaceutickou zložkou je lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, ii) druhou účinnou farmaceutickou zložkou je zidovudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a iii) ako glidant obsahuje oxid kremičitý v množstve 0,05 % až 10 % hmotnostných celkovej hmotnosti všetkých zložiek.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje ďalší glidant vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: celulózu vo forme prášku, mikrokryštalickú celulózu, stearany kovov, kremičitan hlinito-sodný, benzoan sodný, uhličitan vápenatý a ich kombinácie.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že stearany kovov sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: stearan vápenatý, stearan horečnatý, stearan zinočnatý a ich kombinácie.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje ďalší glidant vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: kremičitan vápenatý, kukuričný škrob, uhličitan horečnatý, bezazbestový mastenec, magnézium-laurilsulfát, oxid horečnatý a ich kombinácie.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát je prítomný v množstve 15 až 1500 mg na tabletu a zidovudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát je prítomný v množstve 30 až 1000 mg na tabletu.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je 100 až 500 mg na tabletu.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je 150 mg na tabletu.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je 200 až 500 mg na tabletu.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je 300 mg na tabletu.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát obsahuje menej ako 5 % hmotnostných (+)-enantioméru lamivudínu alebo jeho derivátu.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že (+)-enantiomér lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát predstavuje nie viac ako 5 % hmotnostných z celkového množstva lamivudínu alebo jeho derivátu.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že (+)-enantiomér lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát predstavuje nie viac ako 1 % hmotnostné z celkového množstva lamivudínu alebo jeho derivátu.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že tableta je potiahnutá farmaceutický prijateľným povlakom.
15. Použitie lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, zidovudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a farmaceutický prijateľného glidantu na výrobu lieku na liečbu, zvrátenie, redukciu alebo inhibíciu retrovírusových infekcií, kde retrovírusom je vírus imunodeficiencie, zahŕňajúci HIV.